توسیلیزوماب

برای RA، pJIA و sJIA، ACTEMRA ممکن است به تنهایی یا در ترکیب با متوترکسات استفاده شود: و در RA، سایر DMARDهای غیر بیولوژیک ممکن است استفاده شود. (2) اطلاعات تجویز عمومی و دوز (2.1) RA، GCA، SSc-ILD، PJIA و SJIA - توصیه می‌شود که ACTEMRA در بیماران با تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) کمتر از 2000 در میلی‌متر 3، تعداد پلاکت‌ها کمتر از 100000، یا بالاتر از حد 10000 AST در هر میلی‌متر 3 شروع نشود. نرمال (ULN) (5.3، 5.4). COVID-19 – توصیه می شود که ACTEMRA در بیمارانی که تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) کمتر از 1000 در میلی متر مکعب، تعداد پلاکت کمتر از 50000 میلی متر 3، یا ALT یا AST بالای 10 برابر ULN (5.3، 5.4) دارند، شروع نشود. در بیماران مبتلا به RA، CRS یا COVID-19، دوزهای ACTEMRA بیش از 800 میلی گرم در هر انفوزیون توصیه نمی شود. (2.2، 2.7، 12.3) در بیماران GCA، دوزهای ACTEMRA بیش از 600 میلی گرم در هر انفوزیون توصیه نمی شود. (2.3، 12.3) آرتریت روماتوئید (2.2) دوز توصیه شده وریدی بزرگسالان: در صورت استفاده همراه با DMARDهای غیر بیولوژیک یا به صورت تک درمانی، دوز شروع توصیه شده 4 میلی گرم بر کیلوگرم هر 4 هفته است و پس از آن بر اساس پاسخ بالینی به 8 میلی گرم در کیلوگرم هر 4 هفته افزایش می یابد. دوز توصیه شده زیر جلدی بزرگسالان: بیماران با وزن کمتر از 100 کیلوگرم، 162 میلی گرم به صورت زیر جلدی یک هفته در میان، به دنبال آن افزایش به هر هفته بر اساس پاسخ بالینی بیماران با وزن 100 کیلوگرم یا بالاتر، 162 میلی گرم به صورت زیر جلدی هر هفته تجویز می شود. دوز توصیه شده 6 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم هر 4 هفته در ترکیب با یک دوره کاهش دهنده گلوکوکورتیکوئیدها است. پس از قطع گلوکوکورتیکوئیدها می توان از ACTEMRA به تنهایی استفاده کرد. دوز توصیه شده زیر جلدی بزرگسالان: دوز توصیه شده 162 میلی گرم است که هر هفته یک بار به صورت تزریق زیر جلدی، همراه با یک دوره باریک تر گلوکوکورتیکوئیدها تجویز می شود. بر اساس ملاحظات بالینی ممکن است دوز 162 میلی گرمی یک بار در در میان به عنوان تزریق زیر جلدی، همراه با دوره کاهشی گلوکوکورتیکوئیدها تجویز شود. پس از قطع گلوکوکورتیکوئیدها می توان از ACTEMRA به تنهایی استفاده کرد. بیماری بینابینی ریه مرتبط با اسکلروز سیستمیک (SSc-ILD) ( 2.4 ) دوز زیر جلدی توصیه شده بزرگسالان: دوز توصیه شده ACTEMRA برای بیماران بزرگسال مبتلا به SSc-ILD 162 میلی گرم یک بار در هفته به صورت تزریق زیر جلدی است. آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان پلی آرتیکولار (2.5) دوز توصیه شده PJIA داخل وریدی هر 4 هفته یکبار بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم 10 میلی گرم بر کیلوگرم بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر 8 میلی گرم در کیلوگرم دوز زیر جلدی توصیه شده PJIA دوز توصیه شده زیر جلدی بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم هر 16 میلی گرم یک بار در هر 30 کیلوگرم وزن بیماران 162 میلی گرم هر دو هفته یکبار آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان سیستمیک (2.6 ) دوز توصیه شده SJIA داخل وریدی هر 2 هفته یکبار بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم 12 میلی گرم در کیلوگرم بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر 8 میلی گرم در کیلوگرم دوز توصیه شده زیر جلدی SJIA بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم 162 میلی گرم هر دو هفته یکبار بیماران با وزن 30 میلی گرم یا بالاتر از Cyndrokinee. 2.7) دوز توصیه شده CRS داخل وریدی بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم 12 میلی گرم در هر کیلوگرم بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر 8 میلی گرم در کیلوگرم به تنهایی یا همراه با کورتیکواستروئیدها. بیماری کروناویروس 2019 ( 2.8 ) دوز توصیه شده کووید-19 داخل وریدی بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم 12 میلی گرم در کیلوگرم بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر 8 میلی گرم در کیلوگرم تجویز شده توسط انفوزیون داخل وریدی 60 دقیقه تزریق داخل وریدی، فرمولاسیون CA RS1، برای بیماران مبتلا به RA9 (2.9). بیماران PJIA و SJIA با وزن یا بالاتر از 30 کیلوگرم، تا 100 میلی لیتر در 0.9٪ یا 0.45٪ کلرید سدیم رقیق شوند. تزریق، USP برای انفوزیون داخل وریدی با استفاده از تکنیک آسپتیک. برای بیماران مبتلا به PJIA، SJIA، CRS و COVID-19 با وزن کمتر از 30 کیلوگرم، 50 میلی لیتر در تزریق کلرید سدیم 0.9٪ یا 0.45٪، USP برای انفوزیون داخل وریدی با استفاده از تکنیک آسپتیک رقیق کنید. به صورت یک انفوزیون قطره ای داخل وریدی به مدت 1 ساعت تجویز شود. به صورت بولوس یا فشاری تجویز نکنید. تجویز فرمول زیر جلدی (2.10) دستورالعمل استفاده برای سرنگ از پیش پر شده و اصلاحات دوز اتوانژکتور ACTPen® از پیش پر شده را دنبال کنید (2.11) برای مدیریت برخی تغییرات آزمایشگاهی مرتبط با دوز از جمله افزایش آنزیم های کبدی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپ توصیه می شود.

2.1 ملاحظات عمومی برای تجویز برای مصرف همزمان با DMARDهای بیولوژیکی توصیه نمی شود ACTEMRA در ترکیب با DMARDهای بیولوژیکی مانند آنتاگونیست های TNF، آنتاگونیست های IL-1R، آنتی بادی های مونوکلونال ضد CD20 و تعدیل کننده های انتخابی تحریک همزمان مورد مطالعه قرار نگرفته است. از مصرف ACTEMRA با DMARDهای بیولوژیکی خودداری کنید. ارزیابی اولیه آزمایشگاهی قبل از درمان، شمارش اولیه کامل خون (CBC) و آزمایشات عملکرد کبد را قبل از درمان دریافت و ارزیابی کنید. RA، GCA، SSc-ILD، PJIA و SJIA – توصیه می‌شود که ACTEMRA در بیمارانی با تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) کمتر از 2000 در میلی‌متر 3، تعداد پلاکت‌ها زیر 100000 در میلی‌متر 3، یا ALT یا AST بالاتر از 1.5 برابر حد نرمال و بالاتر از حد طبیعی شروع نشود. (5.3، 5.4) ]. CRS - بیماران مبتلا به CRS شدید یا تهدید کننده زندگی اغلب به دلیل شیمی درمانی لنفاوی لنفاوی یا CRS سیتوپنی یا افزایش ALT یا AST دارند. تصمیم برای تجویز ACTEMRA باید مزایای بالقوه درمان CRS در مقابل خطرات درمان کوتاه مدت با ACTEMRA را در نظر بگیرد. COVID-19 - توصیه می شود که ACTEMRA در بیمارانی که تعداد نوتروفیل مطلق (ANC) کمتر از 1000 در میلی متر مکعب، تعداد پلاکت کمتر از 50000 میلی متر 3، یا ALT یا AST بالای 10 برابر ULN دارند، شروع نشود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 4) مراجعه کنید] 5.

2.2 دوز توصیه شده برای آرتریت روماتوئید ACTEMRA ممکن است به عنوان تک درمانی یا همزمان با متوترکسات یا سایر DMARDهای غیر بیولوژیک به عنوان انفوزیون داخل وریدی یا به عنوان تزریق زیر جلدی استفاده شود. رژیم دوز داخل وریدی توصیه شده: دوز توصیه شده ACTEMRA برای بیماران بزرگسال که به صورت انفوزیون قطره ای 60 دقیقه ای تک وریدی تجویز می شود، 4 میلی گرم در کیلوگرم هر 4 هفته است و پس از آن بر اساس پاسخ بالینی به 8 میلی گرم در کیلوگرم هر 4 هفته افزایش می یابد. کاهش دوز از 8 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم به 4 میلی گرم در کیلوگرم برای مدیریت برخی تغییرات آزمایشگاهی مرتبط با دوز از جمله افزایش آنزیم های کبدی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.11)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.4)، و آگهی ها مراجعه کنید. دوزهای بیش از 800 میلی گرم در هر انفوزیون در بیماران RA توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. رژیم دوز زیر جلدی توصیه شده: بیماران با وزن کمتر از 100 کیلوگرم، 162 میلی گرم به صورت زیر جلدی یک هفته در میان، به دنبال آن افزایش به هر هفته بر اساس پاسخ بالینی بیماران با وزن 100 کیلوگرم یا بالاتر، 162 میلی گرم زیر جلدی هر هفته در هنگام انتقال از درمان داخل وریدی ACTEMRA به تزریق زیر جلدی، به جای تزریق زیر جلدی، اولین برنامه زیر جلدی بعدی را تجویز کنید. دوز قطع دوز یا کاهش دفعات تجویز دوز زیر جلدی از هر هفته به یک هفته در میان، برای مدیریت برخی تغییرات آزمایشگاهی مرتبط با دوز از جمله افزایش آنزیم‌های کبدی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی توصیه می‌شود. ].

2.3 دوز توصیه شده برای آرتریت سلول غول پیکر رژیم دوز توصیه شده داخل وریدی: دوز توصیه شده ACTEMRA برای بیماران بزرگسال که به صورت 60 دقیقه انفوزیون قطره ای داخل وریدی تجویز می شود، 6 میلی گرم در کیلوگرم هر 4 هفته در ترکیب با دوره کاهشی گلوکوکورتیکوئیدها است. پس از قطع گلوکوکورتیکوئیدها می توان از ACTEMRA به تنهایی استفاده کرد. قطع دوز ممکن است برای مدیریت ناهنجاری های آزمایشگاهی مرتبط با دوز از جمله افزایش آنزیم های کبدی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی مورد نیاز باشد [دوز و نحوه تجویز (2.11) را ببینید. دوزهای بیش از 600 میلی گرم در هر انفوزیون در بیماران GCA توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. رژیم دوز زیر جلدی توصیه شده: دوز توصیه شده ACTEMRA برای بیماران بزرگسال مبتلا به GCA 162 میلی گرم است که یک بار در هفته به صورت تزریق زیر جلدی در ترکیب با دوره باریک تر گلوکوکورتیکوئیدها تجویز می شود. بر اساس ملاحظات بالینی ممکن است دوز 162 میلی گرمی یک بار در هفته به صورت تزریق زیر جلدی در ترکیب با دوره کاهشی گلوکوکورتیکوئیدها تجویز شود. پس از قطع گلوکوکورتیکوئیدها می توان از ACTEMRA به تنهایی استفاده کرد. هنگام انتقال از درمان داخل وریدی ACTEMRA به تزریق زیر جلدی، اولین دوز زیر جلدی را به جای دوز بعدی برنامه ریزی شده داخل وریدی تجویز کنید. قطع دوز یا کاهش دفعات تجویز دوز زیر جلدی از هر هفته به یک هفته در میان، ممکن است برای مدیریت ناهنجاری های آزمایشگاهی مرتبط با دوز از جمله افزایش آنزیم های کبدی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی مورد نیاز باشد.

2.4 دوز توصیه شده برای بیماری بینابینی ریه مرتبط با اسکلروز سیستمیک دوز توصیه شده ACTEMRA برای بیماران بزرگسال مبتلا به SSc-ILD 162 میلی گرم است که هر هفته یک بار به صورت تزریق زیر جلدی تجویز می شود. قطع دوز ممکن است برای مدیریت ناهنجاری های آزمایشگاهی مرتبط با دوز از جمله افزایش آنزیم های کبدی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی مورد نیاز باشد [دوز و نحوه تجویز (2.11) را ببینید. تجویز زیر جلدی با خود تزریق کننده ACTPen® از پیش پر شده در SSc-ILD مورد مطالعه قرار نگرفته است. تجویز داخل وریدی برای SSc-ILD تایید نشده است.

2.5 دوز توصیه شده برای آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان پلی آرتیکول ACTEMRA ممکن است به عنوان انفوزیون داخل وریدی یا به عنوان تزریق زیر جلدی به تنهایی یا همراه با متوترکسات استفاده شود. دوز را تنها بر اساس اندازه گیری وزن بدن یک بار ویزیت تغییر ندهید، زیرا ممکن است وزن نوسان داشته باشد. رژیم دوز داخل وریدی توصیه شده: دوز توصیه شده ACTEMRA برای بیماران PJIA که هر 4 هفته یک بار به صورت انفوزیون قطره ای 60 دقیقه ای تزریق می شود عبارت است از: دوز توصیه شده PJIA داخل وریدی هر 4 هفته یکبار بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم 10 میلی گرم بر کیلوگرم بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر، 8 میلی گرم در هر کیلوگرم وزن توصیه می شود: دوز توصیه شده زیر جلدی PJIA بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم 162 میلی گرم هر 3 هفته یکبار بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر 162 میلی گرم هر 2 هفته یکبار هنگام انتقال از درمان داخل وریدی ACTEMRA به تزریق زیر جلدی، اولین دوز زیر جلدی را به جای دوز برنامه ریزی شده بعدی داخل وریدی تجویز کنید. قطع دوز ممکن است برای مدیریت ناهنجاری های آزمایشگاهی مرتبط با دوز از جمله افزایش آنزیم های کبدی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی مورد نیاز باشد.

2.6 دوز توصیه شده برای آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان سیستمیک ACTEMRA ممکن است به عنوان انفوزیون داخل وریدی یا به عنوان تزریق زیر جلدی به تنهایی یا در ترکیب با متوترکسات استفاده شود. دوز را فقط بر اساس اندازه گیری وزن بدن یک بار ویزیت تغییر ندهید، زیرا ممکن است وزن نوسان داشته باشد. رژیم دوز داخل وریدی توصیه شده: دوز توصیه شده ACTEMRA برای بیماران SJIA که هر 2 هفته یک بار به صورت انفوزیون قطره ای 60 دقیقه ای تزریق می شود عبارت است از: دوز توصیه شده SJIA داخل وریدی هر 2 هفته یکبار بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم 12 میلی گرم بر کیلوگرم بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر، 8 میلی گرم در هر کیلوگرم دوز توصیه شده: دوز توصیه شده زیر جلدی SJIA بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم 162 میلی گرم هر دو هفته یکبار بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر، 162 میلی گرم هر هفته یک بار در هنگام انتقال از درمان داخل وریدی ACTEMRA به تزریق زیر جلدی، اولین دوز زیر جلدی را زمانی که دوز بعدی برنامه ریزی شده داخل وریدی تعیین شده است، تجویز کنید. قطع دوز ممکن است برای مدیریت ناهنجاری های آزمایشگاهی مرتبط با دوز از جمله افزایش آنزیم های کبدی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی مورد نیاز باشد [دوز و نحوه تجویز (2.11) را ببینید.

2.7 دوز توصیه شده برای سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS) برای درمان CRS فقط از راه داخل وریدی استفاده کنید. دوز توصیه شده ACTEMRA برای درمان CRS که به صورت انفوزیون داخل وریدی 60 دقیقه ای تجویز می شود عبارت است از: دوز توصیه شده CRS داخل وریدی بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم 12 میلی گرم بر کیلوگرم بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر 8 میلی گرم در کیلوگرم به تنهایی یا همراه با کورتیکواستروئیدها اگر پس از اولین دوز بهبودی در علائم و نشانه های CRS رخ نداد، تا 3 دوز اضافی ACTEMRA ممکن است تجویز شود. فاصله بین دوزهای متوالی باید حداقل 8 ساعت باشد. دوزهای بیش از 800 میلی گرم در هر انفوزیون در بیماران CRS توصیه نمی شود. تجویز زیر جلدی برای CRS تایید نشده است.

2.8 دوز توصیه شده برای بیماری کروناویروس 2019 (COVID-19) ACTEMRA را فقط با انفوزیون داخل وریدی تجویز کنید. دوز توصیه شده ACTEMRA برای درمان بیماران مبتلا به COVID-19 که به صورت یک انفوزیون داخل وریدی 60 دقیقه ای تجویز می شود: دوز توصیه شده کووید-19 داخل وریدی بیماران کمتر از 30 کیلوگرم وزن 12 میلی گرم بر کیلوگرم بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر 8 میلی گرم در کیلوگرم اگر علائم یا علائم بالینی پس از اولین دوز بدتر شد یا بهبود نیافت، یک انفوزیون اضافی ACTEMRA ممکن است حداقل 8 ساعت پس از انفوزیون اولیه تجویز شود. دوزهای بیش از 800 میلی گرم در هر انفوزیون در بیماران مبتلا به COVID-19 توصیه نمی شود. تجویز زیر جلدی برای COVID-19 تایید نشده است.

2.9 دستورالعمل های آماده سازی و تجویز برای انفوزیون داخل وریدی ACTEMRA برای انفوزیون داخل وریدی باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی با استفاده از روش آسپتیک به شرح زیر رقیق شود: برای تهیه ACTEMRA از یک سوزن و سرنگ استریل استفاده کنید. بیماران کمتر از 30 کیلوگرم: از یک کیسه یا بطری انفوزیون 50 میلی لیتری از تزریق کلرید سدیم 0.9٪ یا 0.45٪، USP استفاده کنید و مراحل 1 و 2 زیر را دنبال کنید. بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر: از کیسه یا بطری تزریق 100 میلی لیتری استفاده کنید و مراحل 1 و 2 زیر را دنبال کنید. مرحله 1. حجم 0.9٪ یا 0.45٪ تزریق کلرید سدیم، USP، معادل حجم تزریق ACTEMRA مورد نیاز برای دوز بیمار را از کیسه یا بطری انفوزیون خارج کنید [دوز و نحوه تجویز را ببینید (2.2، 2.5، 2.6، 2.7)] . برای استفاده داخل وریدی: حجم تزریق ACTEMRA به ازای هر کیلوگرم وزن بدن مقدار مصرف مقدار تزریق ACTEMRA به ازای هر کیلوگرم وزن بدن 4 میلی گرم/کیلوگرم RA بزرگسالان 0.2 میلی لیتر/کیلوگرم 6 میلی گرم/کیلوگرم GCA بزرگسالان 0.3 میلی لیتر/کیلوگرم 8 میلی گرم/کیلوگرم RA بزرگسالان SJIA، PJIA 3، یا بیشتر از 0 کیلوگرم بدن وزن) 0.4 میلی‌لیتر/کیلوگرم 10 میلی‌گرم/کیلوگرم PJIA (کمتر از 30 کیلوگرم وزن بدن) 0.5 میلی‌لیتر/کیلوگرم 12 میلی‌گرم بر کیلوگرم SJIA، CRS و COVID-19 (کمتر از 30 کیلوگرم وزن بدن) 0.6 میلی لیتر/کیلوگرم مرحله 2. مقدار ACTEMRA را برای انفوزیون داخل وریدی از ویال(ها) خارج کنید و به آرامی به کیسه یا بطری تزریق کلرید سدیم 0.9٪ یا 0.45٪ اضافه کنید. برای مخلوط کردن محلول، کیسه را به آرامی برعکس کنید تا کف نشود. محلول‌های کاملاً رقیق‌شده ACTEMRA برای تزریق با استفاده از تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP را می‌توان در دمای 36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت (2 تا 8 درجه سانتی‌گراد) یا دمای اتاق تا 24 ساعت نگهداری کرد و باید از نور محافظت شود. محلول‌های کاملاً رقیق‌شده ACTEMRA برای تزریق با استفاده از تزریق کلرید سدیم 0.45٪، USP را می‌توان در دمای 36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت (2 تا 8 درجه سانتی‌گراد) تا 24 ساعت یا دمای اتاق تا 4 ساعت نگهداری کرد و باید از نور محافظت شود. محلول های ACTEMRA حاوی مواد نگهدارنده نیستند. بنابراین، محصول استفاده نشده باقی مانده در ویال ها نباید استفاده شود. قبل از انفوزیون اجازه دهید محلول کاملا رقیق شده ACTEMRA به دمای اتاق برسد. انفوزیون باید بیش از 60 دقیقه تزریق شود و باید با ست انفوزیون تجویز شود. به صورت فشار داخل وریدی یا بولوس تجویز نشود. ACTEMRA نباید به طور همزمان در یک خط داخل وریدی با سایر داروها انفوزیون شود. هیچ مطالعه سازگاری فیزیکی یا بیوشیمیایی برای ارزیابی مصرف همزمان ACTEMRA با سایر داروها انجام نشده است. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. در صورت مشاهده ذرات و تغییر رنگ، محصول نباید استفاده شود. محلول های کاملا رقیق شده ACTEMRA با کیسه های تزریقی پلی پروپیلن، پلی اتیلن و پلی وینیل کلراید و بطری های تزریقی پلی پروپیلن، پلی اتیلن و شیشه سازگار است.

2.10 دستورالعمل های آماده سازی و تجویز برای تزریق زیر جلدی ACTEMRA برای تزریق زیر جلدی برای انفوزیون قطره ای داخل وریدی در نظر گرفته نشده است. مناسب بودن بیمار برای استفاده زیر جلدی در منزل را ارزیابی کنید و به بیماران آموزش دهید که در صورت مشاهده علائم واکنش آلرژیک، قبل از تجویز دوز بعدی، به متخصص مراقبت های بهداشتی اطلاع دهند. در صورت بروز علائم واکنش های آلرژیک جدی، بیماران باید فورا به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. تزریق زیر جلدی ACTEMRA برای استفاده تحت راهنمایی یک پزشک در نظر گرفته شده است. پس از آموزش مناسب در تکنیک تزریق زیر جلدی، بیمار می‌تواند ACTEMRA را خودش تزریق کند یا در صورتی که پزشک مناسب تشخیص دهد، مراقب بیمار می‌تواند ACTEMRA را تجویز کند. بیماران PJIA و SJIA ممکن است خود سرنگ از پیش پر شده ACTEMRA یا خود تزریق کننده ACTPen® را تزریق کنند، یا اگر هم پزشک و هم والدین/ولی قانونی آن را مناسب تشخیص دهند، مراقب بیمار ممکن است ACTEMRA را تجویز کند. به بیماران یا مراقبان بیمار باید آموزش داده شود که دستورالعمل های ارائه شده در دستورالعمل استفاده (IFU) را برای جزئیات بیشتر در مورد تجویز دارو دنبال کنند. محصولات دارویی تزریقی باید از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از تجویز به صورت چشمی بررسی شوند. از سرنگ های از پیش پر شده ACTEMRA (PFS) یا اتوانژکتورهای از پیش پر شده ACTPen® که دارای ذرات معلق، کدر یا تغییر رنگ هستند استفاده نکنید. ACTEMRA برای تجویز زیر جلدی باید شفاف و بی رنگ تا زرد کم رنگ باشد. اگر به نظر می رسد هر بخشی از خود تزریق کننده PFS یا ACTPen ® آسیب دیده است، از آن استفاده نکنید. به بیمارانی که از ACTEMRA برای تزریق زیر جلدی استفاده می کنند، باید آموزش داده شود که مقدار کامل آن را در سرنگ (0.9 میلی لیتر) یا مقدار کامل را در اتوانژکتور ACTPen® (0.9 میلی لیتر) تزریق کنند که 162 میلی گرم ACTEMRA را مطابق دستورالعمل های ارائه شده در IFU ارائه می دهد. محل های تزریق باید با هر تزریق چرخانده شود و هرگز نباید در خال ها، اسکارها یا مناطقی که پوست حساس، کبود، قرمز، سفت یا سالم نیست تزریق شود.

2.11 تغییر دوز به دلیل عفونت های جدی یا ناهنجاری های آزمایشگاهی عفونت های جدی اگر بیمار دچار عفونت جدی شد تا زمانی که عفونت کنترل نشود، درمان ACTEMRA را نگه دارید. ناهنجاری های آزمایشگاهی آرتریت روماتوئید، آرتریت سلول غول پیکر و بیماری بینابینی ریه مرتبط با اسکلروز سیستمیک اختلالات آنزیم کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.4) مراجعه کنید] توصیه ارزش آزمایشگاهی برای RA و SSc-ILD در صورت لزوم، DMARDهای همزمان را اصلاح کنید برای افزایش مداوم در این محدوده: برای بیمارانی که ACTEMRA داخل وریدی دریافت می کنند، دوز را به 4 میلی گرم در کیلوگرم کاهش دهید یا ACTEMRA را تا زمانی که ALT یا AST نرمال شود نگه دارید. ACTEMRA را در یک هفته در میان از سر بگیرید و دفعات آن را به صورت بالینی به هر هفته افزایش دهید. در صورت لزوم، عوامل تعدیل کننده ایمنی را تغییر دهید. برای افزایش مداوم در این محدوده: برای بیمارانی که ACTEMRA داخل وریدی دریافت می کنند، ACTEMRA را تا زمانی که ALT یا AST نرمال شود نگه دارید. ACTEMRA را در یک هفته در میان از سر بگیرید و فرکانس را به هر هفته افزایش دهید که از نظر بالینی مناسب است. بیشتر از 3 تا 5× ULN (با آزمایش تکرار تأیید شد) دوز ACTEMRA را تا کمتر از 3× ULN نگه دارید و توصیه های بالا را برای بیش از 1 تا 3× ULN برای افزایش مداوم بیشتر از 3× ULN ULN، انجام دهید. ULN و توصیه های بالا را دنبال کنید برای بیش از 1 تا 3 برابر ULN برای افزایش مداوم بیش از 3 برابر ULN، ACTEMRA بیشتر از 5× ULN را قطع کنید. توصیه SSc-ILD برای GCA ANC بیشتر از 1000 دوز نگهدارنده دوز ANC 500 تا 1000 نگه دارید دوز ACTEMRA هنگامی که ANC بیشتر از 1000 سلول در میلی متر 3 است: برای بیمارانی که ACTEMRA داخل وریدی دریافت می کنند، ACTEMRA را با 4 میلی گرم در کیلوگرم از سر بگیرید و به 8 میلی گرم در کیلوگرم بر اساس مناسب بالینی افزایش دهید. برای بیمارانی که ACTEMRA داخل وریدی دریافت می کنند، ACTEMRA را با 6 میلی گرم در کیلوگرم از سر بگیرید. برای بیمارانی که ACTEMRA زیر جلدی دریافت می کنند، ACTEMRA را در یک هفته در میان از سر بگیرید و فرکانس را به هر هفته افزایش دهید تا ANC مناسب بالینی کمتر از 500 باشد. ) توصیه برای RA و SSc-ILD توصیه برای GCA 50000 تا 100000 نگه داشتن دوز ACTEMRA زمانی که تعداد پلاکت ها بیشتر از 100000 سلول در میلی متر 3 باشد: برای بیمارانی که ACTEMRA داخل وریدی دریافت می کنند، ACTEMRA را با دوز 4 میلی گرم در کیلوگرم از سر بگیرید و به 8 میلی گرم در کیلوگرم افزایش دهید. برای بیمارانی که ACTEMRA داخل وریدی دریافت می کنند، ACTEMRA را با دوز 6 میلی گرم در کیلوگرم از سر بگیرید. برای بیمارانی که ACTEMRA زیر جلدی دریافت می کنند، ACTEMRA را در یک هفته در میان از سر بگیرید و فرکانس را به هر هفته افزایش دهید تا از نظر بالینی مناسب باشد. PJIA و SJIA جمعیت ها قطع دوز ACTEMRA برای ناهنجاری های آنزیم های کبدی، تعداد کم نوتروفیل ها و تعداد کم پلاکت ها در بیماران مبتلا به PJIA و SJIA در سطوحی مشابه آنچه در بالا برای بیماران مبتلا به RA و GCA ذکر شد توصیه می شود. در صورت لزوم، دوز مصرفی همزمان متوترکسات و/یا سایر داروها را تغییر داده یا قطع کنید و دوز ACTEMRA را تا ارزیابی وضعیت بالینی ادامه دهید. در PJIA و SJIA، تصمیم به قطع ACTEMRA برای یک ناهنجاری آزمایشگاهی باید بر اساس ارزیابی پزشکی هر بیمار باشد.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عفونت های جدی - در طول عفونت فعال، از جمله عفونت های موضعی، ACTEMRA را تجویز نکنید. اگر عفونت جدی ایجاد شد، ACTEMRA را تا کنترل عفونت قطع کنید. (5.1) سوراخ شدن دستگاه گوارش (GI) - در بیمارانی که ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند با احتیاط استفاده شود. (5.2) سمیت کبدی - بیماران را از نظر علائم و نشانه های آسیب کبدی تحت نظر بگیرید. در صورت تداوم یا بدتر شدن تست های غیرطبیعی کبدی یا بروز علائم و نشانه های بالینی بیماری کبد، ACTEMRA را اصلاح یا قطع کنید. (2.10، 5.3) نظارت آزمایشگاهی - به دلیل عواقب بالقوه تغییرات مرتبط با درمان در نوتروفیل‌ها، پلاکت‌ها، لیپیدها و تست‌های عملکرد کبد توصیه می‌شود. (2.10، 5.4) واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی و مرگ، و واکنش‌های جدی پوستی از جمله واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) - ACTEMRA را قطع کنید، به سرعت درمان کنید، و تا زمانی که واکنش برطرف نشد، نظارت کنید. (5.6) واکسن های زنده - از مصرف با ACTEMRA خودداری کنید. ( 5.9 , 7.3 )

5.1 عفونت های جدی عفونت های جدی و گاهی کشنده ناشی از باکتری ها، مایکوباکتری ها، قارچ های مهاجم، ویروسی، تک یاخته ای یا سایر پاتوژن های فرصت طلب در بیماران دریافت کننده عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی از جمله ACTEMRA گزارش شده است. شایع ترین عفونت های جدی شامل ذات الریه، عفونت دستگاه ادراری، سلولیت، هرپس زوستر، گاستروانتریت، دیورتیکولیت، سپسیس و آرتریت باکتریایی بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در میان عفونت های فرصت طلب، سل، کریپتوکوک، آسپرژیلوزیس، کاندیدیازیس و پنوموسیستوز با ACTEMRA گزارش شد. سایر عفونت‌های جدی که در مطالعات بالینی گزارش نشده‌اند نیز ممکن است رخ دهند (مانند هیستوپلاسموز، کوکسیدیوئیدومیکوز، لیستریوز). بیماران با بیماری منتشر به جای موضعی مراجعه کرده اند و اغلب همزمان از داروهای سرکوب کننده ایمنی مانند متوترکسات یا کورتیکواستروئیدها استفاده می کردند که علاوه بر آرتریت روماتوئید ممکن است آنها را مستعد ابتلا به عفونت کند. ACTEMRA را در بیماران مبتلا به عفونت فعال، از جمله عفونت های موضعی، تجویز نکنید. خطرات و مزایای درمان باید قبل از شروع ACTEMRA در بیماران در نظر گرفته شود: با عفونت مزمن یا عود کننده. کسانی که در معرض سل قرار گرفته اند؛ با سابقه عفونت جدی یا فرصت طلب؛ کسانی که در مناطق سل بومی یا قارچ های بومی ساکن یا مسافرت کرده اند. یا با شرایط زمینه ای که ممکن است آنها را مستعد عفونت کند. بیماران را از نظر بروز علائم و نشانه‌های عفونت در طول و بعد از درمان با ACTEMRA تحت نظر قرار دهید، زیرا علائم و نشانه‌های التهاب حاد ممکن است به دلیل سرکوب واکنش‌دهنده‌های فاز حاد کاهش یابد [دوز و نحوه تجویز (2.8)، واکنش‌های جانبی (6.1) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) را ببینید. اگر بیمار دچار عفونت جدی، عفونت فرصت طلب یا سپسیس شد، ACTEMRA را نگه دارید. بیماری که در طول درمان با ACTEMRA دچار عفونت جدید می شود باید تحت یک کار تشخیصی سریع و کامل مناسب برای یک بیمار نقص ایمنی قرار گیرد، درمان ضد میکروبی مناسب را شروع کند و بیمار را از نزدیک تحت نظر بگیرد. COVID-19 در بیماران مبتلا به COVID-19، علائم و نشانه های عفونت های جدید را در طول و بعد از درمان با ACTEMRA تحت نظر بگیرید. اطلاعات محدودی در مورد استفاده از ACTEMRA در بیماران مبتلا به COVID-19 و عفونت‌های جدی فعال همزمان وجود دارد. خطرات و مزایای درمان با ACTEMRA در بیماران COVID-19 با سایر عفونت های همزمان باید در نظر گرفته شود. سل بیماران را از نظر عوامل خطر ابتلا به سل ارزیابی کنید و قبل از شروع ACTEMRA، عفونت نهفته را آزمایش کنید. در بیماران مبتلا به کووید-19، آزمایش عفونت نهفته قبل از شروع درمان با ACTEMRA ضروری نیست. درمان ضد سل را قبل از شروع ACTEMRA در بیمارانی با سابقه سل نهفته یا فعال در بیمارانی که دوره درمانی کافی در آنها تأیید نمی شود و برای بیمارانی که تست سل نهفته منفی دارند اما عوامل خطر عفونت سل را دارند، در نظر بگیرید. مشاوره با یک پزشک متخصص در درمان سل توصیه می شود تا به تصمیم گیری در مورد مناسب بودن شروع درمان ضد سل برای هر بیمار کمک کند. بیماران را از نظر بروز علائم و نشانه های سل از جمله بیمارانی که قبل از شروع درمان برای عفونت سل نهفته منفی بوده اند، از نزدیک تحت نظر بگیرید. میزان بروز سل در برنامه های توسعه بالینی در سراسر جهان 0.1٪ است. بیماران مبتلا به سل نهفته باید قبل از شروع ACTEMRA تحت درمان استاندارد آنتی مایکوباکتریال قرار گیرند. فعال‌سازی مجدد ویروسی فعال‌سازی مجدد ویروسی با درمان‌های بیولوژیک سرکوب‌کننده ایمنی گزارش شده است و مواردی از تشدید هرپس زوستر در مطالعات بالینی با ACTEMRA مشاهده شد. هیچ موردی از فعال شدن مجدد هپاتیت B در کارآزمایی ها مشاهده نشد. با این حال بیمارانی که از نظر هپاتیت مثبت بودند از مطالعه خارج شدند.

5.2 سوراخ های گوارشی حوادث سوراخ شدن دستگاه گوارش در کارآزمایی های بالینی، عمدتاً به عنوان عوارض دیورتیکولیت در بیماران تحت درمان با ACTEMRA گزارش شده است. در بیمارانی که ممکن است در معرض افزایش خطر سوراخ شدن دستگاه گوارش باشند، از ACTEMRA با احتیاط استفاده کنید. بیمارانی را که با تب، شروع علائم شکمی جدید و تغییر در عادات اجابت مزاج مراجعه می کنند، برای شناسایی زودهنگام سوراخ شدن دستگاه گوارش ارزیابی کنید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.3 سمیت کبدی موارد جدی آسیب کبدی در بیمارانی که ACTEMRA داخل وریدی یا زیر جلدی مصرف می کنند مشاهده شده است. برخی از این موارد منجر به پیوند کبد یا مرگ شده است. زمان شروع برای موارد از ماهها تا سالها پس از شروع درمان با توسیلیزوماب متغیر بود. در حالی که بیشتر موارد با افزایش قابل توجه ترانس آمینازها (> 5 برابر ULN)، برخی از موارد با علائم یا علائم اختلال عملکرد کبد و فقط افزایش خفیف ترانس آمینازها ظاهر شدند. در طی مطالعات تصادفی‌سازی و کنترل‌شده، درمان با ACTEMRA با بروز بالاتر افزایش ترانس آمینازها همراه بود [به واکنش‌های نامطلوب (6.1، 6.2، 6.6، 6.8) مراجعه کنید. هنگامی که داروهای بالقوه هپاتوتوکسیک (به عنوان مثال، MTX) در ترکیب با ACTEMRA استفاده شد، فرکانس و بزرگی افزایش این افزایش ها مشاهده شد. برای بیماران RA، GCA و SSc-ILD، یک پانل آزمایش کبدی (آلانین آمینوترانسفراز سرم [ALT]، آسپارتات آمینوترانسفراز [AST]، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین تام) قبل از شروع ACTEMRA، هر 4 تا 8 هفته پس از شروع درمان برای 6 ماه اول درمان و پس از آن هر 3 ماه یکبار دریافت کنید. شروع درمان ACTEMRA در بیماران RA، GCA یا SSc-ILD با افزایش ترانس آمینازهای ALT یا AST بیشتر از ULN 1.5 توصیه نمی شود. در بیمارانی که افزایش ALT یا AST بیش از 5× ULN دارند، ACTEMRA را قطع کنید. برای تغییرات توصیه شده بر اساس افزایش ترانس آمینازها، دوز و نحوه تجویز (2.11) را ببینید. بیماران بستری شده با COVID-19 ممکن است سطوح ALT یا AST بالا داشته باشند. نارسایی چند عضوی با درگیری کبد به عنوان عارضه COVID-19 شدید شناخته شده است. تصمیم برای تجویز ACTEMRA باید مزایای بالقوه درمان COVID-19 را در مقابل خطرات بالقوه درمان حاد با ACTEMRA متعادل کند. شروع درمان ACTEMRA در بیماران COVID-19 با افزایش ALT یا AST بالاتر از ULN 10 توصیه نمی شود. در طول درمان ALT و AST را کنترل کنید. در بیمارانی که علائمی را گزارش می‌کنند که ممکن است آسیب کبدی را نشان دهد، مانند خستگی، بی‌اشتهایی، ناراحتی سمت راست بالای شکم، ادرار تیره یا یرقان، فوراً اندازه‌گیری کنید. در این زمینه بالینی، اگر مشخص شود که بیمار آزمایشات کبدی غیرطبیعی دارد (به عنوان مثال، ALT بیشتر از سه برابر حد بالایی محدوده مرجع، بیلی روبین تام سرم بیش از دو برابر حد بالایی محدوده مرجع)، درمان ACTEMRA باید قطع شود و بررسی برای تعیین علت احتمالی انجام شود. ACTEMRA فقط باید در بیماران با توضیح دیگری برای ناهنجاری های تست کبدی پس از عادی سازی آزمایشات کبدی مجدداً شروع شود. الگوی مشابهی از افزایش آنزیم کبدی با درمان ACTEMRA در جمعیت های PJIA و SJIA مشاهده می شود. پانل آزمایش کبد را در زمان تجویز دوم و پس از آن هر 4 تا 8 هفته برای PJIA و هر 2 تا 4 هفته برای SJIA کنترل کنید.

5.4 تغییرات در پارامترهای آزمایشگاهی بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید، آرتریت سلول غول پیکر، بیماری بینابینی ریه مرتبط با اسکلروز سیستمیک و بیماری کروناویروس 2019 درمان نوتروپنی با ACTEMRA با بروز نوتروپنی بیشتر همراه بود. عفونت‌ها در ارتباط با نوتروپنی مرتبط با درمان در مطالعات طولانی‌مدت و تجربه بالینی پس از بازاریابی به‌طور غیرمعمول گزارش شده‌اند. - شروع درمان ACTEMRA در بیماران RA، GCA و SSc-ILD با تعداد نوتروفیل کم، یعنی تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) کمتر از 2000 در میلی متر 3 توصیه نمی شود. در بیمارانی که تعداد مطلق نوتروفیل کمتر از 500 در میلی متر 3 ایجاد می شود، درمان توصیه نمی شود. - 4 تا 8 هفته پس از شروع درمان و پس از آن هر 3 ماه نوتروفیل ها را کنترل کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. برای تغییرات توصیه شده بر اساس نتایج ANC، دوز و تجویز (2.11) را ببینید. – شروع درمان ACTEMRA در بیماران COVID-19 با ANC کمتر از 1000 در میلی متر 3 توصیه نمی شود. نوتروفیل ها باید کنترل شوند. ترومبوسیتوپنی درمان با ACTEMRA با کاهش تعداد پلاکت ها همراه بود. کاهش مربوط به درمان در پلاکت ها با حوادث خونریزی جدی در کارآزمایی های بالینی همراه نبود [به واکنش های نامطلوب (6.1، 6.2) مراجعه کنید]. – شروع درمان ACTEMRA در بیماران RA، GCA و SSc-ILD با تعداد پلاکت کمتر از 100000 در میلی متر مکعب توصیه نمی شود. در بیمارانی که تعداد پلاکت آنها کمتر از 50000 در میلی متر 3 است، درمان توصیه نمی شود. - 4 تا 8 هفته پس از شروع درمان و پس از آن هر 3 ماه یکبار پلاکت ها را کنترل کنید. برای تغییرات توصیه شده بر اساس شمارش پلاکت ها به دوز و نحوه تجویز (2.11) مراجعه کنید. – در بیماران COVID-19 با تعداد پلاکت کمتر از 50000 در میلی متر مکعب، درمان توصیه نمی شود. پلاکت ها باید کنترل شوند. آنزیم های کبدی بالا به سمیت کبدی 5.3 اشاره دارد. برای اصلاحات توصیه شده [به دوز و نحوه تجویز (2.11) مراجعه کنید] درمان ناهنجاری های لیپیدی با ACTEMRA با افزایش پارامترهای لیپیدی مانند کلسترول تام، تری گلیسیرید، کلسترول LDL و/یا کلسترول HDL همراه بود [به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید (6.2). - پارامترهای لیپید را تقریباً 4 تا 8 هفته پس از شروع درمان با ACTEMRA ارزیابی کنید. – متعاقباً، بیماران را بر اساس دستورالعمل‌های بالینی [به عنوان مثال، برنامه آموزشی ملی کلسترول (NCEP)] برای مدیریت هیپرلیپیدمی مدیریت کنید. بیماران مبتلا به آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان پلی آرتیکولار و سیستمیک الگوی مشابهی از افزایش آنزیم های کبدی، تعداد کم نوتروفیل ها، تعداد کم پلاکت ها و افزایش لیپیدها با درمان ACTEMRA در جمعیت های PJIA و SJIA مشاهده می شود. نوتروفیل ها، پلاکت ها، ALT و AST را در زمان تجویز دوم و پس از آن هر 4 تا 8 هفته برای PJIA و هر 2 تا 4 هفته برای SJIA کنترل کنید. لیپیدها را همانطور که در بالا ذکر شد برای اندیکاسیون های تایید شده بزرگسالان کنترل کنید [دوز و نحوه تجویز (2.11) را ببینید].

5.5 سرکوب سیستم ایمنی تأثیر درمان با ACTEMRA بر ایجاد بدخیمی ها مشخص نیست، اما بدخیمی ها در مطالعات بالینی مشاهده شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ACTEMRA یک سرکوب کننده ایمنی است و درمان با داروهای سرکوب کننده ایمنی ممکن است منجر به افزایش خطر بدخیمی شود.

5.6 واکنش های حساسیت بیش از حد، از جمله آنافیلاکسی واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی، در ارتباط با ACTEMRA گزارش شده است و حوادث آنافیلاکسی با نتیجه کشنده با انفوزیون داخل وریدی ACTEMRA گزارش شده است. آنافیلاکسی و سایر واکنش‌های حساسیت مفرط که نیاز به قطع درمان داشتند، در 0.1% (3 از 2644) از بیماران در کارآزمایی‌های کنترل‌شده 6 ماهه ACTEMRA داخل وریدی، 0.2% (8 از 4009) از بیماران در 81% جمعیت RA تحت مواجهه داخل وریدی (81% از 80% از جمعیت RA زیر برشی) گزارش شد. کارآزمایی های 6 ماهه کنترل شده RA، و در 0.7٪ (10 از 1465) از بیماران در جمعیت زیر جلدی تمام مواجهه در کارآزمایی کنترل شده SJIA با ACTEMRA داخل وریدی، 1 نفر از 112 بیمار (0.9%) واکنش های حساسیت مفرط را تجربه کردند که نیاز به قطع درمان داشتند. در کارآزمایی کنترل شده PJIA با ACTEMRA داخل وریدی، 0 نفر از 188 بیمار (0٪) در جمعیت تمام مواجهه ACTEMRA واکنش‌های حساسیت مفرط را تجربه کردند که نیاز به قطع درمان داشتند. واکنش هایی که نیاز به قطع درمان داشتند شامل اریتم عمومی، بثورات پوستی و کهیر بود. واکنش های محل تزریق به طور جداگانه طبقه بندی شدند [s ee Adverse Reactions (6)]. در شرایط پس از فروش، وقایع واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی و مرگ در بیماران تحت درمان با طیف وسیعی از دوزهای ACTEMRA داخل وریدی، با یا بدون درمان‌های همزمان، رخ داده است. حوادثی در بیمارانی که پیش دارو دریافت کرده اند رخ داده است. حساسیت مفرط، از جمله وقایع آنافیلاکسی، هم با و هم بدون واکنش های حساسیت قبلی و در اوایل اولین تزریق ACTEMRA رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.12) مراجعه کنید]. علاوه بر این، واکنش‌های جلدی جدی، از جمله واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، در بیماران مبتلا به شرایط خودالتهابی تحت درمان با ACTEMRA گزارش شده است. ACTEMRA برای استفاده داخل وریدی فقط باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی با حمایت پزشکی مناسب برای مدیریت آنافیلاکسی تزریق شود. برای تزریق زیر جلدی ACTEMRA، به بیماران توصیه کنید در صورت مشاهده هر گونه علائم واکنش حساسیت مفرط، فوراً به پزشک مراجعه کنند. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط، فورا ACTEMRA را قطع کنید، به سرعت درمان کنید و تا رفع علائم و نشانه ها تحت نظر قرار دهید.

5.7 اختلالات دمیلینه کننده تأثیر درمان با ACTEMRA بر اختلالات دمیلینه کننده مشخص نیست، اما مولتیپل اسکلروزیس و پلی نوروپاتی دمیلینه کننده التهابی مزمن به ندرت در مطالعات بالینی RA گزارش شده است. بیماران را از نظر علائم و نشانه هایی که به طور بالقوه نشان دهنده اختلالات دمیلینه کننده هستند، نظارت کنید. تجویز کنندگان باید در مورد استفاده از ACTEMRA در بیماران مبتلا به اختلالات دمیلینه کننده از قبل موجود یا اخیراً احتیاط کنند.

5.8 بیماری فعال کبدی و نارسایی کبدی درمان با ACTEMRA در بیماران مبتلا به بیماری فعال کبدی یا نارسایی کبدی توصیه نمی شود [به واکنش های جانبی (6.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

5.9 واکسیناسیون از مصرف واکسن های زنده همزمان با ACTEMRA خودداری کنید زیرا ایمنی بالینی ثابت نشده است. هیچ اطلاعاتی در مورد انتقال ثانویه عفونت از افرادی که واکسن زنده دریافت می کنند به بیماران دریافت کننده ACTEMRA در دسترس نیست. هیچ اطلاعاتی در مورد اثربخشی واکسیناسیون در بیماران دریافت کننده ACTEMRA در دسترس نیست. از آنجایی که مهار IL-6 ممکن است با پاسخ ایمنی طبیعی به آنتی ژن های جدید تداخل داشته باشد، توصیه می شود که همه بیماران، به ویژه بیماران اطفال یا سالمندان، در صورت امکان، قبل از شروع درمان با ACTEMRA، با همه ایمن سازی ها مطابق با دستورالعمل های فعلی ایمن سازی به روز شوند. فاصله بین واکسیناسیون زنده و شروع درمان ACTEMRA باید مطابق با دستورالعمل های واکسیناسیون فعلی در مورد عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی باشد.

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: عفونت‌های جدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سوراخ‌های دستگاه گوارش [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] پارامترهای آزمایشگاهی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] سرکوب سیستم ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] حساسیت‌های بیش از حد [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) ] اختلالات میلین زدایی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] فعال بیماری کبدی و نارسایی کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] از آنجا که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان در مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ های مشاهده شده در یک جمعیت گسترده تر از بیماران را در عمل بالینی پیش بینی نکند. شایع ترین عوارض جانبی (بروز حداقل 5%): عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی، نازوفارنژیت، سردرد، فشار خون بالا، افزایش ALT، واکنش های محل تزریق. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Genentech به شماره 1-888-835-2555 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی در آرتریت روماتوئید در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید (RAACTIV) با درمان با RAACTRATE تماس بگیرید. داده های ACTEMRA-IV در آرتریت روماتوئید (RA) شامل 5 مطالعه دوسوکور، کنترل شده و چند مرکزی است. در این مطالعات، بیماران دوزهای ACTEMRA-IV 8 میلی گرم در کیلوگرم مونوتراپی (288 بیمار)، ACTEMRA-IV 8 میلی گرم در کیلوگرم در ترکیب با DMARDs (از جمله متوترکسات) (1582 بیمار) یا ACTEMRA-IV 4 میلی گرم در کیلوگرم در ترکیب با متوترکسات (774 بیمار) دریافت کردند. جمعیت تمام مواجهه شامل همه بیماران در مطالعات ثبت نامی است که حداقل یک دوز ACTEMRA-IV دریافت کرده اند. از 4009 بیمار در این جمعیت، 3577 بیمار حداقل به مدت 6 ماه، 3309 نفر برای حداقل یک سال تحت درمان قرار گرفتند. 2954 نفر حداقل 2 سال و 2189 نفر به مدت 3 سال تحت درمان قرار گرفتند. همه بیماران در این مطالعات آرتریت روماتوئید فعال متوسط ​​تا شدید داشتند. میانگین سنی افراد مورد مطالعه 52 سال بود که 82% زن و 74% قفقازی بودند. شایع ترین واکنش های جانبی جدی عفونت های جدی بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده در مطالعات کنترل شده تا 24 هفته (که در حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با تک درمانی ACTEMRA-IV یا همراه با DMARDها رخ می دهد) عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی، نازوفارنژیت، سردرد، فشار خون بالا و افزایش ALT بود. نسبت بیمارانی که در طول مطالعات دوسوکور و کنترل شده با دارونما، درمان را به دلیل هرگونه واکنش نامطلوب قطع کردند، برای بیمارانی که ACTEMRA-IV مصرف می کردند، 5 درصد و برای بیماران تحت درمان با دارونما 3 درصد بود. شایع ترین واکنش های جانبی که نیاز به قطع ACTEMRA-IV داشتند، افزایش مقادیر ترانس آمیناز کبدی (بر اساس نیاز پروتکل) و عفونت های جدی بود. عفونت های کلی در 24 هفته، مطالعات بالینی کنترل شده، میزان عفونت در گروه تک درمانی ACTEMRA-IV 119 رویداد در هر 100 بیمار-سال بود و در گروه تک درمانی متوترکسات مشابه بود. میزان عفونت در گروه 4 میلی گرم در کیلوگرم و 8 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم ACTEMRA-IV به همراه DMARD به ترتیب 133 و 127 رویداد در هر 100 سال بیمار بود، در مقایسه با 112 رویداد در هر 100 سال بیمار در گروه دارونما به اضافه DMARD. شایع ترین عفونت های گزارش شده (5 تا 8 درصد از بیماران) عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی و نازوفارنژیت بود. نرخ کلی عفونت با ACTEMRA-IV در تمام جمعیت در معرض قرار گرفتن با نرخ در دوره های کنترل شده مطالعات مطابقت دارد. عفونت های جدی در 24 هفته، مطالعات بالینی کنترل شده، میزان عفونت های جدی در گروه تک درمانی ACTEMRA-IV 3.6 در هر 100 بیمار-سال در مقایسه با 1.5 در هر 100 بیمار-سال در گروه متوترکسات بود. میزان عفونت های جدی در گروه 4 میلی گرم در کیلوگرم و 8 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم ACTEMRA-IV به همراه DMARD به ترتیب 4.4 و 5.3 رویداد در هر 100 بیمار-سال بود، در مقایسه با 3.9 رویداد در هر 100 بیمار-سال در گروه دارونما به اضافه DMARD. در جمعیت تمام مواجهه، میزان کلی عفونت‌های جدی با نرخ‌های دوره‌های کنترل‌شده مطالعات مطابقت داشت. شایع ترین عفونت های جدی شامل ذات الریه، عفونت دستگاه ادراری، سلولیت، هرپس زوستر، گاستروانتریت، دیورتیکولیت، سپسیس و آرتریت باکتریایی بود. مواردی از عفونت های فرصت طلب گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در مطالعه پیامدهای قلبی عروقی WA25204، میزان عفونت‌های جدی در گروه ACTEMRA 8 mg/kg IV هر 4 هفته، با یا بدون DMARD، 4.5 در هر 100 بیمار-سال بود، و نرخ در گروه 50 میلی‌گرم اتانرسپت در هفته SC، با یا بدون DM2-ARD در هر بیمار10 بود. (14.1) ] . سوراخ‌های گوارشی در طول 24 هفته، کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، نرخ کلی سوراخ‌های گوارشی 0.26 رویداد در هر 100 بیمار-سال با درمان ACTEMRA-IV بود. در جمعیت تمام مواجهه، میزان کلی سوراخ‌های دستگاه گوارش با نرخ‌های دوره‌های کنترل‌شده مطالعات مطابقت داشت. گزارش‌های پرفوراسیون دستگاه گوارش عمدتاً به‌عنوان عوارض دیورتیکولیت شامل پریتونیت چرکی ژنرالیزه، سوراخ شدن دستگاه گوارش تحتانی، فیستول و آبسه گزارش شد. اکثر بیمارانی که دچار سوراخ‌های گوارشی شده‌اند، همزمان از داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAIDs)، کورتیکواستروئیدها یا متوترکسات استفاده می‌کردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سهم نسبی این داروهای همزمان در مقابل ACTEMRA-IV در ایجاد سوراخ‌های دستگاه گوارش مشخص نیست. واکنش‌های انفوزیون در 24 هفته، مطالعات بالینی کنترل‌شده، عوارض جانبی مرتبط با انفوزیون (که در طول یا در طی 24 ساعت پس از شروع انفوزیون رخ می‌دهد) به ترتیب در 8 و 7 درصد بیماران در گروه 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم و 8 میلی‌گرم بر کیلوگرم ACTEMRA-IV به همراه DMARD گزارش شد، در مقایسه با 5 درصد بیماران در گروه دارونما به اضافه دارو. شایع ترین رویداد گزارش شده در دوز 4 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم و 8 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم در طول انفوزیون، فشار خون بالا (1٪ برای هر دو دوز) بود، در حالی که شایع ترین رویداد گزارش شده در عرض 24 ساعت پس از اتمام انفوزیون، سردرد (1٪ برای هر دو دوز) و واکنش های پوستی (1٪ برای هر دو دوز)، از جمله راش، خارش و کهیر بود. این رویدادها محدود کننده درمان نبودند. آنافیلاکسی واکنش‌های حساسیت مفرط نیاز به قطع درمان، از جمله آنافیلاکسی، مرتبط با ACTEMRA-IV در 0.1٪ (3 از 2644) در 24 هفته، کارآزمایی‌های کنترل‌شده و در 0.2٪ (8 از 4009) در جمعیت تمام مواجهه گزارش شد. این واکنش ها به طور کلی در طی انفوزیون دوم تا چهارم ACTEMRA-IV مشاهده شد. در صورت بروز یک واکنش حساسیت مفرط جدی، باید درمان پزشکی مناسب برای استفاده فوری در دسترس باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. ناهنجاری های آزمایشگاهی نوتروپنی در 24 هفته، مطالعات بالینی کنترل شده، کاهش تعداد نوتروفیل های زیر 1000 در میلی متر مکعب به ترتیب در 1.8% و 3.4% از بیماران در گروه ACTEMRA-IV به همراه DMARD در 4 میلی گرم بر کیلوگرم و 8 میلی گرم در کیلوگرم در گروه ACTEMRA-IV به اضافه DMARD در مقایسه با 0.1% بیماران DM به اضافه 0.1% رخ داد. تقریباً نیمی از موارد ANC کمتر از 1000 در میلی‌متر 3 در 8 هفته پس از شروع درمان رخ داده است. کاهش تعداد نوتروفیل های زیر 500 در میلی متر 3 به ترتیب در 0.4 و 0.3 درصد از بیماران در 4 میلی گرم در کیلوگرم و 8 میلی گرم در کیلوگرم ACTEMRA-IV به اضافه DMARD در مقایسه با 0.1 درصد از بیماران در گروه دارونما به همراه DMARD رخ داد. ارتباط واضحی بین کاهش نوتروفیل‌ها به کمتر از 1000 در میلی‌متر مکعب و بروز عفونت‌های جدی وجود نداشت. در جمعیت تمام مواجهه، الگوی و بروز کاهش تعداد نوتروفیل ها با آنچه در مطالعات بالینی کنترل شده 24 هفته ای مشاهده شد، مطابقت داشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. ترومبوسیتوپنی در 24 هفته، مطالعات بالینی کنترل شده، کاهش تعداد پلاکت کمتر از 100000 در میلی متر مکعب در 1.3٪ و 1.7٪ از بیماران با 4 میلی گرم در کیلوگرم و 8 میلی گرم در کیلوگرم ACTEMRA-IV به همراه DMARD، در مقایسه با 0.5٪ از بیماران مبتلا به DMARD بدون خونریزی همراه با دارونما به ترتیب در 1.3٪ و 1.7٪ رخ داد. در جمعیت تمام مواجهه، الگوی و بروز کاهش تعداد پلاکت ها با آنچه در مطالعات بالینی کنترل شده 24 هفته ای مشاهده شد، مطابقت داشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. آنزیم های کبدی بالا ناهنجاری های آنزیم کبدی در جدول 1 خلاصه شده است. در بیمارانی که افزایش آنزیم های کبدی را تجربه می کنند، اصلاح رژیم درمانی، مانند کاهش دوز همزمان DMARD، قطع ACTEMRA-IV، یا کاهش دوز ACTEMRA-IV، منجر به کاهش یا عادی شدن آنزیم های کبدی شد [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.11) مراجعه کنید]. این افزایش ها با افزایش مرتبط بالینی در بیلی روبین مستقیم و همچنین با شواهد بالینی هپاتیت یا نارسایی کبدی مرتبط نبودند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.4) مراجعه کنید]. جدول 1 بروز ناهنجاری های آنزیم کبدی در دوره کنترل شده 24 هفته ای مطالعات I تا V برای توضیح این مطالعات، به بخش 14، مطالعات بالینی مراجعه کنید. ACTEMRA 8 میلی گرم در کیلوگرم مونوتراپی متوترکسات ACTEMRA 4 میلی گرم در کیلوگرم + DMARDs ACTEMRA 8 میلی گرم در کیلوگرم + DMARDs دارونما + DMARDs N = 288 (%) N = 284 (%) N = 774 (%) N = 1582 (%) N = 1582 (%) N = 1170 UL (حداکثر) ULN به 3× ULN 22 26 34 41 17 > 3× ULN به 5× ULN 0.3 2 1 2 0.3 > 5× ULN 0.7 0.4 0.1 0.2 < 0.1 ALT (U/L) > ULN3 × 34 ULN > 33 3× ULN تا 5× ULN 1 4 5 5 1 > 5× ULN 0.7 1 1.3 1.5 0.3 در جمعیت تمام مواجهه، افزایش در ALT و AST با آنچه در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده 24 هفته مشاهده شد، مطابقت داشت. در مطالعه WA25204، از 1538 بیمار مبتلا به RA متوسط ​​تا شدید [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید] و تحت درمان با توسیلیزوماب، افزایش در ALT یا AST >3 × ULN به ترتیب در 5.3% و 2.2% بیماران رخ داد. یک رویداد جدی هپاتیت ناشی از دارو همراه با هیپربیلی روبینمی در ارتباط با توسیلیزوماب گزارش شد. افزایش لیپیدها در پارامترهای لیپید (کلسترول تام، LDL، HDL، تری گلیسیرید) برای اولین بار در 6 هفته پس از شروع ACTEMRA-IV در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده 24 هفته‌ای ارزیابی شد. افزایش در این نقطه زمانی مشاهده شد و پس از آن ثابت ماند. افزایش تری گلیسیرید به سطوح بالای 500 میلی گرم در دسی لیتر به ندرت مشاهده شد. تغییرات در سایر پارامترهای لیپیدی از پایه تا هفته 24 مورد ارزیابی قرار گرفت و در زیر خلاصه می‌شود: - میانگین LDL در بازوی ACTEMRA 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم + DMARD 13 میلی‌گرم بر دسی‌لیتر، 20 میلی‌گرم در دسی‌لیتر در ACTEMRA 8 میلی‌گرم بر کیلوگرم + DMARD، و 25 میلی‌گرم بر دسی‌لیتر در مونوتراپی ACTEMRA 25 میلی‌گرم در دسی‌لیتر افزایش یافت. - میانگین HDL در بازوی ACTEMRA 4 میلی گرم بر کیلوگرم + DMARD 3 میلی گرم در دسی لیتر، در گروه تک درمانی ACTEMRA 8 میلی گرم بر کیلوگرم + DMARD 5 میلی گرم در دسی لیتر و در تک درمانی ACTEMRA 8 میلی گرم در کیلوگرم 4 میلی گرم در دسی لیتر افزایش یافت. - میانگین نسبت LDL/HDL به طور متوسط ​​0.14 در بازوی ACTEMRA 4 mg/kg+DMARD، 0.15 در ACTEMRA 8 mg/kg+DMARD و 0.26 در ACTEMRA 8 mg/kg تک درمانی افزایش یافت. - نسبت ApoB/ApoA1 اساساً در بیماران تحت درمان با ACTEMRA بدون تغییر بود. لیپیدهای بالا به عوامل کاهش دهنده چربی پاسخ دادند. در جمعیت تمام مواجهه، افزایش پارامترهای لیپیدی با آنچه در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده 24 هفته مشاهده شد، مطابقت داشت. ایمنی زایی مانند تمام پروتئین های درمانی، پتانسیل ایمنی زایی وجود دارد. تشخیص تشکیل آنتی بادی به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. علاوه بر این، میزان بروز مثبت آنتی‌بادی (از جمله آنتی‌بادی خنثی‌کننده) در یک سنجش ممکن است تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله روش‌شناسی سنجش، جابجایی نمونه، زمان جمع‌آوری نمونه، داروهای همزمان و بیماری زمینه‌ای قرار گیرد. به این دلایل، مقایسه میزان بروز آنتی بادی به توسیلیزوماب در مطالعات شرح داده شده در زیر با بروز آنتی بادی در مطالعات دیگر یا سایر محصولات ممکن است گمراه کننده باشد. در 24 هفته، مطالعات بالینی کنترل شده، در مجموع 2876 بیمار برای آنتی بادی های ضد توسیلیزوماب مورد آزمایش قرار گرفتند. چهل و شش بیمار (2٪) آنتی بادی های ضد توسیلیزوماب مثبت ایجاد کردند که 5 نفر از آنها یک واکنش حساسیت بیش از حد مرتبط و مهم از نظر پزشکی داشتند که منجر به ترک شد. 30 بیمار (1٪) آنتی بادی های خنثی کننده ایجاد کردند. بدخیمی ها در طول 24 هفته، دوره کنترل شده مطالعات، 15 بدخیمی در بیماران دریافت کننده ACTEMRA-IV در مقایسه با 8 بدخیمی در بیماران گروه کنترل تشخیص داده شد. بروز تعدیل شده با قرار گرفتن در معرض در گروه های ACTEMRA-IV (1.32 رویداد در هر 100 بیمار- سال) و در گروه دارونما به علاوه DMARD (1.37 رویداد در هر 100 بیمار- سال) مشابه بود. در جمعیتی که همه در معرض قرار گرفتن بودند، میزان بدخیمی ها با نرخ مشاهده شده در دوره کنترل شده 24 هفته ای مطابقت داشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. سایر عوارض جانبی عوارض جانبی که در 2٪ یا بیشتر از بیمارانی که 4 یا 8 میلی گرم در کیلوگرم ACTEMRA-IV به همراه DMARD دریافت می کنند و حداقل 1٪ بیشتر از موارد مشاهده شده در بیمارانی که دارونما به همراه DMARD دریافت می کنند، در جدول 2 خلاصه شده است. جدول 2 عوارض جانبی رخ داده در حداقل 2% یا بیشتر از بیمارانی که 4 یا 8 میلی گرم در کیلوگرم ACTEMRA به همراه DMARD دریافت می کنند و حداقل 1 درصد بیشتر از آنچه در بیمارانی که دارونما به همراه DMARD مصرف می کنند فاز 3 هفته 24 مطالعه کنترل شده جمعیت مطالعه کنترل شده ACTEMRA OTHER 8 میلی گرم در هر کیلوگرم وزن بدن DMARDs ACTEMRA 8 میلی گرم در کیلوگرم + دارونما DMARDs + DMARDs ترم ترجیحی N = 288 (%) N = 284 (%) N = 774 (%) N = 1582 (%) N = 1170 (%) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 7 5 6 8 6 نازوفارنژیت 7 6 4 6 4 سردرد 7 2 6 5 3 فشار خون بالا 6 2 4 4 3 ALT افزایش یافته 6 4 12 3 ورم بروسی 3 3 2 4 3 3 راش 2 1 4 3 1 زخم دهان 2 2 1 2 1 درد شکم قسمت بالایی با بروز کمتر از 2% در بیماران آرتریت روماتوئید تحت درمان با ACTEMRA-IV در کارآزمایی‌های کنترل‌شده عبارت بودند از: عفونت‌ها و آلودگی‌ها: هرپس سیمپلکس دهانی اختلالات گوارشی: استوماتیت، زخم معده بررسی‌ها: افزایش وزن، افزایش بیلی روبین تام اختلالات خون و سیستم لنفاوی اختلالات عمومی: اختلالات سیستم لکوپنی: ادم محیطی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: تنگی نفس، سرفه اختلالات چشمی: ورم ملتحمه اختلالات کلیوی: نفرولیتیازیس اختلالات غدد درون ریز: کم کاری تیروئید آرتریت روماتوئید (RA) شامل 2 مطالعه دوسوکور، کنترل شده و چند مرکزی است. مطالعه SC-I یک مطالعه غیر حقارت بود که کارایی و ایمنی توسیلیزوماب 162 میلی گرمی را که هر هفته به صورت زیر جلدی و 8 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی هر چهار هفته تجویز می شد در 1262 فرد بالغ مبتلا به آرتریت روماتوئید مقایسه کرد. مطالعه SC-II یک مطالعه برتری کنترل شده با دارونما بود که ایمنی و اثربخشی توسیلیزوماب 162 میلی گرمی را که هر هفته به صورت زیر جلدی یا دارونما تجویز می شد در 656 بیمار ارزیابی کرد. همه بیماران در هر دو مطالعه DMARDهای غیر بیولوژیک پس زمینه دریافت کردند. ایمنی مشاهده شده برای ACTEMRA-SC تزریق زیر جلدی با مشخصات ایمنی شناخته شده ACTEMRA داخل وریدی، به استثنای واکنش‌های محل تزریق (ISRs) که با ACTEMRA-SC در مقایسه با تزریق پلاسبو SC (بازوی IV) شایع‌تر بود، مطابقت داشت. واکنش های محل تزریق در دوره کنترل 6 ماهه، در SC-I، فراوانی ISR ها به ترتیب 10.1٪ (64/631) و 2.4٪ (15/631) برای گروه های هفتگی ACTEMRA-SC و دارونما SC (IV-arm) بود. در SC-II، فراوانی ISR ها به ترتیب 7.1% (31/437) و 4.1% (9/218) برای هر هفته ACTEMRA-SC و گروه دارونما بود. این ISRها (شامل اریتم، خارش، درد و هماتوم) از نظر شدت خفیف تا متوسط ​​بودند. اکثریت بدون هیچ درمانی برطرف شدند و هیچکدام نیازی به قطع دارو نداشتند. ایمنی زایی در دوره کنترل 6 ماهه در SC-I، 0.8٪ (5/625) در بازوی ACTEMRA-SC و 0.8٪ (5/627) در بازوی IV آنتی بادی های ضد توسیلیزوماب ایجاد کردند. از این میان، همه آنتی بادی های خنثی کننده ایجاد کردند. در SC-II، 1.6٪ (7/434) در بازوی ACTEMRA-SC در مقایسه با 1.4٪ (3/217) در بازوی دارونما، آنتی بادی های ضد توسیلیزوماب ایجاد کردند. از این تعداد، 1.4٪ (6/434) در بازوی ACTEMRA-SC و 0.5٪ (1/217) در بازوی دارونما نیز آنتی بادی های خنثی کننده ایجاد کردند. در مجموع 1454 (بیش از 99٪) از بیمارانی که ACTEMRA-SC را در گروه تمام مواجهه دریافت کردند، برای آنتی بادی های ضد توسیلیزوماب مورد آزمایش قرار گرفتند. سیزده بیمار (0.9٪) آنتی بادی های ضد توسیلیزوماب ایجاد کردند، و از این تعداد، 12 بیمار (0.8٪) آنتی بادی های خنثی کننده ایجاد کردند. این میزان با تجربه قبلی داخل وریدی مطابقت دارد. هیچ ارتباطی بین توسعه آنتی بادی با عوارض جانبی یا از دست دادن پاسخ بالینی مشاهده نشد. ناهنجاری های آزمایشگاهی نوتروپنی در طول نظارت معمول آزمایشگاهی در کارآزمایی های بالینی کنترل شده 6 ماهه، کاهش تعداد نوتروفیل ها زیر 1 × 10 9 / L به ترتیب در 2.9٪ و 3.7٪ از بیمارانی که ACTEMRA-SC را به صورت هفتگی و یک هفته در میان دریافت می کردند، رخ داد. هیچ رابطه واضحی بین کاهش نوتروفیل‌ها زیر 1 × 109/L و بروز عفونت‌های جدی وجود نداشت. ترومبوسیتوپنی در طول نظارت معمول آزمایشگاهی در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده 6 ماهه ACTEMRA-SC، هیچ یک از بیماران کاهشی در تعداد پلاکت‌ها به ≤50000/mm3 نداشتند. افزایش آنزیم های کبدی در طول پایش معمول آزمایشگاهی در کارآزمایی های بالینی کنترل شده 6 ماهه، افزایش ALT یا AST ≥3 × ULN به ترتیب در 6.5% و 1.4% از بیمارانی که ACTEMRA-SC را به صورت هفتگی دریافت می کردند و 3.4% و 0.7% را هر هفته ACTERA-SC دریافت می کردند، رخ داد. افزایش پارامترهای لیپید در طول پایش معمول آزمایشگاهی در کارآزمایی‌های بالینی 6 ماهه ACTEMRA-SC، 19٪ از بیماران به صورت هفتگی و 19.6٪ از بیماران هر هفته دوز مصرف کردند و 10.2٪ از بیمارانی که دارونما دریافت می کردند، افزایش پایدار در کلسترول تام > 6.2٪، میلی مول در لیتر (1.5٪) و 1.4٪ میلی مول در لیتر (240) را تجربه کردند. تجربه افزایش مداوم LDL به 4.1 میلی مول در لیتر (160 میلی گرم در دسی لیتر) دریافت ACTEMRA-SC به صورت هفتگی، یک هفته در میان و دارونما، به ترتیب.

6.3 تجربه کارآزمایی های بالینی در بیماران آرتریت سلول غول پیکر تحت درمان با ACTEMRA زیر جلدی (ACTEMRA-SC) ایمنی ACTEMRA زیر جلدی (توسیلیزوماب) در یک مطالعه فاز III (WA28119) با 251 بیمار GCA مورد مطالعه قرار گرفته است. مجموع طول مدت سالهای بیمار در تمام جمعیت مواجهه با ACTEMRA-SC GCA 138.5 سال بیمار در طول 12 ماه مرحله دوسوکور و کنترل شده با دارونما مطالعه بود. مشخصات ایمنی کلی مشاهده شده در گروه های درمانی ACTEMRA-SC به طور کلی با مشخصات ایمنی شناخته شده ACTEMRA سازگار بود. شیوع کلی عفونت در بیماران GCA نسبت به بیماران RA بیشتر بود. میزان رویدادهای عفونت/عفونت جدی 200.2/9.7 رویداد به ازای هر 100 سال بیمار در گروه هفتگی ACTEMRA-SC و 160.2/4.4 رویداد در هر 100 سال بیمار در گروه ACTEMRA-SC یک هفته دیگر در مقایسه با 156.0/4.2 رویداد به ازای هر 100 سال بیمار در هر 100 بیمار سال قبل از دارونما و 26 هفته قبل از دارونما بود. 210.2/12.5 رویداد در هر 100 سال بیمار در گروه دارونما + 52 هفته کاهش می یابد.

6.4 تجربه کارآزمایی های بالینی در بیماران مبتلا به آرتریت سلول غول پیکر تحت درمان با ACTEMRA وریدی (ACTEMRA-IV) ایمنی ACTEMRA-IV در یک مطالعه برچسب باز PK-PD و ایمنی در 24 بیمار مبتلا به GCA که در زمان ثبت نام در دوره بهبودی ACTEMRA-IV بودند مورد مطالعه قرار گرفت. بیماران ACTEMRA 7 mg/kg هر 4 هفته به مدت 20 هفته و سپس mg/kg 6 هر 4 هفته به مدت 20 هفته دریافت کردند. مجموع مواجهه سالهای بیمار با درمان 17.5 سال بود. مشخصات ایمنی کلی مشاهده شده برای ACTEMRA به صورت داخل وریدی در بیماران GCA با مشخصات ایمنی شناخته شده ACTEMRA سازگار بود.

6.5 تجربه کارآزمایی های بالینی در بیماران مبتلا به بیماری بینابینی ریه مرتبط با اسکلروز سیستمیک تحت درمان با ACTEMRA زیر جلدی (ACTEMRA-SC) ایمنی ACTEMRA زیر جلدی در دو مطالعه چند مرکزی دوسوکور، کنترل شده با پلاسبو (WA297767 و WA) مورد ارزیابی قرار گرفت. در مطالعه فاز 3 WA29767، 212 بیمار مبتلا به SSc به طور تصادفی به توسیلیزوماب 162 میلی گرمی هر هفته به صورت زیر جلدی یا دارونما به مدت 48 هفته و به دنبال آن توسیلیزوماب 162 میلی گرمی برچسب باز که به صورت زیر جلدی هر هفته به مدت 48 هفته دیگر تجویز می شد، قرار گرفتند. در مطالعه فاز 2/3 WA27788، 87 بیمار به طور تصادفی به توسیلیزوماب 162 میلی گرمی که هر هفته به صورت زیر جلدی یا دارونما به مدت 48 هفته تجویز می شد، و پس از آن توسیلیزوماب 162 میلی گرمی با برچسب باز که به صورت زیر جلدی هر هفته به مدت 48 هفته دیگر تجویز می شد، قرار گرفتند. مشخصات ایمنی ACTEMRA تا هفته 48 در WA29767 برای بیماران SSc-ILD و SSc به طور کلی قابل مقایسه بود و در هر دو مطالعه با مشخصات ایمنی شناخته شده ACTEMRA سازگار بود. ایمنی زایی در دو مطالعه بالینی، WA29767 و WA27788، بروز آنتی بادی های ضد TCZ ناشی از درمان در هفته 96 کم بود (3 نفر از 169 بیمار، 1.8٪). این آنتی بادی های ضد دارو دارای پتانسیل خنثی کننده بودند و هیچ یک از بیماران واکنش های حساسیت مفرط را تجربه نکردند.

6.6 تجربه کارآزمایی های بالینی در بیماران مبتلا به آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان پلی آرتیکول که با ACTEMRA داخل وریدی درمان می شدند (ACTEMRA-IV) ایمنی ACTEMRA-IV در 188 بیمار کودک 2 تا 17 ساله مبتلا به PJIA که پاسخ بالینی ناکافی داشتند یا نسبت به من تحمل نداشتند مورد مطالعه قرار گرفت. مجموع مواجهه بیماران در جمعیت تمام مواجهه با ACTEMRA-IV (به عنوان بیمارانی که حداقل یک دوز از ACTEMRA-IV دریافت کردند) 184.4 سال بیمار بود. در ابتدا، تقریباً نیمی از بیماران کورتیکواستروئیدهای خوراکی و تقریباً 80 درصد متوترکسات مصرف می کردند. به طور کلی، انواع واکنش های جانبی دارویی در بیماران مبتلا به PJIA با واکنش های مشاهده شده در بیماران RA و SJIA مطابقت داشت [به واکنش های جانبی (6.1 و 6.8) مراجعه کنید]. عفونت ها میزان عفونت در تمام جمعیت در معرض ACTEMRA-IV 163.7 در هر 100 سال بیمار بود. شایع ترین وقایع مشاهده شده نازوفارنژیت و عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی بود. میزان عفونت های جدی در بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم تحت درمان با توسیلیزوماب 10 میلی گرم بر کیلوگرم (12.2 در هر 100 سال بیمار) در مقایسه با بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر که با 8 میلی گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب (4 در هر 100 سال بیمار سال 4.0) درمان شده بودند، بیشتر بود. بروز عفونت‌های منجر به قطع دوز نیز در بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم تحت درمان با 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب (21 درصد) در مقایسه با بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر که با 8 میلی‌گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب (8 درصد) درمان شده‌اند، بیشتر بود. واکنش‌های انفوزیون در بیماران PJIA، واکنش‌های مربوط به انفوزیون به‌عنوان تمام رویدادهایی تعریف می‌شوند که در طی یا در عرض 24 ساعت پس از انفوزیون رخ می‌دهند. در تمام جمعیت در معرض ACTEMRA-IV، 11 بیمار (6٪) یک رویداد را در طول انفوزیون و 38 بیمار (20.2٪) یک رویداد را در عرض 24 ساعت پس از انفوزیون تجربه کردند. شایع‌ترین وقایع در حین انفوزیون سردرد، حالت تهوع و افت فشار خون بود و در عرض 24 ساعت پس از انفوزیون، سرگیجه و افت فشار خون رخ داد. به طور کلی، واکنش‌های نامطلوب دارویی مشاهده شده در طی 24 ساعت پس از انفوزیون، از نظر ماهیت مشابه با واکنش‌های مشاهده شده در بیماران RA و SJIA بود [به واکنش‌های جانبی (6.1 و 6.8) مراجعه کنید. هیچ واکنش حساسیت بالینی قابل توجهی مرتبط با توسیلیزوماب و نیاز به قطع درمان گزارش نشده است. ایمنی زایی یک بیمار، در گروه 10 میلی گرم بر کیلوگرم کمتر از 30 کیلوگرم، آنتی بادی های ضد توسیلیزوماب مثبت را بدون ایجاد واکنش حساسیت ایجاد کرد و متعاقبا از مطالعه خارج شد. ناهنجاری های آزمایشگاهی نوتروپنی در طول پایش معمول آزمایشگاهی در تمام جمعیت مواجهه با ACTEMRA-IV، کاهش تعداد نوتروفیل ها کمتر از 1 × 109 در لیتر در 3.7٪ از بیماران رخ داد. هیچ رابطه واضحی بین کاهش نوتروفیل‌های کمتر از 1 × 109 در لیتر و بروز عفونت‌های جدی وجود نداشت. ترومبوسیتوپنی در طول نظارت معمول آزمایشگاهی در تمام جمعیت مواجهه با ACTEMRA-IV، 1٪ از بیماران کاهش تعداد پلاکت ها را به میزان 50000 در میلی متر مکعب یا کمتر از آن بدون رویدادهای خونریزی مرتبط داشتند. افزایش آنزیم های کبدی در طول پایش معمول آزمایشگاهی در تمام جمعیت مواجهه با ACTEMRA-IV، افزایش ALT یا AST در ULN یا بیشتر از 3 به ترتیب در 4% و کمتر از 1% از بیماران رخ داد. لیپیدها در طول نظارت معمول آزمایشگاهی در تمام جمعیت مواجهه با توسیلیزوماب، افزایش کلسترول تام بیشتر از 1.5-2 × ULN در یک بیمار (0.5٪) و افزایش LDL بیش از 1.5-2 × ULN در یک بیمار (0.5٪) رخ داد.

6.7 تجربه کارآزمایی های بالینی در بیماران مبتلا به آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان پلی آرتیکول که با ACTEMRA زیر جلدی (ACTEMRA-SC) درمان می شدند، ایمنی ACTEMRA-SC در 52 بیمار کودک 1 تا 17 ساله مبتلا به PJIA که پاسخ بالینی ناکافی داشتند یا نسبت به من حساسیت نداشتند، مورد مطالعه قرار گرفت. مجموع مواجهه بیمار در جمعیت PJIA ACTEMRA-SC (تعریف شده به عنوان بیمارانی که حداقل یک دوز ACTEMRA-SC دریافت کرده اند و به دلیل قطع درمان) 49.5 سال بیمار بود. به طور کلی، ایمنی مشاهده شده برای ACTEMRA به صورت زیر جلدی با مشخصات ایمنی شناخته شده ACTEMRA داخل وریدی، به استثنای واکنش‌های محل تزریق (ISR) و نوتروپنی مطابقت داشت. واکنش های محل تزریق در طول مطالعه 1 ساله، فرکانس 28.8٪ (15/52) ISR در بیماران PJIA تحت درمان با ACTEMRA-SC مشاهده شد. این ISR ها در نسبت بیشتری از بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر (44.0٪) در مقایسه با بیماران زیر 30 کیلوگرم (14.8٪) رخ داده است. همه ISR ها از نظر شدت خفیف بودند و هیچ یک از ISR ها نیاز به ترک درمان یا قطع دوز نداشت. فراوانی بیشتری از ISRها در بیماران PJIA تحت درمان با ACTEMRA-SC در مقایسه با بیماران بالغ RA یا GCA مشاهده شد [به واکنش‌های جانبی (6.2 و 6.3) مراجعه کنید]. ایمنی زایی سه بیمار، 1 بیمار با وزن کمتر از 30 کیلوگرم و 2 بیمار با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر، آنتی بادی های ضد توسیلیزوماب مثبت با پتانسیل خنثی کننده بدون ایجاد واکنش حساسیت شدید جدی یا بالینی قابل توجه ایجاد کردند. یک بیمار متعاقباً از مطالعه انصراف داد. نوتروپنی در طول نظارت معمول آزمایشگاهی در تمام جمعیت در معرض ACTEMRA-SC، کاهش تعداد نوتروفیل‌ها کمتر از 1 × 109 در لیتر در 15.4٪ بیماران رخ داد و در بیماران کمتر از 30 کیلوگرم (25.9٪) در مقایسه با بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر (4٪) بیشتر مشاهده شد. هیچ رابطه واضحی بین کاهش نوتروفیل‌های کمتر از 1 × 109 در لیتر و بروز عفونت‌های جدی وجود نداشت.

6.8 تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بیماران مبتلا به آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان سیستمیک تحت درمان با ACTEMRA داخل وریدی (ACTEMRA-IV) داده‌های شرح داده شده در زیر منعکس‌کننده مواجهه با ACTEMRA-IV در یک کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما روی 112 بیمار کودک با سن 117 تا 2 سال بود. داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs) یا کورتیکواستروئیدها به دلیل سمیت یا عدم کارایی. در ابتدا، تقریباً نیمی از بیماران 0.3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز کورتیکواستروئید یا بیشتر مصرف می کردند و تقریباً 70 درصد متوترکسات مصرف می کردند. این کارآزمایی شامل یک مرحله کنترل شده 12 هفته ای و به دنبال آن یک تمدید برچسب باز بود. در بخش 12 هفته ای دوسوکور و کنترل شده مطالعه بالینی، 75 بیمار تحت درمان با ACTEMRA-IV (8 یا 12 میلی گرم بر کیلوگرم بر اساس وزن بدن) قرار گرفتند. پس از 12 هفته یا در زمان فرار، به دلیل بدتر شدن بیماری، بیماران با ACTEMRA-IV در مرحله گسترش برچسب باز درمان شدند. شایع ترین عوارض جانبی (حداقل 5٪) که در بیماران تحت درمان با ACTEMRA-IV در بخش کنترل شده 12 هفته ای مطالعه مشاهده شد عبارت بودند از: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سردرد، نازوفارنژیت و اسهال. عفونت ها در مرحله کنترل شده 12 هفته ای، میزان تمام عفونت ها در گروه ACTEMRA-IV 345 در 100 بیمار-سال و 287 در هر 100 بیمار-سال در گروه دارونما بود. در تمدید برچسب باز در طول متوسط ​​73 هفته درمان، میزان کلی عفونت 304 در هر 100 بیمار-سال بود. در مرحله کنترل شده 12 هفته ای، میزان عفونت های جدی در گروه ACTEMRA-IV 11.5 در هر 100 سال بیمار بود. در تمدید برچسب باز در طول متوسط ​​73 هفته درمان، میزان کلی عفونت های جدی 11.4 در هر 100 سال بیمار بود. شایع ترین عفونت های جدی گزارش شده شامل ذات الریه، گاستروانتریت، واریسلا و اوتیت میانی بود. سندرم فعال سازی ماکروفاژها در مطالعه کنترل شده 12 هفته ای، هیچ بیمار در هیچ گروه درمانی سندرم فعال سازی ماکروفاژ (MAS) را در حین درمان تعیین شده تجربه نکرد. 3 نفر از هر 112 (3%) در طول درمان با برچسب باز با ACTEMRA-IV دچار MAS شدند. یک بیمار در گروه دارونما به دلیل فعالیت شدید بیماری به ACTEMRA-IV 12 میلی گرم در کیلوگرم در هفته 2 فرار کرد و در نهایت در روز 70 به MAS مبتلا شد. دو بیمار دیگر در طول طولانی مدت دچار MAS شدند. هر 3 بیمار دوز ACTEMRA-IV را برای رویداد MAS قطع یا قطع کردند (1 بیمار)، درمان دریافت کردند و MAS بدون عواقب برطرف شد. بر اساس تعداد محدودی از موارد، به نظر نمی رسد بروز MAS در تجربه توسعه بالینی ACTEMRA-IV SJIA افزایش یابد. با این حال نمی توان نتیجه گیری قطعی کرد. واکنش‌های انفوزیون بیماران از قبل تحت درمان قرار نگرفتند، با این حال اکثر بیماران به‌عنوان بخشی از درمان پس‌زمینه خود برای SJIA از کورتیکواستروئیدهای همزمان استفاده می‌کردند. واکنش‌های مربوط به انفوزیون به‌عنوان تمام رویدادهایی تعریف شد که در طی یا ظرف 24 ساعت پس از انفوزیون رخ می‌دهند. در مرحله کنترل شده 12 هفته ای، 4 درصد از بیماران ACTEMRA-IV و 0 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، رویدادهایی را تجربه کردند که در طول انفوزیون رخ داد. یک رویداد (آنژیوادم) جدی و تهدید کننده زندگی در نظر گرفته شد و بیمار از درمان مطالعه منصرف شد. در عرض 24 ساعت پس از انفوزیون، 16٪ از بیماران در گروه درمان ACTEMRA-IV و 5٪ از بیماران در گروه دارونما یک رویداد را تجربه کردند. در گروه ACTEMRA-IV وقایع شامل راش، کهیر، اسهال، ناراحتی اپی گاستر، آرترالژی و سردرد بود. یکی از این اتفاقات کهیر بود…

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1) شیردهی: با توجه به اهمیت دارو برای مادر، دارو یا شیردهی را قطع کنید. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده‌های موجود با ACTEMRA از یک ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی، مطالعه همگروهی گذشته‌نگر، مراقبت دارویی، و ادبیات منتشر شده برای نتیجه‌گیری در مورد خطر نقص مادرزادی، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین، کافی نیست. این مطالعات دارای محدودیت‌های روش‌شناختی، از جمله حجم نمونه کوچک از گروه‌های در معرض توسیلیزوماب، عدم مواجهه و اطلاعات پیامدها، و عدم تعدیل عوامل مخدوش‌کننده بودند. آنتی بادی های مونوکلونال، مانند توسیلیزوماب، به طور فعال در طول سه ماهه سوم بارداری در سراسر جفت منتقل می شوند و ممکن است بر پاسخ ایمنی در نوزادی که در داخل رحم قرار گرفته اند تأثیر بگذارند [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی توسیلیزوماب به میمون‌های سینومولگوس در طول اندام‌زایی باعث سقط جنین/مرگ جنین-جنین در دوزهای 25/1 برابر و بالاتر از حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان از طریق راه وریدی 8 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 2 تا 4 هفته شد. ادبیات حیوانی نشان می‌دهد که مهار سیگنال‌دهی IL-6 ممکن است با رسیدن و اتساع دهانه رحم و فعالیت انقباضی میومتر که منجر به تاخیرهای بالقوه زایمان می‌شود، تداخل ایجاد کند [به داده‌ها مراجعه کنید]. بر اساس داده های حیوانی، ممکن است خطر بالقوه ای برای جنین وجود داشته باشد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی با پیشرفت بارداری، آنتی بادی های مونوکلونال به طور فزاینده ای در جفت منتقل می شوند و بیشترین مقدار در سه ماهه سوم بارداری منتقل می شود. خطرات و فواید باید قبل از تجویز واکسن های زنده یا تضعیف شده زنده برای نوزادانی که در داخل رحم در معرض ACTEMRA قرار دارند در نظر گرفته شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی 5.9 مراجعه کنید)]. خطر مادر مرتبط با بیماری داده های منتشر شده نشان می دهد که خطر پیامدهای نامطلوب بارداری در زنان مبتلا به آرتریت روماتوئید با افزایش فعالیت بیماری مرتبط است. پیامدهای نامطلوب بارداری شامل زایمان زودرس (قبل از هفته 37 بارداری)، نوزادان کم وزن (کمتر از 2500 گرم) و کوچک بودن سن حاملگی در بدو تولد است. داده‌های حیوانی یک مطالعه سمیت رشد جنینی انجام شد که در آن میمون‌های حامله Cynomolgus به صورت داخل وریدی با توسیلیزوماب با دوزهای روزانه 2، 10 یا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در طول اندام‌زایی از روز 20 تا 50 حاملگی (GD) تحت درمان قرار گرفتند. اگرچه شواهدی برای اثر تراتوژنیک/دیسمورفوژنیک در هر دوزی وجود نداشت، توسیلیزوماب باعث افزایش بروز سقط/مرگ جنینی در دوزهای 1.25 برابر و بالاتر از MRHD از طریق راه داخل وریدی در دوزهای 10 و 50 میلی گرم بر کیلوگرم مادر شد. آزمایش آنالوگ موشی توسیلیزوماب در موش، هیچ شواهدی مبنی بر آسیب به فرزندان در مرحله رشد قبل و بعد از تولد در زمانی که دوز 50 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی همراه با درمان هر سه روز از زمان لانه گزینی (GD 6) تا روز 21 پس از زایمان (از شیر گرفتن) انجام شد، به دست نیاورد. هیچ مدرکی دال بر هیچ گونه اختلال عملکردی در رشد و رفتار، توانایی یادگیری، شایستگی ایمنی و باروری فرزندان وجود نداشت. زایمان با افزایش قابل توجه IL-6 در دهانه رحم و میومتر همراه است. ادبیات نشان می دهد که مهار سیگنال دهی IL-6 ممکن است با رسیدن و اتساع دهانه رحم و فعالیت انقباضی میومتر که منجر به تاخیرهای احتمالی زایمان می شود تداخل ایجاد کند. برای موش‌های فاقد IL-6 (ll6 -/- موش‌های پوچ)، زایمان نسبت به موش‌های نوع وحشی (ll6 +/+) به تعویق افتاد. تجویز IL-6 نوترکیب به ll6 -/- موش های پوچ، زمان طبیعی زایمان را بازیابی کرد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود توسیلیزوماب در شیر انسان، اثرات دارو بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات دارو بر تولید شیر در دسترس نیست. ایمونوگلوبولین G مادر (IgG) در شیر انسان وجود دارد. اگر توسیلیزوماب به شیر انسان منتقل شود، اثرات مواجهه موضعی در دستگاه گوارش و مواجهه سیستمیک محدود نوزاد با توسیلیزوماب ناشناخته است. فقدان اطلاعات بالینی در دوران شیردهی مانع از تعیین دقیق خطر ACTEMRA برای نوزاد در دوران شیردهی می شود. بنابراین فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ACTEMRA و اثرات نامطلوب احتمالی توسیلیزوماب بر روی کودک شیرده از شیر مادر یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 مصرف اطفال ACTEMRA به صورت داخل وریدی برای درمان بیماران اطفال با موارد زیر نشان داده شده است: آرتریت ایدیوپاتیک نوجوان سیستمیک فعال در بیماران 2 ساله و بالاتر آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان چند مفصلی فعال در بیماران 2 ساله و بالاتر. سال و بالاتر. بیماران 2 ساله و بالاتر بستری در بیمارستان کروناویروس 2019 (COVID-19) که کورتیکواستروئیدهای سیستمیک دریافت می‌کنند و به اکسیژن مکمل، تهویه مکانیکی غیرتهاجمی یا تهاجمی، یا اکسیژن‌رسانی غشای خارج بدنی (ECMO) نیاز دارند. ACTEMRA با استفاده زیر جلدی برای درمان بیماران اطفال با موارد زیر نشان داده شده است: آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان چند مفصلی فعال در بیماران 2 ساله و بالاتر آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان سیستمیک فعال در بیماران 2 ساله و بالاتر ایمنی و اثربخشی ACTEMRA در بیماران اطفال با شرایطی غیر از PJIA، SJIA، CRS یا COVID-19 ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 2 سال در PJIA، SJIA، CRS یا COVID-19 ثابت نشده است. آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان سیستمیک - استفاده داخل وریدی یک مطالعه چند مرکزی، برچسب باز، تک بازویی برای ارزیابی PK، ایمنی و PD اکتشافی و اثربخشی ACTEMRA طی 12 هفته در بیماران SJIA (N=11) زیر 2 سال انجام شد. بیماران ACTEMRA وریدی mg/kg 12 را هر دو هفته دریافت کردند. استفاده همزمان از درمان پس زمینه پایدار با کورتیکواستروئیدها، MTX، و/یا داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی مجاز بود. بیمارانی که دوره 12 هفته‌ای را تکمیل کردند، می‌توانند به دوره تمدید اختیاری (در مجموع 52 هفته یا تا سن 2 سالگی، هر کدام طولانی‌تر) ادامه دهند. نقاط پایانی اولیه PK (Cmax، C trough و AUC 2 هفته) ACTEMRA در حالت پایدار در این مطالعه در محدوده این پارامترهای مشاهده شده در بیماران مبتلا به SJIA در سنین 2 تا 17 سال بود. ایمنی و ایمنی زایی ACTEMRA برای بیماران مبتلا به SJIA زیر 2 سال به صورت توصیفی ارزیابی شد. SAEها، AEهای منجر به قطع و AEهای عفونی توسط 27.3%، 36.4% و 81.8% از بیماران گزارش شده است. شش بیمار (54.5%) واکنش‌های حساسیت مفرط را تجربه کردند که به‌عنوان تمام عوارض جانبی که در طول یا ظرف 24 ساعت پس از انفوزیون در نظر گرفته شده مربوط به ACTEMRA رخ می‌دهند، تعریف می‌شود. سه نفر از این بیماران واکنش های حساسیت شدید شدید را تجربه کردند و از مطالعه خارج شدند. سه بیمار با واکنش‌های حساسیت مفرط (دو نفر با واکنش‌های حساسیت شدید) پس از این رویداد، آنتی‌بادی‌های ضد توسیلیزوماب ناشی از درمان ایجاد کردند. هیچ موردی از MAS بر اساس معیارهای مشخص شده توسط پروتکل وجود نداشت، اما 2 مورد مشکوک به MAS بر اساس معیارهای Ravelli Ravelli A، Minoia F، Davì S به نمایندگی از سازمان بین‌المللی روماتولوژی کودکان، اتحادیه تحقیقات آرتریت و روماتولوژی در کودکان، گروه Solaborative Rheumatology و Pediatric Rheumatology و همکاران معیارهای طبقه بندی 2016 برای سندرم فعال سازی ماکروفاژ که آرتریت ایدیوپاتیک سیستمیک نوجوانان را پیچیده می کند. Annals of the Rheumatic Diseases 2016؛ 75:481-489. . سندرم آزادسازی سیتوکین - استفاده داخل وریدی در تجزیه و تحلیل گذشته نگر داده های نتیجه ادغام شده برای بیماران تحت درمان با ACTEMRA برای CRS ناشی از سلول T CAR، 25 بیمار کودک (2 سال تا 12 سال) و 17 بیمار نوجوان (12 سال تا 18 سال) بودند. هیچ تفاوتی بین بیماران اطفال و بزرگسالان از نظر ایمنی یا اثربخشی وجود نداشت. COVID-19 - استفاده داخل وریدی ایمنی و اثربخشی ACTEMRA برای درمان کودکان 2 سال و بالاتر مبتلا به COVID-19 ثابت شده است. استفاده از ACTEMRA در این گروه‌های سنی با شواهدی از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده ACTEMRA در بزرگسالان مبتلا به COVID-19 [به واکنش‌های جانبی (6.11) و مطالعات بالینی (14.11) مراجعه کنید]، مدل‌سازی و شبیه‌سازی داده‌های فارماکوکینتیک پیش‌بینی‌شده برای کودکان مبتلا به کووید-19 سال و فارماکولوژی 2 ساله و بیماران مبتلا به کووید-19 سالمند تأیید شده است. (12.3) ]، داده های ایمنی از یک تصادفی، دوسوکور، مطالعه کنترل شده با دارونما ACTEMRA در کودکان 2 سال و بالاتر مبتلا به آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان سیستمیک، و داده های کنترل نشده دارویی اضافی در بیماران کودکان 2 سال و بالاتر مبتلا به COVID-19 که تحت مجوز استفاده اضطراری ACTEMRA دریافت کردند. ایمنی و اثربخشی ACTEMRA در کودکان مبتلا به کووید-19 کمتر از 2 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 2644 بیمار که ACTEMRA را در مطالعات I تا V دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، در مجموع 435 بیمار مبتلا به آرتریت روماتوئید 65 سال و بالاتر بودند، از جمله 50 بیمار 75 سال و بالاتر. از 1069 بیمار که در مطالعات SC-I و SC-II ACTEMRA-SC دریافت کردند، 295 بیمار 65 سال و بالاتر، از جمله 41 بیمار 75 سال و بالاتر بودند. فراوانی عفونت جدی در بین افراد 65 سال و بالاتر تحت درمان با ACTEMRA بیشتر از افراد زیر 65 سال بود. از آنجایی که به طور کلی شیوع عفونت در افراد مسن بیشتر است، هنگام درمان افراد مسن باید احتیاط کرد. مطالعات بالینی که شامل ACTEMRA برای CRS بود، تعداد کافی از بیماران 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوان‌تر پاسخ می‌دهند، شامل نمی‌شد. در مطالعات EMPACTA، COVACTA، و REMDACTA، از 974 بیمار COVID-19 در بازوی ACTEMRA، 375 (39٪) 65 سال یا بیشتر سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی ACTEMRA بین بیماران 65 سال و بالاتر و افراد زیر 65 سال در این مطالعات مشاهده نشد [به عوارض جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14.11) مراجعه کنید]. در مطالعه RECOVERY، از 2022 بیمار COVID-19 در بازوی ACTEMRA، 930 (46٪) 65 سال یا بیشتر سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی ACTEMRA بین بیماران 65 سال و بالاتر و افراد زیر 65 سال در این مطالعه مشاهده نشد [به مطالعات بالینی (14.11) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کبد ایمنی و اثربخشی ACTEMRA در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، از جمله بیمارانی که HBV و HCV سرولوژی مثبت دارند، مورد مطالعه قرار نگرفته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست. ACTEMRA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی مورد مطالعه قرار نگرفته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم اثر توسیلیزوماب به گیرنده های IL-6 محلول و متصل به غشاء (sIL-6R و mIL-6R) متصل می شود و نشان داده شده است که سیگنال دهی با واسطه IL-6 را از طریق این گیرنده ها مهار می کند. IL-6 یک سیتوکین پیش التهابی پلیوتروپیک است که توسط انواع مختلف سلول از جمله سلول های T و B، لنفوسیت ها، مونوسیت ها و فیبروبلاست ها تولید می شود. نشان داده شده است که IL-6 در فرآیندهای فیزیولوژیکی متنوعی مانند فعال سازی سلول های T، القای ترشح ایمونوگلوبولین، شروع سنتز پروتئین فاز حاد کبدی و تحریک تکثیر و تمایز سلول های پیش ساز خونساز نقش دارد. IL-6 همچنین توسط سلول های سینوویال و اندوتلیال تولید می شود که منجر به تولید موضعی IL-6 در مفاصل تحت تأثیر فرآیندهای التهابی مانند آرتریت روماتوئید می شود.

12.2 فارماکودینامیک در مطالعات بالینی در بیماران RA با دوزهای 4 میلی گرم بر کیلوگرم و 8 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم وریدی یا 162 میلی گرم در هفته و هر دوز زیر جلدی هفتگی دیگر ACTEMRA، کاهش سطح پروتئین واکنشی C (CRP) تا محدوده طبیعی در اوایل هفته 2 مشاهده شد. تغییرات در پارامترهای فارماکودینامیک (به عنوان مثال، کاهش در فاکتور روماتوئید، سرعت رسوب گلبول قرمز (ESR)، آمیلوئید A سرم، فیبرینوژن و افزایش هموگلوبین) با دوز مشاهده شد، اما بیشترین پیشرفت با 8 میلی گرم بر کیلوگرم ACTEMRA مشاهده شد. تغییرات فارماکودینامیک نیز پس از تجویز ACTEMRA در بیماران GCA، SSc-ILD، PJIA و SJIA (کاهش CRP، ESR و افزایش هموگلوبین) مشاهده شد. ارتباط بین این یافته های فارماکودینامیک و اثربخشی بالینی مشخص نیست. در افراد سالمی که ACTEMRA در دوزهای 2 تا 28 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی و 81 تا 162 میلی گرم زیر جلدی تجویز شده بودند، تعداد مطلق نوتروفیل ها 3 تا 5 روز پس از تجویز ACTEMRA به نادر کاهش یافت. پس از آن، نوتروفیل ها به صورت وابسته به دوز به سمت خط پایه بهبود یافتند. بیماران آرتریت روماتوئید و GCA الگوی مشابهی از تعداد مطلق نوتروفیل ها را به دنبال تجویز ACTEMRA نشان دادند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک PK توسیلیزوماب با حذف غیرخطی مشخص می شود که ترکیبی از کلیرانس خطی و حذف Michaelis-Menten است. بخش غیر خطی حذف توسیلیزوماب منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض بیش از حد متناسب با دوز می شود. پارامترهای فارماکوکینتیک توسیلیزوماب با گذشت زمان تغییر نمی کند. با توجه به وابستگی کلیرانس تام به غلظت سرمی توسیلیزوماب، نیمه عمر توسیلیزوماب نیز وابسته به غلظت است و بسته به سطح غلظت سرمی متفاوت است. آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت در هر جمعیت بیمار که تاکنون آزمایش شده است، هیچ رابطه ای بین کلیرانس ظاهری و وجود آنتی بادی های ضد دارو را نشان نمی دهد. آرتریت روماتوئید - تجویز داخل وریدی و زیر جلدی فارماکوکینتیک در افراد سالم و بیماران RA نشان می دهد که PK بین دو جمعیت مشابه است. مدل PK جمعیت از یک مجموعه داده تجزیه و تحلیل متشکل از مجموعه داده IV از 1793 بیمار از مطالعه I، مطالعه III، مطالعه IV، و مطالعه V، و از مجموعه داده IV و SC از 1759 بیمار از مطالعات SC-I و SC-II ایجاد شد. میانگین C به جای AUC tau گنجانده شده است، زیرا برای رژیم های دوز با فواصل بین دوزهای مختلف، میانگین غلظت در طول دوره دوز، قرار گرفتن در معرض مقایسه را بهتر از AUC tau مشخص می کند. در غلظت‌های سرمی بالا، زمانی که کلیرانس کل توسیلیزوماب تحت تسلط کلیرانس خطی است، نیمه عمر نهایی تقریباً 21.5 روز از تخمین‌های پارامتر جمعیت به دست آمد. برای دوزهای 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب که هر 4 هفته به صورت داخل وریدی تجویز می‌شود، میانگین (محدوده) C max، C trough و C میانگین توسیلیزوماب در حالت پایدار 86.1 (44.8-202) mcg/mL، 0.1 (0.0-mL) و 14/0/6 mc بود. (8.9-50.7) mcg/ml، به ترتیب. برای دوزهای 8 میلی گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب که هر 4 هفته به صورت داخل وریدی تجویز می شود، میانگین (محدوده) C max، C trough و C میانگین تخمینی توسیلیزوماب 176 (75.4-557) mcg/mL، 13.4 (0.1-154) و 7-20 mcg/m بود. mcg/ml به ترتیب. C max به تناسب دوز بین دوزهای 4 و 8 میلی گرم بر کیلوگرم IV هر 4 هفته افزایش می یابد، در حالی که افزایش بیشتر از نسبت دوز در C mean و C trough مشاهده شد. در حالت پایدار، میانگین C و C پایین به ترتیب 3.0 و 134 برابر بیشتر از mg/kg 8 در مقایسه با mg/kg 4 بودند. نسبت‌های تجمعی برای AUC و Cmax پس از دوزهای متعدد 4 و 8 میلی‌گرم بر کیلوگرم IV Q4W کم است، در حالی که نسبت‌های تجمع برای C پایین‌تر هستند (به ترتیب 2.62 و 2.47). برای C max، بیش از 90٪ از مقدار حالت پایدار پس از انفوزیون IV اول به دست آمد. برای میانگین AUC تاو و C، 90 درصد مقدار حالت پایدار پس از انفوزیون 1 و 3 برای mg/kg 4 و mg/kg 8 IV بدست آمد، در حالی که برای C trough، تقریباً 90 درصد از مقدار حالت پایدار پس از انفوزیون IV چهارم پس از هر دو دوز حاصل شد. برای دوزهای 162 میلی گرمی که هر هفته به صورت زیر جلدی داده می شود، میانگین تخمینی (محدوده) حالت پایدار C max، C trough، و C میانگین توسیلیزوماب 12.1 (0.4-49.3) mcg/mL، 4.1 (0.0-34.2) و 0.2-34.2 mcg/mc بود. mcg/ml به ترتیب. برای دوزهای 162 میلی گرمی که هر هفته به صورت زیر جلدی داده می شود، میانگین تخمینی (محدوده) حالت پایدار C max، C trough و C میانگین توسیلیزوماب 49.8 (3-150) mcg/mL، 42.9 (1.3-144) mcg/4.7-mL، و 2.7-4.7 و (7.7) بود. mcg/ml به ترتیب. قرار گرفتن در معرض پس از رژیم SC QW 162 میلی گرم، 5.1 (میانگین C) تا 10.5 برابر (C trough) در مقایسه با رژیم SC Q2W 162 میلی گرم بیشتر بود. نسبت تجمع پس از دوزهای متعدد هر یک از رژیم‌های SC بالاتر از پس از رژیم IV با بالاترین نسبت‌ها برای C trough بود (به‌ترتیب برای 162 میلی‌گرم SC Q2W و 162 میلی‌گرم SC QW، 6.02 و 6.30). انباشتگی بیشتر برای فرورفتگی C بر اساس سهم پاکسازی غیرخطی در غلظت‌های پایین‌تر انتظار می‌رفت. برای C max، بیش از 90٪ از مقدار حالت پایدار به ترتیب پس از تزریق SC 5 و 12 SC با رژیم های Q2W و QW به دست آمد. برای میانگین AUC tau و C، 90 درصد از مقدار حالت پایدار پس از تزریق 6 و 12 به ترتیب برای رژیم SC Q2W و QW 162 میلی گرم به دست آمد. برای C trough، تقریباً 90٪ از مقدار حالت پایدار پس از تزریق 6 و 12 به ترتیب برای رژیم های SC Q2W و QW 162 میلی گرم به دست آمد. تجزیه و تحلیل PK جمعیت، وزن بدن را به عنوان متغیر کمکی مهمی که بر فارماکوکینتیک توسیلیزوماب تأثیر می گذارد، شناسایی کرد. هنگامی که IV بر اساس mg/kg تجویز می‌شود، افراد با وزن بدن ≥ 100 کیلوگرم پیش‌بینی می‌کنند که میانگین مواجهه با حالت پایدار بالاتر از مقادیر میانگین برای جمعیت بیمار داشته باشند. بنابراین، دوزهای توسیلیزوماب بیش از 800 میلی‌گرم در هر انفوزیون در بیماران مبتلا به RA توصیه نمی‌شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. با توجه به دوز مسطح استفاده شده برای تجویز SC توسیلیزوماب، هیچ تغییری در این مسیر دوز لازم نیست. آرتریت سلول غول پیکر - تجویز زیر جلدی و داخل وریدی فارماکوکینتیک توسیلیزوماب SC در بیماران GCA با استفاده از تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیتی بر روی مجموعه داده ای متشکل از 149 بیمار GCA که با 162 میلی گرم زیر جلدی هر هفته یا با 162 میلی گرم زیر جلدی هر هفته درمان شده بودند، تعیین شد. برای دوز 162 میلی‌گرمی در هفته، میانگین تخمینی (محدوده) حالت پایدار C max، C trough و C میانگین توسیلیزوماب SC 72.1 (12.2-151) mcg/mL، 67.2 (10.7-145) mcg/m1، 4.7-mL، 4-mL6، 7-1 و 1.7 mcg/mL بود. به ترتیب. نسبت های تجمعی برای C mean یا AUC tau، C trough و Cmax به ترتیب 10.9، 9.6 و 8.9 بود. حالت پایدار پس از 17 هفته به دست آمد. برای دوز 162 میلی گرمی هر هفته، میانگین تخمینی (محدوده) حالت پایدار C max، C trough، و C میانگین توسیلیزوماب 17.2 (1.1-56.2) mcg/mL، 7.7 (0.1-37.3) mcg/mL4، mcg/m4، و 0.5-mcg/mL بود. به ترتیب. نسبت‌های تجمعی برای C mean یا AUC tau، C trough و Cmax به ترتیب 2.8، 5.6 و 2.3 بود. حالت پایدار پس از 14 هفته به دست آمد. فارماکوکینتیک توسیلیزوماب IV در بیماران GCA با تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک غیربخشی مشخص شد که شامل 22 بیمار تحت درمان با mg/kg 6 به صورت داخل وریدی هر 4 هفته به مدت 20 هفته بود. میانه (محدوده) C max، C trough و C میانگین توسیلیزوماب در حالت پایدار به ترتیب 178 (115-320) mcg/mL، 22.7 (3.38-54.5) mcg/mL و 57.5 (32.9-110) mcg/m بود. غلظت پایین حالت پایدار در محدوده مشاهده شده در بیماران GCA تحت درمان با 162 میلی گرم TCZ SC که هر هفته یا یک هفته در میان تجویز می شد، بود. بر اساس قرار گرفتن در معرض فارماکوکینتیک و برون یابی بین بیماران RA و GCA، هنگامی که توسیلیزوماب IV بر اساس mg/kg تجویز می شود، دوزهای توسیلیزوماب بیش از 600 میلی گرم در هر انفوزیون در بیماران مبتلا به GCA توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. بیماری بینابینی ریه مرتبط با اسکلروز سیستمیک - تجویز زیر جلدی فارماکوکینتیک توسیلیزوماب در بیماران SSc-ILD با استفاده از تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیتی بر روی مجموعه داده ای متشکل از 66 بیمار SSc-ILD که هر هفته با 162 میلی گرم توسیلیزوماب SC درمان می شدند، تعیین شد. میانگین تخمینی (محدوده) حالت پایدار C max، C trough و C میانگین توسیلیزوماب 52.5 (14.8-121) mcg/mL، 47.2 (10.8-114) mcg/mL و 50.4 (13.4-119 mcg/mL) بود. نسبت های تجمعی برای C mean یا AUC tau، C trough و Cmax به ترتیب 7.11، 6.56 و 5.89 بود. حالت پایدار پس از 13 هفته به دست آمد. آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان پلی آرتیکول - تجویز داخل وریدی و زیر جلدی فارماکوکینتیک توسیلیزوماب (TCZ) در بیماران PJIA با تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت که شامل 188 بیمار تحت درمان با TCZ IV یا 52 بیمار تحت درمان با TCZ SC بود، مشخص شد. برای دوزهای 8 میلی‌گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب (بیماران با وزن بدن 30 کیلوگرم یا بالاتر) که هر 4 هفته به صورت داخل وریدی تجویز می‌شود، میانگین تخمینی (محدوده) C max، C trough و C میانگین توسیلیزوماب در حالت پایدار 181 (114-331) (114.331، 3.2-3.2-30.2 mcg/m) بود. mcg/mL و 38.6 (22.2-83.8) mcg/mL، به ترتیب. برای دوزهای 10 میلی گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب (بیماران با وزن بدن کمتر از 30 کیلوگرم) که هر 4 هفته به صورت داخل وریدی تجویز می شود، میانگین تخمینی (محدوده) C max , C trough و C میانگین توسیلیزوماب 167 (125-220) mcg/mL8, 0-1 و 1-mcg/mL بود. 30.8 (16.0-48.0) mcg/mL، به ترتیب. نسبت‌های تجمعی به ترتیب برای AUC 4 هفته‌ای 1.05 و 1.16، و برای دوزهای داخل وریدی 10 mg/kg (BW کمتر از 30 کیلوگرم) و 8 mg/kg (BW در 30 کیلوگرم یا بالاتر) 1.43 و 2.22 برای Ctrough بود. هیچ تجمعی برای Cmax مشاهده نشد. پس از دوزهای 10 mg/kg و 8 mg/kg TCZ IV هر 4 هفته در بیماران PJIA (سنین 2 تا 17 سال)، غلظت حالت پایدار (پایین و متوسط) در محدوده مواجهه در بیماران مبتلا به RA در بزرگسالان پس از mg/kg 4 و mg/kg 8 mg/kg هر 4 هفته بود، و غلظت‌های پایدار در حالت پایدار در هر 4 هفته به حداکثر غلظت PJIA در بیماران مبتلا به RA بود. 4 هفته در بیماران RA بزرگسالان. برای دوزهای 162 میلی گرمی توسیلیزوماب (بیماران با وزن بدن 30 کیلوگرم یا بالاتر) که هر 2 هفته به صورت زیر جلدی تجویز می شود، میانگین تخمینی (محدوده) C max، C trough، و C میانگین توسیلیزوماب 29.7 (7.56-50.3) mcg/mcg/mL29 (30.1-1.7) بود. mcg/mL و 23.0 (3.86-36.9) mcg/mL، به ترتیب. برای دوزهای 162 میلی گرم توسیلیزوماب (بیماران با وزن بدن کمتر از 30 کیلوگرم) که هر 3 هفته به صورت زیر جلدی تجویز می شود، میانگین (محدوده) C max، C trough و C میانگین تخمین زده شده توسیلیزوماب 62.4 (39.4-121) mcg/m2، mcg/m2، 0.4-12. 35.7 (17.4-91.8) mcg/mL، به ترتیب. نسبت های تجمع 1.46 و 2.04 برای AUC 4 هفته، 2.08 و 3.58 برای C trough، و 1.32 و 1.72 برای C max، برای 162 میلی گرم هر 3 هفته (BW کمتر از 30 کیلوگرم) و 162 میلی گرم وزن بدن (3 میلی گرم وزن در هر دو کیلوگرم هر دو کیلوگرم) به ترتیب. پس از دوز زیر جلدی، وضعیت پایدار C پایین برای بیماران در دو گروه وزن بدن قابل مقایسه بود، در حالی که وضعیت پایدار C max و میانگین C برای بیماران در گروه کمتر از 30 کیلوگرم در مقایسه با گروه با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر، بالاتر بود. تمام بیماران تحت درمان با TCZ SC دارای وضعیت ثابت C پایین یا بالاتر از آنچه با TCZ IV در سراسر طیف وزن بدن به دست آمد بود. غلظت متوسط ​​و پایین در بیماران پس از دوز زیر جلدی در محدوده آنهایی بود که در بیماران بزرگسال مبتلا به RA پس از تجویز زیر جلدی رژیم های توصیه شده به دست آمد. آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان سیستمیک - تجویز داخل وریدی و زیر جلدی فارماکوکینتیک توسیلیزوماب (TCZ) در بیماران SJIA با تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیتی که شامل 89 بیمار تحت درمان با TCZ IV یا 51 بیمار تحت درمان با TCZ SC بود، مشخص شد. برای دوزهای 8 میلی گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب (بیماران با وزن بدن 30 کیلوگرم یا بالاتر) که هر 2 هفته به صورت داخل وریدی تجویز می شود، میانگین تخمینی (محدوده) C max، C trough و C میانگین توسیلیزوماب 253 (120-404) mcg/mg/m2، 70-70 mcg/mL، 70-7 و 70 بود. 117 (37.6-199) میکروگرم در میلی لیتر، به ترتیب. برای دوزهای 12 میلی گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب (بیماران با وزن بدن کمتر از 30 کیلوگرم) که هر 2 هفته به صورت داخل وریدی تجویز می شود، میانگین تخمینی (محدوده) C max، C trough و C میانگین توسیلیزوماب 274 (149-444) mcg/mg/mL، 190-190 و 195-Lmc بود. 124 (60-194) میکروگرم در میلی لیتر، به ترتیب. نسبت تجمع 1.95 و 2.01 برای AUC 4 هفته، و 3.41 و 3.20 برای C trough برای 12 mg/kg (BW کمتر از 30 kg) و 8 mg/kg (BW در یا بالاتر از 30 کیلوگرم) دوزهای داخل وریدی به ترتیب بود. داده های تجمعی برای C max به ترتیب 1.37 و 1.42 برای mg/kg 12 (BW کمتر از 30 کیلوگرم) و 8 mg/kg (BW در 30 کیلوگرم یا بالاتر) دوزهای داخل وریدی بود. پس از دوز هر هفته با توسیلیزوماب IV، وضعیت پایدار تا 8 هفته برای هر دو گروه وزن بدن به دست آمد. میانگین پارامترهای مواجهه با توسیلیزوماب تخمین زده شده بین دو گروه دوز تعیین شده بر اساس وزن بدن مشابه بود. برای دوزهای 162 میلی گرم توسیلیزوماب (بیماران با وزن بدن 30 کیلوگرم یا بالاتر) که هر هفته به صورت زیر جلدی تجویز می شود، میانگین (محدوده) C max، C trough و C میانگین توسیلیزوماب 89.8 (26.4-190) mcg/mL (mcg/m5, 7192-18) و 192-75 mcg/mL بود. 82.4 (23.9-169) mcg/mL، به ترتیب. برای دوزهای 162 میلی گرم توسیلیزوماب (بیماران با وزن بدن کمتر از 30 کیلوگرم) که هر 2 هفته به صورت زیر جلدی تجویز می شود، میانگین (محدوده) C max، C trough و C میانگین توسیلیزوماب 127 (51.7-266) mcg/mL، 6.6 و 6.2 mcg/m3، 6.6 تا 1/mL (64-6) بود. 92.7 (38.5-199) mcg/mL، به ترتیب. نسبت تجمع 2.27 و 4.28 برای AUC 4 هفته، 3.21 و 4.39 برای C trough، و 1.88 و 3.66 برای C max، برای 162 میلی گرم هر 2 هفته (BW کمتر از 30 کیلوگرم) و 162 میلی گرم وزن در هر هفته زیر 30 کیلوگرم، 162 میلی گرم در هر هفته زیر 30 کیلوگرم بود. به ترتیب. پس از دوز زیر جلدی، وضعیت پایدار تا 12 هفته برای هر دو گروه وزن بدن به دست آمد. همه بیماران تحت درمان با توسیلیزوماب SC دارای Cmax حالت پایدار کمتر از آنچه با توسیلیزوماب IV در سراسر طیف وزن بدن به دست آمد بود. غلظت پایین و میانگین در بیماران پس از دوز SC مشابه آنچه با توسیلیزوماب IV در وزن بدن به دست آمد بود. COVID-19 -تجویز داخل وریدی فارماکوکینتیک توسیلیزوماب در بیماران بالغ COVID-19 با تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیتی مجموعه داده ای متشکل از 380 بیمار بزرگسال تحت درمان با توسیلیزوماب 8 میلی گرم/کیلوگرم وریدی (IV) در مطالعه COVACTA مشخص شد [و مطالعه بالینی11 دیگر را ببینید. برای یک دوز 8 میلی گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب IV، میانگین (محدوده) C max و C روز 28 توسیلیزوماب به ترتیب 151 (77.5-319) mcg/mL و 0.229 (0.00119-19.4) میکروگرم در میلی لیتر بود. برای دو دوز 8 میلی گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب IV که حداقل 8 ساعت از هم جدا شدند، میانگین (محدوده) C max و C روز 28 توسیلیزوماب به ترتیب 290 (604-152) mcg/mL و 7.04 (0.00474-54.8) میکروگرم در میلی لیتر بود. دوز وزنی مورد استفاده در مطالعه RECOVERY، 800 میلی گرم برای بیماران > 90 کیلوگرم، 600 میلی گرم برای بیماران > 65 و 90 ≤ کیلوگرم، 400 میلی گرم برای بیماران >40 و ≤65 کیلوگرم، و 8 میلی گرم بر کیلوگرم برای بیماران ≤40 کیلوگرم، قابل مقایسه با 8 میلی گرم بر کیلوگرم است. بر اساس مدل‌سازی و شبیه‌سازی PK-sIL-6R، انتظار می‌رود رژیم دوز توصیه‌شده برای ACTEMRA منجر به قرار گرفتن در معرض پلاسمایی مشابه با توسیلیزوماب در بیماران اطفال 2 ساله و بالاتر مبتلا به COVID-19 شود که در بزرگسالان مبتلا به COVID-19 مشاهده شد [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.4) مراجعه کنید]. جذب پس از دوز زیر جلدی، نیمه عمر جذب در بیماران RA و GCA حدود 4 روز و در بیماران SSc-ILD 3 روز بود. فراهمی زیستی برای فرمول زیر جلدی 80٪ بود. پس از دوز زیر جلدی در بیماران PJIA، نیمه عمر جذب حدود 2 روز بود، و فراهمی زیستی برای فرمول زیر جلدی در بیماران PJIA 96٪ بود. پس از دوز زیر جلدی در بیماران SJIA، نیمه عمر جذب حدود 2 روز بود و فراهمی زیستی برای فرمول SC در بیماران SJIA 95٪ بود. در بیماران مبتلا به RA، میانگین Tmax 2.8 روز پس از دوز توسیلیزوماب در هفته و 4.7 روز پس از دوز هر هفته توسیلیزوماب بود. در بیماران GCA، میانگین Tmax 3 روز بعد از دوز هر هفته توسیلیزوماب و 4.5 روز بعد از دوز هر هفته توسیلیزوماب بود. در بیماران SSc-ILD، مقدار متوسط ​​T max 2.8 روز پس از دوز هر هفته توسیلیزوماب بود. توزیع پس از تزریق داخل وریدی، توسیلیزوماب به صورت دو فازی از گردش خون حذف می شود. در بیماران آرتریت روماتوئید حجم مرکزی توزیع 3.5 لیتر و حجم توزیع محیطی 2.9 L بود که در نتیجه حجم توزیع در حالت پایدار 6.4 L بود. در بیماران GCA، حجم مرکزی توزیع 4.09 L، حجم توزیع محیطی 3.37 L بود که منجر به یک حجم توزیع L 4.7 شد که منجر به توزیع L 4.6 شد. در بیماران SSc-ILD، حجم مرکزی توزیع 4.16 L، حجم توزیع محیطی 2.58 L بود که منجر به حجم توزیع در حالت پایدار 6.74 L شد. در بیماران اطفال مبتلا به PJIA، حجم توزیع مرکزی 1.98 L بود، حجم توزیع محیطی 2.4 در حالت حجمی L 0 بود. در بیماران اطفال مبتلا به SJIA، حجم مرکزی توزیع 1.87 L، حجم توزیع محیطی 2.14 L بود که در نتیجه حجم توزیع در حالت پایدار 4.01 L بود. در بیماران بزرگسال مبتلا به کووید-19 تحت درمان با یک یا دو انفوزیون توسیلیزوماب 8 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی به مدت 8 ساعت، حجم توزیع مرکزی تخمینی 4.52 لیتر و حجم محیطی تخمینی توزیع 4.23 L بود که منجر به حجم توزیع 8.75 لیتر شد. حذف غیرخطی وابسته به غلظت نقش مهمی در غلظت‌های کم توسیلیزوماب دارد. هنگامی که مسیر غیرخطی اشباع شد، در غلظت های بالاتر توسیلیزوماب، کلیرانس عمدتاً توسط کلیرانس خطی تعیین می شود. اشباع حذف غیرخطی منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض بیش از حد متناسب با دوز می شود. پارامترهای فارماکوکینتیک ACTEMRA با گذشت زمان تغییر نمی کند. آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت در هر جمعیت بیمار که تاکنون آزمایش شده است، هیچ رابطه ای بین کلیرانس ظاهری و وجود آنتی بادی های ضد دارو را نشان نمی دهد. کلیرانس خطی در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت 12.5 میلی لیتر در ساعت در بیماران RA، 6.7 میلی لیتر در ساعت در بیماران GCA، 8.8 میلی لیتر در ساعت در بیماران SSc-ILD، 5.8 میلی لیتر در ساعت در بیماران اطفال مبتلا به PJIA و 5.7 میلی لیتر در ساعت در بیماران مبتلا به SIA pedia در ساعت برآورد شد. در بیماران بزرگسال مبتلا به کووید-19، غلظت سرمی پس از 35 روز به طور متوسط ​​پس از یک انفوزیون داخل وریدی توسیلیزوماب 8 میلی گرم بر کیلوگرم، کمتر از حد تعیین شده بود. میانگین کلیرانس خطی در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت 17.6 میلی لیتر در ساعت در بیماران با مقیاس ترتیبی پایه دسته 3 (OS 3، بیمارانی که به اکسیژن مکمل نیاز دارند)، 22.5 میلی لیتر در ساعت در بیماران با OS 4 پایه (بیمارانی که نیاز به اکسیژن با جریان بالا یا تهویه پایه 2 OS9 در بیماران با تهویه پایه 9 میلی لیتر دارند)، 22.5 میلی لیتر در ساعت برآورد شد. (بیمارانی که به خدمات مکانیکی نیاز دارند تهویه)، و 35.4 میلی لیتر در ساعت در بیماران مبتلا به OS 6 پایه (بیمارانی که نیاز به اکسیژن رسانی غشایی خارج بدنی (ECMO) یا تهویه مکانیکی و حمایت اندام اضافی دارند). با توجه به وابستگی کلیرانس کل به غلظت سرمی ACTEMRA، نیمه عمر ACTEMRA نیز وابسته به غلظت است و بسته به سطح غلظت سرمی متفاوت است. برای تجویز داخل وریدی در بیماران RA، t 1/2 ظاهری وابسته به غلظت تا 11 روز برای 4 میلی گرم در کیلوگرم و تا 13 روز برای 8 میلی گرم در کیلوگرم هر 4 هفته در بیماران مبتلا به RA در حالت پایدار است. برای تجویز زیر جلدی در بیماران RA، t 1/2 آشکار وابسته به غلظت تا 13 روز برای 162 میلی گرم هر هفته و 5 روز برای 162 میلی گرم هر هفته در بیماران مبتلا به RA در حالت پایدار است. در بیماران GCA در حالت پایدار، t 1/2 موثر توسیلیزوماب بین 18.3 و 18.9 روز برای رژیم دوز زیر جلدی 162 میلی گرم در هفته و بین 4.2 و 7.9 روز برای 162 میلی گرم زیر جلدی هر هفته رژیم دوز متفاوت بود. برای تجویز داخل وریدی در بیماران GCA، t 1/2 آشکار وابسته به غلظت TCZ 13.2 روز پس از mg/kg 6 هر 4 هفته بود. در بیماران SSc-ILD در حالت پایدار، t 1/2 موثر توسیلیزوماب بین 12.1 و 13.0 روز برای رژیم دوز 162 میلی گرم زیر جلدی هر هفته متغیر بود. t 1/2 توسیلیزوماب در کودکان مبتلا به PJIA تا 17 روز برای دو دسته وزن بدن (8 میلی گرم بر کیلوگرم برای وزن بدن 30 کیلوگرم یا بالاتر یا 10 میلی گرم بر کیلوگرم برای وزن بدن کمتر از 30 کیلوگرم) در یک فاصله دوز در حالت پایدار است. برای تجویز زیر جلدی، t 1/2 توسیلیزوماب در بیماران مبتلا به PJIA تا 10 روز برای دو دسته وزن بدن (هر هفته رژیم برای وزن بدن 30 کیلوگرم یا بالاتر یا هر رژیم 3 هفته برای وزن بدن کمتر از 30 کیلوگرم) در طول یک فاصله دوز در حالت پایدار است. t 1/2 توسیلیزوماب داخل وریدی در بیماران اطفال مبتلا به SJIA تا 16 روز برای دو دسته وزن بدن (8 میلی گرم بر کیلوگرم برای وزن بدن 30 کیلوگرم یا بالاتر و 12 میلی گرم بر کیلوگرم برای وزن بدن کمتر از 30 کیلوگرم هر هفته) در یک فاصله دوز در حالت ثابت است. پس از تجویز زیر جلدی، مقدار موثر t 1/2 توسیلیزوماب زیر جلدی در بیماران SJIA تا 14 روز برای هر دو دسته وزن بدن (162 میلی گرم در هفته برای وزن بدن با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر و 162 میلی گرم هر دو هفته برای وزن بدن کمتر از 30 کیلوگرم) در طول یک فاصله دوز در حالت پایدار است. جمعیت های خاص آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید بزرگسال و بیماران GCA نشان داد که سن، جنسیت و نژاد بر فارماکوکینتیک توسیلیزوماب تأثیری ندارد. مشخص شد که فاصله خطی با اندازه بدن افزایش می یابد. در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید، دوز بر اساس وزن بدن (8 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم) در بیمارانی که وزنشان بیشتر از 100 کیلوگرم است، در مقایسه با بیمارانی که وزنشان کمتر از 60 کیلوگرم است، تقریباً 86 درصد بیشتر قرار گرفت. ارتباط معکوس بین قرار گرفتن در معرض توسیلیزوماب و وزن بدن برای رژیم‌های زیر جلدی با دوز تخت وجود داشت. در بیماران GCA تحت درمان با ACTEMRA-SC، مواجهه بیشتر در بیماران با وزن بدن کمتر مشاهده شد. برای رژیم دوز زیر جلدی 162 میلی گرم هر هفته، میانگین C حالت پایدار در بیماران با وزن بدن کمتر از 60 کیلوگرم در مقایسه با بیماران با وزن بین 60 تا 100 کیلوگرم، 51 درصد بیشتر بود. برای رژیم زیر جلدی 162 میلی گرم یک هفته در میان، میانگین C حالت پایدار در بیماران با وزن بدن کمتر از 60 کیلوگرم در مقایسه با بیماران با وزن بین 60 تا 100 کیلوگرم، 129 درصد بیشتر بود. اطلاعات محدودی برای بیماران بالای 100 کیلوگرم وجود دارد (n=7). در بیماران COVID-19، قرار گرفتن در معرض پس از دوز وریدی مبتنی بر وزن بدن (8 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم توسیلیزوماب تا 100 کیلوگرم وزن بدن با حداکثر دوز 800 میلی‌گرم) به وزن بدن و شدت بیماری که با مقیاس ترتیبی (OS) ارزیابی می‌شود، بستگی داشت. در یک دسته سیستم عامل، در مقایسه با بیماران با میانگین وزن بدن 80 کیلوگرم، قرار گرفتن در معرض در بیماران با وزن کمتر از 60 کیلوگرم 20 درصد کمتر بود. قرار گرفتن در معرض در بیماران با وزن بیش از 100 کیلوگرم در همان محدوده قرار گرفتن در معرض در بیماران با میانگین وزن بدن 80 کیلوگرم بود. برای یک بیمار 80 کیلوگرمی، با افزایش دسته سیستم عامل، نوردهی کاهش می یابد. برای افزایش هر دسته، قرار گرفتن در معرض 13٪ کاهش می یابد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی هیچ مطالعه رسمی در مورد تأثیر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک توسیلیزوماب انجام نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی هیچ مطالعه رسمی در مورد تأثیر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک توسیلیزوماب انجام نشده است. اکثر بیماران RA، GCA و SSc-ILD در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، عملکرد کلیوی طبیعی یا نارسایی خفیف کلیوی داشتند. نارسایی خفیف کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 80 میلی لیتر در دقیقه و یا بالاتر از 50 میلی لیتر در دقیقه بر اساس فرمول Cockcroft-Gault) بر فارماکوکینتیک توسیلیزوماب تأثیری نداشت. تقریباً یک سوم از بیماران در کارآزمایی بالینی ACTEMRA-SC GCA در ابتدا نارسایی کلیوی متوسط ​​داشتند (کلرانس کراتینین تخمینی 30-59 میلی لیتر در دقیقه). هیچ تاثیری بر قرار گرفتن در معرض توسیلیزوماب در این بیماران مشاهده نشد. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست. مطالعات تداخل دارویی داده‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهد که IL-6 بیان mRNA را برای چندین ایزوآنزیم CYP450 از جمله CYP1A2، CYP2B6، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP3A4 کاهش می‌دهد، و این بیان کاهش یافته با غلظت‌های بالینی در جوجه کشی مرتبط با انکوباسیون باسیل، معکوس شد. بر این اساس، مهار سیگنال‌دهی IL-6 در بیماران مبتلا به RA تحت درمان با توسیلیزوماب ممکن است فعالیت‌های CYP450 را به سطوح بالاتری نسبت به مواردی که در غیاب توسیلیزوماب وجود دارد بازگرداند که منجر به افزایش متابولیسم داروهایی می‌شود که سوبستراهای CYP450 هستند. اثر آن بر CYP2C8 یا ناقلین (مانند P-gp) ناشناخته است. این از نظر بالینی برای سوبستراهای CYP450 با شاخص درمانی محدود، که در آن دوز به صورت جداگانه تنظیم می شود، مرتبط است. پس از شروع ACTEMRA، در بیماران تحت درمان با این نوع محصولات دارویی، نظارت درمانی بر اثر (مانند وارفارین) یا غلظت دارو (مانند سیکلوسپورین یا تئوفیلین) باید انجام شود و دوز فردی فرآورده دارویی در صورت نیاز تنظیم شود. هنگامی که ACTEMRA با داروهایی که کاهش اثربخشی آنها نامطلوب است، تجویز می شود، باید احتیاط کرد. سیمواستاتین سیمواستاتین یک سوبسترای CYP3A4 و OATP1B1 است. در 12 بیمار RA که تحت درمان با ACTEMRA قرار نگرفتند و 40 میلی گرم سیمواستاتین دریافت کردند، مواجهه با سیمواستاتین و متابولیت آن، سیمواستاتین اسید، به ترتیب 4 تا 10 برابر و 2 برابر بیشتر از مواجهه مشاهده شده در افراد سالم بود. یک هفته پس از تجویز یک انفوزیون ACTEMRA (10 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم)، قرار گرفتن در معرض سیمواستاتین و سیمواستاتین اسید به ترتیب به میزان 57% و 39% کاهش یافت تا مواجهه هایی که مشابه یا کمی بیشتر از موارد مشاهده شده در افراد سالم بود. مواجهه با سیمواستاتین و سیمواستاتین اسید با قطع ACTEMRA در بیماران RA افزایش یافت. انتخاب دوز خاصی از سیمواستاتین در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید باید مواجهه بالقوه کمتری را که ممکن است پس از شروع ACTEMRA (به دلیل عادی شدن CYP3A4) یا مواجهه بیشتر پس از قطع ACTEMRA ایجاد شود، در نظر بگیرد. امپرازول امپرازول یک سوبسترای CYP2C19 و CYP3A4 است. در بیماران مبتلا به RA که 10 میلی گرم امپرازول دریافت می کردند، قرار گرفتن در معرض امپرازول تقریباً 2 برابر بیشتر از میزان مشاهده شده در افراد سالم بود. در بیماران مبتلا به RA که 10 میلی گرم امپرازول دریافت می کردند، قبل و یک هفته بعد از انفوزیون ACTEMRA (8 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم)، AUC inf امپرازول 12٪ برای متابولیسم های ضعیف (N = 5) و متوسط ​​(N = 5) و 28٪ برای متابولیسم های گسترده (N = 8) کاهش یافت و در افراد سالم کمی بیشتر از افراد مشاهده شده بود. دکسترومتورفان دکسترومتورفان یک بستر CYP2D6 و CYP3A4 است. در 13 بیمار RA دریافت کننده 30 میلی گرم دکسترومتورفان، مواجهه با دکسترومتورفان با افراد سالم قابل مقایسه بود. با این حال، قرار گرفتن در معرض متابولیت آن، دکستروفان (یک سوبسترای CYP3A4)، کسری از آن چیزی بود که در افراد سالم مشاهده شد. یک هفته پس از تجویز یک انفوزیون ACTEMRA (8 میلی گرم در کیلوگرم)، قرار گرفتن در معرض دکسترومتورفان تقریباً 5٪ کاهش یافت. با این حال، کاهش بیشتر (29٪) در سطوح دکستروفان پس از تزریق ACTEMRA مشاهده شد.

PK توسیلیزوماب با حذف غیرخطی مشخص می شود که ترکیبی از کلیرانس خطی و حذف Michaelis-Menten است. بخش غیر خطی حذف توسیلیزوماب منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض بیش از حد متناسب با دوز می شود. پارامترهای فارماکوکینتیک توسیلیزوماب با گذشت زمان تغییر نمی کند. با توجه به وابستگی کلیرانس تام به غلظت سرمی توسیلیزوماب، نیمه عمر توسیلیزوماب نیز وابسته به غلظت است و بسته به سطح غلظت سرمی متفاوت است. آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت در هر جمعیت بیمار که تاکنون آزمایش شده است، هیچ رابطه ای بین کلیرانس ظاهری و وجود آنتی بادی های ضد دارو را نشان نمی دهد. آرتریت روماتوئید - تجویز داخل وریدی و زیر جلدی فارماکوکینتیک در افراد سالم و بیماران RA نشان می دهد که PK بین دو جمعیت مشابه است. مدل PK جمعیت از یک مجموعه داده تجزیه و تحلیل متشکل از مجموعه داده IV از 1793 بیمار از مطالعه I، مطالعه III، مطالعه IV، و مطالعه V، و از مجموعه داده IV و SC از 1759 بیمار از مطالعات SC-I و SC-II ایجاد شد. میانگین C به جای AUC tau گنجانده شده است، زیرا برای رژیم های دوز با فواصل بین دوزهای مختلف، میانگین غلظت در طول دوره دوز، قرار گرفتن در معرض مقایسه را بهتر از AUC tau مشخص می کند. در غلظت‌های سرمی بالا، زمانی که کلیرانس کل توسیلیزوماب تحت تسلط کلیرانس خطی است، نیمه عمر نهایی تقریباً 21.5 روز از تخمین‌های پارامتر جمعیت به دست آمد. برای دوزهای 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب که هر 4 هفته به صورت داخل وریدی تجویز می‌شود، میانگین (محدوده) C max، C trough و C میانگین توسیلیزوماب در حالت پایدار 86.1 (44.8-202) mcg/mL، 0.1 (0.0-mL) و 14/0/6 mc بود. (8.9-50.7) mcg/ml، به ترتیب. برای دوزهای 8 میلی گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب که هر 4 هفته به صورت داخل وریدی تجویز می شود، میانگین (محدوده) C max، C trough و C میانگین تخمینی توسیلیزوماب 176 (75.4-557) mcg/mL، 13.4 (0.1-154) و 7-20 mcg/m بود. mcg/ml به ترتیب. C max به تناسب دوز بین دوزهای 4 و 8 میلی گرم بر کیلوگرم IV هر 4 هفته افزایش می یابد، در حالی که افزایش بیشتر از نسبت دوز در C mean و C trough مشاهده شد. در حالت پایدار، میانگین C و C پایین به ترتیب 3.0 و 134 برابر بیشتر از mg/kg 8 در مقایسه با mg/kg 4 بودند. نسبت‌های تجمعی برای AUC و Cmax پس از دوزهای متعدد 4 و 8 میلی‌گرم بر کیلوگرم IV Q4W کم است، در حالی که نسبت‌های تجمع برای C پایین‌تر هستند (به ترتیب 2.62 و 2.47). برای C max، بیش از 90٪ از مقدار حالت پایدار پس از انفوزیون IV اول به دست آمد. برای میانگین AUC تاو و C، 90 درصد مقدار حالت پایدار پس از انفوزیون 1 و 3 برای mg/kg 4 و mg/kg 8 IV بدست آمد، در حالی که برای C trough، تقریباً 90 درصد از مقدار حالت پایدار پس از انفوزیون IV چهارم پس از هر دو دوز حاصل شد. برای دوزهای 162 میلی گرمی که هر هفته به صورت زیر جلدی داده می شود، میانگین تخمینی (محدوده) حالت پایدار C max، C trough، و C میانگین توسیلیزوماب 12.1 (0.4-49.3) mcg/mL، 4.1 (0.0-34.2) و 0.2-34.2 mcg/mc بود. mcg/ml به ترتیب. برای دوزهای 162 میلی گرمی که هر هفته به صورت زیر جلدی داده می شود، میانگین تخمینی (محدوده) حالت پایدار C max، C trough و C میانگین توسیلیزوماب 49.8 (3-150) mcg/mL، 42.9 (1.3-144) mcg/4.7-mL، و 2.7-4.7 و (7.7) بود. mcg/ml به ترتیب. قرار گرفتن در معرض پس از رژیم SC QW 162 میلی گرم، 5.1 (میانگین C) تا 10.5 برابر (C trough) در مقایسه با رژیم SC Q2W 162 میلی گرم بیشتر بود. نسبت تجمع پس از دوزهای متعدد هر یک از رژیم‌های SC بالاتر از پس از رژیم IV با بالاترین نسبت‌ها برای C trough بود (به‌ترتیب برای 162 میلی‌گرم SC Q2W و 162 میلی‌گرم SC QW، 6.02 و 6.30). انباشتگی بیشتر برای فرورفتگی C بر اساس سهم پاکسازی غیرخطی در غلظت‌های پایین‌تر انتظار می‌رفت. برای C max، بیش از 90٪ از مقدار حالت پایدار به ترتیب پس از تزریق SC 5 و 12 SC با رژیم های Q2W و QW به دست آمد. برای میانگین AUC tau و C، 90 درصد از مقدار حالت پایدار پس از تزریق 6 و 12 به ترتیب برای رژیم SC Q2W و QW 162 میلی گرم به دست آمد. برای C trough، تقریباً 90٪ از مقدار حالت پایدار پس از تزریق 6 و 12 به ترتیب برای رژیم های SC Q2W و QW 162 میلی گرم به دست آمد. تجزیه و تحلیل PK جمعیت، وزن بدن را به عنوان متغیر کمکی مهمی که بر فارماکوکینتیک توسیلیزوماب تأثیر می گذارد، شناسایی کرد. هنگامی که IV بر اساس mg/kg تجویز می‌شود، افراد با وزن بدن ≥ 100 کیلوگرم پیش‌بینی می‌کنند که میانگین مواجهه با حالت پایدار بالاتر از مقادیر میانگین برای جمعیت بیمار داشته باشند. بنابراین، دوزهای توسیلیزوماب بیش از 800 میلی‌گرم در هر انفوزیون در بیماران مبتلا به RA توصیه نمی‌شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. با توجه به دوز مسطح استفاده شده برای تجویز SC توسیلیزوماب، هیچ تغییری در این مسیر دوز لازم نیست. آرتریت سلول غول پیکر - تجویز زیر جلدی و داخل وریدی فارماکوکینتیک توسیلیزوماب SC در بیماران GCA با استفاده از تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیتی بر روی مجموعه داده ای متشکل از 149 بیمار GCA که با 162 میلی گرم زیر جلدی هر هفته یا با 162 میلی گرم زیر جلدی هر هفته درمان شده بودند، تعیین شد. برای دوز 162 میلی‌گرمی در هفته، میانگین تخمینی (محدوده) حالت پایدار C max، C trough و C میانگین توسیلیزوماب SC 72.1 (12.2-151) mcg/mL، 67.2 (10.7-145) mcg/m1، 4.7-mL، 4-mL6، 7-1 و 1.7 mcg/mL بود. به ترتیب. نسبت های تجمعی برای C mean یا AUC tau، C trough و Cmax به ترتیب 10.9، 9.6 و 8.9 بود. حالت پایدار پس از 17 هفته به دست آمد. برای دوز 162 میلی گرمی هر هفته، میانگین تخمینی (محدوده) حالت پایدار C max، C trough، و C میانگین توسیلیزوماب 17.2 (1.1-56.2) mcg/mL، 7.7 (0.1-37.3) mcg/mL4، mcg/m4، و 0.5-mcg/mL بود. به ترتیب. نسبت‌های تجمعی برای C mean یا AUC tau، C trough و Cmax به ترتیب 2.8، 5.6 و 2.3 بود. حالت پایدار پس از 14 هفته به دست آمد. فارماکوکینتیک توسیلیزوماب IV در بیماران GCA با تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک غیربخشی مشخص شد که شامل 22 بیمار تحت درمان با mg/kg 6 به صورت داخل وریدی هر 4 هفته به مدت 20 هفته بود. میانه (محدوده) C max، C trough و C میانگین توسیلیزوماب در حالت پایدار به ترتیب 178 (115-320) mcg/mL، 22.7 (3.38-54.5) mcg/mL و 57.5 (32.9-110) mcg/m بود. غلظت پایین حالت پایدار در محدوده مشاهده شده در بیماران GCA تحت درمان با 162 میلی گرم TCZ SC که هر هفته یا یک هفته در میان تجویز می شد، بود. بر اساس قرار گرفتن در معرض فارماکوکینتیک و برون یابی بین بیماران RA و GCA، هنگامی که توسیلیزوماب IV بر اساس mg/kg تجویز می شود، دوزهای توسیلیزوماب بیش از 600 میلی گرم در هر انفوزیون در بیماران مبتلا به GCA توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. بیماری بینابینی ریه مرتبط با اسکلروز سیستمیک - تجویز زیر جلدی فارماکوکینتیک توسیلیزوماب در بیماران SSc-ILD با استفاده از تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیتی بر روی مجموعه داده ای متشکل از 66 بیمار SSc-ILD که هر هفته با 162 میلی گرم توسیلیزوماب SC درمان می شدند، تعیین شد. میانگین تخمینی (محدوده) حالت پایدار C max، C trough و C میانگین توسیلیزوماب 52.5 (14.8-121) mcg/mL، 47.2 (10.8-114) mcg/mL و 50.4 (13.4-119 mcg/mL) بود. نسبت های تجمعی برای C mean یا AUC tau، C trough و Cmax به ترتیب 7.11، 6.56 و 5.89 بود. حالت پایدار پس از 13 هفته به دست آمد. آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان پلی آرتیکول - تجویز داخل وریدی و زیر جلدی فارماکوکینتیک توسیلیزوماب (TCZ) در بیماران PJIA با تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت که شامل 188 بیمار تحت درمان با TCZ IV یا 52 بیمار تحت درمان با TCZ SC بود، مشخص شد. برای دوزهای 8 میلی‌گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب (بیماران با وزن بدن 30 کیلوگرم یا بالاتر) که هر 4 هفته به صورت داخل وریدی تجویز می‌شود، میانگین تخمینی (محدوده) C max، C trough و C میانگین توسیلیزوماب در حالت پایدار 181 (114-331) (114.331، 3.2-3.2-30.2 mcg/m) بود. mcg/mL و 38.6 (22.2-83.8) mcg/mL، به ترتیب. برای دوزهای 10 میلی گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب (بیماران با وزن بدن کمتر از 30 کیلوگرم) که هر 4 هفته به صورت داخل وریدی تجویز می شود، میانگین تخمینی (محدوده) C max , C trough و C میانگین توسیلیزوماب 167 (125-220) mcg/mL8, 0-1 و 1-mcg/mL بود. 30.8 (16.0-48.0) mcg/mL، به ترتیب. نسبت‌های تجمعی به ترتیب برای AUC 4 هفته‌ای 1.05 و 1.16، و برای دوزهای داخل وریدی 10 mg/kg (BW کمتر از 30 کیلوگرم) و 8 mg/kg (BW در 30 کیلوگرم یا بالاتر) 1.43 و 2.22 برای Ctrough بود. هیچ تجمعی برای Cmax مشاهده نشد. پس از دوزهای 10 mg/kg و 8 mg/kg TCZ IV هر 4 هفته در بیماران PJIA (سنین 2 تا 17 سال)، غلظت حالت پایدار (پایین و متوسط) در محدوده مواجهه در بیماران مبتلا به RA در بزرگسالان پس از mg/kg 4 و mg/kg 8 mg/kg هر 4 هفته بود، و غلظت‌های پایدار در حالت پایدار در هر 4 هفته به حداکثر غلظت PJIA در بیماران مبتلا به RA بود. 4 هفته در بیماران RA بزرگسالان. برای دوزهای 162 میلی گرمی توسیلیزوماب (بیماران با وزن بدن 30 کیلوگرم یا بالاتر) که هر 2 هفته به صورت زیر جلدی تجویز می شود، میانگین تخمینی (محدوده) C max، C trough، و C میانگین توسیلیزوماب 29.7 (7.56-50.3) mcg/mcg/mL29 (30.1-1.7) بود. mcg/mL و 23.0 (3.86-36.9) mcg/mL، به ترتیب. برای دوزهای 162 میلی گرم توسیلیزوماب (بیماران با وزن بدن کمتر از 30 کیلوگرم) که هر 3 هفته به صورت زیر جلدی تجویز می شود، میانگین (محدوده) C max، C trough و C میانگین تخمین زده شده توسیلیزوماب 62.4 (39.4-121) mcg/m2، mcg/m2، 0.4-12. 35.7 (17.4-91.8) mcg/mL، به ترتیب. نسبت های تجمع 1.46 و 2.04 برای AUC 4 هفته، 2.08 و 3.58 برای C trough، و 1.32 و 1.72 برای C max، برای 162 میلی گرم هر 3 هفته (BW کمتر از 30 کیلوگرم) و 162 میلی گرم وزن بدن (3 میلی گرم وزن در هر دو کیلوگرم هر دو کیلوگرم) به ترتیب. پس از دوز زیر جلدی، وضعیت پایدار C پایین برای بیماران در دو گروه وزن بدن قابل مقایسه بود، در حالی که وضعیت پایدار C max و میانگین C برای بیماران در گروه کمتر از 30 کیلوگرم در مقایسه با گروه با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر، بالاتر بود. تمام بیماران تحت درمان با TCZ SC دارای وضعیت ثابت C پایین یا بالاتر از آنچه با TCZ IV در سراسر طیف وزن بدن به دست آمد بود. غلظت متوسط ​​و پایین در بیماران پس از دوز زیر جلدی در محدوده آنهایی بود که در بیماران بزرگسال مبتلا به RA پس از تجویز زیر جلدی رژیم های توصیه شده به دست آمد. آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان سیستمیک - تجویز داخل وریدی و زیر جلدی فارماکوکینتیک توسیلیزوماب (TCZ) در بیماران SJIA با تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیتی که شامل 89 بیمار تحت درمان با TCZ IV یا 51 بیمار تحت درمان با TCZ SC بود، مشخص شد. برای دوزهای 8 میلی گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب (بیماران با وزن بدن 30 کیلوگرم یا بالاتر) که هر 2 هفته به صورت داخل وریدی تجویز می شود، میانگین تخمینی (محدوده) C max، C trough و C میانگین توسیلیزوماب 253 (120-404) mcg/mg/m2، 70-70 mcg/mL، 70-7 و 70 بود. 117 (37.6-199) میکروگرم در میلی لیتر، به ترتیب. برای دوزهای 12 میلی گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب (بیماران با وزن بدن کمتر از 30 کیلوگرم) که هر 2 هفته به صورت داخل وریدی تجویز می شود، میانگین تخمینی (محدوده) C max، C trough و C میانگین توسیلیزوماب 274 (149-444) mcg/mg/mL، 190-190 و 195-Lmc بود. 124 (60-194) میکروگرم در میلی لیتر، به ترتیب. نسبت تجمع 1.95 و 2.01 برای AUC 4 هفته، و 3.41 و 3.20 برای C trough برای 12 mg/kg (BW کمتر از 30 kg) و 8 mg/kg (BW در یا بالاتر از 30 کیلوگرم) دوزهای داخل وریدی به ترتیب بود. داده های تجمعی برای C max به ترتیب 1.37 و 1.42 برای mg/kg 12 (BW کمتر از 30 کیلوگرم) و 8 mg/kg (BW در 30 کیلوگرم یا بالاتر) دوزهای داخل وریدی بود. پس از دوز هر هفته با توسیلیزوماب IV، وضعیت پایدار تا 8 هفته برای هر دو گروه وزن بدن به دست آمد. میانگین پارامترهای مواجهه با توسیلیزوماب تخمین زده شده بین دو گروه دوز تعیین شده بر اساس وزن بدن مشابه بود. برای دوزهای 162 میلی گرم توسیلیزوماب (بیماران با وزن بدن 30 کیلوگرم یا بالاتر) که هر هفته به صورت زیر جلدی تجویز می شود، میانگین (محدوده) C max، C trough و C میانگین توسیلیزوماب 89.8 (26.4-190) mcg/mL (mcg/m5, 7192-18) و 192-75 mcg/mL بود. 82.4 (23.9-169) mcg/mL، به ترتیب. برای دوزهای 162 میلی گرم توسیلیزوماب (بیماران با وزن بدن کمتر از 30 کیلوگرم) که هر 2 هفته به صورت زیر جلدی تجویز می شود، میانگین (محدوده) C max، C trough و C میانگین توسیلیزوماب 127 (51.7-266) mcg/mL، 6.6 و 6.2 mcg/m3، 6.6 تا 1/mL (64-6) بود. 92.7 (38.5-199) mcg/mL، به ترتیب. نسبت تجمع 2.27 و 4.28 برای AUC 4 هفته، 3.21 و 4.39 برای C trough، و 1.88 و 3.66 برای C max، برای 162 میلی گرم هر 2 هفته (BW کمتر از 30 کیلوگرم) و 162 میلی گرم وزن در هر هفته زیر 30 کیلوگرم، 162 میلی گرم در هر هفته زیر 30 کیلوگرم بود. به ترتیب. پس از دوز زیر جلدی، وضعیت پایدار تا 12 هفته برای هر دو گروه وزن بدن به دست آمد. همه بیماران تحت درمان با توسیلیزوماب SC دارای Cmax حالت پایدار کمتر از آنچه با توسیلیزوماب IV در سراسر طیف وزن بدن به دست آمد بود. غلظت پایین و میانگین در بیماران پس از دوز SC مشابه آنچه با توسیلیزوماب IV در وزن بدن به دست آمد بود. COVID-19 -تجویز داخل وریدی فارماکوکینتیک توسیلیزوماب در بیماران بالغ COVID-19 با تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیتی مجموعه داده ای متشکل از 380 بیمار بزرگسال تحت درمان با توسیلیزوماب 8 میلی گرم/کیلوگرم وریدی (IV) در مطالعه COVACTA مشخص شد [و مطالعه بالینی11 دیگر را ببینید. برای یک دوز 8 میلی گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب IV، میانگین (محدوده) C max و C روز 28 توسیلیزوماب به ترتیب 151 (77.5-319) mcg/mL و 0.229 (0.00119-19.4) میکروگرم در میلی لیتر بود. برای دو دوز 8 میلی گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب IV که حداقل 8 ساعت از هم جدا شدند، میانگین (محدوده) C max و C روز 28 توسیلیزوماب به ترتیب 290 (604-152) mcg/mL و 7.04 (0.00474-54.8) میکروگرم در میلی لیتر بود. دوز وزنی مورد استفاده در مطالعه RECOVERY، 800 میلی گرم برای بیماران > 90 کیلوگرم، 600 میلی گرم برای بیماران > 65 و 90 ≤ کیلوگرم، 400 میلی گرم برای بیماران >40 و ≤65 کیلوگرم، و 8 میلی گرم بر کیلوگرم برای بیماران ≤40 کیلوگرم، قابل مقایسه با 8 میلی گرم بر کیلوگرم است. بر اساس مدل‌سازی و شبیه‌سازی PK-sIL-6R، انتظار می‌رود رژیم دوز توصیه‌شده برای ACTEMRA منجر به قرار گرفتن در معرض پلاسمایی مشابه با توسیلیزوماب در بیماران اطفال 2 ساله و بالاتر مبتلا به COVID-19 شود که در بزرگسالان مبتلا به COVID-19 مشاهده شد [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.4) مراجعه کنید]. جذب پس از دوز زیر جلدی، نیمه عمر جذب در بیماران RA و GCA حدود 4 روز و در بیماران SSc-ILD 3 روز بود. فراهمی زیستی برای فرمول زیر جلدی 80٪ بود. پس از دوز زیر جلدی در بیماران PJIA، نیمه عمر جذب حدود 2 روز بود، و فراهمی زیستی برای فرمول زیر جلدی در بیماران PJIA 96٪ بود. پس از دوز زیر جلدی در بیماران SJIA، نیمه عمر جذب حدود 2 روز بود و فراهمی زیستی برای فرمول SC در بیماران SJIA 95٪ بود. در بیماران مبتلا به RA، میانگین Tmax 2.8 روز پس از دوز توسیلیزوماب در هفته و 4.7 روز پس از دوز هر هفته توسیلیزوماب بود. در بیماران GCA، میانگین Tmax 3 روز بعد از دوز هر هفته توسیلیزوماب و 4.5 روز بعد از دوز هر هفته توسیلیزوماب بود. در بیماران SSc-ILD، مقدار متوسط ​​T max 2.8 روز پس از دوز هر هفته توسیلیزوماب بود. توزیع پس از تزریق داخل وریدی، توسیلیزوماب به صورت دو فازی از گردش خون حذف می شود. در بیماران آرتریت روماتوئید حجم مرکزی توزیع 3.5 لیتر و حجم توزیع محیطی 2.9 L بود که در نتیجه حجم توزیع در حالت پایدار 6.4 L بود. در بیماران GCA، حجم مرکزی توزیع 4.09 L، حجم توزیع محیطی 3.37 L بود که منجر به یک حجم توزیع L 4.7 شد که منجر به توزیع L 4.6 شد. در بیماران SSc-ILD، حجم مرکزی توزیع 4.16 L، حجم توزیع محیطی 2.58 L بود که منجر به حجم توزیع در حالت پایدار 6.74 L شد. در بیماران اطفال مبتلا به PJIA، حجم توزیع مرکزی 1.98 L بود، حجم توزیع محیطی 2.4 در حالت حجمی L 0 بود. در بیماران اطفال مبتلا به SJIA، حجم مرکزی توزیع 1.87 L، حجم توزیع محیطی 2.14 L بود که در نتیجه حجم توزیع در حالت پایدار 4.01 L بود. در بیماران بزرگسال مبتلا به کووید-19 تحت درمان با یک یا دو انفوزیون توسیلیزوماب 8 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی به مدت 8 ساعت، حجم توزیع مرکزی تخمینی 4.52 لیتر و حجم محیطی تخمینی توزیع 4.23 L بود که منجر به حجم توزیع 8.75 لیتر شد. حذف غیرخطی وابسته به غلظت نقش مهمی در غلظت‌های کم توسیلیزوماب دارد. هنگامی که مسیر غیرخطی اشباع شد، در غلظت های بالاتر توسیلیزوماب، کلیرانس عمدتاً توسط کلیرانس خطی تعیین می شود. اشباع حذف غیرخطی منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض بیش از حد متناسب با دوز می شود. پارامترهای فارماکوکینتیک ACTEMRA با گذشت زمان تغییر نمی کند. آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت در هر جمعیت بیمار که تاکنون آزمایش شده است، هیچ رابطه ای بین کلیرانس ظاهری و وجود آنتی بادی های ضد دارو را نشان نمی دهد. کلیرانس خطی در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت 12.5 میلی لیتر در ساعت در بیماران RA، 6.7 میلی لیتر در ساعت در بیماران GCA، 8.8 میلی لیتر در ساعت در بیماران SSc-ILD، 5.8 میلی لیتر در ساعت در بیماران اطفال مبتلا به PJIA و 5.7 میلی لیتر در ساعت در بیماران مبتلا به SIA pedia در ساعت برآورد شد. در بیماران بزرگسال مبتلا به کووید-19، غلظت سرمی پس از 35 روز به طور متوسط ​​پس از یک انفوزیون داخل وریدی توسیلیزوماب 8 میلی گرم بر کیلوگرم، کمتر از حد تعیین شده بود. میانگین کلیرانس خطی در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت 17.6 میلی لیتر در ساعت در بیماران با مقیاس ترتیبی پایه دسته 3 (OS 3، بیمارانی که به اکسیژن مکمل نیاز دارند)، 22.5 میلی لیتر در ساعت در بیماران با OS 4 پایه (بیمارانی که نیاز به اکسیژن با جریان بالا یا تهویه پایه 2 OS9 در بیماران با تهویه پایه 9 میلی لیتر دارند)، 22.5 میلی لیتر در ساعت برآورد شد. (بیمارانی که به خدمات مکانیکی نیاز دارند تهویه)، و 35.4 میلی لیتر در ساعت در بیماران مبتلا به OS 6 پایه (بیمارانی که نیاز به اکسیژن رسانی غشایی خارج بدنی (ECMO) یا تهویه مکانیکی و حمایت اندام اضافی دارند). با توجه به وابستگی کلیرانس کل به غلظت سرمی ACTEMRA، نیمه عمر ACTEMRA نیز وابسته به غلظت است و بسته به سطح غلظت سرمی متفاوت است. برای تجویز داخل وریدی در بیماران RA، t 1/2 ظاهری وابسته به غلظت تا 11 روز برای 4 میلی گرم در کیلوگرم و تا 13 روز برای 8 میلی گرم در کیلوگرم هر 4 هفته در بیماران مبتلا به RA در حالت پایدار است. برای تجویز زیر جلدی در بیماران RA، t 1/2 آشکار وابسته به غلظت تا 13 روز برای 162 میلی گرم هر هفته و 5 روز برای 162 میلی گرم هر هفته در بیماران مبتلا به RA در حالت پایدار است. در بیماران GCA در حالت پایدار، t 1/2 موثر توسیلیزوماب بین 18.3 و 18.9 روز برای رژیم دوز زیر جلدی 162 میلی گرم در هفته و بین 4.2 و 7.9 روز برای 162 میلی گرم زیر جلدی هر هفته رژیم دوز متفاوت بود. برای تجویز داخل وریدی در بیماران GCA، t 1/2 آشکار وابسته به غلظت TCZ 13.2 روز پس از mg/kg 6 هر 4 هفته بود. در بیماران SSc-ILD در حالت پایدار، t 1/2 موثر توسیلیزوماب بین 12.1 و 13.0 روز برای رژیم دوز 162 میلی گرم زیر جلدی هر هفته متغیر بود. t 1/2 توسیلیزوماب در کودکان مبتلا به PJIA تا 17 روز برای دو دسته وزن بدن (8 میلی گرم بر کیلوگرم برای وزن بدن 30 کیلوگرم یا بالاتر یا 10 میلی گرم بر کیلوگرم برای وزن بدن کمتر از 30 کیلوگرم) در یک فاصله دوز در حالت پایدار است. برای تجویز زیر جلدی، t 1/2 توسیلیزوماب در بیماران مبتلا به PJIA تا 10 روز برای دو دسته وزن بدن (هر هفته رژیم برای وزن بدن 30 کیلوگرم یا بالاتر یا هر رژیم 3 هفته برای وزن بدن کمتر از 30 کیلوگرم) در طول یک فاصله دوز در حالت پایدار است. t 1/2 توسیلیزوماب داخل وریدی در بیماران اطفال مبتلا به SJIA تا 16 روز برای دو دسته وزن بدن (8 میلی گرم بر کیلوگرم برای وزن بدن 30 کیلوگرم یا بالاتر و 12 میلی گرم بر کیلوگرم برای وزن بدن کمتر از 30 کیلوگرم هر هفته) در یک فاصله دوز در حالت ثابت است. پس از تجویز زیر جلدی، مقدار موثر t 1/2 توسیلیزوماب زیر جلدی در بیماران SJIA تا 14 روز برای هر دو دسته وزن بدن (162 میلی گرم در هفته برای وزن بدن با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر و 162 میلی گرم هر دو هفته برای وزن بدن کمتر از 30 کیلوگرم) در طول یک فاصله دوز در حالت پایدار است. جمعیت های خاص آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید بزرگسال و بیماران GCA نشان داد که سن، جنسیت و نژاد بر فارماکوکینتیک توسیلیزوماب تأثیری ندارد. مشخص شد که فاصله خطی با اندازه بدن افزایش می یابد. در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید، دوز بر اساس وزن بدن (8 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم) در بیمارانی که وزنشان بیشتر از 100 کیلوگرم است، در مقایسه با بیمارانی که وزنشان کمتر از 60 کیلوگرم است، تقریباً 86 درصد بیشتر قرار گرفت. ارتباط معکوس بین قرار گرفتن در معرض توسیلیزوماب و وزن بدن برای رژیم‌های زیر جلدی با دوز تخت وجود داشت. در بیماران GCA تحت درمان با ACTEMRA-SC، مواجهه بیشتر در بیماران با وزن بدن کمتر مشاهده شد. برای رژیم دوز زیر جلدی 162 میلی گرم هر هفته، میانگین C حالت پایدار در بیماران با وزن بدن کمتر از 60 کیلوگرم در مقایسه با بیماران با وزن بین 60 تا 100 کیلوگرم، 51 درصد بیشتر بود. برای رژیم زیر جلدی 162 میلی گرم یک هفته در میان، میانگین C حالت پایدار در بیماران با وزن بدن کمتر از 60 کیلوگرم در مقایسه با بیماران با وزن بین 60 تا 100 کیلوگرم، 129 درصد بیشتر بود. اطلاعات محدودی برای بیماران بالای 100 کیلوگرم وجود دارد (n=7). در بیماران COVID-19، قرار گرفتن در معرض پس از دوز وریدی مبتنی بر وزن بدن (8 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم توسیلیزوماب تا 100 کیلوگرم وزن بدن با حداکثر دوز 800 میلی‌گرم) به وزن بدن و شدت بیماری که با مقیاس ترتیبی (OS) ارزیابی می‌شود، بستگی داشت. در یک دسته سیستم عامل، در مقایسه با بیماران با میانگین وزن بدن 80 کیلوگرم، قرار گرفتن در معرض در بیماران با وزن کمتر از 60 کیلوگرم 20 درصد کمتر بود. قرار گرفتن در معرض در بیماران با وزن بیش از 100 کیلوگرم در همان محدوده قرار گرفتن در معرض در بیماران با میانگین وزن بدن 80 کیلوگرم بود. برای یک بیمار 80 کیلوگرمی، با افزایش دسته سیستم عامل، نوردهی کاهش می یابد. برای افزایش هر دسته، قرار گرفتن در معرض 13٪ کاهش می یابد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی هیچ مطالعه رسمی در مورد تأثیر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک توسیلیزوماب انجام نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی هیچ مطالعه رسمی در مورد تأثیر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک توسیلیزوماب انجام نشده است. اکثر بیماران RA، GCA و SSc-ILD در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، عملکرد کلیوی طبیعی یا نارسایی خفیف کلیوی داشتند. نارسایی خفیف کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 80 میلی لیتر در دقیقه و یا بالاتر از 50 میلی لیتر در دقیقه بر اساس فرمول Cockcroft-Gault) بر فارماکوکینتیک توسیلیزوماب تأثیری نداشت. تقریباً یک سوم از بیماران در کارآزمایی بالینی ACTEMRA-SC GCA در ابتدا نارسایی کلیوی متوسط ​​داشتند (کلرانس کراتینین تخمینی 30-59 میلی لیتر در دقیقه). هیچ تاثیری بر قرار گرفتن در معرض توسیلیزوماب در این بیماران مشاهده نشد. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست. مطالعات تداخل دارویی داده‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهد که IL-6 بیان mRNA را برای چندین ایزوآنزیم CYP450 از جمله CYP1A2، CYP2B6، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP3A4 کاهش می‌دهد، و این بیان کاهش یافته با غلظت‌های بالینی در جوجه کشی مرتبط با انکوباسیون باسیل، معکوس شد. بر این اساس، مهار سیگنال‌دهی IL-6 در بیماران مبتلا به RA تحت درمان با توسیلیزوماب ممکن است فعالیت‌های CYP450 را به سطوح بالاتری نسبت به مواردی که در غیاب توسیلیزوماب وجود دارد بازگرداند که منجر به افزایش متابولیسم داروهایی می‌شود که سوبستراهای CYP450 هستند. اثر آن بر CYP2C8 یا ناقلین (مانند P-gp) ناشناخته است. این از نظر بالینی برای سوبستراهای CYP450 با شاخص درمانی محدود، که در آن دوز به صورت جداگانه تنظیم می شود، مرتبط است. پس از شروع ACTEMRA، در بیماران تحت درمان با این نوع محصولات دارویی، نظارت درمانی بر اثر (مانند وارفارین) یا غلظت دارو (مانند سیکلوسپورین یا تئوفیلین) باید انجام شود و دوز فردی فرآورده دارویی در صورت نیاز تنظیم شود. هنگامی که ACTEMRA با داروهایی که کاهش اثربخشی آنها نامطلوب است، تجویز می شود، باید احتیاط کرد. سیمواستاتین سیمواستاتین یک سوبسترای CYP3A4 و OATP1B1 است. در 12 بیمار RA که تحت درمان با ACTEMRA قرار نگرفتند و 40 میلی گرم سیمواستاتین دریافت کردند، مواجهه با سیمواستاتین و متابولیت آن، سیمواستاتین اسید، به ترتیب 4 تا 10 برابر و 2 برابر بیشتر از مواجهه مشاهده شده در افراد سالم بود. یک هفته پس از تجویز یک انفوزیون ACTEMRA (10 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم)، قرار گرفتن در معرض سیمواستاتین و سیمواستاتین اسید به ترتیب به میزان 57% و 39% کاهش یافت تا مواجهه هایی که مشابه یا کمی بیشتر از موارد مشاهده شده در افراد سالم بود. مواجهه با سیمواستاتین و سیمواستاتین اسید با قطع ACTEMRA در بیماران RA افزایش یافت. انتخاب دوز خاصی از سیمواستاتین در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید باید مواجهه بالقوه کمتری را که ممکن است پس از شروع ACTEMRA (به دلیل عادی شدن CYP3A4) یا مواجهه بیشتر پس از قطع ACTEMRA ایجاد شود، در نظر بگیرد. امپرازول امپرازول یک سوبسترای CYP2C19 و CYP3A4 است. در بیماران مبتلا به RA که 10 میلی گرم امپرازول دریافت می کردند، قرار گرفتن در معرض امپرازول تقریباً 2 برابر بیشتر از میزان مشاهده شده در افراد سالم بود. در بیماران مبتلا به RA که 10 میلی گرم امپرازول دریافت می کردند، قبل و یک هفته بعد از انفوزیون ACTEMRA (8 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم)، AUC inf امپرازول 12٪ برای متابولیسم های ضعیف (N = 5) و متوسط ​​(N = 5) و 28٪ برای متابولیسم های گسترده (N = 8) کاهش یافت و در افراد سالم کمی بیشتر از افراد مشاهده شده بود. دکسترومتورفان دکسترومتورفان یک بستر CYP2D6 و CYP3A4 است. در 13 بیمار RA دریافت کننده 30 میلی گرم دکسترومتورفان، مواجهه با دکسترومتورفان با افراد سالم قابل مقایسه بود. با این حال، قرار گرفتن در معرض متابولیت آن، دکستروفان (یک سوبسترای CYP3A4)، کسری از آن چیزی بود که در افراد سالم مشاهده شد. یک هفته پس از تجویز یک انفوزیون ACTEMRA (8 میلی گرم در کیلوگرم)، قرار گرفتن در معرض دکسترومتورفان تقریباً 5٪ کاهش یافت. با این حال، کاهش بیشتر (29٪) در سطوح دکستروفان پس از تزریق ACTEMRA مشاهده شد.