Tocilizumab-Aazg

برای RA، pJIA و sJIA، TYENNE ممکن است به تنهایی یا در ترکیب با متوترکسات استفاده شود. و در RA، سایر DMARDهای غیر بیولوژیک ممکن است استفاده شوند. ( 2 ) اطلاعات اداره کل و دوز ( 2.1 )

• RA، GCA، PJIA و SJIA – توصیه می‌شود که TYENNE در بیمارانی که تعداد نوتروفیل مطلق (ANC) کمتر از 2000 در میلی‌متر مکعب، تعداد پلاکت‌ها زیر 100000 در میلی‌متر مکعب، یا ALT یا AST بالاتر از 1.5 برابر حد بالای نرمال (5.4 (ULN) است) شروع نشود.
• COVID-19 – توصیه می شود که TYENNE در بیمارانی که تعداد نوتروفیل مطلق (ANC) کمتر از 1000 در میلی متر 3، تعداد پلاکت کمتر از 50000 میلی متر 3، یا ALT یا AST بالای 10 برابر ULN (5.3، 5.4) دارند، شروع نشود.
• در بیماران مبتلا به RA، CRS یا COVID-19، دوزهای TYENNE بیش از 800 میلی گرم در هر انفوزیون توصیه نمی شود. (2.2، 2.9، 12.3)
• در بیماران GCA، دوزهای TYENNE بیش از 600 میلی گرم در هر انفوزیون توصیه نمی شود. (2.3، 12.3) آرتریت روماتوئید (2.2) دوز توصیه شده وریدی بزرگسالان: در صورت استفاده همراه با DMARDهای غیر بیولوژیک یا به صورت تک درمانی، دوز شروع توصیه شده 4 میلی گرم بر کیلوگرم هر 4 هفته است و پس از آن بر اساس پاسخ بالینی به 8 میلی گرم در کیلوگرم هر 4 هفته افزایش می یابد. دوز توصیه شده زیر جلدی بزرگسالان: بیماران با وزن کمتر از 100 کیلوگرم، 162 میلی گرم به صورت زیر جلدی یک هفته در میان، به دنبال آن افزایش به هر هفته بر اساس پاسخ بالینی بیماران با وزن 100 کیلوگرم یا بالاتر، 162 میلی گرم به صورت زیر جلدی هر هفته تجویز می شود. دوز توصیه شده 6 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم هر 4 هفته در ترکیب با یک دوره کاهش دهنده گلوکوکورتیکوئیدها است. پس از قطع گلوکوکورتیکوئیدها، TYENNE را می توان به تنهایی استفاده کرد. دوز توصیه شده زیر جلدی بزرگسالان: دوز توصیه شده 162 میلی گرم است که هر هفته یک بار به صورت تزریق زیر جلدی، همراه با یک دوره باریک تر گلوکوکورتیکوئیدها تجویز می شود. بر اساس ملاحظات بالینی ممکن است دوز 162 میلی گرمی یک بار در در میان به عنوان تزریق زیر جلدی، همراه با دوره کاهشی گلوکوکورتیکوئیدها تجویز شود. پس از قطع گلوکوکورتیکوئیدها می توان از TYENNE به تنهایی استفاده کرد. آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان پلی آرتیکول (2.4) دوز توصیه شده PJIA داخل وریدی هر 4 هفته یکبار بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم 10 میلی گرم در هر کیلوگرم بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر 8 میلی گرم در کیلوگرم دوز زیر جلدی توصیه شده PJIA دوز توصیه شده زیر جلدی PJIA بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم هر 16 میلی گرم یک بار در هر 30 کیلوگرم وزن بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم 162 میلی گرم هر دو هفته یکبار آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان سیستمیک (2.5 ) دوز توصیه شده SJIA داخل وریدی هر 2 هفته یکبار بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم 12 میلی گرم در کیلوگرم بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر 8 میلی گرم در کیلوگرم دوز توصیه شده زیر جلدی SJIA بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم 162 میلی گرم هر دو هفته یکبار بیماران با وزن 30 میلی گرم یا بالاتر از Cyndrokinee. 2.6) دوز توصیه شده CRS داخل وریدی بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم 12 میلی گرم در هر کیلوگرم بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر 8 میلی گرم در کیلوگرم به تنهایی یا همراه با کورتیکواستروئیدها. بیماری کروناویروس 2019 (2.7) دوز توصیه شده کووید-19 داخل وریدی بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم 12 میلی گرم در کیلوگرم بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر، 8 میلی گرم در کیلوگرم تجویز شده توسط انفوزیون داخل وریدی 60 دقیقه فرمولاسیون داخل وریدی (28).
• برای بیماران مبتلا به RA، GCA، COVID-19، CRS، PJIA، و بیماران SJIA با وزن یا بالاتر از 30 کیلوگرم، برای انفوزیون داخل وریدی با استفاده از تکنیک آسپتیک، 100 میلی لیتر در تزریق کلرید سدیم 0.9٪ یا 0.45٪ رقیق کنید.
• برای بیماران مبتلا به PJIA، SJIA، CRS و COVID-19 با وزن کمتر از 30 کیلوگرم، 50 میلی لیتر در تزریق کلرید سدیم 0.9٪ یا 0.45٪، USP برای انفوزیون داخل وریدی با استفاده از تکنیک آسپتیک رقیق کنید.
• به صورت یک انفوزیون قطره ای داخل وریدی به مدت 1 ساعت تجویز شود. به صورت بولوس یا فشاری تجویز نکنید. تجویز فرمولاسیون زیر جلدی ( 2.9 )
• دستورالعمل‌های استفاده را برای سرنگ از پیش پر شده و اصلاحات دوز خود تزریق کننده از پیش پر شده دنبال کنید (2.10) که برای مدیریت برخی تغییرات آزمایشگاهی مرتبط با دوز از جمله افزایش آنزیم‌های کبدی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی توصیه می‌شود.

2.1 ملاحظات عمومی برای تجویز برای مصرف همزمان با DMARDهای بیولوژیکی توصیه نمی شود محصولات توسیلیزوماب در ترکیب با DMARDهای بیولوژیکی مانند آنتاگونیست های TNF، آنتاگونیست های IL-1R، آنتی بادی های مونوکلونال ضد CD20 و تعدیل کننده های انتخابی همزمان تحریک همزمان به دلیل افزایش احتمال افزایش خطر عفونت و افزایش ایمنی مورد مطالعه قرار نگرفته اند. از مصرف TYENNE با DMARDهای بیولوژیکی خودداری کنید. ارزیابی اولیه آزمایشگاهی قبل از درمان، شمارش اولیه کامل خون (CBC) و آزمایشات عملکرد کبد را قبل از درمان دریافت و ارزیابی کنید. RA، GCA، PJIA و SJIA - توصیه می‌شود که TYENNE در بیمارانی با تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) کمتر از 2000 در میلی‌متر 3، تعداد پلاکت‌ها زیر 100000 در میلی‌متر مکعب، یا ALT یا AST بالاتر از 1.5 برابر حد بالای طبیعی (ULN) شروع نشود. 5.4)]. CRS - بیماران مبتلا به CRS شدید یا تهدید کننده زندگی اغلب به دلیل شیمی درمانی لنفاوی لنفاوی یا CRS سیتوپنی یا افزایش ALT یا AST دارند. تصمیم برای تجویز TYENNE باید مزیت بالقوه درمان CRS در مقابل خطرات درمان کوتاه مدت با TYENNE را در نظر بگیرد. COVID-19 - توصیه می شود که TYENNE در بیماران با تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) کمتر از 1000 در میلی متر 3، تعداد پلاکت کمتر از 50000 میلی متر 3، یا ALT یا AST بالای 10 برابر ULN شروع نشود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.4، 5.3)،].

2.2 دوز توصیه شده برای آرتریت روماتوئید TYENNE ممکن است به عنوان تک درمانی یا همزمان با متوترکسات یا سایر داروهای DMARD غیر بیولوژیک به عنوان انفوزیون داخل وریدی یا به عنوان تزریق زیر جلدی استفاده شود. رژیم دوز داخل وریدی توصیه شده: دوز توصیه شده TYENNE برای بیماران بزرگسال که به صورت انفوزیون قطره ای داخل وریدی 60 دقیقه ای تجویز می شود، 4 میلی گرم در کیلوگرم هر 4 هفته است و پس از آن بر اساس پاسخ بالینی به 8 میلی گرم در کیلوگرم هر 4 هفته افزایش می یابد.

• کاهش دوز از 8 میلی گرم در کیلوگرم به 4 میلی گرم در کیلوگرم برای مدیریت برخی تغییرات آزمایشگاهی مرتبط با دوز از جمله افزایش آنزیم های کبدی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.10)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.4 Reaction) (آیه 6) مراجعه کنید.
• دوزهای بیش از 800 میلی گرم در هر انفوزیون در بیماران RA توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. رژیم دوز زیر جلدی توصیه شده: بیماران با وزن کمتر از 100 کیلوگرم، 162 میلی گرم به صورت زیر جلدی یک هفته در میان، به دنبال آن افزایش به هر هفته بر اساس پاسخ بالینی بیماران با وزن 100 کیلوگرم یا بالاتر، 162 میلی گرم به صورت زیر جلدی هر هفته تجویز می شود. قطع دوز یا کاهش دفعات تجویز دوز زیر جلدی از هر هفته تا یک هفته در میان، برای مدیریت برخی تغییرات آزمایشگاهی مرتبط با دوز از جمله افزایش آنزیم‌های کبدی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی توصیه می‌شود [به دوز و نحوه تجویز (2.10)، هشدارها و اقدامات احتیاطی، (5.6) مراجعه کنید. )].

2.3 دوز توصیه شده برای آرتریت سلول غول پیکر رژیم دوز توصیه شده داخل وریدی: دوز توصیه شده TYENNE برای بیماران بزرگسال که به صورت انفوزیون قطره ای 60 دقیقه ای تزریق می شود، 6 میلی گرم در کیلوگرم هر 4 هفته در ترکیب با یک دوره کاهشی گلوکوکورتیکوئیدها است. پس از قطع گلوکوکورتیکوئیدها می توان از TYENNE به تنهایی استفاده کرد.

• قطع دوز ممکن است برای مدیریت ناهنجاری های آزمایشگاهی مرتبط با دوز از جمله افزایش آنزیم های کبدی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی مورد نیاز باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.10) مراجعه کنید].
• دوزهای بیش از 600 میلی گرم در هر انفوزیون در بیماران GCA توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. رژیم دوز زیر جلدی توصیه شده: دوز توصیه شده TYENNE برای بیماران بزرگسال مبتلا به GCA 162 میلی گرم است که هر هفته یک بار به صورت تزریق زیر جلدی در ترکیب با یک دوره باریک تر گلوکوکورتیکوئیدها تجویز می شود. بر اساس ملاحظات بالینی ممکن است دوز 162 میلی گرمی یک بار در هفته به صورت تزریق زیر جلدی در ترکیب با دوره کاهشی گلوکوکورتیکوئیدها تجویز شود. پس از قطع گلوکوکورتیکوئیدها می توان از TYENNE به تنهایی استفاده کرد. هنگام انتقال از درمان داخل وریدی TYENNE به تزریق زیر جلدی، اولین دوز زیر جلدی را به جای دوز بعدی برنامه ریزی شده داخل وریدی تجویز کنید. قطع دوز یا کاهش دفعات تجویز دوز زیر جلدی از هر هفته تا هر هفته، ممکن است برای مدیریت ناهنجاری‌های آزمایشگاهی مرتبط با دوز از جمله افزایش آنزیم‌های کبدی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی مورد نیاز باشد.

2.4 دوز توصیه شده برای آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان پلی آرتیکول TYENNE ممکن است به عنوان انفوزیون داخل وریدی یا به عنوان تزریق زیر جلدی به تنهایی یا در ترکیب با متوترکسات استفاده شود. دوز را فقط بر اساس اندازه گیری وزن بدن یک بار ویزیت تغییر ندهید، زیرا ممکن است وزن نوسان داشته باشد. رژیم دوز داخل وریدی توصیه شده: دوز توصیه شده TYENNE برای بیماران مبتلا به PJIA که هر 4 هفته یک بار به صورت انفوزیون قطره ای 60 دقیقه ای تزریق می شود عبارتند از: دوز توصیه شده PJIA داخل وریدی هر 4 هفته یکبار بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم 10 میلی گرم در کیلوگرم بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر، 8 میلی گرم در هر کیلوگرم وزن توصیه می شود: دوز توصیه شده زیر جلدی PJIA بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم 162 میلی گرم هر 3 هفته یکبار بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر 162 میلی گرم هر 2 هفته یک بار هنگام انتقال از درمان داخل وریدی TYENNE به تزریق زیر جلدی، اولین دوز زیر جلدی را به جای دوز برنامه ریزی شده بعدی داخل وریدی تجویز کنید. قطع دوز ممکن است برای مدیریت ناهنجاری های آزمایشگاهی مرتبط با دوز از جمله افزایش آنزیم های کبدی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی مورد نیاز باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.10) مراجعه کنید].

2.5 دوز توصیه شده برای آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان سیستمیک TYENNE ممکن است به عنوان انفوزیون داخل وریدی یا به عنوان تزریق زیر جلدی به تنهایی یا در ترکیب با متوترکسات استفاده شود. دوز را تنها بر اساس اندازه گیری وزن بدن یک بار ویزیت تغییر ندهید، زیرا وزن ممکن است نوسان داشته باشد. رژیم دوز داخل وریدی توصیه شده: دوز توصیه شده TYENNE برای بیماران SJIA که هر 2 هفته یک بار به صورت انفوزیون قطره ای 60 دقیقه ای تزریق می شود عبارت است از: دوز توصیه شده SJIA داخل وریدی هر 2 هفته یکبار بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم 12 میلی گرم بر کیلوگرم بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر 8 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم دوز توصیه می شود. دوز توصیه شده زیر جلدی SJIA بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم 162 میلی گرم هر دو هفته یکبار بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر 162 میلی گرم یک بار در هفته هنگام انتقال از درمان داخل وریدی TYENNE به تزریق زیر جلدی، اولین دوز زیر جلدی را در زمانی که دوز بعدی برنامه ریزی شده داخل وریدی تعیین شده است، تجویز کنید. قطع دوز ممکن است برای مدیریت ناهنجاری های آزمایشگاهی مرتبط با دوز از جمله افزایش آنزیم های کبدی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی مورد نیاز باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.10) مراجعه کنید].

2.6 دوز توصیه شده برای سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS) برای درمان CRS فقط از راه داخل وریدی استفاده کنید. دوز توصیه شده TYENNE برای درمان CRS که به صورت انفوزیون داخل وریدی 60 دقیقه ای تجویز می شود عبارت است از: دوز توصیه شده CRS داخل وریدی بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم 12 میلی گرم در کیلوگرم بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر 8 میلی گرم در کیلوگرم به تنهایی یا در ترکیب با کورتیکواستروئیدها

• اگر پس از اولین دوز هیچ بهبودی در علائم و نشانه های CRS رخ نداد، ممکن است تا 3 دوز اضافی TYENNE تجویز شود. فاصله بین دوزهای متوالی باید حداقل 8 ساعت باشد.
• دوزهای بیش از 800 میلی گرم در هر انفوزیون در بیماران CRS توصیه نمی شود.
• تجویز زیر جلدی برای CRS تایید نشده است.

2.7 دوز توصیه شده برای بیماری کروناویروس 2019 (COVID-19) TYENNE را فقط با انفوزیون داخل وریدی تجویز کنید. دوز توصیه شده TYENNE برای درمان بیماران مبتلا به COVID-19 که به صورت یک انفوزیون داخل وریدی 60 دقیقه ای تجویز می شود عبارتند از: دوز توصیه شده کووید-19 داخل وریدی بیماران کمتر از 30 کیلوگرم وزن 12 میلی گرم بر کیلوگرم بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر 8 میلی گرم در کیلوگرم اگر علائم یا علائم بالینی پس از اولین دوز بدتر یا بهبود نیافتند، یک انفوزیون اضافی TYENNE ممکن است حداقل 8 ساعت پس از انفوزیون اولیه تجویز شود.

• دوزهای بیش از 800 میلی گرم در هر انفوزیون در بیماران مبتلا به COVID-19 توصیه نمی شود.
• تجویز زیر جلدی برای COVID-19 تایید نشده است.

2.8 دستورالعمل های آماده سازی و تجویز برای انفوزیون داخل وریدی TYENNE برای انفوزیون داخل وریدی باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی با استفاده از روش آسپتیک به شرح زیر رقیق شود:

• برای تهیه TYENNE از یک سوزن و سرنگ استریل استفاده کنید.
• بیماران کمتر از 30 کیلوگرم: از یک کیسه یا بطری انفوزیون 50 میلی لیتری از تزریق کلرید سدیم 0.9٪ یا 0.45٪، USP استفاده کنید و مراحل 1 و 2 زیر را دنبال کنید.
• بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر: از کیسه یا بطری انفوزیون 100 میلی لیتری استفاده کنید و مراحل 1 و 2 زیر را دنبال کنید. - مرحله 1. حجم 0.9٪ یا 0.45٪ تزریق کلرید سدیم، USP، معادل حجم تزریق TYENNE مورد نیاز برای دوز بیمار را از کیسه یا بطری انفوزیون خارج کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.4، 2.5) را ببینید]، 2.6. برای استفاده داخل وریدی: حجم تزریق TYENNE به ازای هر کیلوگرم وزن بدن مقدار مصرف مقدار تزریق TYENNE به ازای هر کیلوگرم وزن بدن 4 mg/kg RA بزرگسالان 0.2 میلی‌لیتر/کیلوگرم GCA بزرگسالان 0.3 میلی‌لیتر/کیلوگرم 8 میلی‌گرم/کیلوگرم RA بزرگسالان SJIA، PJIA 3، یا بیشتر از 0 کیلوگرم بدن وزن) 0.4 میلی‌لیتر/کیلوگرم 10 میلی‌گرم/کیلوگرم PJIA (کمتر از 30 کیلوگرم وزن بدن) 0.5 میلی‌لیتر/کیلوگرم 12 میلی‌گرم بر کیلوگرم SJIA، CRS و COVID-19 (کمتر از 30 کیلوگرم وزن بدن) 0.6 میلی لیتر/کیلوگرم - مرحله 2. مقدار TYENNE را برای انفوزیون داخل وریدی از ویال(ها) خارج کنید و به آرامی به کیسه یا بطری تزریق کلرید سدیم 0.9٪ یا 0.45٪ اضافه کنید. برای مخلوط کردن محلول، کیسه را به آرامی برعکس کنید تا کف نشود.
• محلول آماده شده برای تزریق باید بلافاصله استفاده شود. اگر فوراً استفاده نشود، محلول‌های توسیلیزوماب رقیق شده را می‌توان تا 24 ساعت در دمای 36 تا 46 درجه فارنهایت (2 تا 8 درجه سانتی‌گراد) در یخچال نگهداری کرد یا تا 4 ساعت در دمای اتاق در دمای 77 درجه فارنهایت یا کمتر از 25 درجه سانتی‌گراد نگهداری کرد و باید از نور محافظت شود. تجویز محلول TYENNE رقیق شده باید در این مدت زمان کامل شود.
• محلول های TYENNE حاوی مواد نگهدارنده نیستند. بنابراین، محصول استفاده نشده باقی مانده در ویال ها نباید استفاده شود.
• قبل از انفوزیون اجازه دهید محلول TYENNE کاملا رقیق شده به دمای اتاق برسد.
• انفوزیون باید بیش از 60 دقیقه تجویز شود و باید با ست انفوزیون تزریق شود. به صورت فشار داخل وریدی یا بولوس تجویز نشود.
• TYENNE نباید به طور همزمان در یک خط داخل وریدی با سایر داروها انفوزیون شود. هیچ مطالعه سازگاری فیزیکی یا بیوشیمیایی برای ارزیابی مصرف همزمان TYENNE با سایر داروها انجام نشده است.
• محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. در صورت مشاهده ذرات و تغییر رنگ، محصول نباید استفاده شود.
• محلول های کاملا رقیق شده TYENNE با کیسه ها و بطری های تزریقی پلی پروپیلن، پلی اتیلن و پلی وینیل کلراید و بطری های تزریق شیشه سازگار است.

2.9 دستورالعمل های آماده سازی و تجویز برای تزریق زیر جلدی

• TYENNE برای تزریق زیر جلدی برای تزریق قطره ای داخل وریدی در نظر گرفته نشده است.
• مناسب بودن بیمار برای استفاده زیر جلدی در منزل را ارزیابی کنید و به بیماران آموزش دهید که در صورت مشاهده علائم واکنش آلرژیک، قبل از تجویز دوز بعدی، به متخصص مراقبت های بهداشتی اطلاع دهند. در صورت بروز علائم واکنش های آلرژیک جدی، بیماران باید فورا به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. تزریق زیر جلدی TYENNE برای استفاده تحت راهنمایی یک پزشک در نظر گرفته شده است. پس از آموزش مناسب در تکنیک تزریق زیر جلدی، بیمار می‌تواند خود تزریق TYENNE را انجام دهد یا اگر پزشک تشخیص دهد که مناسب است، مراقب بیمار ممکن است TYENNE را تجویز کند. بیماران PJIA و SJIA ممکن است خود سرنگ یا خود تزریق کننده TYENNE را تزریق کنند، یا اگر هم پزشک و هم والدین/ولی قانونی تشخیص دهند که این تزریق مناسب است، مراقب بیمار ممکن است TYENNE را تجویز کند. به بیماران یا مراقبان بیمار باید آموزش داده شود که دستورالعمل های ارائه شده در دستورالعمل استفاده (IFU) را برای جزئیات بیشتر در مورد تجویز دارو دنبال کنند.
• محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. از سرنگ های از پیش پر شده TYENNE (PFS) یا اتوانژکتورهای از پیش پر شده که ذرات معلق، کدر یا تغییر رنگ را نشان می دهند، استفاده نکنید. TYENNE برای تجویز زیر جلدی باید شفاف و بی رنگ تا زرد کم رنگ باشد. اگر به نظر می رسد هر بخشی از PFS یا خود تزریق کننده آسیب دیده است، از آن استفاده نکنید.
• به بیمارانی که از TYENNE برای تزریق زیر جلدی استفاده می کنند، باید آموزش داده شود که مقدار کامل آن را در سرنگ (0.9 میلی لیتر) یا مقدار کامل را در اتوانژکتور (0.9 میلی لیتر) که 162 میلی گرم TYENNE را ارائه می دهد، مطابق دستورالعمل های ارائه شده در IFU تزریق کنند.
• محل های تزریق باید با هر تزریق چرخانده شود و هرگز نباید در خال ها، اسکارها یا مناطقی که پوست حساس، کبود، قرمز، سفت یا سالم نیست تزریق شود.

2.10 تغییر دوز به دلیل عفونت های جدی یا ناهنجاری های آزمایشگاهی عفونت های جدی اگر بیمار دچار عفونت جدی شد تا زمانی که عفونت کنترل نشود، درمان TYENNE را متوقف کنید. ناهنجاری های آزمایشگاهی آرتریت روماتوئید و آرتریت سلول غول پیکر ناهنجاری های آنزیم کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.4) مراجعه کنید] توصیه ارزش آزمایشگاهی برای RA توصیه برای GCA بیشتر از 1 تا 3 برابر ULN دوز را تغییر دهید، در صورتی که دامنه مناسب برای DM افزایش یابد:

• برای بیمارانی که TYENNE داخل وریدی دریافت می کنند، دوز را به 4 میلی گرم در کیلوگرم کاهش دهید یا TYENNE را تا زمانی که ALT یا AST نرمال شود نگه دارید.
• برای بیمارانی که TYENNE زیر جلدی دریافت می کنند، دفعات تزریق را به یک هفته در میان کاهش دهید یا دوز را تا زمانی که ALT یا AST نرمال شود، نگه دارید. TYENNE را یک هفته در میان از سر بگیرید و فرکانس را به هر هفته افزایش دهید، به‌عنوان بالینی مناسب، در صورت لزوم، دوز اصلاح کننده‌های سیستم ایمنی را تغییر می‌دهد. برای افزایش مداوم در این محدوده:
• برای بیمارانی که TYENNE داخل وریدی دریافت می کنند، TYENNE را تا زمانی که ALT یا AST نرمال شود نگه دارید
• برای بیمارانی که TYENNE زیر جلدی دریافت می کنند، دفعات تزریق را به یک هفته در میان کاهش دهید یا دوز را تا زمانی که ALT یا AST نرمال شود، نگه دارید. TYENNE را در یک هفته در میان از سر بگیرید و فرکانس را به هر هفته افزایش دهید تا از نظر بالینی مناسب باشد. ULN و توصیه های بالا را برای بیشتر از 1 تا 3 برابر ULN برای افزایش مداوم بیش از 3 برابر ULN، قطع TYENNE بیشتر از 5 برابر ULN قطع TYENNE قطع TYENNE تعداد مطلق نوتروفیل کم (ANC) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4 Remendation برای سلول‌های مجدد) RAb مراجعه کنید. توصیه برای GCA ANC بیشتر از 1000 دوز نگه داشتن دوز ANC 500 تا 1000 نگه داشتن دوز TYENNE هنگامی که ANC بیشتر باشد بیش از 1000 سلول در میلی متر 3:
• برای بیمارانی که TYENNE داخل وریدی دریافت می کنند، TYENNE را با دوز 4 میلی گرم در کیلوگرم از سر بگیرید و در صورت لزوم به 8 میلی گرم در کیلوگرم برسانید.
• برای بیمارانی که زیر جلدی TYENNE دریافت می کنند، TYENNE را هر هفته در میان از سر بگیرید و فرکانس را به هر هفته افزایش دهید، همانطور که از نظر بالینی مناسب است، دوز TYENNE را نگه دارید زمانی که ANC بیشتر از 1000 سلول در میلی متر 3 باشد:
• برای بیمارانی که TYENNE داخل وریدی دریافت می کنند، TYENNE را با 6 میلی گرم در کیلوگرم از سر بگیرید
• برای بیمارانی که TYENNE زیر جلدی دریافت می کنند، TYENNE را هر هفته در میان از سر بگیرید و فرکانس را به هر هفته افزایش دهید تا هر هفته ANC مناسب بالینی کمتر از 500 قطع شود. 100000 دوز TYENNE را نگه دارید وقتی تعداد پلاکت ها بیشتر شد بیش از 100000 سلول در میلی متر 3:
• برای بیمارانی که TYENNE داخل وریدی دریافت می کنند، TYENNE را با دوز 4 میلی گرم در کیلوگرم از سر بگیرید و در صورت لزوم به 8 میلی گرم در کیلوگرم برسانید.
• برای بیمارانی که زیر جلدی TYENNE دریافت می کنند، TYENNE را یک هفته در میان از سر بگیرید و فرکانس را تا هر هفته به صورت بالینی مناسب افزایش دهید. دوز TYENNE را نگه دارید هنگامی که تعداد پلاکت ها بیشتر از 100000 سلول در میلی متر 3 است:
• برای بیمارانی که TYENNE داخل وریدی دریافت می کنند، TYENNE را با 6 میلی گرم در کیلوگرم از سر بگیرید
• برای بیمارانی که TYENNE زیر جلدی دریافت می کنند، TYENNE را یک هفته در میان از سر بگیرید و فرکانس را به هر هفته افزایش دهید تا از نظر بالینی مناسب باشد. قطع دوز TYENNE برای ناهنجاری های آنزیم های کبدی، تعداد کم نوتروفیل ها و تعداد کم پلاکت ها در بیماران مبتلا به PJIA و SJIA در سطوحی مشابه آنچه در بالا برای بیماران مبتلا به RA و GCA ذکر شد، توصیه می شود. در صورت لزوم، دوز را تغییر دهید یا مصرف همزمان متوترکسات و/یا سایر داروها را متوقف کنید و دوز TYENNE را تا ارزیابی وضعیت بالینی نگه دارید. در PJIA و SJIA تصمیم به قطع مصرف TYENNE به دلیل یک ناهنجاری آزمایشگاهی باید بر اساس ارزیابی پزشکی هر بیمار باشد.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• عفونت های جدی - در طول عفونت فعال، از جمله عفونت های موضعی، TYENNE را تجویز نکنید. اگر عفونت جدی ایجاد شد، TYENNE را تا کنترل عفونت قطع کنید. (5.1)
• سوراخ کردن دستگاه گوارش (GI) - با احتیاط در بیمارانی که ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند استفاده شود. (5.2)
• سمیت کبدی- بیماران را از نظر علائم و نشانه های آسیب کبدی تحت نظر بگیرید. در صورت تداوم یا بدتر شدن تست های غیرطبیعی کبدی یا بروز علائم و نشانه های بالینی بیماری کبد، TYENNE را اصلاح یا قطع کنید. ( 2.10 , 5.3 )
• نظارت آزمایشگاهی - به دلیل عواقب بالقوه تغییرات مربوط به درمان در تست‌های نوتروفیل، پلاکت‌ها، لیپیدها و عملکرد کبد توصیه می‌شود. ( 2.10 , 5.4 )
• واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی و مرگ و واکنش‌های جدی پوستی از جمله واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) - TYENNE را قطع کنید، فوراً درمان کنید و تا رفع واکنش تحت نظر قرار دهید. (5.6)
• واکسن های زنده - از مصرف با TYENNE خودداری کنید (5.9، 7.3)

5.1 عفونت‌های جدی عفونت‌های جدی و گاهی کشنده ناشی از باکتری‌ها، مایکوباکتری‌ها، قارچ‌های مهاجم، ویروسی، تک یاخته‌ای یا سایر پاتوژن‌های فرصت‌طلب در بیماران دریافت‌کننده عوامل سرکوب‌کننده ایمنی از جمله محصولات توسیلیزوماب گزارش شده است. شایع ترین عفونت های جدی شامل ذات الریه، عفونت دستگاه ادراری، سلولیت، هرپس زوستر، گاستروانتریت، دیورتیکولیت، سپسیس و آرتریت باکتریایی بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در میان عفونت‌های فرصت‌طلب، سل، کریپتوکوک، آسپرژیلوزیس، کاندیدیازیس و پنوموسیستوز با محصولات توسیلیزوماب گزارش شد. سایر عفونت های جدی که در مطالعات بالینی گزارش نشده اند نیز ممکن است رخ دهند (مانند هیستوپلاسموز، کوکسیدیوئیدومیکوز، لیستریوز). بیماران با بیماری منتشر به جای موضعی مراجعه کرده اند و اغلب همزمان از داروهای سرکوب کننده ایمنی مانند متوترکسات یا کورتیکواستروئیدها استفاده می کردند که علاوه بر آرتریت روماتوئید ممکن است آنها را مستعد ابتلا به عفونت کند. TYENNE را در بیماران مبتلا به عفونت فعال، از جمله عفونت های موضعی، تجویز نکنید. خطرات و مزایای درمان باید قبل از شروع TYENNE در بیماران در نظر گرفته شود:

• با عفونت مزمن یا عود کننده؛
• کسانی که در معرض سل قرار گرفته اند؛
• با سابقه عفونت جدی یا فرصت طلب؛
• کسانی که در مناطقی با سل اندمیک یا قارچ های بومی سکونت یا سفر کرده اند. یا
• با شرایط زمینه ای که ممکن است آنها را مستعد عفونت کند. بیماران را از نظر بروز علائم و نشانه‌های عفونت در طول و بعد از درمان با TYENNE به دقت تحت نظر بگیرید، زیرا علائم و نشانه‌های التهاب حاد ممکن است به دلیل سرکوب واکنش‌دهنده‌های فاز حاد کاهش یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، واکنش‌های نامطلوب (6.1) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید. اگر بیمار دچار عفونت جدی، عفونت فرصت طلب یا سپسیس شد، TYENNE را نگه دارید. بیماری که در طول درمان با TYENNE دچار عفونت جدید می شود باید تحت یک کار تشخیصی سریع و کامل مناسب برای یک بیمار نقص ایمنی قرار گیرد، درمان ضد میکروبی مناسب را آغاز کند و بیمار را از نزدیک تحت نظر بگیرد. COVID-19 در بیماران مبتلا به COVID-19، علائم و نشانه های عفونت های جدید را در طول و بعد از درمان با TYENNE کنترل کنید. اطلاعات محدودی در مورد استفاده از محصولات توسیلیزوماب در بیماران مبتلا به COVID-19 و عفونت‌های جدی فعال همزمان وجود دارد. خطرات و مزایای درمان با TYENNE در بیماران COVID-19 با سایر عفونت های همزمان باید در نظر گرفته شود. سل بیماران را از نظر عوامل خطر سل ارزیابی کنید و قبل از شروع TYENNE، عفونت نهفته را آزمایش کنید. در بیماران مبتلا به COVID-19، آزمایش عفونت نهفته قبل از شروع درمان با TYENNE ضروری نیست. درمان ضد سل را قبل از شروع TYENNE در بیمارانی که سابقه سل نهفته یا فعال در گذشته دارند و دوره درمانی کافی در آنها تأیید نمی شود و برای بیمارانی که تست سل نهفته آنها منفی است اما دارای عوامل خطر برای عفونت سل هستند، در نظر بگیرید. مشاوره با یک پزشک متخصص در درمان سل توصیه می شود تا به تصمیم گیری در مورد مناسب بودن شروع درمان ضد سل برای هر بیمار کمک کند. بیماران را از نظر بروز علائم و نشانه های سل از جمله بیمارانی که قبل از شروع درمان برای عفونت سل نهفته منفی بوده اند، از نزدیک تحت نظر بگیرید. میزان بروز سل در برنامه های توسعه بالینی در سراسر جهان 0.1٪ است. بیماران مبتلا به سل نهفته باید قبل از شروع TYENNE با درمان استاندارد آنتی مایکوباکتریال درمان شوند. فعال‌سازی مجدد ویروسی فعال‌سازی مجدد ویروسی با درمان‌های بیولوژیک سرکوب‌کننده ایمنی گزارش شده است و مواردی از تشدید هرپس زوستر در مطالعات بالینی با توسیلیزوماب مشاهده شد. هیچ موردی از فعال شدن مجدد هپاتیت B در کارآزمایی ها مشاهده نشد. با این حال بیمارانی که غربالگری هپاتیت مثبت داشتند از مطالعه حذف شدند.

5.2 سوراخ های دستگاه گوارش رویدادهای سوراخ شدن دستگاه گوارش در کارآزمایی های بالینی، عمدتاً به عنوان عوارض دیورتیکولیت در بیماران تحت درمان با توسیلیزوماب گزارش شده است. در بیمارانی که ممکن است در معرض افزایش خطر سوراخ شدن دستگاه گوارش باشند، از TYENNE با احتیاط استفاده کنید. بیمارانی را که با تب، شروع علائم شکمی جدید و تغییر در عادات اجابت مزاج مراجعه می کنند، برای شناسایی زودهنگام سوراخ شدن دستگاه گوارش ارزیابی کنید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.3 سمیت کبدی موارد جدی آسیب کبدی در بیمارانی که محصولات توسیلیزوماب داخل وریدی یا زیر جلدی مصرف می کنند مشاهده شده است. برخی از این موارد منجر به پیوند کبد یا مرگ شده است. زمان شروع برای موارد از ماهها تا سالها پس از شروع درمان با محصولات توسیلیزوماب متغیر بود. در حالی که بیشتر موارد با افزایش قابل توجه ترانس آمینازها (> 5 برابر ULN)، برخی از موارد با علائم یا علائم اختلال عملکرد کبد و فقط افزایش خفیف ترانس آمینازها ظاهر شدند. در طی مطالعات تصادفی‌سازی و کنترل‌شده، درمان با توسیلیزوماب با بروز بالاتر افزایش ترانس آمینازها همراه بود [به واکنش‌های جانبی (6.1، 6.2، 6.5، 6.7) مراجعه کنید. هنگامی که داروهای بالقوه هپاتوتوکسیک (به عنوان مثال، MTX) در ترکیب با توسیلیزوماب استفاده شد، فرکانس و بزرگی افزایش این افزایش ها مشاهده شد. برای بیماران RA و GCA، یک پنل آزمایش کبدی (آلانین آمینوترانسفراز سرم [ALT]، آسپارتات آمینوترانسفراز [AST]، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین تام) قبل از شروع TYENNE، هر 4 تا 8 هفته پس از شروع درمان برای 6 ماه اول درمان و هر 3 ماه پس از آن دریافت کنید. شروع درمان TYENNE در بیماران RA یا GCA با افزایش ترانس آمینازهای ALT یا AST بیش از 1.5 برابر ULN توصیه نمی شود. در بیمارانی که افزایش ALT یا AST بیش از 5 برابر ULN دارند، TYENNE را قطع کنید. برای تغییرات توصیه شده بر اساس افزایش ترانس آمینازها [دوز و نحوه تجویز (2.10) را ببینید]. بیماران بستری شده با COVID-19 ممکن است سطوح ALT یا AST بالا داشته باشند. نارسایی چند عضوی با درگیری کبد به عنوان عارضه COVID-19 شدید شناخته شده است. تصمیم برای تجویز TYENNE باید مزایای بالقوه درمان COVID-19 را در برابر خطرات بالقوه درمان حاد با TYENNE متعادل کند. شروع درمان TYENNE در بیماران COVID-19 با افزایش ALT یا AST بالاتر از ULN 10 توصیه نمی شود. در طول درمان ALT و AST را کنترل کنید. در بیمارانی که علائمی را گزارش می‌کنند که ممکن است آسیب کبدی را نشان دهد، مانند خستگی، بی‌اشتهایی، ناراحتی سمت راست بالای شکم، ادرار تیره یا یرقان، فوراً اندازه‌گیری کنید. در این زمینه بالینی، اگر مشخص شود که بیمار تست‌های کبدی غیرطبیعی دارد (به عنوان مثال، ALT بیشتر از سه برابر حد بالایی محدوده مرجع، بیلی روبین کل سرم بیش از دو برابر حد بالایی محدوده مرجع)، درمان TYENNE باید قطع شود و تحقیقات برای تعیین علت احتمالی انجام شود. TYENNE فقط باید در بیماران با توضیح دیگری برای ناهنجاری های آزمایش کبد پس از نرمال شدن آزمایشات کبدی مجدداً شروع شود. الگوی مشابهی از افزایش آنزیم کبدی با درمان محصولات توسیلیزوماب در جمعیت های PJIA و SJIA مشاهده می شود. پانل آزمایش کبد را در زمان تجویز دوم و پس از آن هر 4 تا 8 هفته برای PJIA و هر 2 تا 4 هفته برای SJIA کنترل کنید.

5.4 تغییرات در پارامترهای آزمایشگاهی بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید، آرتریت سلول غول پیکر و بیماری نوتروپنی 2019 درمان با محصولات توسیلیزوماب با بروز بیشتر نوتروپنی همراه بود. عفونت‌ها در ارتباط با نوتروپنی مرتبط با درمان در مطالعات طولانی‌مدت و تجربه بالینی پس از بازاریابی به‌طور غیرمعمول گزارش شده‌اند. - شروع درمان TYENNE در بیماران RA و GCA با تعداد نوتروفیل کم، یعنی تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) کمتر از 2000 در میلی متر مکعب توصیه نمی شود. در بیمارانی که تعداد مطلق نوتروفیل کمتر از 500 در میلی متر 3 ایجاد می شود، درمان توصیه نمی شود. - 4 تا 8 هفته پس از شروع درمان و پس از آن هر 3 ماه نوتروفیل ها را کنترل کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. برای تغییرات توصیه شده بر اساس نتایج ANC [دوز و تجویز (2.10) را ببینید]. - شروع درمان TYENNE در بیماران COVID-19 با ANC کمتر از 1000 در میلی متر 3 توصیه نمی شود. نوتروفیل ها باید کنترل شوند. درمان ترومبوسیتوپنی با محصولات توسیلیزوماب با کاهش تعداد پلاکت همراه بود. کاهش مربوط به درمان در پلاکت‌ها با حوادث خونریزی جدی در کارآزمایی‌های بالینی همراه نبود [به واکنش‌های جانبی (6.1، 6.2) مراجعه کنید]. - شروع درمان TYENNE در بیماران RA و GCA با تعداد پلاکت کمتر از 100000 در میلی متر مکعب توصیه نمی شود. در بیمارانی که تعداد پلاکت کمتر از 50000 در میلی متر 3 ایجاد می شود، درمان توصیه نمی شود. - 4 تا 8 هفته پس از شروع درمان و پس از آن هر 3 ماه یکبار پلاکت ها را کنترل کنید. برای تغییرات توصیه شده بر اساس شمارش پلاکت [دوز و نحوه تجویز (2.10) را ببینید]. - در بیماران COVID-19 با تعداد پلاکت کمتر از 50000 در میلی متر مکعب، درمان توصیه نمی شود. پلاکت ها باید کنترل شوند. آنزیم های کبدی بالا به سمیت کبدی 5.3 اشاره دارد. برای تغییرات توصیه شده [دوز و نحوه تجویز (2.10) را ببینید]. ناهنجاری های لیپیدی درمان با محصولات توسیلیزوماب با افزایش پارامترهای لیپیدی مانند کلسترول تام، تری گلیسیرید، کلسترول LDL و/یا کلسترول HDL همراه بود [به واکنش های نامطلوب (6.1، 6.2) مراجعه کنید]. - پارامترهای لیپید را تقریباً 4 تا 8 هفته پس از شروع درمان با TYENNE ارزیابی کنید. - متعاقباً، بیماران را بر اساس دستورالعمل های بالینی [به عنوان مثال، برنامه آموزشی ملی کلسترول (NCEP)] برای مدیریت هیپرلیپیدمی مدیریت کنید. بیماران مبتلا به آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان پلی آرتیکولار و سیستمیک الگوی مشابهی از افزایش آنزیم های کبدی، تعداد کم نوتروفیل ها، تعداد کم پلاکت ها و افزایش لیپیدها با درمان محصولات توسیلیزوماب در جمعیت های PJIA و SJIA مشاهده می شود. نوتروفیل ها، پلاکت ها، ALT و AST را در زمان تجویز دوم و پس از آن هر 4 تا 8 هفته برای PJIA و هر 2 تا 4 هفته برای SJIA کنترل کنید. لیپیدها را همانطور که در بالا ذکر شد برای اندیکاسیون های تایید شده بزرگسالان کنترل کنید [دوز و نحوه تجویز (2.10) را ببینید].

5.5 سرکوب سیستم ایمنی تأثیر درمان با فرآورده‌های توسیلیزوماب بر ایجاد بدخیمی‌ها مشخص نیست، اما بدخیمی‌ها در مطالعات بالینی مشاهده شدند [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. TYENNE یک سرکوب کننده سیستم ایمنی است و درمان با داروهای سرکوب کننده ایمنی ممکن است منجر به افزایش خطر بدخیمی شود.

5.6 واکنش های حساسیت بیش از حد، از جمله آنافیلاکسی واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی، در ارتباط با محصولات توسیلیزوماب و حوادث آنافیلاکسی با نتیجه کشنده با انفوزیون داخل وریدی محصولات توسیلیزوماب گزارش شده است. آنافیلاکسی و سایر واکنش‌های حساسیت مفرط که نیاز به قطع درمان داشتند، در 0.1% (3 از 2644) از بیماران در کارآزمایی‌های کنترل‌شده 6 ماهه توسیلیزوماب داخل وریدی، 0.2% (8 از 4009) از بیماران در 81% جمعیت RA تحت تماس داخل وریدی، 80% از جمعیت RA تحت تماس با تمام تماس (80) گزارش شد. کارآزمایی های 6 ماهه کنترل شده RA، و در 0.7٪ (10 از 1465) از بیماران در جمعیت زیر جلدی تمام مواجهه در کارآزمایی کنترل‌شده SJIA با توسیلیزوماب داخل وریدی، 1 نفر از 112 بیمار (9/0%) واکنش‌های حساسیت مفرط را تجربه کردند که نیاز به قطع درمان داشتند. در کارآزمایی کنترل شده PJIA با توسیلیزوماب داخل وریدی، 0 نفر از 188 بیمار (0%) در جمعیت تمام مواجهه با توسیلیزوماب، واکنش‌های حساسیت مفرط را تجربه کردند که نیاز به قطع درمان داشتند. واکنش هایی که نیاز به قطع درمان داشتند شامل اریتم عمومی، بثورات پوستی و کهیر بود. واکنش های محل تزریق به طور جداگانه طبقه بندی شدند [s ee Adverse Reactions (6)]. در شرایط پس از بازاریابی، وقایع واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی و مرگ در بیمارانی که با طیف وسیعی از دوزهای داخل وریدی محصولات توسیلیزوماب، با یا بدون درمان‌های همزمان، درمان شده‌اند، رخ داده است. حوادثی در بیمارانی که پیش دارو دریافت کرده اند رخ داده است. حساسیت مفرط، از جمله وقایع آنافیلاکسی، هم با و هم بدون واکنش‌های حساسیت قبلی و در اوایل اولین تزریق محصولات توسیلیزوماب رخ داده است [به واکنش‌های جانبی (6.11) مراجعه کنید]. علاوه بر این، واکنش‌های جلدی جدی، از جمله واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، در بیماران مبتلا به شرایط خودالتهابی تحت درمان با محصولات توسیلیزوماب گزارش شده است. TYENNE برای استفاده داخل وریدی فقط باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی با حمایت پزشکی مناسب برای مدیریت آنافیلاکسی تزریق شود. برای تزریق زیر جلدی TYENNE، به بیماران توصیه کنید در صورت مشاهده هرگونه علائم واکنش حساسیت مفرط، فوراً به پزشک مراجعه کنند. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط، فوراً مصرف TYENNE را قطع کنید، به سرعت درمان کنید و تا زمانی که علائم و نشانه ها برطرف شوند، تحت نظر باشید.

5.7 اختلالات دمیلینه کننده تأثیر درمان با محصولات توسیلیزوماب بر اختلالات دمیلینه کننده مشخص نیست، اما مولتیپل اسکلروزیس و پلی نوروپاتی دمیلینه کننده التهابی مزمن به ندرت در مطالعات بالینی RA گزارش شده است. بیماران را از نظر علائم و نشانه هایی که به طور بالقوه نشان دهنده اختلالات دمیلینه کننده هستند، نظارت کنید. تجویز کنندگان باید در در نظر گرفتن استفاده از TYENNE در بیماران مبتلا به اختلالات دمیلینه کننده از قبل موجود یا اخیراً احتیاط کنند.

5.8 بیماری فعال کبدی و نارسایی کبدی درمان با TYENNE در بیماران مبتلا به بیماری فعال کبدی یا نارسایی کبدی توصیه نمی شود [به واکنش های جانبی (6.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

5.9 واکسیناسیون از مصرف واکسن های زنده همزمان با TYENNE خودداری کنید زیرا ایمنی بالینی ثابت نشده است. هیچ داده ای در مورد انتقال ثانویه عفونت از افرادی که واکسن زنده دریافت می کنند به بیماران دریافت کننده محصولات توسیلیزوماب در دسترس نیست. هیچ اطلاعاتی در مورد اثربخشی واکسیناسیون در بیماران دریافت کننده محصولات توسیلیزوماب در دسترس نیست. از آنجا که مهار IL-6 ممکن است با پاسخ ایمنی طبیعی به آنتی ژن های جدید تداخل داشته باشد، توصیه می شود که همه بیماران، به ویژه بیماران اطفال یا سالمندان، در صورت امکان، قبل از شروع درمان با TYENNE، با همه ایمن سازی ها مطابق با دستورالعمل های ایمن سازی فعلی به روز شوند. فاصله بین واکسیناسیون زنده و شروع درمان با TYENNE باید مطابق با دستورالعمل های واکسیناسیون فعلی در مورد عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی باشد.

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• عفونت های جدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• سوراخ های دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• پارامترهای آزمایشگاهی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• سرکوب سیستم ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• اختلالات دمیلینه کننده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• بیماری فعال کبدی و نارسایی کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان در مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ های مشاهده شده در یک جمعیت گسترده تر بیماران را در عمل پیش بینی نکند. شایع ترین عوارض جانبی (بروز حداقل 5%): عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی، نازوفارنژیت، سردرد، فشار خون بالا، افزایش ALT، واکنش های محل تزریق. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Fresenius Kabi USA، LLC به شماره 1-800-551-7176 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 Clinical Trials Experience in Rheumitistravenous تماس بگیرید. (tocilizumab-IV) داده های tocilizumab-IV در آرتریت روماتوئید (RA) شامل 5 مطالعه دوسوکور، کنترل شده و چند مرکزی است. در این مطالعات، بیماران دوزهای توسیلیزوماب-IV 8 میلی گرم در کیلوگرم مونوتراپی (288 بیمار)، توسیلیزوماب-IV 8 میلی گرم در کیلوگرم در ترکیب با DMARDs (از جمله متوترکسات) (1582 بیمار) یا توسیلیزوماب-IV 4 میلی گرم در کیلوگرم در ترکیب با متوترکسات (774 بیمار) دریافت کردند. جمعیت تمام مواجهه شامل همه بیماران در مطالعات ثبت نامی است که حداقل یک دوز توسیلیزوماب-IV دریافت کرده اند. از 4009 بیمار در این جمعیت، 3577 بیمار حداقل به مدت 6 ماه، 3309 نفر برای حداقل یک سال تحت درمان قرار گرفتند. 2954 نفر حداقل 2 سال و 2189 نفر به مدت 3 سال تحت درمان قرار گرفتند. همه بیماران در این مطالعات آرتریت روماتوئید فعال متوسط ​​تا شدید داشتند. میانگین سنی افراد مورد مطالعه 52 سال بود که 82% زن و 74% قفقازی بودند. شایع ترین واکنش های جانبی جدی عفونت های جدی بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده در مطالعات کنترل شده تا 24 هفته (که در حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با توسیلیزوماب-IV تک درمانی یا همراه با DMARDها رخ می دهد) عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی، نازوفارنژیت، سردرد، فشار خون بالا و افزایش ALT بود. نسبت بیمارانی که در طی مطالعات دوسوکور و کنترل شده با دارونما درمان را به دلیل هرگونه واکنش نامطلوب قطع کردند، برای بیمارانی که توسیلیزوماب-IV مصرف می کردند، 5 درصد و برای بیماران تحت درمان با دارونما 3 درصد بود. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی که نیاز به قطع توسیلیزوماب-IV داشت، افزایش مقادیر ترانس آمیناز کبدی (بر اساس نیاز پروتکل) و عفونت‌های جدی بود. عفونت های کلی در 24 هفته، مطالعات بالینی کنترل شده، میزان عفونت در گروه تک درمانی توسیلیزوماب-IV 119 رویداد در هر 100 بیمار- سال بود و در گروه تک درمانی متوترکسات مشابه بود. میزان عفونت در گروه 4 میلی گرم در کیلوگرم و 8 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم توسیلیزوماب-IV به همراه DMARD به ترتیب 133 و 127 رویداد در هر 100 سال بیمار بود، در مقایسه با 112 رویداد در هر 100 سال بیمار در گروه دارونما به اضافه DMARD. شایع ترین عفونت های گزارش شده (5 تا 8 درصد از بیماران) عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی و نازوفارنژیت بود. میزان کلی عفونت‌های توسیلیزوماب-IV در تمام جمعیت مواجهه با نرخ‌های دوره‌های کنترل‌شده مطالعات مطابقت داشت. عفونت های جدی در 24 هفته، مطالعات بالینی کنترل شده، میزان عفونت های جدی در گروه تک درمانی توسیلیزوماب-IV 3.6 در هر 100 بیمار-سال در مقایسه با 1.5 در هر 100 بیمار-سال در گروه متوترکسات بود. میزان عفونت های جدی در گروه 4 میلی گرم در کیلوگرم و 8 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم توسیلیزوماب-IV به همراه DMARD به ترتیب 4.4 و 5.3 رویداد در هر 100 بیمار-سال بود، در مقایسه با 3.9 رویداد در هر 100 بیمار-سال در گروه دارونما به همراه DMARD. در جمعیت تمام مواجهه، میزان کلی عفونت‌های جدی با نرخ‌های دوره‌های کنترل‌شده مطالعات مطابقت داشت. شایع ترین عفونت های جدی شامل ذات الریه، عفونت دستگاه ادراری، سلولیت، هرپس زوستر، گاستروانتریت، دیورتیکولیت، سپسیس و آرتریت باکتریایی بود. مواردی از عفونت های فرصت طلب گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در مطالعه پیامدهای قلبی عروقی WA25204، میزان عفونت‌های جدی در گروه توسیلیزوماب 8 میلی‌گرم/کیلوگرم IV هر 4 هفته، با یا بدون DMARD، 5/4 در هر 100 سال بیمار-سال بود، و نرخ در گروه 50 میلی‌گرم اتانرسپت در هفته SC، با یا بدون DM2-در هر سال، 10 بود. (14.1)]. سوراخ‌های گوارشی در طول 24 هفته، کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، میزان کلی سوراخ‌های گوارشی 0.26 رویداد در هر 100 بیمار-سال با درمان با توسیلیزوماب-IV بود. در جمعیت تمام مواجهه، میزان کلی سوراخ‌های دستگاه گوارش با نرخ‌های دوره‌های کنترل‌شده مطالعات مطابقت داشت. گزارش‌های پرفوراسیون دستگاه گوارش عمدتاً به‌عنوان عوارض دیورتیکولیت شامل پریتونیت چرکی ژنرالیزه، سوراخ شدن دستگاه گوارش تحتانی، فیستول و آبسه گزارش شد. بیشتر بیمارانی که دچار سوراخ‌های گوارشی شده‌اند، همزمان از داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAIDs)، کورتیکواستروئیدها یا متوترکسات استفاده می‌کردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سهم نسبی این داروهای همزمان در مقابل توسیلیزوماب-IV در ایجاد سوراخ‌های دستگاه گوارش مشخص نیست. واکنش‌های انفوزیون در 24 هفته، مطالعات بالینی کنترل‌شده، عوارض جانبی مرتبط با انفوزیون (که در طول یا در عرض 24 ساعت پس از شروع انفوزیون رخ می‌دهد) به ترتیب در 8 و 7 درصد بیماران در گروه 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم و 8 میلی‌گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب-IV به همراه DMARD گزارش شد، در مقایسه با 5 درصد بیماران در گروه دارونما به اضافه DMARD. شایع ترین رویداد گزارش شده در دوز 4 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم و 8 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم در طول انفوزیون، فشار خون بالا (1٪ برای هر دو دوز) بود، در حالی که شایع ترین رویداد گزارش شده در عرض 24 ساعت پس از اتمام انفوزیون، سردرد (1٪ برای هر دو دوز) و واکنش های پوستی (1٪ برای هر دو دوز)، از جمله راش، خارش و کهیر بود. این رویدادها محدود کننده درمان نبودند. آنافیلاکسی واکنش‌های حساسیت مفرط که نیاز به قطع درمان داشتند، از جمله آنافیلاکسی، همراه با توسیلیزوماب-IV در 0.1٪ (3 از 2644) در 24 هفته، کارآزمایی‌های کنترل‌شده و در 0.2٪ (8 از 4009) در جمعیت تمام مواجهه گزارش شد. این واکنش ها عموماً در طی انفوزیون دوم تا چهارم توسیلیزوماب-IV مشاهده شد. در صورت بروز یک واکنش حساسیت مفرط جدی، باید درمان پزشکی مناسب برای استفاده فوری در دسترس باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی 5.6 مراجعه کنید]]. ناهنجاری های آزمایشگاهی نوتروپنی در 24 هفته، مطالعات بالینی کنترل شده، کاهش تعداد نوتروفیل های زیر 1000 در میلی متر 3 در 1.8٪ و 3.4٪ از بیماران به ترتیب در گروه 4 میلی گرم در کیلوگرم و 8 میلی گرم در کیلوگرم توسیلیزوماب-IV به اضافه DMARD، در مقایسه با 0.1٪ بیماران در گروه DM به اضافه 0.1٪ بیماران در گروه ARD رخ داد. تقریباً نیمی از موارد ANC کمتر از 1000 در میلی‌متر 3 در 8 هفته پس از شروع درمان رخ داده است. کاهش تعداد نوتروفیل های زیر 500 در میلی متر 3 به ترتیب در 0.4 و 0.3 درصد از بیماران در 4 میلی گرم در کیلوگرم و 8 میلی گرم در کیلوگرم توسیلیزوماب-IV به اضافه DMARD در مقایسه با 0.1 درصد از بیماران در گروه دارونما به همراه DMARD رخ داد. ارتباط واضحی بین کاهش نوتروفیل‌ها به کمتر از 1000 در میلی‌متر مکعب و بروز عفونت‌های جدی وجود نداشت. در جمعیت تمام مواجهه، الگوی و بروز کاهش تعداد نوتروفیل ها با آنچه در مطالعات بالینی کنترل شده 24 هفته ای مشاهده شد، مطابقت داشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. ترومبوسیتوپنی در 24 هفته، مطالعات بالینی کنترل شده، کاهش تعداد پلاکت کمتر از 100000 در میلی متر مکعب در 1.3٪ و 1.7٪ از بیماران با 4 میلی گرم در کیلوگرم و 8 میلی گرم در کیلوگرم توسیلیزوماب-IV به همراه DMARD، در مقایسه با 0.5٪ از بیماران مبتلا به DM، بدون خونریزی همراه با دارو، به ترتیب در 1.3٪ و 1.7٪ رخ داد. در جمعیت تمام مواجهه، الگوی و بروز کاهش تعداد پلاکت ها با آنچه در مطالعات بالینی کنترل شده 24 هفته ای مشاهده شد مطابقت داشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی 5.4 مراجعه کنید]]. آنزیم های کبدی بالا ناهنجاری های آنزیم کبدی در جدول 1 خلاصه شده است. در بیمارانی که افزایش آنزیم های کبدی را تجربه می کنند، اصلاح رژیم درمانی، مانند کاهش دوز DMARD همزمان، قطع توسیلیزوماب-IV، یا کاهش دوز توسیلیزوماب-IV، منجر به کاهش یا عادی شدن آنزیم های کبدی شد [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. این افزایش ها با افزایش مرتبط بالینی در بیلی روبین مستقیم و همچنین با شواهد بالینی هپاتیت یا نارسایی کبدی مرتبط نبودند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.4) مراجعه کنید]. جدول 1 بروز ناهنجاری های آنزیم کبدی در دوره 24 هفته ای کنترل شده از مطالعات I تا V* ULN = حد بالای نرمال * برای توضیح این مطالعات، بخش 14، مطالعات بالینی را ببینید. توسیلیزوماب 8 میلی گرم در کیلوگرم تک درمانی متوترکسات توسیلیزوماب 4 میلی گرم در کیلوگرم + DMARDs توسیلیزوماب 8 میلی گرم در کیلوگرم + دارونما DMARDs + DMARDs N = 288 N = 284 N = 774 N = 1582 N = 1170 (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (٪) ULN 22 26 34 41 17 > 3x ULN به 5x ULN 0.3 2 1 2 0.3 > 5x ULN 0.7 0.4 0.1 0.2 < 0.1 ALT (U/L) > ULN تا 3x ULN 3 ULN 35 تا 3x 5x ULN 1 4 5 5 1 > 5x ULN 0.7 1 1.3 1.5 0.3 اینچ جمعیت تمام مواجهه، افزایش در ALT و AST با آنچه در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده 24 هفته مشاهده شد، مطابقت داشت. در مطالعه WA25204، از 1538 بیمار مبتلا به RA متوسط ​​تا شدید [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید] و تحت درمان با توسیلیزوماب، افزایش در ALT یا AST > 3 x ULN به ترتیب در 5.3% و 2.2% بیماران رخ داد. یک رویداد جدی هپاتیت ناشی از دارو همراه با هیپربیلی روبینمی در ارتباط با توسیلیزوماب گزارش شد. افزایش لیپیدها در پارامترهای لیپیدی (کلسترول تام، LDL، HDL، تری گلیسیرید) برای اولین بار در 6 هفته پس از شروع توسیلیزوماب-IV در کارآزمایی های بالینی کنترل شده 24 هفته ای مورد ارزیابی قرار گرفت. افزایش در این نقطه زمانی مشاهده شد و پس از آن ثابت ماند. افزایش تری گلیسیرید به سطوح بالای 500 میلی گرم در دسی لیتر به ندرت مشاهده شد. تغییرات در سایر پارامترهای لیپیدی از ابتدا تا هفته 24 مورد ارزیابی قرار گرفت و در زیر خلاصه می‌شود: - میانگین LDL 13 میلی‌گرم در دسی‌لیتر در بازوی توسیلیزوماب 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم + DMARD، 20 میلی‌گرم در دسی‌لیتر در توسیلیزوماب 8 میلی‌گرم بر کیلوگرم + DMARD، و 25 میلی‌گرم در هر دسی لیتر در مونوتراپی 25 میلی‌گرم در هر دسی لیتر افزایش یافت. - میانگین HDL در بازوی توسیلیزوماب 4 میلی گرم بر کیلوگرم + DMARD 3 میلی گرم در دسی لیتر، در گروه توسیلیزوماب 8 میلی گرم بر کیلوگرم + DMARD 5 میلی گرم در دسی لیتر و در تک درمانی توسیلیزوماب 8 میلی گرم بر کیلوگرم 4 میلی گرم در دسی لیتر افزایش یافت. - میانگین نسبت LDL/HDL به طور متوسط ​​در بازوی توسیلیزوماب 4 میلی گرم در کیلوگرم + DMARD 0.14، در گروه توسیلیزوماب 8 میلی گرم بر کیلوگرم + DMARD 0.15 و در تک درمانی توسیلیزوماب 8 میلی گرم در کیلوگرم 0.26 افزایش یافت. - نسبت ApoB/ApoA1 در بیماران تحت درمان با توسیلیزوماب اساساً بدون تغییر بود. - لیپیدهای بالا به عوامل کاهش دهنده چربی پاسخ دادند. در جمعیت تمام مواجهه، افزایش پارامترهای لیپیدی با آنچه در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده 24 هفته مشاهده شد، مطابقت داشت. ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش، از مقایسه معنی‌دار بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعاتی که در زیر توضیح داده می‌شود، با بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعات دیگر، از جمله توسیلیزوماب یا سایر محصولات توسیلیزوماب، جلوگیری می‌کند. در 24 هفته، مطالعات بالینی کنترل شده، در مجموع 2876 بیمار برای آنتی بادی های ضد توسیلیزوماب مورد آزمایش قرار گرفتند. چهل و شش بیمار (2٪) آنتی بادی های ضد توسیلیزوماب مثبت ایجاد کردند که 5 نفر از آنها یک واکنش حساسیت بیش از حد مرتبط و مهم از نظر پزشکی داشتند که منجر به ترک شد. 30 بیمار (1٪) آنتی بادی های خنثی کننده ایجاد کردند. بدخیمی ها در طول 24 هفته، دوره کنترل شده مطالعات، 15 بدخیمی در بیماران دریافت کننده توسیلیزوماب-IV در مقایسه با 8 بدخیمی در بیماران گروه کنترل تشخیص داده شد. بروز تعدیل شده با قرار گرفتن در معرض در گروه های توسیلیزوماب-IV (32/1 رویداد در هر 100 سال بیمار) و در گروه دارونما به اضافه DMARD (37/1 رویداد در هر 100 بیمار- سال) مشابه بود. در جمعیتی که همه در معرض قرار گرفتن بودند، میزان بدخیمی ها با نرخ مشاهده شده در دوره کنترل شده 24 هفته ای مطابقت داشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. سایر عوارض جانبی واکنش های جانبی که در 2% یا بیشتر از بیمارانی که 4 یا 8 میلی گرم در کیلوگرم توسیلیزوماب-IV به همراه DMARD دریافت می کنند و حداقل 1% بیشتر از آنچه در بیمارانی که دارونما به همراه DMARD دریافت می کنند، رخ می دهد در جدول 2 خلاصه شده است. جدول 2 عوارض جانبی که حداقل در 2٪ یا بیشتر از بیمارانی که 4 یا 8 میلی گرم در کیلوگرم توسیلیزوماب مصرف می کنند رخ می دهد و حداقل 1٪ بیشتر از آن چیزی است که در بیمارانی که دارونما به همراه DMARD مصرف می کنند فاز 3 هفته 24 کنترل شده جمعیت مطالعه OTHER MONAP 4 میلی گرم در هر کیلوگرم کیلوگرم + DMARDs Tocilizumab 8 میلی گرم در کیلوگرم + دارونما DMARDs + DMARDs ترم ترجیحی N = 288 N = 284 N = 774 N = 1582 N = 1170 (%) (%) (%) (%) (%) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 7 5 6 8 6 نازوفارنژیت 7 6 4 6 4 سردرد 7 2 6 5 3 فشار خون بالا 6 2 4 4 3 3 4 2 ALT افزایش یافته است 3 2 برونشیت 3 2 4 3 3 راش 2 1 4 3 1 زخم دهان 2 2 1 2 1 درد شکم فوقانی 2 2 3 3 2 گاستریت 1 2 1 2 1 ترانس آمیناز افزایش یافته 1 5 2 2 1 موارد شایع دیگر مرتبط واکنش‌هایی که با بروز کمتر از 2 درصد در بیماران آرتریت روماتوئید تحت درمان با توسیلیزوماب-IV در کارآزمایی‌های کنترل‌شده رخ می‌دهد عبارتند از: عفونت‌ها و آلودگی‌ها: هرپس سیمپلکس دهانی اختلالات گوارشی: استوماتیت، زخم معده بررسی‌ها: افزایش وزن، افزایش بیلی روبین تام اختلالات خون و لنفاوی: لکوپنی اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: ادم محیطی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: تنگی نفس، سرفه اختلالات چشمی: ورم ملتحمه اختلالات کلیوی: نفرولیتیازیس اختلالات غدد درون ریز: کم کاری تیروئید 6.2 تجربه کارآزمایی های بالینی در بیماران آرتریت روماتوئید تحت درمان با توسیلیزوماب زیر جلدی (tocilizumab-SC) داده های توسیلیزوماب-SC در آرتریت روماتوئید (RA) شامل 2 مطالعه دوسوکور، کنترل شده و چند مرکزی است. مطالعه SC-I یک مطالعه غیر حقارت بود که کارایی و ایمنی توسیلیزوماب 162 میلی گرمی را که هر هفته به صورت زیر جلدی و 8 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی هر چهار هفته تجویز می شد در 1262 فرد بالغ مبتلا به آرتریت روماتوئید مقایسه کرد. مطالعه SC-II یک مطالعه برتری کنترل شده با دارونما بود که ایمنی و اثربخشی توسیلیزوماب 162 میلی گرمی را که هر هفته به صورت زیر جلدی یا دارونما تجویز می شد در 656 بیمار ارزیابی کرد. همه بیماران در هر دو مطالعه DMARDهای غیر بیولوژیک پس زمینه دریافت کردند. ایمنی مشاهده شده برای توسیلیزوماب-SC تجویز شده به صورت زیر جلدی با مشخصات ایمنی شناخته شده توسیلیزوماب داخل وریدی، به استثنای واکنش های محل تزریق (ISRs) که با توسیلیزوماب-SC در مقایسه با تزریق پلاسبو SC (بازوی IV) شایع تر بود، مطابقت داشت. واکنش های محل تزریق در دوره کنترل 6 ماهه، در SC-I، فراوانی ISR ها به ترتیب 10.1٪ (64/631) و 2.4٪ (15/631) برای گروه های هفتگی tocilizumab-SC و دارونما SC (IV-arm) بود. در SC-II، فراوانی ISR ها به ترتیب 7.1٪ (31/437) و 4.1٪ (9/218) برای گروه های توسیلیزوماب-SC و دارونما یک هفته در میان بود. این ISRها (شامل اریتم، خارش، درد و هماتوم) از نظر شدت خفیف تا متوسط ​​بودند. اکثریت بدون هیچ درمانی برطرف شدند و هیچکدام نیازی به قطع دارو نداشتند. ایمنی زایی در دوره کنترل 6 ماهه در SC-I، 0.8٪ (5/625) در بازوی tocilizumab-SC و 0.8٪ (5/627) در بازوی IV آنتی بادی های ضد توسیلیزوماب ایجاد کردند. از این میان، همه آنتی بادی های خنثی کننده ایجاد کردند. در SC-II، 1.6٪ (7/434) در بازوی tocilizumab-SC در مقایسه با 1.4٪ (3/217) در بازوی دارونما، آنتی بادی های ضد توسیلیزوماب ایجاد کردند. از این تعداد، 1.4٪ (6/434) در بازوی tocilizumab-SC و 0.5٪ (1/217) در بازوی دارونما نیز آنتی بادی های خنثی کننده ایجاد کردند. در مجموع 1454 (بیش از 99%) بیمار که توسیلیزوماب-SC را در گروه تمام مواجهه دریافت کردند، برای آنتی بادی های ضد توسیلیزوماب مورد آزمایش قرار گرفتند. سیزده بیمار (0.9٪) آنتی بادی های ضد توسیلیزوماب ایجاد کردند، و از این تعداد، 12 بیمار (0.8٪) آنتی بادی های خنثی کننده ایجاد کردند. این میزان با تجربه قبلی داخل وریدی مطابقت دارد. هیچ ارتباطی بین توسعه آنتی بادی با عوارض جانبی یا از دست دادن پاسخ بالینی مشاهده نشد. ناهنجاری های آزمایشگاهی نوتروپنی در طول نظارت معمول آزمایشگاهی در کارآزمایی های بالینی کنترل شده 6 ماهه، کاهش تعداد نوتروفیل ها کمتر از 1 × 109 / L به ترتیب در 2.9٪ و 3.7٪ از بیمارانی که tocilizumab-SC در هفته و یک هفته در میان دریافت می کردند، رخ داد. هیچ رابطه واضحی بین کاهش نوتروفیل‌ها زیر 1×109/L و بروز عفونت‌های جدی وجود نداشت. ترومبوسیتوپنی در طول نظارت معمول آزمایشگاهی در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده 6 ماهه tocilizumab-SC، هیچ یک از بیماران کاهشی در تعداد پلاکت‌ها به ≤ 50000/mm3 نداشتند. افزایش آنزیم های کبدی در طول نظارت معمول آزمایشگاهی در کارآزمایی های بالینی کنترل شده 6 ماهه، افزایش ALT یا AST ≥3 x ULN به ترتیب در 6.5% و 1.4% از بیمارانی که توسیلیزوماب-SC را به صورت هفتگی دریافت می کردند و 3.4% و 0.7% SC را هر هفته توسیلیزوم دریافت می کردند، رخ داد. افزایش پارامترهای لیپید در طول پایش معمول آزمایشگاهی در کارآزمایی‌های بالینی 6 ماهه توسیلیزوماب-SC، 19 درصد از بیماران به صورت هفتگی و 19.6 درصد از بیماران هر هفته دوز مصرف کردند و 10.2 درصد از بیمارانی که دارونما مصرف می‌کردند، افزایش مداوم کلسترول تام > 6.2 میلی‌مول در لیتر، 9/4 درصد و 24 درصد را تجربه کردند. 5.1٪ افزایش مداوم LDL را تجربه می کنند تا 4.1 میلی مول در لیتر (160 میلی گرم در دسی لیتر) دریافت کنند. tocilizumab-SC به ترتیب یک هفته در میان و دارونما.

6.3 تجربه کارآزمایی های بالینی در بیماران آرتریت سلول غول پیکر تحت درمان با توسیلیزوماب زیر جلدی (توسیلیزوماب-SC) ایمنی توسیلیزوماب زیر جلدی در یک مطالعه فاز III (WA28119) با 251 بیمار GCA مورد مطالعه قرار گرفته است. مجموع طول سالهای بیمار در تمام جمعیت مواجهه با توسیلیزوماب-SC GCA 138.5 سال بیمار در طول 12 ماه مرحله دوسوکور و کنترل شده با دارونما مطالعه بود. نمایه ایمنی کلی مشاهده شده در گروه های درمانی توسیلیزوماب-SC به طور کلی با مشخصات ایمنی شناخته شده توسیلیزوماب مطابقت داشت. شیوع کلی عفونت در بیماران GCA نسبت به بیماران RA بیشتر بود. میزان رویدادهای عفونت/عفونت جدی 200.2/9.7 رویداد به ازای هر 100 سال بیمار در گروه هفتگی توسیلیزوماب-SC و 160.2/4.4 رویداد در هر 100 سال بیمار در گروه توسیلیزوماب-SC هر هفته در میان بود، در مقایسه با 156.0/4.2 رویداد در هر 100 بیمار تانیس 2 + یک سال در هر 100 بیمار در هر 100 بیمار در هر هفته قبل از 26 سال در محل. 210.2/12.5 رویداد در هر 100 سال بیمار در گروه دارونما + 52 هفته کاهش می یابد.

6.4 تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بیماران مبتلا به آرتریت سلول غول‌پیکر تحت درمان با توسیلیزوماب داخل وریدی (توسیلیزوماب-IV) ایمنی توسیلیزوماب-IV در یک مطالعه برچسب باز PK-PD و ایمنی در 24 بیمار مبتلا به GCA که در زمان ثبت نام در دوره بهبودی توسیلیزوماب-IV بودند مورد مطالعه قرار گرفت. بیماران توسیلیزوماب را 7 میلی گرم بر کیلوگرم هر 4 هفته به مدت 20 هفته دریافت کردند و سپس 6 میلی گرم بر کیلوگرم هر 4 هفته به مدت 20 هفته دریافت کردند. مجموع مواجهه سالهای بیمار با درمان 17.5 سال بود. پروفایل ایمنی کلی مشاهده شده برای توسیلیزوماب تجویز شده داخل وریدی در بیماران GCA با مشخصات ایمنی شناخته شده توسیلیزوماب مطابقت داشت.

6.5 تجربه کارآزمایی های بالینی در بیماران مبتلا به آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان پلی آرتیکول که با توسیلیزوماب داخل وریدی درمان می شدند (توسیلیزوماب-IV) ایمنی توسیلیزوماب-IV در 188 بیمار اطفال 2 تا 17 ساله مبتلا به PJIA که پاسخ بالینی ناکافی به من داشتند مورد مطالعه قرار گرفت. مجموع مواجهه بیمار در جمعیت تمام مواجهه با توسیلیزوماب-IV (تعریف شده به عنوان بیمارانی که حداقل یک دوز توسیلیزوماب-IV دریافت کرده اند) 184.4 سال بیمار بود. در ابتدا، تقریباً نیمی از بیماران کورتیکواستروئیدهای خوراکی و تقریباً 80 درصد متوترکسات مصرف می کردند. به طور کلی، انواع واکنش های جانبی دارویی در بیماران مبتلا به PJIA با واکنش های مشاهده شده در بیماران RA و SJIA مطابقت داشت [به واکنش های جانبی (6.1 و 6.7) مراجعه کنید]. عفونت ها میزان عفونت در تمام جمعیت در معرض توسیلیزوماب-IV 163.7 در هر 100 سال بیمار بود. شایع ترین وقایع مشاهده شده نازوفارنژیت و عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی بود. میزان عفونت های جدی در بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم تحت درمان با توسیلیزوماب 10 میلی گرم بر کیلوگرم (12.2 در هر 100 سال بیمار) در مقایسه با بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر که با 8 میلی گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب (4 در هر 100 سال بیمار سال 4.0) درمان شده بودند، بیشتر بود. بروز عفونت‌های منجر به قطع دوز نیز در بیماران با وزن کمتر از 30 کیلوگرم تحت درمان با 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب (21 درصد) در مقایسه با بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر که با 8 میلی‌گرم بر کیلوگرم توسیلیزوماب (8 درصد) درمان شده‌اند، بیشتر بود. واکنش‌های انفوزیون در بیماران PJIA، واکنش‌های مربوط به انفوزیون به‌عنوان تمام رویدادهایی تعریف می‌شوند که در طی یا در عرض 24 ساعت پس از انفوزیون رخ می‌دهند. در جمعیت تمام مواجهه با توسیلیزوماب-IV، 11 بیمار (6٪) یک رویداد را در طول انفوزیون و 38 بیمار (20.2٪) یک رویداد را در عرض 24 ساعت پس از انفوزیون تجربه کردند. شایع‌ترین وقایع در حین انفوزیون سردرد، حالت تهوع و افت فشار خون بود و در عرض 24 ساعت پس از انفوزیون، سرگیجه و افت فشار خون رخ داد. به طور کلی، واکنش‌های نامطلوب دارویی مشاهده‌شده در طی 24 ساعت پس از انفوزیون، ماهیت مشابهی با واکنش‌های مشاهده شده در بیماران RA و SJIA داشت [به واکنش‌های جانبی (6.1 و 6.7) مراجعه کنید]. هیچ واکنش حساسیت بالینی قابل توجهی مرتبط با توسیلیزوماب و نیاز به قطع درمان گزارش نشده است. ایمنی زایی یک بیمار، در گروه 10 میلی گرم بر کیلوگرم کمتر از 30 کیلوگرم، آنتی بادی های ضد توسیلیزوماب مثبت را بدون ایجاد واکنش حساسیت ایجاد کرد و متعاقبا از مطالعه خارج شد. ناهنجاری های آزمایشگاهی نوتروپنی در طول پایش معمول آزمایشگاهی در تمام جمعیت مواجهه با توسیلیزوماب-IV، کاهش تعداد نوتروفیل ها کمتر از 109×1 در لیتر در 3.7 درصد از بیماران رخ داد. هیچ رابطه واضحی بین کاهش نوتروفیل‌ها زیر 1×109 در لیتر و بروز عفونت‌های جدی وجود نداشت. ترومبوسیتوپنی در طول نظارت معمول آزمایشگاهی در تمام جمعیت مواجهه با توسیلیزوماب-IV، 1٪ از بیماران کاهش تعداد پلاکت ها را به میزان یا کمتر از 50000 در میلی متر 3 بدون رویدادهای خونریزی مرتبط داشتند. افزایش آنزیم های کبدی در طول پایش معمول آزمایشگاهی در تمام جمعیت مواجهه با توسیلیزوماب-IV، افزایش ALT یا AST در ULN یا بیشتر از 3 به ترتیب در 4% و کمتر از 1% بیماران رخ داد. لیپیدها در طول نظارت معمول آزمایشگاهی در تمام جمعیت مواجهه با توسیلیزوماب، افزایش کلسترول تام بیشتر از 1.5-2 x ULN در یک بیمار (0.5٪) و افزایش LDL بیش از 1.5-2 x ULN در یک بیمار (0.5٪) رخ داد.

6.6 تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بیماران مبتلا به آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان پلی آرتیکول که با توسیلیزوماب زیر جلدی (توسیلیزوماب-SC) درمان می‌شوند، ایمنی توسیلیزوماب-SC در 52 بیمار کودک 1 تا 17 ساله مبتلا به PJIA که پاسخ بالینی ناکافی به من یا نسبت به آن‌ها کمتر بود مورد مطالعه قرار گرفت. مجموع مواجهه بیمار در جمعیت PJIA tocilizumab-SC (تعریف شده به عنوان بیمارانی که حداقل یک دوز توسیلیزوماب-SC دریافت کرده اند و به دلیل قطع درمان) 49.5 سال بیمار بود. به طور کلی، ایمنی مشاهده شده برای توسیلیزوماب تجویز شده به صورت زیر جلدی با مشخصات ایمنی شناخته شده توسیلیزوماب داخل وریدی، به استثنای واکنش های محل تزریق (ISRs)، و نوتروپنی مطابقت داشت. واکنش‌های محل تزریق در طول مطالعه 1 ساله، فرکانس 28.8٪ (15/52) ISR در بیماران PJIA تحت درمان با توسیلیزوماب-SC مشاهده شد. این ISR ها در نسبت بیشتری از بیماران با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر (44.0٪) در مقایسه با بیماران زیر 30 کیلوگرم (14.8٪) رخ داده است. همه ISR ها از نظر شدت خفیف بودند و هیچ یک از ISR ها نیاز به ترک درمان یا قطع دوز نداشت. فراوانی بیشتری از ISR در بیماران مبتلا به PJIA تحت درمان با توسیلیزوماب-SC در مقایسه با بیماران بالغ RA یا GCA مشاهده شد [به واکنش‌های جانبی (6.2 و 6.3) مراجعه کنید. ایمنی زایی سه بیمار، 1 بیمار با وزن کمتر از 30 کیلوگرم و 2 بیمار با وزن 30 کیلوگرم یا بالاتر، آنتی بادی های ضد توسیلیزوماب مثبت با پتانسیل خنثی کننده بدون ایجاد واکنش حساسیت شدید جدی یا بالینی قابل توجه ایجاد کردند. یک بیمار متعاقباً از مطالعه انصراف داد. نوتروپنی در طول نظارت معمول آزمایشگاهی در تمام جمعیت مواجهه با توسیلیزوماب-SC، کاهش تعداد نوتروفیل‌ها کمتر از 1 × 109 در لیتر در 15.4٪ بیماران رخ داد و در بیماران کمتر از 30 کیلوگرم (25.9٪) در مقایسه با بیماران با وزن 30٪ یا بالاتر (4٪) بیشتر مشاهده شد. هیچ رابطه واضحی بین کاهش نوتروفیل‌ها زیر 1×109 در لیتر و بروز عفونت‌های جدی وجود نداشت.

6.7 تجربه کارآزمایی های بالینی در بیماران مبتلا به آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان سیستمیک تحت درمان با توسیلیزوماب داخل وریدی (توسیلیزوماب-IV) داده های شرح داده شده در زیر نشان دهنده مواجهه با توسیلیزوماب-IV در یک کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور، کنترل شده با دارونما با 112 بیمار کودک 2 ساله با سن 17 سال بود که پاسخ بالینی بالینی با توسیلیزوماب-IV داشتند. داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs) یا کورتیکواستروئیدها به دلیل سمیت یا عدم کارایی. در ابتدا، تقریباً نیمی از بیماران 0.3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز کورتیکواستروئید یا بیشتر مصرف می کردند و تقریباً 70 درصد متوترکسات مصرف می کردند. این کارآزمایی شامل یک مرحله کنترل شده 12 هفته ای و به دنبال آن یک تمدید برچسب باز بود. در بخش 12 هفته ای دوسوکور و کنترل شده مطالعه بالینی، 75 بیمار درمان با توسیلیزوماب-IV (8 یا 12 میلی گرم بر کیلوگرم بر اساس وزن بدن) دریافت کردند. پس از 12 هفته یا در زمان فرار، به دلیل بدتر شدن بیماری، بیماران با توسیلیزوماب-IV در مرحله گسترش برچسب باز تحت درمان قرار گرفتند. شایع ترین عوارض جانبی (حداقل 5٪) که در بیماران تحت درمان با توسیلیزوماب-IV در بخش کنترل شده 12 هفته ای مطالعه مشاهده شد عبارت بودند از: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سردرد، نازوفارنژیت و اسهال. عفونت ها در مرحله کنترل شده 12 هفته ای، میزان تمام عفونت ها در گروه توسیلیزوماب-IV 345 در 100 بیمار-سال و 287 در هر 100 بیمار-سال در گروه دارونما بود. در تمدید برچسب باز در طول متوسط ​​73 هفته درمان، میزان کلی عفونت 304 در هر 100 بیمار-سال بود. در مرحله کنترل شده 12 هفته ای، میزان عفونت های جدی در گروه توسیلیزوماب-IV 11.5 در هر 100 سال بیمار بود. در تمدید برچسب باز در طول متوسط ​​73 هفته درمان، میزان کلی عفونت های جدی 11.4 در هر 100 سال بیمار بود. شایع ترین عفونت های جدی گزارش شده شامل ذات الریه، گاستروانتریت، واریسلا و اوتیت میانی بود. سندرم فعال سازی ماکروفاژها در مطالعه کنترل شده 12 هفته ای، هیچ بیمار در هیچ گروه درمانی سندرم فعال سازی ماکروفاژ (MAS) را در حین درمان تعیین شده تجربه نکرد. 3 نفر از هر 112 (3%) در طول درمان با برچسب باز با توسیلیزوماب-IV دچار MAS شدند. یک بیمار در گروه دارونما به دلیل فعالیت شدید بیماری در هفته 2 به توسیلیزوماب-IV 12 میلی گرم در کیلوگرم فرار کرد و در نهایت در روز 70 به MAS مبتلا شد. دو بیمار دیگر در طول طولانی مدت دچار MAS شدند. هر 3 بیمار دوز توسیلیزوماب-IV قطع شد (2 بیمار) یا قطع شد (1 بیمار) برای رویداد MAS، درمان دریافت کردند و MAS بدون عواقب برطرف شد. بر اساس تعداد محدودی از موارد، به نظر نمی رسد بروز MAS در تجربه توسعه بالینی توسیلیزوماب-IV SJIA افزایش یابد. با این حال نمی توان نتیجه گیری قطعی کرد. واکنش‌های انفوزیون بیماران از قبل تحت درمان قرار نگرفتند، با این حال اکثر بیماران به‌عنوان بخشی از درمان پس‌زمینه خود برای SJIA از کورتیکواستروئیدهای همزمان استفاده می‌کردند. واکنش‌های مربوط به انفوزیون به‌عنوان تمام رویدادهایی تعریف شد که در طی یا ظرف 24 ساعت پس از انفوزیون رخ می‌دهند. در مرحله کنترل شده 12 هفته ای، 4 درصد از توسیلیزوماب-IV و 0 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، حوادثی را تجربه کردند که در طول انفوزیون رخ می داد. یک رویداد (آنژیوادم) جدی و تهدید کننده زندگی در نظر گرفته شد و بیمار از درمان مطالعه منصرف شد. در عرض 24 ساعت پس از انفوزیون، 16٪ از بیماران در گروه درمان با توسیلیزوماب-IV و 5٪ از بیماران در گروه دارونما یک رویداد را تجربه کردند. در گروه توسیلیزوماب-IV وقایع شامل راش، کهیر، اسهال، ناراحتی اپی گاستر، آرترالژی و سردرد بود. یکی از این رویدادها، کهیر، جدی در نظر گرفته شد. آنافیلاکسی آنافیلاکسی در 1 نفر از 112 بیمار (کمتر از 1٪) که با توسیلیزوماب-IV تحت درمان با توسیلیزوماب-IV در طول مطالعه کنترل شده و با برچسب باز بود گزارش شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. ایمنی زایی همه 112 بیمار برای آنتی بادی های ضد توسیلیزوماب در ابتدا مورد آزمایش قرار گرفتند. دو بیمار آنتی بادی ضد توسیلیزوماب مثبت ایجاد کردند: یکی از این بیماران عوارض جانبی جدی کهیر و آنژیوادم مطابق با یک واکنش آنافیلاکتیک را تجربه کرد که منجر به ترک شد. بیمار دیگر در حین درمان فرار دچار سندرم فعال سازی ماکروفاژ شد و مطالعه را متوقف کرد. ناهنجاری های آزمایشگاهی نوتروپنی در طول پایش معمول در مرحله کنترل شده 12 هفته ای، کاهش نوتروفیل کمتر از 109×1 در لیتر در 7 درصد از بیماران گروه توسیلیزوماب-IV و در هیچ بیمار گروه دارونما رخ نداد. در تمدید برچسب باز در طول متوسط ​​73 هفته درمان، کاهش تعداد نوتروفیل در 17 درصد از گروه توسیلیزوماب-IV رخ داد. آنجا…

• بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1)
• شیردهی: با توجه به اهمیت دارو برای مادر، دارو یا شیردهی را قطع کنید. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود در مورد محصولات توسیلیزوماب از یک ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری، مطالعه همگروهی گذشته نگر، مراقبت دارویی، و ادبیات منتشر شده برای نتیجه گیری در مورد خطر نقص های مادرزادی، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین، کافی نیست. این مطالعات دارای محدودیت‌های روش‌شناختی، از جمله حجم نمونه کوچک از گروه‌های در معرض توسیلیزوماب، عدم مواجهه و اطلاعات پیامدها، و عدم تعدیل عوامل مخدوش‌کننده بودند. آنتی بادی های مونوکلونال، مانند محصولات توسیلیزوماب، در طول سه ماهه سوم بارداری به طور فعال در سراسر جفت حمل می شوند و ممکن است بر پاسخ ایمنی در نوزادی که در داخل رحم قرار گرفته اند تأثیر بگذارند [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی توسیلیزوماب به میمون‌های سینومولگوس در طول اندام‌زایی باعث سقط جنین/مرگ جنین-جنین در دوزهای 25/1 برابر و بالاتر از حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان از طریق راه وریدی 8 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 2 تا 4 هفته شد. ادبیات حیوانی نشان می‌دهد که مهار سیگنال‌دهی IL-6 ممکن است با رسیدن و اتساع دهانه رحم و فعالیت انقباضی میومتر که منجر به تاخیرهای بالقوه زایمان می‌شود، تداخل ایجاد کند [به داده‌ها مراجعه کنید]. بر اساس داده های حیوانی، ممکن است خطر بالقوه ای برای جنین وجود داشته باشد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی با پیشرفت بارداری، آنتی بادی های مونوکلونال به طور فزاینده ای در جفت منتقل می شوند و بیشترین مقدار در سه ماهه سوم بارداری منتقل می شود. خطرات و فواید باید قبل از تجویز واکسن های زنده یا تضعیف شده زنده برای نوزادانی که در داخل رحم در معرض TYENNE قرار دارند در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی 5.9 مراجعه کنید]. خطر مادر مرتبط با بیماری داده های منتشر شده نشان می دهد که خطر پیامدهای نامطلوب بارداری در زنان مبتلا به آرتریت روماتوئید با افزایش فعالیت بیماری مرتبط است. پیامدهای نامطلوب بارداری شامل زایمان زودرس (قبل از هفته 37 بارداری)، نوزادان کم وزن (کمتر از 2500 گرم) و کوچک بودن سن حاملگی در بدو تولد است. داده‌های حیوانی یک مطالعه سمیت رشد جنینی انجام شد که در آن میمون‌های حامله Cynomolgus به صورت داخل وریدی با توسیلیزوماب با دوزهای روزانه 2، 10 یا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در طول اندام‌زایی از روز 20 تا 50 حاملگی (GD) تحت درمان قرار گرفتند. اگرچه شواهدی برای اثر تراتوژنیک/دیسمورفوژنیک در هر دوزی وجود نداشت، توسیلیزوماب باعث افزایش بروز سقط/مرگ جنینی در دوزهای 1.25 برابر و بالاتر از MRHD از طریق راه داخل وریدی در دوزهای 10 و 50 میلی گرم بر کیلوگرم مادر شد. آزمایش آنالوگ موشی توسیلیزوماب در موش، هیچ شواهدی مبنی بر آسیب به فرزندان در مرحله رشد قبل و بعد از تولد در زمانی که دوز 50 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی همراه با درمان هر سه روز از زمان لانه گزینی (GD 6) تا روز 21 پس از زایمان (از شیر گرفتن) انجام شد، به دست نیاورد. هیچ مدرکی دال بر هیچ گونه اختلال عملکردی در رشد و رفتار، توانایی یادگیری، شایستگی ایمنی و باروری فرزندان وجود نداشت. زایمان با افزایش قابل توجه IL-6 در دهانه رحم و میومتر همراه است. ادبیات نشان می دهد که مهار سیگنال دهی IL-6 ممکن است با رسیدن و اتساع دهانه رحم و فعالیت انقباضی میومتر که منجر به تاخیرهای احتمالی زایمان می شود تداخل ایجاد کند. برای موش‌های فاقد IL-6 (ll6 -/- موش‌های پوچ)، زایمان نسبت به موش‌های نوع وحشی (ll6 +/+) به تعویق افتاد. تجویز IL-6 نوترکیب به ll6 -/- موش های پوچ، زمان طبیعی زایمان را بازیابی کرد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود فرآورده های توسیلیزوماب در شیر انسان، اثرات دارو بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات دارو بر تولید شیر در دسترس نیست. ایمونوگلوبولین G مادر (IgG) در شیر انسان وجود دارد. اگر محصولات توسیلیزوماب به شیر انسان منتقل شود، اثرات مواجهه موضعی در دستگاه گوارش و مواجهه سیستمیک محدود شیرخوار با محصولات توسیلیزوماب ناشناخته است. فقدان اطلاعات بالینی در دوران شیردهی مانع از تعیین دقیق خطر محصولات توسیلیزوماب برای نوزاد در دوران شیردهی می شود. بنابراین فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به TYENNE و اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از TYENNE یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان TYENNE با استفاده داخل وریدی برای درمان بیماران کودکان با موارد زیر نشان داده شده است:

• آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان سیستمیک فعال در بیماران 2 سال و بالاتر
• آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان چند مفصلی فعال در بیماران 2 سال و بالاتر
• سندرم آزادسازی سیتوکین ناشی از سلول های CAR T (CRS) شدید یا تهدید کننده زندگی در بیماران 2 سال و بالاتر.
• بیماران 2 ساله و بالاتر بستری در بیمارستان کروناویروس 2019 (COVID-19) که کورتیکواستروئیدهای سیستمیک دریافت می‌کنند و به اکسیژن مکمل، تهویه مکانیکی غیرتهاجمی یا تهاجمی، یا اکسیژن‌رسانی غشای خارج بدنی (ECMO) نیاز دارند. TYENNE با استفاده زیر جلدی برای درمان بیماران کودکان با موارد زیر نشان داده شده است:
• آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان چند مفصلی فعال در بیماران 2 سال و بالاتر
• آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان سیستمیک فعال در بیماران 2 سال و بالاتر ایمنی و اثربخشی TYENNE در بیماران اطفال با شرایطی غیر از PJIA، SJIA، CRS یا COVID-19 ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 2 سال در PJIA، SJIA، CRS یا COVID-19 ثابت نشده است. آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان سیستمیک - استفاده داخل وریدی یک مطالعه چند مرکزی، برچسب باز، تک بازویی برای ارزیابی PK، ایمنی و PD اکتشافی و اثربخشی توسیلیزوماب در طی 12 هفته در بیماران SJIA (N=11) زیر 2 سال انجام شد. بیماران توسیلیزوماب 12 میلی گرم بر کیلوگرم را هر دو هفته یکبار دریافت کردند. استفاده همزمان از درمان پس زمینه پایدار با کورتیکواستروئیدها، MTX، و/یا داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی مجاز بود. بیمارانی که دوره 12 هفته‌ای را تکمیل کردند، می‌توانند به دوره تمدید اختیاری (در مجموع 52 هفته یا تا سن 2 سالگی، هر کدام طولانی‌تر) ادامه دهند. نقاط پایانی اولیه PK (C max، C trough و AUC 2 هفته) توسیلیزوماب در حالت پایدار در این مطالعه در محدوده این پارامترهای مشاهده شده در بیماران مبتلا به SJIA در سنین 2 تا 17 سال بود. ایمنی و ایمنی زایی توسیلیزوماب برای بیماران مبتلا به SJIA زیر 2 سال به صورت توصیفی ارزیابی شد. SAEها، AEهای منجر به قطع و AEهای عفونی توسط 27.3%، 36.4% و 81.8% از بیماران گزارش شده است. شش بیمار (54.5%) واکنش‌های حساسیت مفرط را تجربه کردند که به‌عنوان تمام عوارض جانبی که در طول یا ظرف 24 ساعت پس از انفوزیون در نظر گرفته شده مربوط به توسیلیزوماب رخ می‌دهند، تعریف می‌شود. سه نفر از این بیماران واکنش های حساسیت مفرط جدی را تجربه کردند و از مطالعه خارج شدند. سه بیمار با واکنش‌های حساسیت مفرط (دو نفر با واکنش‌های حساسیت شدید) پس از این رویداد، آنتی‌بادی‌های ضد توسیلیزوماب ناشی از درمان ایجاد کردند. هیچ موردی از MAS بر اساس معیارهای مشخص شده توسط پروتکل وجود نداشت، اما 2 مورد مشکوک به MAS بر اساس معیارهای Ravelli Ravelli A، Minoia F، Davì S به نمایندگی از سازمان بین‌المللی روماتولوژی کودکان، اتحادیه تحقیقات آرتریت و روماتولوژی در کودکان، گروه Solaborative Rheumatology و Pediatric Rheumatology و همکاران معیارهای طبقه بندی 2016 برای سندرم فعال سازی ماکروفاژ که آرتریت ایدیوپاتیک سیستمیک نوجوانان را پیچیده می کند. Annals of the Rheumatic Diseases 2016؛ 75:481-489. . سندرم آزادسازی سیتوکین - استفاده داخل وریدی در تجزیه و تحلیل گذشته نگر داده های نتیجه ادغام شده برای بیماران تحت درمان با توسیلیزوماب برای CRS ناشی از سلول های CAR T، 25 بیمار کودک (2 سال تا 12 سال) و 17 بیمار نوجوان (12 سال تا 18 سال) بودند. هیچ تفاوتی بین بیماران اطفال و بزرگسالان از نظر ایمنی یا اثربخشی وجود نداشت. COVID-19 - استفاده داخل وریدی ایمنی و اثربخشی TYENNE برای درمان کودکان 2 سال و بالاتر مبتلا به COVID-19 ثابت شده است. استفاده از TYENNE در این گروه‌های سنی با شواهدی از مطالعات کافی و به خوبی کنترل‌شده توسیلیزوماب در بزرگسالان مبتلا به کووید-19 حمایت می‌شود [به واکنش‌های جانبی (6.10) و مطالعات بالینی (14.10) مراجعه کنید]، مدل‌سازی داده‌های فارماکوکینتیک پیش‌بینی‌شده و شبیه‌سازی‌شده با بیماران مبتلا به کووید-19 سالخورده [مدل‌سازی و شبیه‌سازی داده‌های فارماکوکینتیکی پیش‌بینی‌شده برای بیماران مبتلا به کووید-19 سالمند. فارماکولوژی (12.3)]، داده های ایمنی از یک نمونه تصادفی، مطالعه دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در مورد توسیلیزوماب در بیماران اطفال 2 ساله و بالاتر مبتلا به آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان سیستمیک، و داده‌های کنترل‌نشده دارویی اضافی در بیماران 2 سال و بالاتر مبتلا به کووید-19 که توسیلیزوماب را تحت مجوز استفاده اضطراری دریافت کردند. ایمنی و اثربخشی TYENNE در کودکان مبتلا به کووید-19 کمتر از 2 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 2644 بیمار که توسیلیزوماب را در مطالعات I تا V دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، در مجموع 435 بیمار مبتلا به آرتریت روماتوئید 65 سال و بالاتر بودند، از جمله 50 بیمار 75 سال و بالاتر. از 1069 بیمار که توسیلیزوماب-SC در مطالعات SC-I و SC-II دریافت کردند، 295 بیمار 65 سال و بالاتر از جمله 41 بیمار 75 سال و بالاتر بودند. فراوانی عفونت جدی در میان افراد 65 سال و بالاتر تحت درمان با توسیلیزوماب بیشتر از افراد زیر 65 سال بود. از آنجایی که به طور کلی شیوع عفونت در جمعیت سالمند بیشتر است، هنگام درمان افراد مسن باید احتیاط کرد. مطالعات بالینی که شامل توسیلیزوماب برای CRS بود، تعداد کافی از بیماران 65 سال و بالاتر را دربر نداشت تا مشخص شود که آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. در مطالعات EMPACTA، COVACTA، و REMDACTA، از 974 بیمار COVID-19 در بازوی توسیلیزوماب، 375 (39٪) 65 سال یا بیشتر سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی توسیلیزوماب بین بیماران 65 سال و بالاتر و افراد زیر 65 سال در این مطالعات مشاهده نشد [به عوارض جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14.10) مراجعه کنید]. در مطالعه RECOVERY، از 2022 بیمار COVID-19 در بازوی توسیلیزوماب، 930 (46٪) 65 سال یا بیشتر سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی توسیلیزوماب بین بیماران 65 سال و بالاتر و افراد زیر 65 سال در این مطالعه مشاهده نشد [به مطالعات بالینی (14.10) مراجعه کنید].

8.6 اختلال کبدی ایمنی و اثربخشی محصولات توسیلیزوماب در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، از جمله بیمارانی که HBV و HCV سرولوژی مثبت دارند، مورد مطالعه قرار نگرفته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی 5.8 مراجعه کنید]].

8.7 نارسایی کلیوی در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست. محصولات توسیلیزوماب در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی مطالعه نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 Mechanism of Action Tocilizumab products bind to both soluble and membrane-bound IL-6 receptors (sIL-6R and mIL-6R), and have been shown to inhibit IL-6-mediated signaling through these receptors. IL-6 is a pleiotropic pro-inflammatory cytokine produced by a variety of cell types including T- and B-cells, lymphocytes, monocytes and fibroblasts. IL-6 has been shown to be involved in diverse physiological processes such as T-cell activation, induction of immunoglobulin secretion, initiation of hepatic acute phase protein synthesis, and stimulation of hematopoietic precursor cell proliferation and differentiation. IL-6 is also produced by synovial and endothelial cells leading to local production of IL-6 in joints affected by inflammatory processes such as rheumatoid arthritis.

12.2 Pharmacodynamics In clinical studies in RA patients with the 4 mg per kg and 8 mg per kg intravenous doses or the 162 mg weekly and every other weekly subcutaneous doses of tocilizumab, decreases in levels of C-reactive protein (CRP) to within normal ranges were seen as early as week 2. Changes in pharmacodynamic parameters were observed (i.e., decreases in rheumatoid factor, erythrocyte sedimentation rate (ESR), serum amyloid A, fibrinogen and increases in hemoglobin) with doses, however the greatest improvements were observed with 8 mg per kg tocilizumab. Pharmacodynamic changes were also observed to occur after tocilizumab administration in GCA, PJIA, and SJIA patients (decreases in CRP, ESR, and increases in hemoglobin). The relationship between these pharmacodynamic findings and clinical efficacy is not known. In healthy subjects administered tocilizumab in doses from 2 to 28 mg per kg intravenously and 81 to 162 mg subcutaneously, absolute neutrophil counts decreased to the nadir 3 to 5 days following tocilizumab administration. Thereafter, neutrophils recovered towards baseline in a dose dependent manner. Rheumatoid arthritis and GCA patients demonstrated a similar pattern of absolute neutrophil counts following tocilizumab administration [see Warnings and Precautions ( 5.4 )] .

12.3 Pharmacokinetics PK of tocilizumab is characterized by nonlinear elimination which is a combination of linear clearance and Michaelis-Menten elimination. The nonlinear part of tocilizumab elimination leads to an increase in exposure that is more than dose-proportional. The pharmacokinetic parameters of tocilizumab do not change with time. Due to the dependence of total clearance on tocilizumab serum concentrations, the half-life of tocilizumab is also concentration-dependent and varies depending on the serum concentration level. Population pharmacokinetic analyses in any patient population tested so far indicate no relationship between apparent clearance and the presence of anti-drug antibodies. Rheumatoid Arthritis – Intravenous and Subcutaneous Administration The pharmacokinetics in healthy subjects and RA patients suggest that PK is similar between the two populations. The population PK model was developed from an analysis dataset composed of an IV dataset of 1793 patients from Study I, Study III, Study IV, and Study V, and from an IV and SC dataset of 1759 patients from Studies SC-I and SC-II. C mean is included in place of AUC tau , since for dosing regimens with different inter-dose intervals, the mean concentration over the dosing period characterizes the comparative exposure better than AUC tau . At high serum concentrations, when total clearance of tocilizumab is dominated by linear clearance, a terminal half-life of approximately 21.5 days was derived from the population parameter estimates. For doses of 4 mg/kg tocilizumab given every 4 weeks intravenously, the estimated median (range) C max , C trough , and C mean of tocilizumab at steady state were 86.1 (44.8–202) mcg/mL, 0.1 (0.0–14.6) mcg/mL, and 18.0 (8.9– 50.7) mcg/mL, respectively. For doses of 8 mg/kg tocilizumab given every 4 weeks intravenously, the estimated median (range) C max , C trough , and C mean of tocilizumab were 176 (75.4–557) mcg/mL, 13.4 (0.1–154) mcg/mL, and 54.0 (17–260) mcg/mL, respectively. C max increased dose-proportionally between doses of 4 and 8 mg/kg IV every 4 weeks, while a greater than dose-proportional increase was observed in C mean and C trough . At steady-state, C mean and C trough were 3.0 and 134 fold higher at 8 mg/kg as compared to 4 mg/kg, respectively. The accumulation ratios for AUC and C max after multiple doses of 4 and 8 mg/kg IV Q4W are low, while the accumulation ratios for C trough are higher (2.62 and 2.47, respectively). For C max , greater than 90% of the steady-state value was reached after the 1 st IV infusion. For AUC tau and C mean , 90% of the steady-state value was reached after the 1 st and 3 rd infusion for 4 mg/kg and 8 mg/kg IV, while for C trough , approximately 90% of the steady-state value was reached after the 4 th IV infusion after both doses. For doses of 162 mg given every other week subcutaneously, the estimated median (range) steady-state C max , C trough , and C mean of tocilizumab were 12.1 (0.4–49.3) mcg/mL, 4.1 (0.0–34.2) mcg/mL, and 9.2 (0.2– 43.6) mcg/mL, respectively. For doses of 162 mg given every week subcutaneously, the estimated median (range) steady-state C max , C trough , and C mean of tocilizumab were 49.8 (3–150) mcg/mL, 42.9 (1.3–144) mcg/mL, and 47.3 (2.4–147) mcg/mL, respectively. Exposures after the 162 mg SC QW regimen were greater by 5.1 (C mean ) to 10.5 fold (C trough ) compared to the 162 mg SC Q2W regimen. Accumulation ratios after multiple doses of either SC regimen were higher than after IV regimen with the highest ratios for C trough (6.02 and 6.30, for 162 mg SC Q2W and 162 mg SC QW, respectively). The higher accumulation for C trough was expected based on the nonlinear clearance contribution at lower concentrations. For C max , greater than 90% of the steady-state value was reached after the 5 th SC and the 12 th SC injection with the Q2W and QW regimens, respectively. For AUC tau and C mean , 90% of the steady-state value was reached after the 6 th and 12 th injections for the 162 mg SC Q2W and QW regimens, respectively. For C trough , approximately 90% of the steady-state value was reached after the 6 th and 12 th injections for the 162 mg SC Q2W and QW regimens, respectively. Population PK analysis identified body weight as a significant covariate impacting the pharmacokinetics of tocilizumab. When given IV on a mg/kg basis, individuals with body weight ≥ 100 kg are predicted to have mean steady-state exposures higher than mean values for the patient population. Therefore, tocilizumab doses exceeding 800 mg per infusion are not recommended in patients with RA [see Dosage and Administration ( 2.2 )]. Due to the flat dosing employed for SC administration of tocilizumab, no modifications are necessary by this dosing route. Giant Cell Arteritis – Subcutaneous and Intravenous Administration The pharmacokinetics of tocilizumab S C in GCA patients was determined using a population pharmacokinetic analysis on a dataset composed of 149 GCA patients treated with 162 mg subcutaneously every week or with 162 mg subcutaneously every other week. For the 162 mg every week dose, the estimated median (range) steady-state C max , C trough and C mean of tocilizumab SC were 72.1 (12.2–151) mcg/mL, 67.2 (10.7–145) mcg/mL, and 70.6 (11.7–149) mcg/mL, respectively. The accumulation ratios for C mean or AUC tau , C trough , and C max were 10.9, 9.6, and 8.9, respectively. Steady state was reached after 17 weeks. For the 162 mg every other week dose, the estimated median (range) steady-state C max , C trough , and C mean of tocilizumab were 17.2 (1.1–56.2) mcg/mL, 7.7 (0.1–37.3) mcg/mL, and 13.7 (0.5– 49) mcg/mL, respectively. The accumulation ratios for C mean or AUC tau , C trough , and C max were 2.8, 5.6, and 2.3 respectively. Steady-state was reached after 14 weeks. The pharmacokinetics of tocilizumab IV in GCA patients was characterized by a non-compartmental pharmacokinetic analysis which included 22 patients treated with 6 mg/kg intravenously every 4 weeks for 20 weeks. The median (range) C max , C trough and C mean of tocilizumab at steady state were 178 (115-320) mcg/mL, 22.7 (3.38-54.5) mcg/mL and 57.5 (32.9-110) mcg/mL, respectively. Steady state trough concentrations were within the range observed in GCA patients treated with 162 mg TCZ SC administered every week or every other week. Based on pharmacokinetic exposure and extrapolation between RA and GCA patients, when given IV on a mg/kg basis, tocilizumab doses exceeding 600 mg per infusion are not recommended in patients with GCA [see Dosage and Administration ( 2.3 )] . Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis – Intravenous and Subcutaneous Administration The pharmacokinetics of tocilizumab (TCZ) in PJIA patients was characterized by a population pharmacokinetic analysis which included 188 patients who were treated with TCZ IV or 52 patients treated with TCZ SC. For doses of 8 mg/kg tocilizumab (patients with a body weight at or above 30 kg) given every 4 weeks intravenously, the estimated median (range) C max , C trough , and C mean of tocilizumab at steady state were 181 (114–331) mcg/mL, 3.28 (0.02–35.4) mcg/mL, and 38.6 (22.2–83.8) mcg/mL, respectively. For doses of 10 mg/kg tocilizumab (patients with a body weight less than 30 kg) given every 4 weeks intravenously, the estimated median (range) C max , C trough , and C mean of tocilizumab were 167 (125–220) mcg/mL, 0.35 (0– 11.8) mcg/mL, and 30.8 (16.0–48.0) mcg/mL, respectively. The accumulation ratios were 1.05 and 1.16 for AUC 4weeks , and 1.43 and 2.22 for C trough for 10 mg/kg (BW less than 30 kg) and 8 mg/kg (BW at or above 30 kg) intravenous doses, respectively. No accumulation for C max was observed. Following 10 mg/kg and 8 mg/kg TCZ IV every 4 weeks doses in PJIA patients (aged 2 to 17 years), steady state concentrations (trough and average) were within the range of exposures in adult RA patients following 4 mg/kg and 8 mg/kg every 4 weeks, and steady state peak concentrations in PJIA patients were comparable to those following 8 mg/kg every 4 weeks in adult RA patients. For doses of 162 mg tocilizumab (patients with a body weight at or above 30 kg) given every 2 weeks subcutaneously, the estimated median (range) C max , C trough , and C mean of tocilizumab were 29.7 (7.56–50.3) mcg/mL, 12.7 (0.19–23.8) mcg/mL, and 23.0 (3.86–36.9) mcg/mL, respectively. For doses of 162 mg tocilizumab (patients with a body weight less than 30 kg) given every 3 weeks subcutaneously, the estimated median (range) C max , C trough , and C mean of tocilizumab were 62.4 (39.4–121) mcg/mL, 13.4 (0.21–52.3) mcg/mL, and 35.7 (17.4–91.8) mcg/mL, respectively. The accumulation ratios were 1.46 and 2.04 for AUC 4weeks , 2.08 and 3.58 for C trough , and 1.32 and 1.72 for C max , for 162 mg given every 3 weeks (BW less than 30 kg) and 162 mg given every 2 weeks (BW at or above 30 kg) subcutaneous doses, respectively. Following subcutaneous dosing, steady state C trough was comparable for patients in the two body weight groups, while steady-state C max and C mean were higher for patients in the less than 30 kg group compared to the group at or above 30 kg. All patients treated with TCZ SC had steady-state C trough at or higher than that achieved with TCZ IV across the spectrum of body weights. The average and trough concentrations in patients after subcutaneous dosing were within the range of those achieved in adult patients with RA following the subcutaneous administration of the recommended regimens. Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis – Intravenous and Subcutaneous Administration The pharmacokinetics of tocilizumab (TCZ) in SJIA patients was characterized by a population pharmacokinetic analysis which included 89 patients who were treated with TCZ IV or 51 patients treated with TCZ SC. For doses of 8 mg/kg tocilizumab (patients with a body weight at or above 30 kg) given every 2 weeks intravenously, the estimated median (range) C max , C trough , and C mean of tocilizumab were 253 (120–404) mcg/mL, 70.7 (5.26–127) mcg/mL, and 117 (37.6–199) mcg/mL, respectively. For doses of 12 mg/kg tocilizumab (patients with a body weight less than 30 kg) given every 2 weeks intravenously, the estimated median (range) C max , C trough , and C mean of tocilizumab were 274 (149–444) mcg/mL, 65.9 (19.0–135) mcg/mL, and 124 (60–194) mcg/mL, respectively. The accumulation ratios were 1.95 and 2.01 for AUC 4weeks , and 3.41 and 3.20 for C trough for 12 mg/kg (BW less than 30 kg) and 8 mg/kg (BW at or above 30 kg) intravenous doses, respectively. Accumulation data for C max were 1.37 and 1.42 for 12 mg/kg (BW less than 30 kg) and 8 mg/kg (BW at or above 30 kg) intravenous doses, respectively. Following every other week dosing with tocilizumab IV, steady state was reached by 8 weeks for both body weight groups. Mean estimated tocilizumab exposure parameters were similar between the two dose groups defined by body weight. For doses of 162 mg tocilizumab (patients with a body weight at or above 30 kg) given every week subcutaneously, the estimated median (range) C max , C trough , and C mean of tocilizumab were 89.8 (26.4–190) mcg/mL, 72.4 (19.5–158) mcg/mL, and 82.4 (23.9–169) mcg/mL, respectively. For doses of 162 mg tocilizumab (patients with a body weight less than 30 kg) given every 2 weeks subcutaneously, the estimated median (range) C max , C trough , and C mean of tocilizumab were 127 (51.7–266) mcg/mL, 64.2 (16.6–136) mcg/mL, and 92.7 (38.5–199) mcg/mL, respectively. The accumulation ratios were 2.27 and 4.28 for AUC 4weeks , 3.21 and 4.39 for C trough , and 1.88 and 3.66 for C max , for 162 mg given every 2 weeks (BW less than 30 kg) and 162 mg given every week (BW at or above 30 kg) subcutaneous doses, respectively. Following subcutaneous dosing, steady state was reached by 12 weeks for both body weight groups. All patients treated with tocilizumab SC had steady-state C max lower than that achieved with tocilizumab IV across the spectrum of body weights. Trough and mean concentrations in patients after SC dosing were similar to those achieved with tocilizumab IV across body weights. COVID-19 -Intravenous Administration The pharmacokinetics of tocilizumab in adult COVID-19 patients was characterized by a population pharmacokinetic analysis of a dataset composed of 380 adult patients treated with tocilizumab 8 mg/kg intravenously (IV) in the COVACTA study [see Clinical Studies ( 14.10 )] and another clinical study. For one dose of 8 mg/kg tocilizumab IV, the estimated median (range) C max and C day28 of tocilizumab were 151 (77.5-319) mcg/mL and 0.229 (0.00119-19.4) mcg/mL, respectively. For two doses of 8 mg/kg tocilizumab IV separated by at least 8 hours, the estimated median (range) C max and C day28 of tocilizumab was 290 (152-604) mcg/mL and 7.04 (0.00474-54.8) mcg/mL, respectively. The weight-tiered dosing used in RECOVERY study, 800 mg for patients >90 kg, 600 mg for patients >65 and ≤90 kg, 400 mg for patients >40 and ≤65 kg, and 8mg/kg for patients ≤40 kg, is comparable to 8 mg/kg dosing and is expected to have similar exposure. Based on PK-sIL-6R modeling and simulation, the recommended dosing regimen for tocilizumab products is expected to result in comparable plasma exposures of tocilizumab products in pediatric patients aged 2 years and older with COVID-19 as observed in adults with COVID-19 [see Use in Specific Populations ( 8.4 )] . Absorption Following subcutaneous dosing, the absorption half-life was around 4 days in RA and GCA patients. The bioavailability for the subcutaneous formulation was 80%. Following subcutaneous dosing in PJIA patients, the absorption half-life was around 2 days, and the bioavailability for the subcutaneous formulation in PJIA patients was 96%. Following subcutaneous dosing in SJIA patients, the absorption half-life was around 2 days, and the bioavailability for the SC formulation in SJIA patients was 95%. In RA patients the median values of T max were 2.8 days after the tocilizumab every week dose and 4.7 days after the tocilizumab every other week dose. In GCA patients, the median values of T max were 3 days after the tocilizumab every week dose and 4.5 days after the tocilizumab every other week dose. Distribution Following intravenous dosing, tocilizumab undergoes biphasic elimination from the circulation. In rheumatoid arthritis patients the central volume of distribution was 3.5 L and the peripheral volume of distribution was 2.9 L, resulting in a volume of distribution at steady state of 6.4 L. In GCA patients, the central volume of distribution was 4.09 L, the peripheral volume of distribution was 3.37 L resulting in a volume of distribution at steady state of 7.46 L. In pediatric patients with PJIA, the central volume of distribution was 1.98 L, the peripheral volume of distribution was 2.1 L, resulting in a volume of distribution at steady state of 4.08 L. In pediatric patients with SJIA, the central volume of distribution was 1.87 L, the peripheral volume of distribution was 2.14 L resulting in a volume of distribution at steady state of 4.01 L. In adult COVID-19 patients treated with one or two infusions of tocilizumab 8 mg/kg intravenously separated by 8 hours, the estimated central volume of distribution was 4.52 L, and the estimated peripheral volume of distribution was 4.23 L, resulting in a volume of distribution of 8.75 L. Elimination Tocilizumab is eliminated by a combination of linear clearance and nonlinear elimination. The concentration-dependent nonlinear elimination plays a major role at low tocilizumab concentrations. Once the nonlinear pathway is saturated, at higher tocilizumab concentrations, clearance is mainly determined by the linear clearance. The saturation of the nonlinear elimination leads to an increase in exposure that is more than dose-proportional. The pharmacokinetic parameters of tocilizumab do not change with time. Population pharmacokinetic analyses in any patient population tested so far indicate no relationship between apparent clearance and the presence of anti-drug antibodies. The linear clearance in the population pharmacokinetic analysis was estimated to be 12.5 mL per h in RA patients, 6.7 mL per h in GCA patients, 5.8 mL per h in pediatric patients with PJIA, and 5.7 mL per h in pediatric patients with SJIA. In adult COVID-19 patients, serum concentrations were below the limit of quantification after 35 days on average following one infusion of tocilizumab 8 mg/kg intravenously. The average linear clearance in the population pharmacokinetic analysis was estimated to be 17.6 mL per hour in patients with baseline ordinal scale category 3 (OS 3, patients requiring supplemental oxygen), 22.5 mL per hour in patients with baseline OS 4 (patients requiring high-flow oxygen or non-invasive ventilation), 29 mL per hour in patients with baseline OS 5 (patients requiring mechanical ventilation), and 35.4 mL per hour in patients with baseline OS 6 (patients requiring extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) or mechanical ventilation and additional organ support). Due to the dependence of total clearance on tocilizumab serum concentrations, the half-life of tocilizumab is also concentration-dependent and varies depending on the serum concentration level. For intravenous administration in RA patients, the concentration-dependent apparent t 1/2 is up to 11 days for 4 mg per kg and up to 13 days for 8 mg per kg every 4 weeks in patients with RA at steady-state. For subcutaneous administration in RA patients, the concentration-dependent apparent t 1/2 is up to 13 days for 162 mg every week and 5 days for 162 mg every other week in patients with RA at steady-state. In GCA patients at steady state, the effective t 1/2 of tocilizumab varied between 18.3 and 18.9 days for 162 mg subcutaneously every week dosing regimen and between 4.2 and 7.9 days for 162 mg subcutaneously every other week dosing regimen. For intravenous administration in GCA patients, the TCZ concentration-dependent apparent t 1/2 was 13.2 days following 6 mg/kg every 4 weeks. The t 1/2 of tocilizumab in children with PJIA is up to 17 days for the two body weight categories (8 mg/kg for body weight at or above 30 kg or 10 mg/kg for body weight below 30 kg) during a dosing interval at steady state. For subcutaneous administration, the t 1/2 of tocilizumab in PJIA patients is up to 10 days for the two body weight categories (every other week regimen for body weight at or above 30 kg or every 3 week regimen for body weight less than 30 kg) during a dosing interval at steady state. The t 1/2 of tocilizumab intravenous in pediatric patients with SJIA is up to 16 days for the two body weight categories (8 mg/kg for body weight at or above 30 kg and 12 mg/kg for body weight below 30 kg every other week) during a dosing interval at steady-state. Following subcutaneous administration, the effective t 1/2 of tocilizumab subcutaneous in SJIA patients is up to 14 days for both the body weight categories (162 mg every week for body weight at or above 30 kg and 162 mg every two weeks for body weight below 30 kg) during a dosing interval at steady state. Specific Populations Population pharmacokinetic analyses in adult rheumatoid arthritis patients and GCA patients showed that age, gender and race did not affect the pharmacokinetics of tocilizumab. Linear clearance was found to increase with body size. In RA patients, the body weight-based dose (8 mg per kg) resulted in approximately 86% higher exposure in patients who are greater than 100 kg in comparison to patients who are less than 60 kg. There was an inverse relationship between tocilizumab exposure and body weight for flat dose subcutaneous regimens. In GCA patients treated with tocilizumab-SC, higher exposure was observed in patients with lower body weight. For the 162 mg every week subcutaneous dosing regimen, the steady-state C mean was 51% higher in patients with body weight less than 60 kg compared to patients weighing between 60 to 100 kg. For the 162 mg every other week subcutaneous regimen, the steady-state C mean was 129% higher in patients with body weight less than 60 kg compared to patients weighing between 60 to 100 kg. There is limited data for patients above 100 kg (n=7). In COVID-19 patients, exposure following body-weight-based intravenous dosing (8 mg per kg tocilizumab up to 100 kg body weight with a maximum dose of 800 mg) was dependent on body weight and disease severity assessed by an ordinal scale (OS). Within an OS category, compared to patients with a mean body weight of 80 kg, exposure was 20% lower in patients weighing less than 60 kg. Exposure in patients weighing more than 100 kg was in the same range as exposure in patients with a mean body weight of 80 kg. For an 80 kg patient, exposure decreases as OS category increases; for each category increase, exposure decreases by 13%. Patients with Hepatic Impairment No formal study of the effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of tocilizumab was conducted. Patients with Renal Impairment No formal study of the effect of renal impairment on the pharmacokinetics of tocilizumab was conducted. Most of the RA and GCA patients in the population pharmacokinetic analysis had normal renal function or mild renal impairment. Mild renal impairment (estimated creatinine clearance less than 80 mL per min and at or above 50 mL per min based on Cockcroft-Gault formula) did not impact the pharmacokinetics of tocilizumab. Approximately one-third of the patients in the tocilizumab-SC GCA clinical trial had moderate renal impairment at baseline (estimated creatinine clearance of 30-59 mL/min). No impact on tocilizumab exposure was noted in these patients. No dose adjustment is required in patients with mild or moderate renal impairment. Drug Interaction Studies In vitro data suggested that IL-6 reduced mRNA expression for several CYP450 isoenzymes including CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A4, and this reduced expression was reversed by co-incubation with tocilizumab at clinically relevant concentrations. Accordingly, inhibition of IL-6 signaling in RA patients treated with tocilizumab may restore CYP450 activities to higher levels than those in the absence of tocilizumab leading to increased metabolism of drugs that are CYP450 substrates. Its effect on CYP2C8 or transporters (e.g., P-gp) is unknown. This is clinically relevant for CYP450 substrates with a narrow therapeutic index, where the dose is individually adjusted. Upon initiation of TYENNE, in patients being treated with these types of medicinal products, therapeutic monitoring of the effect (e.g., warfarin) or drug concentration (e.g., cyclosporine or theophylline) should be performed and the individual dose of the medicinal product adjusted as needed. Caution should be exercised when TYENNE is coadministered with drugs where decrease in effectiveness is undesirable, e.g., oral contraceptives (CYP3A4 substrates) [see Drug Interactions ( 7.2 )] . Simvastatin Simvastatin is a CYP3A4 and OATP1B1 substrate. In 12 RA patients not treated with tocilizumab, receiving 40 mg simvastatin, exposures of simvastatin and its metabolite, simvastatin acid, was 4- to 10-fold and 2-fold higher, respectively, than the exposures observed in healthy subjects. One week following administration of a single infusion of tocilizumab (10 mg per kg), exposure of simvastatin and simvastatin acid decreased by 57% and 39%, respectively, to exposures that were similar or slightly higher than those observed in healthy subjects. Exposures of simvastatin and simvastatin acid increased upon withdrawal of tocilizumab in RA patients. Selection of a particular dose of simvastatin in RA patients should take into account the potentially lower exposures that may result after initiation of TYENNE (due to normalization of CYP3A4) or higher exposures after discontinuation of TYENNE. Omeprazole Omeprazole is a CYP2C19 and CYP3A4 substrate. In RA patients receiving 10 mg omeprazole, exposure to omeprazole was approximately 2 fold higher than that observed in healthy subjects. In RA patients receiving 10 mg omeprazole, before and one week after tocilizumab infusion (8 mg per kg), the omeprazole AUC inf decreased by 12% for poor (N=5) and intermediate metabolizers (N=5) and by 28% for extensive metabolizers (N=8) and were slightly higher than those observed in healthy subjects. Dextromethorphan Dextromethorphan is a CYP2D6 and CYP3A4 substrate. In 13 RA patients receiving 30 mg dextromethorphan, exposure to dextromethorphan was comparable to that in healthy subjects. However, exposure to its metabolite, dextrorphan (a CYP3A4 substrate), was a fraction of that observed in healthy subjects. One week following administration of a single infusion of tocilizumab (8 mg per kg), dextromethorphan exposure was decreased by approximately 5%. However, a larger decrease (29%) in dextrorphan levels was noted after tocilizumab infusion.

PK of tocilizumab is characterized by nonlinear elimination which is a combination of linear clearance and Michaelis-Menten elimination. The nonlinear part of tocilizumab elimination leads to an increase in exposure that is more than dose-proportional. The pharmacokinetic parameters of tocilizumab do not change with time. Due to the dependence of total clearance on tocilizumab serum concentrations, the half-life of tocilizumab is also concentration-dependent and varies depending on the serum concentration level. Population pharmacokinetic analyses in any patient population tested so far indicate no relationship between apparent clearance and the presence of anti-drug antibodies. Rheumatoid Arthritis – Intravenous and Subcutaneous Administration The pharmacokinetics in healthy subjects and RA patients suggest that PK is similar between the two populations. The population PK model was developed from an analysis dataset composed of an IV dataset of 1793 patients from Study I, Study III, Study IV, and Study V, and from an IV and SC dataset of 1759 patients from Studies SC-I and SC-II. C mean is included in place of AUC tau , since for dosing regimens with different inter-dose intervals, the mean concentration over the dosing period characterizes the comparative exposure better than AUC tau . At high serum concentrations, when total clearance of tocilizumab is dominated by linear clearance, a terminal half-life of approximately 21.5 days was derived from the population parameter estimates. For doses of 4 mg/kg tocilizumab given every 4 weeks intravenously, the estimated median (range) C max , C trough , and C mean of tocilizumab at steady state were 86.1 (44.8–202) mcg/mL, 0.1 (0.0–14.6) mcg/mL, and 18.0 (8.9– 50.7) mcg/mL, respectively. For doses of 8 mg/kg tocilizumab given every 4 weeks intravenously, the estimated median (range) C max , C trough , and C mean of tocilizumab were 176 (75.4–557) mcg/mL, 13.4 (0.1–154) mcg/mL, and 54.0 (17–260) mcg/mL, respectively. C max increased dose-proportionally between doses of 4 and 8 mg/kg IV every 4 weeks, while a greater than dose-proportional increase was observed in C mean and C trough . At steady-state, C mean and C trough were 3.0 and 134 fold higher at 8 mg/kg as compared to 4 mg/kg, respectively. The accumulation ratios for AUC and C max after multiple doses of 4 and 8 mg/kg IV Q4W are low, while the accumulation ratios for C trough are higher (2.62 and 2.47, respectively). For C max , greater than 90% of the steady-state value was reached after the 1 st IV infusion. For AUC tau and C mean , 90% of the steady-state value was reached after the 1 st and 3 rd infusion for 4 mg/kg and 8 mg/kg IV, while for C trough , approximately 90% of the steady-state value was reached after the 4 th IV infusion after both doses. For doses of 162 mg given every other week subcutaneously, the estimated median (range) steady-state C max , C trough , and C mean of tocilizumab were 12.1 (0.4–49.3) mcg/mL, 4.1 (0.0–34.2) mcg/mL, and 9.2 (0.2– 43.6) mcg/mL, respectively. For doses of 162 mg given every week subcutaneously, the estimated median (range) steady-state C max , C trough , and C mean of tocilizumab were 49.8 (3–150) mcg/mL, 42.9 (1.3–144) mcg/mL, and 47.3 (2.4–147) mcg/mL, respectively. Exposures after the 162 mg SC QW regimen were greater by 5.1 (C mean ) to 10.5 fold (C trough ) compared to the 162 mg SC Q2W regimen. Accumulation ratios after multiple doses of either SC regimen were higher than after IV regimen with the highest ratios for C trough (6.02 and 6.30, for 162 mg SC Q2W and 162 mg SC QW, respectively). The higher accumulation for C trough was expected based on the nonlinear clearance contribution at lower concentrations. For C max , greater than 90% of the steady-state value was reached after the 5 th SC and the 12 th SC injection with the Q2W and QW regimens, respectively. For AUC tau and C mean , 90% of the steady-state value was reached after the 6 th and 12 th injections for the 162 mg SC Q2W and QW regimens, respectively. For C trough , approximately 90% of the steady-state value was reached after the 6 th and 12 th injections for the 162 mg SC Q2W and QW regimens, respectively. Population PK analysis identified body weight as a significant covariate impacting the pharmacokinetics of tocilizumab. When given IV on a mg/kg basis, individuals with body weight ≥ 100 kg are predicted to have mean steady-state exposures higher than mean values for the patient population. Therefore, tocilizumab doses exceeding 800 mg per infusion are not recommended in patients with RA [see Dosage and Administration ( 2.2 )]. Due to the flat dosing employed for SC administration of tocilizumab, no modifications are necessary by this dosing route. Giant Cell Arteritis – Subcutaneous and Intravenous Administration The pharmacokinetics of tocilizumab S C in GCA patients was determined using a population pharmacokinetic analysis on a dataset composed of 149 GCA patients treated with 162 mg subcutaneously every week or with 162 mg subcutaneously every other week. For the 162 mg every week dose, the estimated median (range) steady-state C max , C trough and C mean of tocilizumab SC were 72.1 (12.2–151) mcg/mL, 67.2 (10.7–145) mcg/mL, and 70.6 (11.7–149) mcg/mL, respectively. The accumulation ratios for C mean or AUC tau , C trough , and C max were 10.9, 9.6, and 8.9, respectively. Steady state was reached after 17 weeks. For the 162 mg every other week dose, the estimated median (range) steady-state C max , C trough , and C mean of tocilizumab were 17.2 (1.1–56.2) mcg/mL, 7.7 (0.1–37.3) mcg/mL, and 13.7 (0.5– 49) mcg/mL, respectively. The accumulation ratios for C mean or AUC tau , C trough , and C max were 2.8, 5.6, and 2.3 respectively. Steady-state was reached after 14 weeks. The pharmacokinetics of tocilizumab IV in GCA patients was characterized by a non-compartmental pharmacokinetic analysis which included 22 patients treated with 6 mg/kg intravenously every 4 weeks for 20 weeks. The median (range) C max , C trough and C mean of tocilizumab at steady state were 178 (115-320) mcg/mL, 22.7 (3.38-54.5) mcg/mL and 57.5 (32.9-110) mcg/mL, respectively. Steady state trough concentrations were within the range observed in GCA patients treated with 162 mg TCZ SC administered every week or every other week. Based on pharmacokinetic exposure and extrapolation between RA and GCA patients, when given IV on a mg/kg basis, tocilizumab doses exceeding 600 mg per infusion are not recommended in patients with GCA [see Dosage and Administration ( 2.3 )] . Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis – Intravenous and Subcutaneous Administration The pharmacokinetics of tocilizumab (TCZ) in PJIA patients was characterized by a population pharmacokinetic analysis which included 188 patients who were treated with TCZ IV or 52 patients treated with TCZ SC. For doses of 8 mg/kg tocilizumab (patients with a body weight at or above 30 kg) given every 4 weeks intravenously, the estimated median (range) C max , C trough , and C mean of tocilizumab at steady state were 181 (114–331) mcg/mL, 3.28 (0.02–35.4) mcg/mL, and 38.6 (22.2–83.8) mcg/mL, respectively. For doses of 10 mg/kg tocilizumab (patients with a body weight less than 30 kg) given every 4 weeks intravenously, the estimated median (range) C max , C trough , and C mean of tocilizumab were 167 (125–220) mcg/mL, 0.35 (0– 11.8) mcg/mL, and 30.8 (16.0–48.0) mcg/mL, respectively. The accumulation ratios were 1.05 and 1.16 for AUC 4weeks , and 1.43 and 2.22 for C trough for 10 mg/kg (BW less than 30 kg) and 8 mg/kg (BW at or above 30 kg) intravenous doses, respectively. No accumulation for C max was observed. Following 10 mg/kg and 8 mg/kg TCZ IV every 4 weeks doses in PJIA patients (aged 2 to 17 years), steady state concentrations (trough and average) were within the range of exposures in adult RA patients following 4 mg/kg and 8 mg/kg every 4 weeks, and steady state peak concentrations in PJIA patients were comparable to those following 8 mg/kg every 4 weeks in adult RA patients. For doses of 162 mg tocilizumab (patients with a body weight at or above 30 kg) given every 2 weeks subcutaneously, the estimated median (range) C max , C trough , and C mean of tocilizumab were 29.7 (7.56–50.3) mcg/mL, 12.7 (0.19–23.8) mcg/mL, and 23.0 (3.86–36.9) mcg/mL, respectively. For doses of 162 mg tocilizumab (patients with a body weight less than 30 kg) given every 3 weeks subcutaneously, the estimated median (range) C max , C trough , and C mean of tocilizumab were 62.4 (39.4–121) mcg/mL, 13.4 (0.21–52.3) mcg/mL, and 35.7 (17.4–91.8) mcg/mL, respectively. The accumulation ratios were 1.46 and 2.04 for AUC 4weeks , 2.08 and 3.58 for C trough , and 1.32 and 1.72 for C max , for 162 mg given every 3 weeks (BW less than 30 kg) and 162 mg given every 2 weeks (BW at or above 30 kg) subcutaneous doses, respectively. Following subcutaneous dosing, steady state C trough was comparable for patients in the two body weight groups, while steady-state C max and C mean were higher for patients in the less than 30 kg group compared to the group at or above 30 kg. All patients treated with TCZ SC had steady-state C trough at or higher than that achieved with TCZ IV across the spectrum of body weights. The average and trough concentrations in patients after subcutaneous dosing were within the range of those achieved in adult patients with RA following the subcutaneous administration of the recommended regimens. Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis – Intravenous and Subcutaneous Administration The pharmacokinetics of tocilizumab (TCZ) in SJIA patients was characterized by a population pharmacokinetic analysis which included 89 patients who were treated with TCZ IV or 51 patients treated with TCZ SC. For doses of 8 mg/kg tocilizumab (patients with a body weight at or above 30 kg) given every 2 weeks intravenously, the estimated median (range) C max , C trough , and C mean of tocilizumab were 253 (120–404) mcg/mL, 70.7 (5.26–127) mcg/mL, and 117 (37.6–199) mcg/mL, respectively. For doses of 12 mg/kg tocilizumab (patients with a body weight less than 30 kg) given every 2 weeks intravenously, the estimated median (range) C max , C trough , and C mean of tocilizumab were 274 (149–444) mcg/mL, 65.9 (19.0–135) mcg/mL, and 124 (60–194) mcg/mL, respectively. The accumulation ratios were 1.95 and 2.01 for AUC 4weeks , and 3.41 and 3.20 for C trough for 12 mg/kg (BW less than 30 kg) and 8 mg/kg (BW at or above 30 kg) intravenous doses, respectively. Accumulation data for C max were 1.37 and 1.42 for 12 mg/kg (BW less than 30 kg) and 8 mg/kg (BW at or above 30 kg) intravenous doses, respectively. Following every other week dosing with tocilizumab IV, steady state was reached by 8 weeks for both body weight groups. Mean estimated tocilizumab exposure parameters were similar between the two dose groups defined by body weight. For doses of 162 mg tocilizumab (patients with a body weight at or above 30 kg) given every week subcutaneously, the estimated median (range) C max , C trough , and C mean of tocilizumab were 89.8 (26.4–190) mcg/mL, 72.4 (19.5–158) mcg/mL, and 82.4 (23.9–169) mcg/mL, respectively. For doses of 162 mg tocilizumab (patients with a body weight less than 30 kg) given every 2 weeks subcutaneously, the estimated median (range) C max , C trough , and C mean of tocilizumab were 127 (51.7–266) mcg/mL, 64.2 (16.6–136) mcg/mL, and 92.7 (38.5–199) mcg/mL, respectively. The accumulation ratios were 2.27 and 4.28 for AUC 4weeks , 3.21 and 4.39 for C trough , and 1.88 and 3.66 for C max , for 162 mg given every 2 weeks (BW less than 30 kg) and 162 mg given every week (BW at or above 30 kg) subcutaneous doses, respectively. Following subcutaneous dosing, steady state was reached by 12 weeks for both body weight groups. All patients treated with tocilizumab SC had steady-state C max lower than that achieved with tocilizumab IV across the spectrum of body weights. Trough and mean concentrations in patients after SC dosing were similar to those achieved with tocilizumab IV across body weights. COVID-19 -Intravenous Administration The pharmacokinetics of tocilizumab in adult COVID-19 patients was characterized by a population pharmacokinetic analysis of a dataset composed of 380 adult patients treated with tocilizumab 8 mg/kg intravenously (IV) in the COVACTA study [see Clinical Studies ( 14.10 )] and another clinical study. For one dose of 8 mg/kg tocilizumab IV, the estimated median (range) C max and C day28 of tocilizumab were 151 (77.5-319) mcg/mL and 0.229 (0.00119-19.4) mcg/mL, respectively. For two doses of 8 mg/kg tocilizumab IV separated by at least 8 hours, the estimated median (range) C max and C day28 of tocilizumab was 290 (152-604) mcg/mL and 7.04 (0.00474-54.8) mcg/mL, respectively. The weight-tiered dosing used in RECOVERY study, 800 mg for patients >90 kg, 600 mg for patients >65 and ≤90 kg, 400 mg for patients >40 and ≤65 kg, and 8mg/kg for patients ≤40 kg, is comparable to 8 mg/kg dosing and is expected to have similar exposure. Based on PK-sIL-6R modeling and simulation, the recommended dosing regimen for tocilizumab products is expected to result in comparable plasma exposures of tocilizumab products in pediatric patients aged 2 years and older with COVID-19 as observed in adults with COVID-19 [see Use in Specific Populations ( 8.4 )] . Absorption Following subcutaneous dosing, the absorption half-life was around 4 days in RA and GCA patients. The bioavailability for the subcutaneous formulation was 80%. Following subcutaneous dosing in PJIA patients, the absorption half-life was around 2 days, and the bioavailability for the subcutaneous formulation in PJIA patients was 96%. Following subcutaneous dosing in SJIA patients, the absorption half-life was around 2 days, and the bioavailability for the SC formulation in SJIA patients was 95%. In RA patients the median values of T max were 2.8 days after the tocilizumab every week dose and 4.7 days after the tocilizumab every other week dose. In GCA patients, the median values of T max were 3 days after the tocilizumab every week dose and 4.5 days after the tocilizumab every other week dose. Distribution Following intravenous dosing, tocilizumab undergoes biphasic elimination from the circulation. In rheumatoid arthritis patients the central volume of distribution was 3.5 L and the peripheral volume of distribution was 2.9 L, resulting in a volume of distribution at steady state of 6.4 L. In GCA patients, the central volume of distribution was 4.09 L, the peripheral volume of distribution was 3.37 L resulting in a volume of distribution at steady state of 7.46 L. In pediatric patients with PJIA, the central volume of distribution was 1.98 L, the peripheral volume of distribution was 2.1 L, resulting in a volume of distribution at steady state of 4.08 L. In pediatric patients with SJIA, the central volume of distribution was 1.87 L, the peripheral volume of distribution was 2.14 L resulting in a volume of distribution at steady state of 4.01 L. In adult COVID-19 patients treated with one or two infusions of tocilizumab 8 mg/kg intravenously separated by 8 hours, the estimated central volume of distribution was 4.52 L, and the estimated peripheral volume of distribution was 4.23 L, resulting in a volume of distribution of 8.75 L. Elimination Tocilizumab is eliminated by a combination of linear clearance and nonlinear elimination. The concentration-dependent nonlinear elimination plays a major role at low tocilizumab concentrations. Once the nonlinear pathway is saturated, at higher tocilizumab concentrations, clearance is mainly determined by the linear clearance. The saturation of the nonlinear elimination leads to an increase in exposure that is more than dose-proportional. The pharmacokinetic parameters of tocilizumab do not change with time. Population pharmacokinetic analyses in any patient population tested so far indicate no relationship between apparent clearance and the presence of anti-drug antibodies. The linear clearance in the population pharmacokinetic analysis was estimated to be 12.5 mL per h in RA patients, 6.7 mL per h in GCA patients, 5.8 mL per h in pediatric patients with PJIA, and 5.7 mL per h in pediatric patients with SJIA. In adult COVID-19 patients, serum concentrations were below the limit of quantification after 35 days on average following one infusion of tocilizumab 8 mg/kg intravenously. The average linear clearance in the population pharmacokinetic analysis was estimated to be 17.6 mL per hour in patients with baseline ordinal scale category 3 (OS 3, patients requiring supplemental oxygen), 22.5 mL per hour in patients with baseline OS 4 (patients requiring high-flow oxygen or non-invasive ventilation), 29 mL per hour in patients with baseline OS 5 (patients requiring mechanical ventilation), and 35.4 mL per hour in patients with baseline OS 6 (patients requiring extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) or mechanical ventilation and additional organ support). Due to the dependence of total clearance on tocilizumab serum concentrations, the half-life of tocilizumab is also concentration-dependent and varies depending on the serum concentration level. For intravenous administration in RA patients, the concentration-dependent apparent t 1/2 is up to 11 days for 4 mg per kg and up to 13 days for 8 mg per kg every 4 weeks in patients with RA at steady-state. For subcutaneous administration in RA patients, the concentration-dependent apparent t 1/2 is up to 13 days for 162 mg every week and 5 days for 162 mg every other week in patients with RA at steady-state. In GCA patients at steady state, the effective t 1/2 of tocilizumab varied between 18.3 and 18.9 days for 162 mg subcutaneously every week dosing regimen and between 4.2 and 7.9 days for 162 mg subcutaneously every other week dosing regimen. For intravenous administration in GCA patients, the TCZ concentration-dependent apparent t 1/2 was 13.2 days following 6 mg/kg every 4 weeks. The t 1/2 of tocilizumab in children with PJIA is up to 17 days for the two body weight categories (8 mg/kg for body weight at or above 30 kg or 10 mg/kg for body weight below 30 kg) during a dosing interval at steady state. For subcutaneous administration, the t 1/2 of tocilizumab in PJIA patients is up to 10 days for the two body weight categories (every other week regimen for body weight at or above 30 kg or every 3 week regimen for body weight less than 30 kg) during a dosing interval at steady state. The t 1/2 of tocilizumab intravenous in pediatric patients with SJIA is up to 16 days for the two body weight categories (8 mg/kg for body weight at or above 30 kg and 12 mg/kg for body weight below 30 kg every other week) during a dosing interval at steady-state. Following subcutaneous administration, the effective t 1/2 of tocilizumab subcutaneous in SJIA patients is up to 14 days for both the body weight categories (162 mg every week for body weight at or above 30 kg and 162 mg every two weeks for body weight below 30 kg) during a dosing interval at steady state. Specific Populations Population pharmacokinetic analyses in adult rheumatoid arthritis patients and GCA patients showed that age, gender and race did not affect the pharmacokinetics of tocilizumab. Linear clearance was found to increase with body size. In RA patients, the body weight-based dose (8 mg per kg) resulted in approximately 86% higher exposure in patients who are greater than 100 kg in comparison to patients who are less than 60 kg. There was an inverse relationship between tocilizumab exposure and body weight for flat dose subcutaneous regimens. In GCA patients treated with tocilizumab-SC, higher exposure was observed in patients with lower body weight. For the 162 mg every week subcutaneous dosing regimen, the steady-state C mean was 51% higher in patients with body weight less than 60 kg compared to patients weighing between 60 to 100 kg. For the 162 mg every other week subcutaneous regimen, the steady-state C mean was 129% higher in patients with body weight less than 60 kg compared to patients weighing between 60 to 100 kg. There is limited data for patients above 100 kg (n=7). In COVID-19 patients, exposure following body-weight-based intravenous dosing (8 mg per kg tocilizumab up to 100 kg body weight with a maximum dose of 800 mg) was dependent on body weight and disease severity assessed by an ordinal scale (OS). Within an OS category, compared to patients with a mean body weight of 80 kg, exposure was 20% lower in patients weighing less than 60 kg. Exposure in patients weighing more than 100 kg was in the same range as exposure in patients with a mean body weight of 80 kg. For an 80 kg patient, exposure decreases as OS category increases; for each category increase, exposure decreases by 13%. Patients with Hepatic Impairment No formal study of the effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of tocilizumab was conducted. Patients with Renal Impairment No formal study of the effect of renal impairment on the pharmacokinetics of tocilizumab was conducted. Most of the RA and GCA patients in the population pharmacokinetic analysis had normal renal function or mild renal impairment. Mild renal impairment (estimated creatinine clearance less than 80 mL per min and at or above 50 mL per min based on Cockcroft-Gault formula) did not impact the pharmacokinetics of tocilizumab. Approximately one-third of the patients in the tocilizumab-SC GCA clinical trial had moderate renal impairment at baseline (estimated creatinine clearance of 30-59 mL/min). No impact on tocilizumab exposure was noted in these patients. No dose adjustment is required in patients with mild or moderate renal impairment. Drug Interaction Studies In vitro data suggested that IL-6 reduced mRNA expression for several CYP450 isoenzymes including CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A4, and this reduced expression was reversed by co-incubation with tocilizumab at clinically relevant concentrations. Accordingly, inhibition of IL-6 signaling in RA patients treated with tocilizumab may restore CYP450 activities to higher levels than those in the absence of tocilizumab leading to increased metabolism of drugs that are CYP450 substrates. Its effect on CYP2C8 or transporters (e.g., P-gp) is unknown. This is clinically relevant for CYP450 substrates with a narrow therapeutic index, where the dose is individually adjusted. Upon initiation of TYENNE, in patients being treated with these types of medicinal products, therapeutic monitoring of the effect (e.g., warfarin) or drug concentration (e.g., cyclosporine or theophylline) should be performed and the individual dose of the medicinal product adjusted as needed. Caution should be exercised when TYENNE is coadministered with drugs where decrease in effectiveness is undesirable, e.g., oral contraceptives (CYP3A4 substrates) [see Drug Interactions ( 7.2 )] . Simvastatin Simvastatin is a CYP3A4 and OATP1B1 substrate. In 12 RA patients not treated with tocilizumab, receiving 40 mg simvastatin, exposures of simvastatin and its metabolite, simvastatin acid, was 4- to 10-fold and 2-fold higher, respectively, than the exposures observed in healthy subjects. One week following administration of a single infusion of tocilizumab (10 mg per kg), exposure of simvastatin and simvastatin acid decreased by 57% and 39%, respectively, to exposures that were similar or slightly higher than those observed in healthy subjects. Exposures of simvastatin and simvastatin acid increased upon withdrawal of tocilizumab in RA patients. Selection of a particular dose of simvastatin in RA patients should take into account the potentially lower exposures that may result after initiation of TYENNE (due to normalization of CYP3A4) or higher exposures after discontinuation of TYENNE. Omeprazole Omeprazole is a CYP2C19 and CYP3A4 substrate. In RA patients receiving 10 mg omeprazole, exposure to omeprazole was approximately 2 fold higher than that observed in healthy subjects. In RA patients receiving 10 mg omeprazole, before and one week after tocilizumab infusion (8 mg per kg), the omeprazole AUC inf decreased by 12% for poor (N=5) and intermediate metabolizers (N=5) and by 28% for extensive metabolizers (N=8) and were slightly higher than those observed in healthy subjects. Dextromethorphan Dextromethorphan is a CYP2D6 and CYP3A4 substrate. In 13 RA patients receiving 30 mg dextromethorphan, exposure to dextromethorphan was comparable to that in healthy subjects. However, exposure to its metabolite, dextrorphan (a CYP3A4 substrate), was a fraction of that observed in healthy subjects. One week following administration of a single infusion of tocilizumab (8 mg per kg), dextromethorphan exposure was decreased by approximately 5%. However, a larger decrease (29%) in dextrorphan levels was noted after tocilizumab infusion.