توفاسیتینیب

ارزیابی های توصیه شده و ایمن سازی قبل از شروع درمان

• قبل از شروع قرص توفاسیتینیب، ارزیابی فعال و نهفته سل، غربالگری هپاتیت ویروسی، شمارش کامل خون و به روز رسانی واکسیناسیون را در نظر بگیرید. اگر تعداد مطلق لنفوسیت کمتر از 500 سلول در میلی متر مکعب، تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) کمتر از 1000 سلول در میلی متر مکعب یا هموگلوبین کمتر از 9 گرم در دسی لیتر باشد، از شروع قرص توفاسیتینیب خودداری کنید. ( 2.1 ) دستورالعمل های اجرایی مهم
• XELJANZ XR (قرص با رهش طولانی) با قرص توفاسیتینیب قابل تعویض نیست. (2.2)
• تعویض بین قرص توفاسیتینیب و XELJANZ XR باید توسط ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی انجام شود. ( 2.2 ) دوز توصیه شده برای بزرگسالان مبتلا به RA، PsA یا AS
• قرص توفاسیتینیب 5 میلی گرم دو بار در روز. ( 2.3 ) بیماران اطفال 2 سال و بالاتر با PsA یا pcJIA که حداقل 10 کیلوگرم وزن دارند
• قرص توفاسیتینیب 5 میلی گرم دو بار در روز برای افراد با وزن ≥40 کیلوگرم یا معادل بر اساس وزن دو بار در روز برای افراد کمتر از 40 کیلوگرم. (2.4) بیماران بزرگسال مبتلا به UC
• القاء: قرص توفاسیتینیب 10 میلی گرم دو بار در روز به مدت 8 هفته. ارزیابی بیماران و انتقال به درمان نگهدارنده بسته به پاسخ درمانی. در صورت نیاز، قرص توفاسیتینیب 10 میلی گرم دو بار در روز را حداکثر تا 16 هفته ادامه دهید. در صورت عدم دستیابی به پاسخ درمانی کافی، قرص توفاسیتینیب 10 میلی گرم دو بار در روز را پس از 16 هفته قطع کنید. (2.5)
• روش نگهداری: قرص توفاسیتینیب 5 میلی گرم دو بار در روز. برای بیمارانی که در طول درمان نگهدارنده پاسخ از دست می دهند، قرص توفاسیتینیب 10 میلی گرم دو بار در روز ممکن است در نظر گرفته شود و با در نظر گرفتن دقیق مزایا و خطرات برای هر بیمار به کوتاه ترین مدت زمان محدود شود. از کمترین دوز موثر مورد نیاز برای حفظ پاسخ استفاده کنید. ( 2.5 ) مقدار مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی
• استفاده از قرص توفاسیتینیب در بیماران مبتلا به HI شدید توصیه نمی شود. (2.3، 2.4، 2.5، 8.7)
• اطلاعات کامل تجویز (FPI) را برای دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به RI متوسط ​​یا شدید یا HI متوسط ​​ببینید. ( 2.3، 2.4، 2.5، 8.6، 8.7) اصلاح دوز برای بیمارانی که همزمان از مهارکننده های CYP2C19 و/یا CYP3A4 استفاده می کنند و بیماران مبتلا به لنفوپنی، یا نوتروپنی، به اطلاعات کامل نسخه برای اصلاح دوز بر اساس اندیکاسیون مراجعه کنید. (2.3، 2.4، 2.5، 7)

2.1 ارزیابی ها و ایمن سازی توصیه شده قبل از شروع درمان قبل از شروع قرص توفاسیتینیب، انجام موارد زیر را در نظر بگیرید:

• ارزیابی عفونت سل فعال و نهفته (TB): اگر بیمار مبتلا به سل نهفته است، قبل از درمان با قرص توفاسیتینیب، سل را درمان کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• غربالگری هپاتیت ویروسی مطابق با دستورالعمل های بالینی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• شمارش کامل خون: از شروع درمان با قرص توفاسیتینیب در بیمارانی با تعداد لنفوسیت کمتر از 500 سلول در میلی متر 3، تعداد مطلق نوتروفیل کمتر از 1000 سلول در میلی متر مکعب یا سطح هموگلوبین کمتر از 9 گرم در دسی لیتر خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.9)].
• ارزیابی اولیه عملکرد کبد: قرص های توفاسیتینیب برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].
• ایمن سازی ها را مطابق دستورالعمل های ایمن سازی فعلی به روز کنید. فاصله بین واکسیناسیون زنده و شروع قرص توفاسیتینیب باید مطابق با دستورالعمل های واکسیناسیون فعلی در مورد عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید].

2.2 دستورالعمل های اجرایی مهم

• XELJANZ XR (قرص با رهش طولانی) با قرص توفاسیتینیب قابل تعویض نیست. تعویض بین قرص توفاسیتینیب و XELJANZ XR باید توسط ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی انجام شود.
• قطع دوز برای مدیریت لنفوپنی، نوتروپنی و کم خونی توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].
• اگر بیمار دچار عفونت جدی شد، مصرف قرص توفاسیتینیب را قطع کنید تا زمانی که عفونت کنترل شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• قرص توفاسیتینیب را با یا بدون غذا مصرف کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.3 دوز توصیه شده در بزرگسالان مبتلا به آرتریت روماتوئید، آرتریت پسوریاتیک و اسپوندیلیت آنکیلوزان در جدول 1 دوز توصیه شده قرص توفاسیتینیب برای بزرگسالان مبتلا به RA، PsA، و AS [نگاه کنید به موارد مصرف و مصرف (1.1، 1.1، و بدون نارسایی مجدد)، (از جمله کسانی که تحت همودیالیز هستند) یا نارسایی کبدی [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.6، 8.7)]. این جدول همچنین تغییرات دوز توصیه شده را برای بیمارانی که همزمان از مهارکننده‌های CYP2C19 و/یا CYP3A4 استفاده می‌کنند [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] و بیماران مبتلا به لنفوپنی، نوتروپنی یا کم‌خونی را نشان می‌دهد. جدول 1: دوز توصیه شده قرص توفاسیتینیب در بزرگسالان مبتلا به آرتریت روماتوئید، آرتریت پسوریاتیک یا اسپوندیلیت انکیلوزان بزرگسالان بیماران قرص توفاسیتینیب با عملکرد طبیعی کلیه و کبد، دوز توصیه شده 5 میلی گرم دو بار در روز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (LRI5) ≤80 میلی لیتر در دقیقه) 5 میلی گرم دو بار در روز RI متوسط (CLcr ≥30 و ≤50 میلی لیتر در دقیقه) 5 میلی گرم یک بار در روز RI شدید (CLcr) کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) 5 میلی گرم یک بار در روز برای بیمارانی که تحت همودیالیز قرار می گیرند، دوز را بعد از جلسه دیالیز در روزهای دیالیز تجویز کنید. اگر یک دوز قبل از دیالیز مصرف شده باشد، دوزهای مکمل بعد از دیالیز توصیه نمی شود. دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی (HI) HI خفیف (Child-Pugh A) 5 میلی گرم دو بار در روز HI متوسط ​​(Child-Pugh B) 5 میلی گرم یک بار در روز HI شدید (Child-Pugh C) استفاده از قرص tofacitnib توصیه نمی شود. تغییرات دوز با استفاده همزمان از CYP3A4 و/یا مهارکننده(های) CYP2C19 مهارکننده(های) قوی CYP2C19 5 میلی گرم دو بار در روز مهار کننده(های) متوسط CYP2C19 مهارکننده(های) CYP3A4 متوسط، مهارکننده(های) CYP3A4 متوسط با CYP2C19 متوسط با CY9 مهارکننده(های) (به عنوان مثال، فلوکونازول) 5 میلی گرم یک بار در روز مهار کننده(های) قوی CYP3A4 تغییرات دوز برای بیماران لنفوپنی، نوتروپنی یا کم خونی با لنفوسیت شمارش کمتر از 500 سلول در میلی‌متر مکعب، تأیید شده با تکرار آزمایش دوز را قطع کنید. بیماران با ANC کمتر از 500 سلول در میلی متر 3 دوز را قطع کنید. بیماران با ANC 500 تا 1000 سلول در میلی متر 3 قطع دوز. هنگامی که ANC بیشتر از 1000 است، 5 میلی گرم دو بار در روز را از سر بگیرید. بیماران با هموگلوبین کمتر از 8 گرم در دسی لیتر یا کاهش بیش از 2 گرم در دسی لیتر، دوز را تا زمانی که مقادیر هموگلوبین نرمال شود قطع کنید. a شامل بیمارانی نمی شود که همزمان از قرص توفاسیتینیب با مهارکننده(های) قوی CYP3A4 یا مهارکننده(های) CYP3A4 متوسط و مهارکننده(های) قوی CYP2C19 استفاده می کنند، همچنین بیمارانی که تعداد لنفوسیت کمتر از 500 سلول در میلی متر مکعب، ANC/mm8<10، heglobind کمتر از 10. کاهش بیش از 2 گرم در دسی لیتر. b Tofacitinib PK در افراد با درجات مختلف نارسایی کلیوی مورد ارزیابی قرار گرفت، جایی که شدت نارسایی کلیوی بر اساس کلیرانس کراتینین (CLcr) برآورد شده با استفاده از معادله Cockcroft-Gault تعریف شد: CLcr > 80 میلی لیتر در دقیقه (عملکرد طبیعی کلیه). >50 و ≤80 میلی لیتر در دقیقه (نارسایی خفیف کلیوی)؛ ≥30 و ≤50 میلی لیتر در دقیقه (نارسایی کلیوی متوسط)؛ <30 میلی لیتر در دقیقه (نارسایی شدید کلیوی). تغییر از قرص توفاسیتینیب به قرص طولانی رهش XELJANZ XR بیماران تحت درمان با قرص توفاسیتینیب 5 میلی گرم دو بار در روز ممکن است به قرص 11 میلی گرمی XELJANZ XR طولانی رهش در روز پس از آخرین دوز قرص 5 میلی گرمی توفاسیتینیب تغییر دهند.

2.4 دوز توصیه شده در بیماران اطفال 2 سال و بالاتر با آرتریت پسوریاتیک یا آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان با دوره پلی آرتیکولار، جدول 2 دوزهای توصیه شده بر اساس وزن بدن را برای قرص توفاسیتینیب در بیماران اطفال 2 سال به بالا نشان می دهد. 1.4)] با و بدون نارسایی کلیه (از جمله کسانی که هستند تحت همودیالیز) یا اختلال کبدی [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6، 8.7) مراجعه کنید]. این جدول همچنین شامل اصلاح دوز توصیه شده برای بیماران اطفال با استفاده همزمان از مهارکننده‌های CYP2C19 و/یا CYP3A4 [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] و بیماران کودکان مبتلا به لنفوپنی، نوتروپنی یا کم خونی را شامل می‌شود. جدول 2: دوز توصیه شده قرص توفاسیتینیب در بیماران اطفال 2 سال و بالاتر با PsA یا pcJIA بیماران 2 سال و بزرگتر قرص توفاسیتینیب بیماران با عملکرد طبیعی کلیه و کبد با وزن بدن ≥40 کیلوگرم: 5 میلی گرم (یک قرص 5 میلی گرمی یا محلول خوراکی 5 میلی لیتر) دو بار در روز b دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (RI) RI خفیف مانند بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی. RI متوسط ​​وزن بدن ≥40 کیلوگرم: 5 میلی گرم یک بار در روز b RI شدید وزن بدن ≥40 کیلوگرم: 5 میلی گرم یک بار در روز b برای بیمارانی که تحت همودیالیز قرار می گیرند، دوز را پس از جلسه دیالیز در روزهای دیالیز تجویز کنید. اگر یک دوز قبل از دیالیز مصرف شده باشد، دوزهای مکمل بعد از دیالیز توصیه نمی شود. دوز توصیه شده در بیماران با نارسایی کبدی (HI) HI خفیف مانند بیماران با عملکرد طبیعی کبد. HI متوسط ​​وزن بدن ≥40 کیلوگرم: 5 میلی گرم یک بار در روز b HI شدید استفاده از قرص توفاسیتینیب توصیه نمی شود. تغییرات دوز با استفاده همزمان از CYP3A4 و/یا مهارکننده(های) CYP2C19 مهارکننده(های) قوی CYP2C19 هیچ تغییر دوز توصیه نمی شود. مهارکننده(های) CYP2C19 متوسط ​​مهارکننده(های) CYP3A4 متوسط ​​مهارکننده(های) CYP3A4 متوسط ​​با مهارکننده(های) قوی CYP2C19 (به عنوان مثال، فلوکونازول) وزن بدن ≥40 کیلوگرم: 5 میلی گرم یک بار در روز b بازدارنده(های) قوی CYP3A4 اصلاحات دوز برای لنفوپنی، نوتروپنی، یا کم خونی بیماران با تعداد لنفوسیت کمتر از 500 سلول در میلی متر 3، تایید شده با تکرار آزمایش دوز را قطع کنید. بیماران با ANC کمتر از 500 سلول در میلی متر 3 دوز را قطع کنید. بیماران با ANC 500 تا 1000 سلول در میلی‌متر 3 دوز را تا زمانی که ANC بیشتر از 1000 سلول در میلی‌متر مکعب شود قطع کنید. بیماران با هموگلوبین کمتر از 8 گرم در دسی لیتر یا کاهش بیش از 2 گرم در دسی لیتر، دوز را تا زمانی که مقادیر هموگلوبین نرمال شود قطع کنید. a شامل بیمارانی نمی شود که همزمان از قرص توفاسیتینیب با مهارکننده(های) قوی CYP3A4 یا مهارکننده(های) CYP3A4 متوسط و مهارکننده(های) قوی CYP2C19 استفاده می کنند، همچنین بیمارانی که تعداد لنفوسیت کمتر از 500 سلول در میلی متر مکعب، ANC/mm8<10، heglobind کمتر از 10. کاهش بیش از 2 گرم در دسی لیتر. b بیماران تحت درمان با محلول خوراکی XELJANZ 5 میلی لیتر ممکن است به قرص توفاسیتینیب 5 میلی گرمی جایگزین شوند.

2.5 دوز توصیه شده در بزرگسالان مبتلا به کولیت اولسراتیو جدول 3 دوز توصیه شده قرص توفاسیتینیب را در بیماران بالغ مبتلا به کولیت اولسراتیو (UC) نشان می دهد [به موارد مصرف و مصرف (1.5) مراجعه کنید] با و بدون نارسایی کلیوی (از جمله کسانی که تحت اختلال همودیایی خاص هستند) جمعیت ( 8.6 , 8.7 )] . جدول 4 اصلاح دوز توصیه شده را برای بیمارانی که همزمان از مهارکننده های CYP2C19 و/یا CYP3A4 استفاده می کنند نشان می دهد [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] و بیماران مبتلا به لنفوپنی، نوتروپنی یا کم خونی. جدول 3: دوز توصیه شده قرص توفاسیتینیب در بزرگسالان مبتلا به کولیت اولسراتیو با و بدون نارسایی کلیوی یا نارسایی کبدی بزرگسالان قرص توفاسیتینیب بیماران با عملکرد طبیعی کلیوی و کبدی یک القاء: 10 میلی گرم دو بار در روز به مدت حداقل 8 هفته [به مطالعات بالینی مراجعه کنید] (4). ارزیابی بیماران و انتقال به درمان نگهدارنده بسته به پاسخ درمانی. در صورت نیاز 10 میلی گرم دو بار در روز برای حداکثر 16 هفته ادامه دهید. در صورت عدم دستیابی به پاسخ درمانی کافی، 10 میلی گرم دو بار در روز را پس از 16 هفته قطع کنید. نگهداری: 5 میلی گرم دو بار در روز. برای بیمارانی که در طول درمان نگهدارنده پاسخ از دست داده اند، ممکن است دوز 10 میلی گرم دو بار در روز (محدود به کوتاه ترین مدت) با در نظر گرفتن دقیق مزایا و خطرات برای هر بیمار در نظر گرفته شود. از کمترین دوز موثر مورد نیاز برای حفظ پاسخ استفاده کنید. دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (RI) b RI خفیف (CLcr>50 و ≤80 میلی لیتر در دقیقه) مانند بیماران با عملکرد طبیعی کلیه. RI متوسط ​​(CLcr ≥30 و ≤50 میلی لیتر در دقیقه) القاء: 5 میلی گرم دو بار در روز به مدت حداقل 8 هفته [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. ارزیابی بیماران و انتقال به درمان نگهدارنده بسته به پاسخ درمانی. در صورت نیاز 5 میلی گرم دو بار در روز را حداکثر تا 16 هفته ادامه دهید. اگر پاسخ درمانی کافی به دست نیامد، 5 میلی گرم دو بار در روز را پس از 16 هفته قطع کنید. نحوه نگهداری: 5 میلی گرم یک بار در روز. برای بیمارانی که در طول درمان نگهدارنده پاسخ از دست می دهند، ممکن است دوز 5 میلی گرم دو بار در روز (محدود به کوتاه ترین مدت) با در نظر گرفتن دقیق مزایا و خطرات برای هر بیمار در نظر گرفته شود. از کمترین دوز موثر مورد نیاز برای حفظ پاسخ استفاده کنید. برای بیمارانی که تحت همودیالیز هستند، دوز را بعد از جلسه دیالیز در روزهای دیالیز تجویز کنید. اگر یک دوز قبل از دیالیز مصرف شده باشد، دوزهای مکمل بعد از دیالیز توصیه نمی شود. RI شدید (CLcr <30 میلی لیتر در دقیقه) دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی (HI) HI خفیف (Child-Pugh A) مانند بیماران با عملکرد طبیعی کبد. القای متوسط ​​HI (Child-Pugh B): 5 میلی گرم دو بار در روز به مدت حداقل 8 هفته [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. ارزیابی بیماران و انتقال به درمان نگهدارنده بسته به پاسخ درمانی. در صورت نیاز 5 میلی گرم دو بار در روز را حداکثر تا 16 هفته ادامه دهید. اگر پاسخ درمانی کافی به دست نیامد، 5 میلی گرم دو بار در روز را پس از 16 هفته قطع کنید. نحوه نگهداری: 5 میلی گرم یک بار در روز. برای بیمارانی که در طول درمان نگهدارنده پاسخ از دست می دهند، ممکن است دوز 5 میلی گرم دو بار در روز (محدود به کوتاه ترین مدت) با در نظر گرفتن دقیق مزایا و خطرات برای هر بیمار در نظر گرفته شود. از کمترین دوز موثر مورد نیاز برای حفظ پاسخ استفاده کنید. HI شدید (Child-Pugh C) استفاده از قرص توفاسیتینیب توصیه نمی شود. a شامل بیمارانی نمی شود که همزمان از قرص توفاسیتینیب با مهارکننده(های) قوی CYP3A4 یا مهارکننده(های) CYP3A4 متوسط و مهارکننده(های) قوی CYP2C19 استفاده می کنند، همچنین بیمارانی که تعداد لنفوسیت کمتر از 500 سلول در میلی متر کمتر از 500 سلول در میلی متر، ANCmobin کمتر از 30. گرم در دسی لیتر یا کاهش بیش از 2 گرم در دسی لیتر. b Tofacitinib PK در افراد با درجات مختلف نارسایی کلیوی مورد ارزیابی قرار گرفت، جایی که شدت نارسایی کلیوی بر اساس کلیرانس کراتینین (CLcr) برآورد شده با استفاده از معادله Cockcroft-Gault تعریف شد: CLcr > 80 میلی لیتر در دقیقه (عملکرد طبیعی کلیه). CLcr> 50 و ≤80 میلی لیتر در دقیقه (نارسایی خفیف کلیوی). ≥30 و ≤50 میلی لیتر در دقیقه (نارسایی کلیوی متوسط)؛ <30 میلی لیتر در دقیقه (نارسایی شدید کلیوی). جدول 4: تغییرات دوز قرص توفاسیتینیب به دلیل تداخلات دارویی و برای لنفوپنی، نوتروپنی یا کم خونی در بزرگسالان مبتلا به کولیت اولسراتیو بزرگسالان تغییرات دوز قرص توفاسیتینیب با استفاده همزمان از CYP3A4 و/یا CYP2C1P2C19 مهارکننده(های) هیچ تغییر دوز توصیه نمی شود. مهارکننده(های) CYP2C19 متوسط ​​مهارکننده(های) CYP3A4 متوسط ​​مهارکننده(های) CYP3A4 متوسط ​​با مهارکننده(های) قوی CYP2C19 (مانند فلوکونازول) القاء: 5 میلی گرم دو بار در روز به مدت حداقل 8 هفته مطالعه کنید. ارزیابی بیماران و انتقال به درمان نگهدارنده بسته به پاسخ درمانی. در صورت نیاز 5 میلی گرم دو بار در روز را حداکثر تا 16 هفته ادامه دهید. اگر پاسخ درمانی کافی به دست نیامد، 5 میلی گرم دو بار در روز را پس از 16 هفته قطع کنید. نحوه نگهداری: 5 میلی گرم یک بار در روز. برای بیمارانی که در طول درمان نگهدارنده پاسخ از دست می دهند، ممکن است دوز 5 میلی گرم دو بار در روز (محدود به کوتاه ترین مدت) با در نظر گرفتن دقیق مزایا و خطرات برای هر بیمار در نظر گرفته شود. از کمترین دوز موثر مورد نیاز برای حفظ پاسخ استفاده کنید. بازدارنده(های) قوی CYP3A4 اصلاحات دوز برای لنفوپنی، نوتروپنی یا کم خونی تعداد لنفوسیت ها کمتر از 500 سلول در میلی متر مکعب است که با تکرار آزمایش تایید شد. دوز را قطع کنید. ANC کمتر از 500 سلول در میلی متر 3 دوز را قطع کنید. ANC 500 تا 1000 سلول در میلی متر 3 در صورت مصرف: 10 میلی گرم دو بار در روز، به 5 میلی گرم دو بار در روز کاهش دهید. هنگامی که ANC بیشتر از 1000 است، بر اساس پاسخ بالینی به 10 میلی گرم دو بار در روز افزایش دهید. 5 میلی گرم دو بار در روز، دوز را قطع کنید. هنگامی که ANC بیشتر از 1000 است، 5 میلی گرم دو بار در روز را از سر بگیرید. هموگلوبین کمتر از 8 گرم در دسی لیتر یا کاهش بیش از 2 گرم در دسی لیتر دوز را تا زمانی که مقادیر هموگلوبین نرمال شود قطع کنید. تغییر از قرص توفاسیتینیب به قرص XELJANZ XR با رهش طولانی بیماران تحت درمان با قرص توفاسیتینیب:

• 5 میلی گرم دو بار در روز ممکن است به قرص های طولانی رهش XELJANZ XR 11 میلی گرم یک بار در روز پس از آخرین دوز قرص 5 میلی گرم توفاسیتینیب تغییر یابد.
• 10 میلی گرم دو بار در روز ممکن است به قرص های طولانی رهش XELJANZ XR 22 میلی گرم یک بار در روز پس از آخرین دوز قرص 10 میلی گرم توفاسیتینیب تغییر یابد.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عفونت های جدی: از مصرف قرص توفاسیتینیب در طول یک عفونت جدی فعال، از جمله عفونت های موضعی خودداری کنید. (5.1) سوراخ‌های دستگاه گوارش: بیمارانی را که در معرض خطر افزایش سوراخ‌های گوارشی هستند و با علائم شکمی جدید ظاهر می‌شوند، به سرعت ارزیابی کنید. (5.6) هیپوگلیسمی در بیماران مبتلا به دیابت: افزایش نظارت بر گلوکز خون را در نظر بگیرید. به بیماران دیابتی توصیه کنید در صورت بروز علائم یا علائم هیپوگلیسمی به پزشک خود اطلاع دهند. (5.8) مانیتورینگ آزمایشگاهی: به دلیل تغییرات بالقوه در لنفوسیت ها، نوتروفیل ها، هموگلوبین، آنزیم های کبدی و لیپیدها توصیه می شود. ( 5. 9) واکسیناسیون: از مصرف واکسن های زنده همزمان با قرص توفاسیتینیب خودداری کنید (5. 10)

5.1 عفونت های جدی عفونت های جدی و گاهی کشنده ممکن است با قرص توفاسیتینیب رخ دهد. در بیمارانی که قرص توفاسیتینیب دریافت می‌کنند، عفونت‌های جدی و گاهی کشنده ناشی از باکتری‌ها، مایکوباکتری‌ها، قارچ‌های مهاجم، ویروسی یا سایر عوامل بیماری‌زای فرصت‌طلب گزارش شده است. شایع ترین عفونت های جدی گزارش شده با قرص توفاسیتینیب شامل ذات الریه، عفونت دستگاه ادراری، سلولیت، هرپس زوستر، برونشیت، شوک سپتیک، دیورتیکولیت، گاستروانتریت، آپاندیسیت و سپسیس بود. در میان عفونت‌های فرصت‌طلب، سل و سایر عفونت‌های مایکوباکتریایی، کریپتوکوکوز، هیستوپلاسموز، کاندیدیاز مری، پنوموسیستوز، هرپس زوستر مولتی درماتومال، عفونت‌های سیتومگالوویروس، عفونت ویروس BK و لیستریوز با قرص‌های توفاسیتینیب گزارش شد. برخی از بیماران با بیماری منتشر به جای موضعی مراجعه کرده اند و اغلب همزمان از عوامل تنظیم کننده ایمنی مانند متوترکسات یا کورتیکواستروئیدها استفاده می کردند. در جمعیت UC، درمان با قرص توفاسیتینیب 10 میلی گرم دو بار در روز با خطر بیشتر عفونت های جدی در مقایسه با 5 میلی گرم دو بار در روز همراه بود. علاوه بر این، عفونت‌های فرصت‌طلب هرپس زوستر (شامل مننگوآنسفالیت، چشمی و پوستی منتشر) در بیمارانی که با قرص توفاسیتینیب 10 میلی‌گرم دو بار در روز درمان می‌شدند، مشاهده شد. سایر عفونت‌های جدی که در مطالعات بالینی گزارش نشده‌اند نیز ممکن است رخ دهند (مانند کوکسیدیوئیدومیکوز). از مصرف قرص توفاسیتینیب در بیماران مبتلا به عفونت فعال و جدی از جمله عفونت های موضعی خودداری کنید. خطرات و مزایای درمان باید قبل از شروع قرص توفاسیتینیب در بیماران در نظر گرفته شود:

• با عفونت مزمن یا عود کننده
• که در معرض سل قرار گرفته اند
• با سابقه یک عفونت جدی یا فرصت طلب
• کسانی که در مناطق سل بومی یا قارچ های بومی ساکن یا مسافرت کرده اند. یا
• با شرایط زمینه ای که ممکن است آنها را مستعد عفونت کند. بیماران را از نظر بروز علائم و نشانه های عفونت در طول و بعد از درمان با قرص توفاسیتینیب به دقت تحت نظر بگیرید. اگر بیمار دچار عفونت جدی، عفونت فرصت طلب یا سپسیس شد، قرص توفاسیتینیب را قطع کنید. در بیمارانی که در طول درمان با قرص توفاسیتینیب دچار عفونت جدیدی می‌شوند، آزمایشات تشخیصی مناسب برای یک بیمار دچار نقص ایمنی را سریعاً کامل کنید. درمان ضد میکروبی مناسب را آغاز کرده و بیماران را از نزدیک تحت نظر بگیرید. همچنین در بیمارانی که سابقه بیماری مزمن ریوی دارند، یا در افرادی که به بیماری بینابینی ریه مبتلا می شوند، احتیاط توصیه می شود، زیرا ممکن است بیشتر مستعد عفونت باشند. خطر عفونت ممکن است با افزایش درجات لنفوپنی بیشتر شود و هنگام ارزیابی خطر ابتلا به عفونت در هر بیمار باید به شمارش لنفوسیت ها توجه شود. معیارهای قطع و نظارت برای لنفوپنی توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.3، 2.4، 2.5)]. سل در طول تجویز قرص توفاسیتینیب، بیماران را برای عفونت نهفته یا فعال سل (TB) قبل و بر اساس دستورالعمل های قابل اجرا ارزیابی و آزمایش کنید. درمان ضد سل را قبل از تجویز قرص توفاسیتینیب در بیمارانی که سابقه سل نهفته یا فعال در گذشته دارند و دوره درمانی کافی در آنها تایید نمی شود و برای بیمارانی که تست سل نهفته آنها منفی است اما دارای عوامل خطر برای عفونت سل هستند، در نظر بگیرید. برای کمک به تصمیم گیری در مورد مناسب بودن شروع درمان ضد سل برای هر بیمار، مشاوره با یک پزشک متخصص در درمان سل توصیه می شود. بیماران را از نظر بروز علائم و نشانه های سل، از جمله بیمارانی که قبل از شروع درمان برای عفونت نهفته سل منفی بودند، از نزدیک تحت نظر بگیرید. قبل از تجویز قرص توفاسیتینیب، بیماران مبتلا به سل نهفته را با درمان استاندارد آنتی مایکوباکتریال درمان کنید. فعال‌سازی مجدد ویروسی فعال‌سازی مجدد ویروسی، از جمله موارد فعال‌سازی مجدد ویروس هرپس (به عنوان مثال، هرپس زوستر)، در مطالعات بالینی با قرص‌های توفاسیتینیب مشاهده شد. موارد پس از بازاریابی فعال شدن مجدد هپاتیت B در بیماران تحت درمان با قرص توفاسیتینیب گزارش شده است. تأثیر قرص توفاسیتینیب بر فعال شدن مجدد هپاتیت ویروسی مزمن ناشناخته است. بیمارانی که از نظر هپاتیت B یا C مثبت بودند از آزمایشات بالینی حذف شدند. قبل از شروع درمان با قرص توفاسیتینیب، غربالگری هپاتیت ویروسی را مطابق با دستورالعمل های بالینی انجام دهید. خطر ابتلا به هرپس زوستر در بیماران تحت درمان با قرص توفاسیتینیب افزایش می یابد و به نظر می رسد در بیماران تحت درمان با قرص توفاسیتینیب در ژاپن و کره بیشتر باشد.

5.2 افزایش خطر مرگ و میر افزایش خطر مرگ و میر ممکن است با قرص توفاسیتینیب رخ دهد. بیماران بزرگسال مبتلا به آرتریت روماتوئید (RA)، 50 سال و بالاتر، با حداقل یک عامل خطر قلبی عروقی که با قرص توفاسیتینیب 5 میلی گرم یا 10 میلی گرم دو بار در روز تحت درمان قرار گرفتند، در مقایسه با بیمارانی که با مهارکننده های TNF تصادفی در یک مطالعه بزرگ پس از RA درمان شدند، نرخ بالاتری از مرگ و میر ناشی از همه علل، از جمله مرگ ناگهانی قلبی عروقی، مشاهده شد. 1). میزان بروز مرگ و میر به هر علت در هر 100 بیمار-سال 1.23 برای قرص توفاسیتینیب 10 میلی گرم دو بار در روز، 0.88 برای قرص توفاسیتینیب 5 میلی گرم دو بار در روز و 0.69 برای مسدود کننده های TNF بود [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید]. قبل از شروع یا ادامه درمان با قرص توفاسیتینیب، مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید. قرص توفاسیتینیب 10 میلی گرم دو بار در روز برای درمان RA، PsA، AS، یا pcJIA توصیه نمی شود [دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.4) را ببینید]. برای درمان UC، از قرص‌های توفاسیتینیب با کمترین دوز مؤثر و برای کوتاه‌ترین مدت مورد نیاز برای دستیابی به/حفظ پاسخ درمانی استفاده کنید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

5.3 بدخیمی و اختلالات لنفوپرولیفراتیو بدخیمی ها و اختلالات لنفوپرولیفراتیو ممکن است با قرص توفاسیتینیب رخ دهد. بدخیمی ها، از جمله لنفوم ها و سرطان های جامد، در مطالعات بالینی قرص های توفاسیتینیب مشاهده شد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. سایر بدخیمی‌ها در مطالعات بالینی قرص‌های توفاسیتینیب و محیط پس از فروش، از جمله سرطان ریه، سرطان سینه، ملانوما، سرطان پروستات و سرطان پانکراس مشاهده شد. در مطالعه ایمنی RA 1، نرخ بالاتری از بدخیمی ها (به استثنای سرطان پوست غیر ملانومی (NMSC)) در بیماران تحت درمان با قرص توفاسیتینیب 5 میلی گرم یا 10 میلی گرم دو بار در روز در مقایسه با مسدود کننده های TNF مشاهده شد. میزان بروز بدخیمی ها (به استثنای NMSC) در هر 100 بیمار-سال 1.13 برای قرص توفاسیتینیب 10 میلی گرم دو بار در روز، 1.13 برای قرص توفاسیتینیب 5 میلی گرم دو بار در روز و 0.77 برای مسدود کننده های TNF بود. بیمارانی که در حال حاضر یا گذشته سیگار می‌کشند در معرض خطر بیشتری هستند [مطالعات بالینی (14.6) را ببینید]. لنفوم ها و سرطان های ریه، که زیرمجموعه ای از همه بدخیمی ها در مطالعه ایمنی RA هستند، در بیمارانی که با قرص توفاسیتینیب 5 میلی گرم دو بار در روز و قرص توفاسیتینیب 10 میلی گرم دو بار در روز تحت درمان قرار گرفتند، در مقایسه با بیماران تحت درمان با مسدودکننده های TNF، با نرخ بالاتری مشاهده شد. میزان بروز لنفوم در هر 100 بیمار-سال برای قرص توفاسیتینیب 10 میلی گرم دو بار در روز 0.11، برای قرص توفاسیتینیب 5 میلی گرم دو بار در روز 0.07 و برای مسدود کننده های TNF 0.02 بود. میزان بروز سرطان های ریه در هر 100 بیمار-سال در میان سیگاری های فعلی و گذشته 0.59 برای قرص توفاسیتینیب 10 میلی گرم دو بار در روز، 0.48 برای قرص tofacitinib 5 میلی گرم دو بار در روز و 0.27 برای مسدود کننده های TNF بود [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید]. قبل از شروع یا ادامه درمان با قرص توفاسیتینیب، مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید، به ویژه در بیماران مبتلا به بدخیمی شناخته شده (غیر از NMSC که با موفقیت درمان شده است)، بیمارانی که در حین درمان دچار بدخیمی می شوند و بیمارانی که در حال حاضر یا گذشته سیگاری هستند. قرص توفاسیتینیب 10 میلی گرم دو بار در روز برای درمان RA، PsA، AS، یا pcJIA توصیه نمی شود [دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.4) را ببینید]. سرطان پوست غیر ملانوما سرطان های پوست غیر ملانومایی (NMSCs) در بیماران تحت درمان با قرص توفاسیتینیب گزارش شده است. معاینه پوستی دوره ای برای بیمارانی که در معرض خطر ابتلا به سرطان پوست هستند توصیه می شود. در جمعیت UC، درمان با قرص توفاسیتینیب 10 میلی گرم دو بار در روز با خطر بیشتر NMSC نسبت به درمان با دارونما همراه بود.

5.4 عوارض جانبی عمده قلبی عروقی عوارض جانبی عمده قلبی عروقی ممکن است با قرص توفاسیتینیب رخ دهد. در مطالعه ایمنی RA 1، بیماران مبتلا به RA که 50 سال و بالاتر با حداقل یک عامل خطر قلبی عروقی و تحت درمان با قرص توفاسیتینیب 5 میلی گرم یا 10 میلی گرم دو بار در روز بودند، نرخ بالاتری از عوارض جانبی عمده قلبی عروقی (MACE) را داشتند که به عنوان مرگ قلبی عروقی، غیر کشنده (سکته قلبی و سکته قلبی) در مقایسه با سکته مغزی غیر کشنده تعریف شده است. مسدود کننده های TNF میزان بروز MACE در هر 100 بیمار-سال 11/1 برای قرص توفاسیتینیب 10 میلی گرم دو بار در روز، 91/0 برای قرص توفاسیتینیب 5 میلی گرم دو بار در روز و 79/0 برای مسدود کننده های TNF بود. میزان بروز انفارکتوس میوکارد کشنده یا غیرکشنده در هر 100 بیمار-سال 0.39 برای قرص توفاسیتینیب 10 میلی گرم دو بار در روز، 0.36 برای قرص توفاسیتینیب 5 میلی گرم دو بار در روز و 0.2 برای مسدود کننده های TNF بود [به مطالعات بالینی مراجعه کنید] (14.6). بیمارانی که در حال حاضر یا گذشته سیگار می‌کشند، در معرض خطر بیشتری هستند. قبل از شروع یا ادامه درمان با قرص توفاسیتینیب، مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید، به ویژه در بیمارانی که در حال حاضر یا گذشته سیگاری هستند و بیمارانی که سایر عوامل خطر قلبی عروقی دارند. بیماران را در مورد علائم حوادث جدی قلبی عروقی و اقداماتی که در صورت بروز آنها باید انجام دهند، آگاه کنید. در بیمارانی که MI یا سکته مغزی را تجربه کرده اند، مصرف قرص توفاسیتینیب را قطع کنید. قرص توفاسیتینیب 10 میلی گرم دو بار در روز برای درمان RA، PsA، AS، یا pcJIA توصیه نمی شود [دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.4) را ببینید].

5.5 ترومبوز ترومبوز ممکن است با قرص توفاسیتینیب رخ دهد. ترومبوز، از جمله آمبولی ریه (PE)، ترومبوز وریدی عمقی (DVT) و ترومبوز شریانی، در بیماران تحت درمان با قرص های توفاسیتینیب و سایر مهارکننده های ژانوس کیناز (JAK) که برای درمان شرایط التهابی استفاده می شوند، رخ داده است. بسیاری از این رویدادها جدی بودند و برخی منجر به مرگ شدند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به RA 50 ساله و بالاتر با حداقل یک عامل خطر قلبی عروقی تحت درمان با قرص توفاسیتینیب 5 میلی گرم یا 10 میلی گرم دو بار در روز در مقایسه با مسدود کننده های TNF در مطالعه ایمنی RA 1، افزایش مشاهده شده ای در بروز این حوادث ترومبوتیک داشتند. میزان بروز DVT در هر 100 بیمار-سال 0.28 برای قرص توفاسیتینیب 10 میلی گرم دو بار در روز، 0.22 برای قرص توفاسیتینیب 5 میلی گرم دو بار در روز و 0.16 برای مسدود کننده های TNF بود. میزان بروز PE در هر 100 سال بیمار 0.49 برای قرص توفاسیتینیب 10 میلی گرم دو بار در روز، 0.18 برای قرص توفاسیتینیب 5 میلی گرم دو بار در روز، و 0.05 برای مسدودکننده های TNF [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید] بود. قرص توفاسیتینیب 10 میلی گرم دو بار در روز برای درمان RA، PsA، AS، یا pcJIA توصیه نمی شود [دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.4) را ببینید]. در یک مطالعه طولانی مدت در بیماران مبتلا به UC، پنج مورد آمبولی ریه در بیمارانی که قرص توفاسیتینیب 10 میلی گرم دو بار در روز مصرف می کردند، گزارش شد که شامل یک مورد مرگ در بیمار مبتلا به سرطان پیشرفته بود. بیماران مبتلا به علائم ترومبوز را به سرعت ارزیابی کنید و در بیمارانی که علائم ترومبوز دارند، مصرف قرص توفاسیتینیب را قطع کنید. از مصرف قرص توفاسیتینیب در بیمارانی که ممکن است در معرض افزایش خطر ترومبوز باشند، خودداری کنید. برای درمان UC، از قرص‌های توفاسیتینیب با کمترین دوز مؤثر و برای کوتاه‌ترین مدت مورد نیاز برای دستیابی به/حفظ پاسخ درمانی استفاده کنید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

5.6 سوراخ های دستگاه گوارش سوراخ های دستگاه گوارش ممکن است با قرص توفاسیتینیب رخ دهد. رویدادهای سوراخ شدن دستگاه گوارش در مطالعات بالینی با قرص توفاسیتینیب گزارش شده است، اگرچه نقش مهار JAK در این رویدادها مشخص نیست. در این مطالعات، بسیاری از بیماران مبتلا به RA درمان پس‌زمینه‌ای با داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAIDs) دریافت کردند. در کارآزمایی‌های بالینی بیماران مبتلا به UC، تفاوت قابل‌توجهی در فراوانی سوراخ‌های دستگاه گوارش بین گروه‌های درمان دارونما و قرص‌های توفاسیتینیب وجود نداشت و بسیاری از آنها کورتیکواستروئیدهای پس‌زمینه دریافت می‌کردند. بیماران تحت درمان با قرص توفاسیتینیب را که ممکن است در معرض افزایش خطر سوراخ شدن دستگاه گوارش باشند (به عنوان مثال، بیماران با سابقه دیورتیکولیت یا مصرف NSAID) و با شروع جدید علائم شکمی برای شناسایی زودهنگام سوراخ شدن دستگاه گوارش بررسی کنید [به عوارض جانبی مراجعه کنید] (6.1).

5.7 واکنش های حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط ممکن است با قرص های توفاسیتینیب رخ دهد. واکنش هایی مانند آنژیوادم و کهیر که ممکن است منعکس کننده حساسیت دارویی باشد در بیمارانی که قرص توفاسیتینیب دریافت می کنند مشاهده شده است. برخی اتفاقات جدی بود. اگر یک واکنش حساسیت مفرط جدی رخ داد، همزمان با ارزیابی علت یا علل بالقوه واکنش، مصرف قرص توفاسیتینیب را فوراً قطع کنید [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

5.8 هیپوگلیسمی در بیماران مبتلا به دیابت هیپوگلیسمی، از جمله هیپوگلیسمی شدید، به دنبال شروع مصرف قرص توفاسیتینیب و سایر مهارکننده های JAK در بیماران دیابتی گزارش شده است. در طول درمان با قرص توفاسیتینیب، افزایش نظارت بر قند خون را همانطور که از نظر بالینی در بیماران دیابتی نشان داده شده است، در نظر بگیرید. به بیماران دیابتی توصیه کنید در صورت بروز علائم یا علائم هیپوگلیسمی به پزشک خود اطلاع دهند.

5.9 ناهنجاری های آزمایشگاهی ناهنجاری های آزمایشگاهی ممکن است با قرص توفاسیتینیب رخ دهد. ناهنجاری های لنفوسیتی درمان با قرص توفاسیتینیب با لنفوسیتوز اولیه در یک ماه از درمان با قرص توفاسیتینیب همراه بود و به دنبال آن کاهش تدریجی میانگین تعداد مطلق لنفوسیت ها زیر سطح پایه تقریباً 10 درصد در طول 12 ماه درمان همراه بود. تعداد لنفوسیت ها کمتر از 500 سلول در میلی متر 3 در این بیماران با افزایش بروز عفونت های درمان شده و جدی همراه بود.

• شمارش لنفوسیت ها را در ابتدا و پس از آن هر 3 ماه یکبار کنترل کنید.
• از شروع درمان با قرص توفاسیتینیب در بیماران با تعداد لنفوسیت کم (یعنی کمتر از 500 سلول در میلی متر مکعب) خودداری کنید. در بیمارانی که تعداد لنفوسیت های مطلق تایید شده کمتر از 500 سلول در میلی متر مکعب است، درمان با قرص توفاسیتینیب توصیه نمی شود. نوتروپنی درمان با قرص توفاسیتینیب با افزایش بروز نوتروپنی (کمتر از 2000 سلول در میلی متر مکعب) در مقایسه با درمان با دارونما همراه بود.
• تعداد نوتروفیل ها را در ابتدا و بعد از 4-8 هفته درمان و پس از آن هر 3 ماه یکبار کنترل کنید.
• از شروع درمان با قرص توفاسیتینیب در بیماران با تعداد نوتروفیل کم (یعنی ANC کمتر از 1000 سلول در میلی متر مکعب) خودداری کنید. برای بیمارانی که ANC پایدار بین 500 تا 1000 سلول در میلی متر مکعب ایجاد می کنند، دوز را تا زمانی که ANC بزرگتر یا مساوی 1000 سلول در میلی متر مکعب شود قطع کنید. در بیمارانی که ANC کمتر از 500 سلول در میلی متر مکعب دارند، درمان با قرص توفاسیتینیب توصیه نمی شود. کم خونی
• هموگلوبین را در ابتدا و بعد از 4-8 هفته درمان و پس از آن هر 3 ماه یکبار کنترل کنید.
• از شروع درمان با قرص توفاسیتینیب در بیماران با سطح هموگلوبین پایین (یعنی کمتر از 9 گرم در دسی لیتر) خودداری کنید. در بیمارانی که سطح هموگلوبین آنها کمتر از 8 گرم در دسی لیتر است یا سطح هموگلوبین آنها بیش از 2 گرم در دسی لیتر در طول درمان کاهش می یابد، تا زمانی که مقادیر هموگلوبین نرمال شود، درمان با قرص توفاسیتینیب را قطع کنید. افزایش آنزیم های کبدی درمان با قرص توفاسیتینیب با افزایش بروز افزایش آنزیم های کبدی در مقایسه با درمان با دارونما همراه بود. بیشتر این ناهنجاری‌ها در مطالعات با پس‌زمینه درمان با DMARD (عمدتاً متوترکسات) رخ داده است.
• برای شناسایی موارد بالقوه آسیب کبدی ناشی از دارو، پایش معمول آزمایش‌های کبدی و بررسی سریع علل افزایش آنزیم‌های کبدی توصیه می‌شود.
• در صورت مشکوک شدن به آسیب کبدی ناشی از دارو، مصرف قرص توفاسیتینیب را تا زمانی که این تشخیص حذف نشود قطع کنید. درمان افزایش چربی با قرص توفاسیتینیب با افزایش وابسته به دوز در پارامترهای لیپیدی از جمله کلسترول تام، کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL) و کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) همراه بود. حداکثر تغییرات در این پارامترهای لیپیدی به طور کلی در طی 6 هفته مشاهده شد. هیچ تغییر بالینی مرتبطی در نسبت کلسترول LDL/HDL وجود نداشت. تأثیر این افزایش پارامترهای لیپید بر عوارض قلبی عروقی و مرگ و میر مشخص نشده است.
• ارزیابی پارامترهای لیپیدی را تقریباً 8-4 هفته پس از شروع درمان با قرص توفاسیتینیب انجام دهید.
• بیماران را بر اساس دستورالعمل های بالینی [به عنوان مثال، برنامه آموزشی ملی کلسترول (NCEP)] برای مدیریت هیپرلیپیدمی مدیریت کنید.

5.10 واکسیناسیون از مصرف واکسن های زنده همزمان با قرص توفاسیتینیب خودداری کنید. قبل از شروع درمان با قرص توفاسیتینیب، ایمن سازی ها را مطابق با دستورالعمل های ایمن سازی فعلی به روز کنید. فاصله بین واکسیناسیون زنده و شروع درمان با قرص توفاسیتینیب باید مطابق با دستورالعمل های واکسیناسیون فعلی در مورد عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی باشد.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• عفونت های جدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• افزایش خطر مرگ و میر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• بدخیمی و اختلالات لنفوپرولیفراتیو [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)]
• رویدادهای نامطلوب قلبی عروقی اصلی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• ترومبوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• سوراخ های دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• هیپوگلیسمی در بیماران مبتلا به دیابت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• ناهنجاری های آزمایشگاهی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5. 9)] شایع ترین واکنش های جانبی عبارتند از:
• RA، PsA و AS: در ≥2٪ از بیماران بزرگسالی که با قرص توفاسیتینیب تک‌تراپی یا همراه با داروهای DMARD درمان می‌شوند گزارش شده است: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (URI)، نازوفارنژیت، اسهال و سردرد. (6.1)
• PcJIA: مطابق با عوارض جانبی رایج گزارش شده در بیماران بزرگسال مبتلا به RA. (6.1)
• UC: در ≥ 5% از بیماران بزرگسال تحت درمان با قرص توفاسیتینیب و ≥1% بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شده است: نازوفارنژیت، افزایش سطح کلسترول، سردرد، URI، افزایش کراتین فسفوکیناز خون، بثورات پوستی، اسهال، و تبخال. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Macleods Pharma USA, Inc. در 1-888-943-3210 یا 1-855-926-3384 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در جمعیت وسیع‌تری از بیماران را در عمل بالینی پیش‌بینی نکند. مطالعات بالینی شرح داده شده در این بخش با استفاده از قرص های توفاسیتینیب و/یا محلول خوراکی XELJANZ انجام شد. عوارض جانبی در بزرگسالان مبتلا به آرتریت روماتوئید در مطالعه ایمنی RA 1، 1455 بزرگسال با قرص توفاسیتینیب 5 میلی گرم دو بار در روز، 1456 بزرگسال با 10 میلی گرم دو بار در روز و 1451 بزرگسال تحت درمان با مسدود کننده TNF 4 سال برای مدت 4 سال قرار گرفتند. )] . دوز قرص توفاسیتینیب 10 میلی گرم دو بار در روز برای درمان RA به دلیل افزایش خطرات توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید. برای درمان بزرگسالان مبتلا به RA متوسط ​​تا شدید فعال [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1.1)]، دوز توصیه شده قرص توفاسیتینیب 5 میلی گرم دو بار در روز است. ایمنی قرص های توفاسیتینیب نیز در دو کارآزمایی فاز 2 و 5 فاز 3 دوسوکور، کنترل شده با دارونما و چند مرکزی در بیماران مبتلا به RA مورد ارزیابی قرار گرفت. در این کارآزمایی‌ها، بزرگسالان برای دریافت موارد زیر تصادفی شدند:

• قرص توفاسیتینیب (تک درمانی) 5 میلی گرم دو بار در روز (292 بیمار) یا 10 میلی گرم دو بار در روز (306 بیمار)،
• در ترکیب با DMARDs (از جمله متوترکسات)، قرص توفاسیتینیب 5 میلی گرم دو بار در روز (1044 بیمار) یا 10 میلی گرم دو بار در روز (1043 بیمار) و
• دارونما (809 بیمار). هر هفت کارآزمایی شامل مواردی برای بیمارانی بود که دارونما مصرف می‌کردند تا تحت درمان با قرص‌های توفاسیتینیب در ماه 3 یا 6 یا بر اساس پاسخ بیمار (براساس فعالیت کنترل‌نشده بیماری) یا با طراحی، درمان شوند، به طوری که همیشه نمی‌توان عوارض جانبی را به طور واضح به یک درمان معین نسبت داد. بنابراین، برخی از تجزیه و تحلیل‌هایی که در ادامه می‌آیند شامل بیمارانی می‌شوند که درمان را بر اساس طرح یا پاسخ بیمار از دارونما به قرص توفاسیتینیب در هر دو گروه دارونما و قرص توفاسیتینیب در یک بازه زمانی معین تغییر داده‌اند. مقایسه بین گروه دارونما و قرص توفاسیتینیب بر اساس 3 ماه اول قرار گرفتن در معرض، و مقایسه بین قرص توفاسیتینیب 5 میلی گرم دو بار در روز و قرص توفاسیتینیب 10 میلی گرم دو بار در روز بر اساس 12 ماه اول قرار گرفتن در معرض بود. جمعیت ایمنی بلندمدت شامل همه بزرگسالان مبتلا به RA است که در یک کارآزمایی دوسوکور کنترل شده با دارونما (شامل مطالعات مرحله رشد اولیه) شرکت کردند و سپس در یکی از دو مطالعه ایمنی طولانی مدت شرکت کردند. طراحی مطالعات ایمنی طولانی مدت امکان اصلاح دوزهای قرص توفاسیتینیب را بر اساس قضاوت بالینی فراهم کرد. این تفسیر داده های ایمنی بلند مدت را با توجه به دوز محدود می کند. شایع ترین واکنش های جانبی جدی عفونت های جدی بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. نسبت بیمارانی که درمان را به دلیل هر گونه واکنش نامطلوب در طول مواجهه 0 تا 3 ماهه در کارآزمایی‌های دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما قطع کردند، برای بیماران تحت درمان با قرص توفاسیتینیب 4 درصد و برای بیماران تحت درمان با دارونما 3 درصد بود. عفونت های کلی در هفت کارآزمایی کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید، در طی 0 تا 3 ماه قرار گرفتن در معرض، فراوانی کلی عفونت ها به ترتیب در گروه های قرص توفاسیتینیب 5 میلی گرم دو بار در روز و قرص توفاسیتینیب 10 میلی گرم دو بار در روز 20% و 22% و در گروه دارونما 18% بود. شایع ترین عفونت های گزارش شده با قرص توفاسیتینیب، عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی، نازوفارنژیت، و عفونت های دستگاه ادراری (به ترتیب 4، 3، و 2 درصد از بیماران) بود. عفونت های جدی: در هفت کارآزمایی کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید، در طی 0 تا 3 ماه قرار گرفتن در معرض، عفونت های جدی در 1 بیمار (0.5 رویداد در هر 100 بیمار-سال) که دارونما دریافت کردند و 11 بیمار (1.7 رویداد در هر 100 بیمار-سال) که قرص توفاسیتینیب 5 میلی گرم یا 10 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند، گزارش شد. تفاوت نرخ بین گروه های درمان (و فاصله اطمینان 95% مربوطه) 1.1 (0.4-، 2.5) رویداد در هر 100 بیمار- سال برای قرص توفاسیتینیب ترکیبی 5 میلی گرم دو بار در روز و 10 میلی گرم دو بار در روز گروه منهای دارونما بود. در هفت کارآزمایی کنترل شده با دارونما، در طی 0 تا 12 ماه قرار گرفتن در معرض، عفونت های جدی در 34 بیمار (2.7 رویداد در هر 100 بیمار-سال) که قرص توفاسیتینیب 5 میلی گرم دو بار در روز و 33 بیمار (2.7 رویداد در هر 100 بیمار-سال) که دو بار در روز قرص توفاسیتینیب دریافت می کردند، گزارش شد. تفاوت نرخ بین دوزهای قرص توفاسیتینیب (و فاصله اطمینان 95% مربوطه) 0.1- (1.3-، 1.2) رویداد در هر 100 بیمار-سال برای قرص توفاسیتینیب 10 میلی گرم دو بار در روز منهای قرص توفاسیتینیب 5 میلی گرم دو بار در روز بود. شایع ترین عفونت های جدی شامل ذات الریه، سلولیت، هرپس زوستر، و عفونت دستگاه ادراری بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. سل: در هفت کارآزمایی کنترل شده با دارونما بر روی بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید، در طی 0 تا 3 ماه مواجهه، سل (TB) در بیمارانی که دارونما، قرص توفاسیتینیب 5 میلی گرم دو بار در روز یا قرص توفاسیتینیب 10 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند، گزارش نشد. در هفت کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما، طی 0 تا 12 ماه قرار گرفتن در معرض، سل در 0 بیمار که قرص توفاسیتینیب 5 میلی‌گرم دو بار در روز و 6 بیمار (0.5 رویداد در هر 100 بیمار-سال) که قرص توفاسیتینیب 10 میلی‌گرم دو بار در روز دریافت کرده بودند، گزارش شد. تفاوت نرخ بین دوزهای قرص توفاسیتینیب (و فاصله اطمینان 95% مربوطه) 0.5 (0.1، 0.9) رویداد در هر 100 بیمار-سال برای قرص توفاسیتینیب 10 میلی گرم دو بار در روز منهای قرص توفاسیتینیب 5 میلی گرم دو بار در روز بود. مواردی از سل منتشر نیز گزارش شد. متوسط ​​قرار گرفتن در معرض قرص توفاسیتینیب قبل از تشخیص سل 10 ماه (محدوده 152 تا 960 روز) بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. عفونت های فرصت طلب (به استثنای سل): در هفت کارآزمایی کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به RA، در طی 0 تا 3 ماه قرار گرفتن در معرض، عفونت های فرصت طلب در بیمارانی که دارونما، قرص توفاسیتینیب 5 میلی گرم دو بار در روز، یا قرص توفاسیتینیب 10 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند، گزارش نشد. در هفت کارآزمایی کنترل‌شده با پلاسبو، در طی 0 تا 12 ماه قرار گرفتن در معرض، عفونت‌های فرصت‌طلب در 4 بیمار (0.3 رویداد در هر 100 بیمار-سال) که قرص توفاسیتینیب 5 میلی‌گرم دو بار در روز و 4 بیمار (0.3 رویداد در هر 100 بیمار-سال) دو بار در روز قرص توفاسیتینیب دریافت کردند، گزارش شد. تفاوت نرخ بین دوزهای قرص توفاسیتینیب (و فاصله اطمینان 95% مربوطه) 0 (0.5-، 0.5) رویداد در هر 100 بیمار-سال برای قرص توفاسیتینیب 10 میلی گرم دو بار در روز منهای قرص توفاسیتینیب 5 میلی گرم دو بار در روز بود. متوسط ​​قرار گرفتن در معرض قرص توفاسیتینیب قبل از تشخیص عفونت فرصت طلب 8 ماه (محدوده بین 41 تا 698 روز) بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بدخیمی ها در هفت کارآزمایی کنترل شده با دارونما بر روی بیماران مبتلا به RA، در طی 0 تا 3 ماه قرار گرفتن در معرض، بدخیمی ها به استثنای NMSC در 0 بیمار که دارونما دریافت کردند و 2 بیمار (0.3 رویداد در هر 100 بیمار-سال) که قرص توفاسیتینیب 5 میلی گرم یا 10 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند گزارش شد. تفاوت نرخ بین گروه‌های درمان (و فاصله اطمینان 95% مربوطه) 0.3 (0.1-، 0.7) رویداد در هر 100 بیمار-سال برای قرص توفاسیتینیب ترکیبی 5 میلی‌گرم و 10 میلی‌گرم دو بار در روز گروه منهای دارونما بود. در هفت کارآزمایی کنترل‌شده با پلاسبو، در طی 0 تا 12 ماه قرار گرفتن در معرض، بدخیمی‌ها به استثنای NMSC در 5 بیمار (0.4 رویداد در هر 100 بیمار- سال) که قرص توفاسیتینیب 5 میلی‌گرم دو بار در روز و 7 بیمار (0.6 رویداد در هر 100 میلی‌گرم در سال بیمار) دو بار در روز قرص توفاسیتینیب دریافت کردند، گزارش شد. تفاوت نرخ بین دوزهای قرص توفاسیتینیب (و فاصله اطمینان 95% مربوطه) 0.2 (0.4-، 0.7) رویداد در هر 100 بیمار-سال برای قرص توفاسیتینیب 10 میلی گرم دو بار در روز منهای قرص توفاسیتینیب 5 میلی گرم دو بار در روز بود. یکی از این بدخیمی ها یک مورد لنفوم بود که در طی دوره 0 تا 12 ماهه در بیمار تحت درمان با قرص توفاسیتینیب 10 میلی گرم دو بار در روز رخ داد. شایع ترین انواع بدخیمی، از جمله بدخیمی های مشاهده شده در طول طولانی مدت در بیماران تحت درمان با قرص توفاسیتینیب، سرطان ریه و سینه و به دنبال آن سرطان معده، کولورکتال، سلول های کلیوی، سرطان پروستات، لنفوم و ملانوم بدخیم بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. ناهنجاری های آزمایشگاهی لنفوپنی: در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به RA، کاهش تایید شده در تعداد لنفوسیت‌های مطلق زیر 500 سلول در میلی‌متر مکعب در 0.04 درصد از بیماران برای قرص‌های توفاسیتینیب 5 میلی‌گرم دو بار در روز و 10 میلی‌گرم دو بار در روز در گروه‌های ترکیبی در طول 3 ماه اول مواجهه رخ داد. تعداد لنفوسیت های تایید شده کمتر از 500 سلول در میلی متر 3 با افزایش بروز عفونت های درمان شده و جدی مرتبط بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. نوتروپنی: در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با پلاسبو در بیماران مبتلا به RA، کاهش تایید شده در ANC کمتر از 1000 سلول در میلی‌متر 3 در 0.07 درصد از بیماران برای قرص‌های توفاسیتینیب 5 میلی‌گرم دو بار در روز و 10 میلی‌گرم دو بار در روز در گروه‌های ترکیبی در طول 3 ماه اول مواجهه رخ داد. هیچ کاهش تایید شده ای در ANC کمتر از 500 سلول در میلی متر 3 در هیچ گروه درمانی مشاهده نشد. هیچ رابطه واضحی بین نوتروپنی و بروز عفونت های جدی وجود نداشت. در جمعیت ایمنی بلندمدت، الگوی و بروز کاهش تایید شده در ANC با آنچه در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما مشاهده شد، مطابقت داشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید. افزایش آنزیم های کبدی: افزایش تایید شده در آنزیم های کبدی بیش از 3 برابر حد بالای طبیعی (3 برابر ULN) در بیماران مبتلا به RA تحت درمان با قرص توفاسیتینیب مشاهده شد. در بیمارانی که افزایش آنزیم کبدی را تجربه می کنند، اصلاح رژیم درمانی، مانند کاهش دوز همزمان DMARD، قطع مصرف قرص توفاسیتینیب، یا کاهش دوز قرص توفاسیتینیب، منجر به کاهش یا عادی شدن آنزیم های کبدی شد. در کارآزمایی‌های تک‌درمانی کنترل‌شده با پلاسبو (0-3 ماه)، هیچ تفاوتی در بروز افزایش ALT یا AST بین گروه‌های دارونما و قرص‌های 5 میلی‌گرمی و 10 میلی‌گرم دو بار در روز توفاسیتینیب مشاهده نشد. در کارآزمایی‌های DMARD پس‌زمینه کنترل‌شده با دارونما (0-3 ماه)، افزایش ALT بیشتر از 3 برابر ULN به ترتیب در 1.0، 1.3 و 1.2 درصد از بیمارانی که دارونما، قرص توفاسیتینیب 5 میلی‌گرم و 10 میلی‌گرم دو بار در روز دریافت کردند، مشاهده شد. در این کارآزمایی‌ها، افزایش AST بیش از 3 برابر ULN به ترتیب در 0.6، 0.5 و 0.4 درصد از بیمارانی که دارونما، قرص توفاسیتینیب 5 میلی‌گرم و 10 میلی‌گرم دو بار در روز دریافت کردند، مشاهده شد. یک مورد آسیب کبدی ناشی از دارو در بیمار تحت درمان با قرص توفاسیتینیب 10 میلی گرم دو بار در روز به مدت تقریباً 2.5 ماه گزارش شد. بیمار افزایش علامتی AST و ALT بیش از 3 برابر ULN و افزایش بیلی روبین بیش از 2 برابر ULN داشت که نیاز به بستری شدن در بیمارستان و بیوپسی کبد داشت. افزایش لیپیدها: در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به RA، افزایش وابسته به دوز در پارامترهای لیپیدی (کلسترول کل، کلسترول LDL، کلسترول HDL، تری گلیسیرید) در یک ماه قرار گرفتن در معرض مشاهده شد و پس از آن ثابت ماند. تغییرات در پارامترهای لیپید در طول 3 ماه اول قرار گرفتن در معرض در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در زیر خلاصه می‌شود:
• Mean LDL cholesterol increased by 15% in the tofacitinib tablets 5 mg twice daily arm and 19% in the tofacitinib tablets 10 mg twice daily arm.
• Mean HDL cholesterol increased by 10% in the tofacitinib tablets 5 mg twice daily arm and 12% in the tofacitinib tablets 10 mg twice daily arm.
• Mean LDL/HDL ratios were essentially unchanged in tofacitinib tablets-treated patients. In a placebo-controlled clinical trial, elevations in LDL cholesterol and ApoB decreased to pretreatment levels in response to statin therapy. In the long-term safety population, elevations in lipid parameters remained consistent with what was seen in the placebo-controlled clinical trials. Serum Creatinine Elevations: In the placebo-controlled clinical trials in patients with RA, dose-related elevations in serum creatinine were observed with tofacitinib tablets treatment. The mean increase in serum creatinine was <0.1 mg/dL in the 12-month pooled safety analysis; however, with increasing duration of exposure in the long-term extensions, up to 2% of patients were discontinued from tofacitinib tablets treatment due to the protocol-specified discontinuation criterion of an increase in creatinine by more than 50% of baseline. The clinical significance of the observed serum creatinine elevations is unknown. Common Adverse Reactions Table 5 displays adverse reactions that occurred in 2% or more of patients on tofacitinib tablets 5 mg or 10 mg twice daily and at least 1% greater than in tofacitinib tablets-treated patients that observed in placebo-treated patients with or without DMARD in the RA trials. Table 5: Common Adverse Reactions* in Clinical Trials of Tofacitinib Tablets for the Treatment of Rheumatoid Arthritis in Adults With or Without Concomitant DMARDs (0-3 Months) Preferred Term Placebo Tofacitinib Tablets 5 mg Twice Daily Tofacitinib Tablets 10 mg Twice Daily** N = 809 (%) N = 1336 (%) N = 1349 (%) Upper respiratory tract infection 3 4 4 Nasopharyngitis 3 4 3 Diarrhea 2 4 3 Headache 2 4 3 Hypertension 1 2 2 N reflects randomized and treated patients from the seven placebo-controlled clinical trials. * reported in ≥2% of patients treated with either dose of tofacitinib tablets and ≥1% greater than that reported for placebo. ** The recommended dose of tofacitinib tablets for the treatment of RA is 5 mg twice daily [see Dosage and Administration ( 2 )]. Other adverse reactions that occurred in placebo-controlled and open-label extension studies in patients with RA included: Blood and lymphatic system disorders : Anemia Infections and infestations: Diverticulitis Metabolism and nutrition disorders : Dehydration Psychiatric disorders: Insomnia Nervous system disorders: Paresthesia Respiratory, thoracic and mediastinal disorders : Dyspnea, cough, sinus congestion, interstitial lung disease (cases were limited to patients with RA and some were fatal) Gastrointestinal disorders: Abdominal pain, dyspepsia, vomiting, gastritis, nausea Hepatobiliary disorders : Hepatic steatosis Skin and subcutaneous tissue disorders: Rash, erythema, pruritus Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders : Musculoskeletal pain, arthralgia, tendonitis, joint swelling Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps): Non-melanoma skin cancers General disorders and administration site conditions : Pyrexia, fatigue, peripheral edema Clinical Experience in Methotrexate-Naïve Patients Study RA-VI was an active-controlled clinical trial in methotrexate-naïve patients [see Clinical Studies ( 14 )] . The safety experience in these patients was consistent with Studies RA-I through V. Adverse Reactions in Adults with Psoriatic Arthritis The safety of tofacitinib tablets was evaluated in 2 double-blind Phase 3 clinical trials in adults with active psoriatic arthritis (PsA):
• Study PsA-I (NCT01877668) had a duration of 12 months and enrolled adults who had an inadequate response to a nonbiologic DMARD and who were naïve to treatment with a TNF blocker. Study PsA-I included a 3-month placebo-controlled period and also included adalimumab 40 mg subcutaneously once every 2 weeks for 12 months.
• Study PsA-II (NCT01882439) had a duration of 6 months and enrolled adults who had an inadequate response to at least one approved TNF blocker. This clinical trial included a 3-month placebo-controlled period. In these combined Phase 3 clinical trials, 238 patients were randomized and treated with tofacitinib tablets 5 mg twice daily and 236 patients were randomized and treated with tofacitinib tablets 10 mg twice daily. A dosage of tofacitinib tablets 10 mg twice daily is not recommended for the treatment of PsA. For the treatment of adults with active PsA [see Indications and Usage ( 1.2) ] , the recommended dosage of tofacitinib tablets is 5 mg twice daily [see Dosage and Administration ( 2.3 )]. All patients in the clinical trials in patients with PsA were required to receive treatment with a stable dose of a nonbiologic DMARD [the majority (79%) received methotrexate]. The study population randomized and treated with tofacitinib tablets (474 patients) included 45 (10%) patients aged 65 years or older and 66 (14%) patients with diabetes at baseline. During the 2 PsA controlled clinical trials, there were:
• 3 malignancies (excluding NMSC) in 474 patients who received tofacitinib tablets plus non-biologic DMARD (6 to 12 months exposure)
• 0 malignancies in 236 patients who received placebo plus non-biologic DMARD group (3 months exposure) and
• 0 malignancies in 106 patients in patients who received adalimumab plus non-biologic DMARD group (12 months exposure). No lymphomas were reported. Malignancies have also been observed in the long-term extension study in patients with PsA treated with tofacitinib tablets. The safety profile observed in adults with active PsA treated with tofacitinib tablets was consistent with the safety profile observed in adults with RA. Adverse Reactions in Adults with Ankylosing Spondylitis The safety of tofacitinib tablets was evaluated in adults with active ankylosing spondylitis (AS) in a double-blind placebo-controlled Phase 3 clinical trial (Study AS-I) and in a dose-ranging Phase 2 clinical trial (Study AS-II).
• Study AS-I (NCT03502616) had a duration of 48 weeks and enrolled adults who had an inadequate response to at least 2 NSAIDs. Study AS-I included a 16-week double-blind period in which patients received tofacitinib tablets 5 mg or placebo twice daily and a 32-week open-label treatment period in which all patients received tofacitinib tablets 5 mg twice daily.
• Study AS-II (NCT01786668) had a duration of 16 weeks and enrolled adults who had an inadequate response to at least 2 NSAIDs. This clinical trial included a 12-week treatment period in which patients received either tofacitinib tablets 2 mg (40% of the recommended dose), 5 mg, 10 mg, or placebo twice daily. A dosage of tofacitinib tablets 10 mg twice daily is not recommended for the treatment of AS. For the treatment of adults with active AS [see Indications and Usage ( 1.3 )], the recommended dosage of tofacitinib tablets are 5 mg twice daily [see Dosage and Administration ( 2.3 )]. In the combined Phase 2 and Phase 3 clinical trials, a total of 420 patients were treated with either tofacitinib tablets 2 mg, 5 mg, or 10 mg twice daily. Of these, 316 patients were treated with tofacitinib tablets 5 mg twice daily for up to 48 weeks. In the combined double-blind period, 185 patients were randomized to and treated with tofacitinib tablets 5 mg twice daily and 187 to placebo for up to 16 weeks. Concomitant treatment with stable doses of nonbiologic DMARDs, NSAIDs, or corticosteroids (≤10 mg/day) was permitted. The study population randomized and treated with tofacitinib tablets included 13 (3%) patients aged 65 years or older and 18 (4%) patients with diabetes at baseline. The safety profile observed in adults with AS treated with tofacitinib tablets was consistent with the safety profile observed in adults with RA and PsA. Adverse Reactions in Pediatric Patients 2 Years of Age and Older with Polyarticular Course Juvenile Idiopathic Arthritis Tofacitinib tablets and XELJANZ oral solution 5 mg twice daily or weight-based equivalent twice daily was studied in 225 pediatric patients from 2 years to 17 years of age in Study pcJIA-I [see Clinical Studies ( 14.4 )] and one open-label extension study (Study A3921145). The total patient exposure (defined as patients who received at least one dose of tofacitinib tablets or XELJANZ oral solution) was 105.6 patient-years in Study pcJIA-I and 777.5 patient-years in Study A3921145. In general, the types of adverse reactions in pediatric patients 2 years of age and older with pcJIA, were consistent with those seen in adults with RA and PsA (see Adverse Reactions in Adults with Rheumatoid Arthritis and Adverse Reactions in Adults with Psoriatic Arthritis). Adverse Reactions in Adults with Ulcerative Colitis The safety of tofacitinib tablets has been evaluated in adults with moderately to severely active UC in 4 randomized, double-blind, placebo-controlled trials (UC-I, UC-II, UC-III, and dose-ranging UC-V) and an open-label long-term extension study (UC-IV) [see Clinical Studies ( 14.5 )]. Adverse reactions reported in ≥5% of patients treated with either tofacitinib tablets 5 mg or 10 mg twice daily and ≥1% greater than reported in patients receiving placebo in either the induction or maintenance clinical trials of patients with UC were: nasopharyngitis, elevated cholesterol levels, headache, upper respiratory tract infection, increased blood creatine phosphokinase, rash, diarrhea, and herpes zoster. Induction Trials in Adults with UC Common adverse reactions reported in ≥2% of patients treated with tofacitinib tablets 10 mg twice daily and ≥1% greater in tofacitinib tablets-treated patients than placebo-treated patients in the 3 induction trials of patients with UC (Studies UC-I, UC-II, and UC-V) were: headache, nasopharyngitis, elevated cholesterol levels, acne, increased blood creatine phosphokinase, and pyrexia. Maintenance Trial in Adults with UC Common adverse reactions reported in ≥4% of patients treated with either dosage of tofacitinib tablets and ≥1% greater than reported in patients treated with placebo in the maintenance trial of patients with UC (Study UC-III) are shown in Table 6. Table 6: Common Adverse Reactions* in Adults with UC During the 52-Week Maintenance Trial (Study UC-III ) Preferred Term Placebo Tofacitinib Tablets 5 mg Twice Daily Tofacitinib Tablets 10 mg Twice Daily N = 198 (%) N = 198 (%) N = 196 (%) Nasopharyngitis 6 10 14 Elevated cholesterol levels** 1 5 9 Headache 6 9 3 Upper respiratory tract infection 4 7 6 Increased blood creatine phosphokinase 2 3 7 Rash 4 3 6 Diarrhea 3 2 5 Herpes zoster 1 1 5 Gastroenteritis 3 3 4 Anemia 2 4 2 Nausea 3 1 4 * Reported in ≥4% of patients treated with either tofacitinib tablets dosage and ≥1% greater in tofacitinib tablets treated patients than placebo-treated patients. ** Includes hypercholesterolemia, hyperlipidemia, blood cholesterol increased, dyslipidemia, blood triglycerides increased, low-density lipoprotein increased, low-density lipoprotein abnormal, or lipids increased. Dose-dependent adverse reactions seen in patients treated with tofacitinib tablets 10 mg twice daily, in comparison to 5 mg twice daily, include the following: herpes zoster infections, serious infections, and NMSC [see Warnings and Precautions ( 5.1 , 5.3 )]. During the UC controlled clinical studies (8-week induction and 52-week maintenance studies), which included 1,220 patients, 0 cases of solid cancer or lymphoma were observed in tofacitinib tablets-treated patients. In the long-term extension study, malignancies (including solid cancers, lymphomas and NMSC) were observed in patients treated with tofacitinib tablets 5 mg and 10 mg twice daily [see Warnings and Precautions ( 5.3 )] . Five cases of pulmonary embolism were reported in patients taking tofacitinib tablets 10 mg twice daily, including one fatality in a patient with advanced cancer [see Warnings and Precautions ( 5.5 )].

6.2 Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified during post-approval use of tofacitinib tablets. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Immune system disorders: Drug hypersensitivity (events such as angioedema and urticaria have been observed) Metabolism and nutrition disorders : Hypoglycemia Skin and subcutaneous tissue disorders: Acne

Lactation : Advise not to breastfeed. ( 8.2 )

8.1 Pregnancy Risk Summary The available data with tofacitinib tablets from a pregnancy exposure registry that enrolled 11 exposed pregnant females, pharmacovigilance, and published literature are insufficient to draw conclusions about a drug-associated risk of major birth defects, miscarriage, or other adverse maternal or fetal outcomes. There are risks to the mother and the fetus associated with RA and UC in pregnancy (see Clinical Considerations) . In animal reproduction studies, fetocidal and teratogenic effects were noted when pregnant rats and rabbits received tofacitinib during the period of organogenesis at exposures multiples of 73-times and 6.3-times the maximum recommended dose of 10 mg twice daily, respectively. Further, in a peri- and post-natal study in rats, tofacitinib resulted in reductions in live litter size, postnatal survival, and pup body weights at exposure multiples of approximately 73-times the recommended dosage of 5 mg twice daily and approximately 36 times the maximum recommended dosage of 10 mg twice daily, respectively (see Data). The background risks of major birth defects and miscarriage for the indicated populations are unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. The background risks in the U.S. general population of major birth defects and miscarriages are 2 to 4% and 15 to 20% of clinically recognized pregnancies, respectively. Clinical Considerations Disease-Associated Maternal and/or Embryo/Fetal Risk: Published data suggest that increased disease activity is associated with the risk of developing adverse pregnancy outcomes in women with RA or UC. Adverse pregnancy outcomes include preterm delivery (before 37 weeks of gestation), low birth weight (less than 2500 grams) infants, and small for gestational age at birth. Data Animal Data: In a rat embryofetal developmental study, in which pregnant rats received tofacitinib during organogenesis, tofacitinib was teratogenic at exposure levels approximately 146 times the recommended dose of 5 mg twice daily, and approximately 73 times the maximum recommended dose of 10 mg twice daily (on an AUC basis at oral doses of 100 mg/kg/day in rats). Teratogenic effects consisted of external and soft tissue malformations of anasarca and membranous ventricular septal defects, respectively; and skeletal malformations or variations (absent cervical arch; bent femur, fibula, humerus, radius, scapula, tibia, and ulna; sternoschisis; absent rib; misshapen femur; branched rib; fused rib; fused sternebra; and hemicentric thoracic centrum). In addition, there was an increase in post-implantation loss, consisting of early and late resorptions, resulting in a reduced number of viable fetuses. Mean fetal body weight was reduced. No developmental toxicity was observed in rats at exposure levels approximately 58 times the recommended dose of 5 mg twice daily, and approximately 29 times the maximum recommended dose of 10 mg twice daily (on an AUC basis at oral doses of 30 mg/kg/day in pregnant rats). In a rabbit embryofetal developmental study in which pregnant rabbits received tofacitinib during the period of organogenesis, tofacitinib was teratogenic at exposure levels approximately 13 times the recommended dose of 5 mg twice daily, and approximately 6.3 times the maximum recommended dose of 10 mg twice daily (on an AUC basis at oral doses of 30 mg/kg/day in rabbits) in the absence of signs of maternal toxicity. Teratogenic effects included thoracogastroschisis, omphalocele, membranous ventricular septal defects, and cranial/skeletal malformations (microstomia, microphthalmia), mid-line and tail defects. In addition, there was an increase in post-implantation loss associated with late resorptions. No developmental toxicity was observed in rabbits at exposure levels approximately 3 times the recommended dose of 5 mg twice daily, and approximately 1.5 times the maximum recommended dose of 10 mg twice daily (on an AUC basis at oral doses of 10 mg/kg/day in pregnant rabbits). In a peri-and postnatal development study in pregnant rats that received tofacitinib from gestation day 6 through day 20 of lactation, there were reductions in live litter size, postnatal survival, and pup body weights at exposure levels approximately 73 times the recommended dose of 5 mg twice daily, and approximately 36 times the maximum recommended dose of 10 mg twice daily (on an AUC basis at oral doses of 50 mg/kg/day in rats). There was no effect on behavioral and learning assessments, sexual maturation or the ability of the F1 generation rats to mate and produce viable F2 generation fetuses in rats at exposure levels approximately 17 times the recommended dose of 5 mg twice daily, and approximately 8.3 times the maximum recommended dose of 10 mg twice daily (on an AUC basis at oral doses of 10 mg/kg/day in rats).

8.2 Lactation Risk Summary Based on published data, tofacitinib is present in human milk. Data on the effects of tofacitinib on the breastfed infant is limited to a small number of cases with no reported adverse effects. There are no data on the effects on milk production. Given the serious adverse reactions seen in patients treated with tofacitinib tablets, such as increased risk of serious infections, advise patients that breastfeeding is not recommended during treatment and for at least 18 hours after the last dose of tofacitinib tablets (approximately 6 elimination half-lives). Data Following administration of tofacitinib to lactating rats, concentrations of tofacitinib in milk over time paralleled those in serum and were approximately 2 times higher in milk relative to maternal serum at all time points measured.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Contraception Females In an animal reproduction study, tofacitinib at AUC multiples of 13 times the recommended dosage of 5 mg twice daily and 6.3 times the maximum recommended dosage of 10 mg twice daily demonstrated adverse embryo-fetal findings [see Use in Specific Populations ( 8.1 )]. However, there is uncertainty as to how these animal findings relate to females of reproductive potential treated with the recommended clinical dosage. Consider pregnancy planning and prevention for females of reproductive potential. Infertility Females Based on findings in rats, treatment with tofacitinib tablets may result in reduced fertility in females of reproductive potential. It is not known if this effect is reversible [see Nonclinical Toxicology ( 13.1 )].

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of tofacitinib tablets in pediatric patients for indications, other than in patients with active pcJIA and PsA, have not been established. The safety and effectiveness of tofacitinib tablets have not been established in pediatric patients less than 2 years of age. Polyarticular Course Juvenile Idiopathic Arthritis (pcJIA) The safety and effectiveness of tofacitinib tablets for the treatment of active pcJIA have been established in pediatric patients 2 years of age and older who have had an inadequate response or intolerance to one or more TNF blockers. Use of tofacitinib tablets for this indication is supported by evidence from adequate and well-controlled studies of tofacitinib tablets in adults with RA, pharmacokinetic (PK) data from adult patients with RA, and with additional safety, efficacy, and PK data from a clinical trial of tofacitinib tablets in pediatric patients 2 years and older with active pcJIA (Study pcJIA-I) [see Adverse Reactions ( 6.1 ), Clinical Pharmacology ( 12.3 ), and Clinical Studies ( 14.1 , 14.4 )]. Adverse reactions observed in pediatric patients with pcJIA who received tofacitinib tablets were consistent with those reported in adults with RA [see Adverse Reactions ( 6.1 )] . Psoriatic Arthritis The safety and effectiveness of tofacitinib tablets for the treatment of active PsA have been established in pediatric patients 2 years of age and older who have had an inadequate response or intolerance to one or more TNF blockers. Use of tofacitinib tablets for this indication is supported by evidence from well-controlled studies of tofacitinib tablets in adults with PsA, PK data from adults with PsA, and PK data from a clinical trial of tofacitinib tablets in 225 pediatric patients with JIA, and safety data from 280 pediatric patients 2 years of age and older with JIA [see Adverse Reactions ( 6.1 ), Clinical Pharmacology ( 12.3 ), and Clinical Studies ( 14.2 )]. Following administration of the recommended tofacitinib tablets dosage in pediatric patients 2 years of age and older with PsA, tofacitinib plasma exposures are predicted to be comparable to those observed in adults with PsA based on population PK modeling and simulation [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )]. Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis The safety and effectiveness of tofacitinib tablets for the treatment of pediatric patients with systemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA) have not been established. Additional pediatric information describing a clinical study in which efficacy was not demonstrated is approved for Pfizer Inc.’s Xeljanz (tofacitinib) tablets. However, due to Pfizer Inc.’s marketing exclusivity rights, this drug product is not labeled with that information.

8.5 Geriatric Use Of the 3315 adults who were enrolled in clinical trials with RA (Studies RA-I to V), a total of 505 patients were 65 years of age and older, including 71 patients 75 years and older. The frequency of serious infection among tofacitinib tablets-treated patients 65 years of age and older was higher than among those adults under the age of 65. Of the 1156 tofacitinib tablet-treated patients in clinical trials of patients with UC, a total of 77 patients (7%) were 65 years of age or older. Clinical studies of tofacitinib tablets in patients with UC did not include sufficient numbers of patients aged 65 years and older to determine whether they respond differently from younger adult patients. Of the 783 tofacitinib tablet-treated patients in clinical trials of patients with PsA, a total of 72 (9.2%) patients were 65 years of age and older, including 2 (0.3%) patients 75 years and older. These clinical studies did not include sufficient numbers of patients aged 65 years and older with PsA to determine if they respond differently from younger adult patients. Of the 420 tofacitinib tablet-treated patients in clinical trials of patients with AS, a total of 12 (2.9%) patients were 65 years of age and older, including 1 (0.2%) patient 75 years and older. These clinical studies did not include sufficient numbers of patients aged 65 years and older with AS to determine if they respond differently from younger adult patients.

8.6 Renal Impairment Moderate and Severe Renal Impairment Tofacitinib tablets-treated patients with moderate renal impairment (RI) (CLcr ≥30 and ≤50 mL/minute) or severe RI (<30 mL/minute) had greater tofacitinib blood concentrations than tofacitinib tablets-treated patients with normal renal function (CLcr >80 mL/minute). The recommended dosage of tofacitinib tablets in patients with moderate or severe RI (including those with severe RI who are undergoing hemodialysis) is lower than the recommended dosage in patients with normal renal function [see Dosage and Administration ( 2.3 , 2.4 , 2.5 )]. Mild Renal Impairment The recommended dosage in patients with mild RI (CLcr >50 and ≤80 mL/minute) is the same as patients with normal renal function.

8.7 Hepatic Impairment Severe Hepatic Impairment Tofacitinib tablets have not been studied in patients with severe hepatic impairment (HI) (Child-Pugh C); therefore, use of tofacitinib tablets in patients with severe HI is not recommended. Moderate Hepatic Impairment Tofacitinib tablets-treated patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B) had greater tofacitinib blood concentration than tofacitinib tablets-treated patients with normal hepatic function [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Higher blood concentrations may increase the risk of some adverse reactions. The recommended tofacitinib tablets dosage in patients with moderate HI is lower than the recommended dosage in patients with normal hepatic function [see Dosage and Administration (2.3, 2.4, 2.5)]. Mild Hepatic Impairment The recommended dosage of tofacitinib tablets in patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh A) is the same as patients with normal hepatic function. Hepatitis B or C Serology The safety and efficacy of tofacitinib tablets have not been studied in patients with positive hepatitis B virus or hepatitis C virus serology.

12.1 Mechanism of Action Tofacitinib is a Janus kinase (JAK) inhibitor. JAKs are intracellular enzymes which transmit signals arising from cytokine or growth factor-receptor interactions on the cellular membrane to influence cellular processes of hematopoiesis and immune cell function. Within the signaling pathway, JAKs phosphorylate and activate Signal Transducers and Activators of Transcription (STATs) which modulate intracellular activity including gene expression. Tofacitinib modulates the signaling pathway at the point of JAKs, preventing the phosphorylation and activation of STATs. JAK enzymes transmit cytokine signaling through pairing of JAKs (e.g., JAK1/JAK3, JAK1/JAK2, JAK1/TyK2, JAK2/JAK2). Tofacitinib inhibited the in vitro activities of JAK1/JAK2, JAK1/JAK3, and JAK2/JAK2 combinations with IC 50 of 406, 56, and 1377 nM, respectively. However, the relevance of specific JAK combinations to therapeutic effectiveness is not known.

12.2 Pharmacodynamics Treatment with tofacitinib tablets was associated with dose-dependent reductions of circulating CD16/56+ natural killer cells, with estimated maximum reductions occurring at approximately 8-10 weeks after initiation of therapy. These changes generally resolved within 2-6 weeks after discontinuation of treatment. Treatment with tofacitinib tablets was associated with dose-dependent increases in B cell counts. Changes in circulating T-lymphocyte counts and T-lymphocyte subsets (CD3+, CD4+ and CD8+) were small and inconsistent. The clinical significance of these changes is unknown. Total serum IgG, IgM, and IgA levels after 6-month dosing in patients with rheumatoid arthritis (RA) were lower than in patients who received placebo; however, changes were small and not dose-dependent. After treatment with tofacitinib tablets in patients with RA, rapid decreases in serum C-reactive protein (CRP) were observed and maintained throughout dosing. Changes in CRP observed with tofacitinib tablets treatment do not reverse fully within 2 weeks after discontinuation, indicating a longer duration of pharmacodynamic activity compared to the pharmacokinetic half-life. Similar changes in T cells, B cells, and serum CRP have been observed in patients with active psoriatic arthritis (PsA) although reversibility was not assessed. Total serum immunoglobulins were not assessed in patients with active PsA.

12.3 Pharmacokinetics Following oral administration of tofacitinib tablets, peak plasma concentrations were reached within 0.5 hour-1 hour, elimination half-life was about 3 hours and a dose-proportional increase in systemic exposure was observed in the therapeutic dosage range. Steady state concentrations were achieved in 24-48 hours with negligible accumulation after twice daily administration. Table 8 describes the pharmacokinetic parameters of tofacitinib tablets. Table 8: Pharmacokinetic Parameters of Tofacitinib Tablets Following Multiple Oral Dosing PK Parameters a (CV%) Tofacitinib Tablets Dosing Regimen 5 mg Twice Daily 10 mg Twice Daily AUC 24 (ng.hr/mL) 263.4 (15) 539.6 (22) C max (ng/mL) 42.7 (26) 84.7 (18) C min (ng/mL) 1.41 (40) 3.10 (54) T max (hours) 1.0 (0.5 to14.0 b ) 0.8 (0.5 to 14.0 b ) Abbreviations: AUC24 = area under the concentration time profile from time 0 to 24 hours; C max = maximum plasma concentration; C min = minimum plasma concentration; T max = time to C max ; CV = Coefficient of variation. a Values represent the geometric mean, except T max , for which is the median (range) is shown. b Values beyond 12 hours were after the evening dose which was administered 12 hours after the morning dose of twice-daily tofacitinib tablets. Absorption Tofacitinib tablets The absolute oral bioavailability of tofacitinib tablets is 74%. Coadministration of tofacitinib tablets with a high-fat meal resulted in no changes in AUC while C max was reduced by 32%. In clinical trials, tofacitinib tablets was administered without regard to meals [see Dosage and Administration (2.2)]. Distribution After intravenous administration, the volume of distribution was 87 L. The protein binding of tofacitinib is approximately 40%. Tofacitinib binds predominantly to albumin and does not appear to bind to α1-acid glycoprotein. Tofacitinib distributes equally between red blood cells and plasma. Metabolism and Excretion Clearance mechanisms for tofacitinib are approximately 70% hepatic metabolism and 30% renal excretion of the parent drug. The metabolism of tofacitinib is primarily mediated by CYP3A4 with minor contribution from CYP2C19. In a human radiolabeled study, more than 65% of the total circulating radioactivity was accounted for by unchanged tofacitinib, with the remaining 35% attributed to 8 metabolites, each accounting for less than 8% of total radioactivity. The pharmacologic activity of tofacitinib is attributed to the parent molecule. Pharmacokinetics in Patients with RA, PsA, AS, and UC Population pharmacokinetic (PK) analyses indicated that PK characteristics were similar between patients with RA, PsA, ankylosing spondylitis, and UC. The coefficient of variation (%) in AUC of tofacitinib were generally similar across different disease patients, ranging from 22% to 34% (Table 9). Table 9: Tofacitinib Exposure in Patients with RA, PsA, AS, and UC After Administration of Tofacitinib Tablets 5 mg Twice Daily or 10 mg Twice Daily Pharmacokinetic Parameters a Geometric Mean (CV%) Tofacitinib Tablets 5 mg Twice Daily Tofacitinib Tablets 10 mg Twice Daily Rheumatoid Arthritis Psoriatic Arthritis Ankylosing Spondylitis Ulcerative Colitis Ulcerative Colitis AUC0-24,ss (ng·h/mL) 504 (22.0%) 419 (34.1%) 381 (25.4%) 423 (22.6%) 807 (24.6%) Abbreviations: AUC0-24, ss=area under the plasma concentration-time curve over 24 hours at steady state; CV= coefficient of variation. a Pharmacokinetic parameters estimated based on population pharmacokinetic analysis. Specific Populations Covariate evaluation as part of population PK analyses in adult patient populations indicated no clinically relevant change in tofacitinib exposure, after accounting for differences in renal function (i.e., creatinine clearance) between patients, based on age, weight, biological sex and race (Figure 1). An approximately linear relationship between body weight and volume of distribution was observed, resulting in higher peak (Cmax) and lower trough (Cmin) concentrations in lighter patients. However, this difference is not considered to be clinically relevant. Covariate evaluation as part of population PK analyses in pediatric patients with pcJIA, including PsA, identified body weight significantly impacting tofacitinib exposure, which supports weight-based dosing in this population. There were no identified clinically significant differences in tofacitinib exposure with different age, biological sex, racial, or pcJIA or PsA disease severity groups. The effect of renal and hepatic impairment and other intrinsic factors on the PK of tofacitinib is shown in Figure 1. Figure 1: Impact of Intrinsic Factors on Tofacitinib Pharmacokinetics Note: Reference values for weight, age, biological sex, and race comparisons are 70 kg, 55 years, male, and white, respectively; reference groups for renal and hepatic impairment data are patients with normal renal and hepatic function. Renal function was estimated using creatinine clearance by Cockcroft-Gault method and hepatic function was estimated using Child-Pugh scoring method. In patients with end-stage renal disease maintained on hemodialysis, mean AUC was approximately 40% higher compared with historical healthy subject data, consistent with approximately 30% contribution of renal clearance to the total clearance of tofacitinib [see Dosage and Administration ( 2.3 , 2.4 , 2.5 ) and Use in Specific Populations ( 8.6 )]. Drug Interaction Studies Potential for Tofacitinib Tablets to Influence the PK of Other Drugs In vitro studies indicate that tofacitinib does not significantly inhibit or induce the activity of the major human drug-metabolizing CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4) at concentrations corresponding to the steady state C max of a 10 mg twice daily dose. These in vitro results were confirmed by a human drug interaction study showing no changes in the pharmacokinetics of midazolam, a highly sensitive CYP3A4 substrate, when concomitantly administered with tofacitinib tablets. In vitro studies indicate that tofacitinib does not significantly inhibit the activity of the major human drug-metabolizing uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferases (UGTs) [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, and UGT2B7] at concentrations exceeding 250 times the steady state C max of a 10 mg twice daily dose. In patients with RA, the oral clearance of tofacitinib does not vary with time, indicating that tofacitinib does not normalize CYP enzyme activity in patients with RA. Therefore, concomitant use with tofacitinib tablets is not expected to result in clinically relevant increases in the metabolism of CYP substrates in patients with RA. In vitro data indicate that the potential for tofacitinib to inhibit transporters such as P-glycoprotein, organic anionic or cationic transporters at therapeutic concentrations is low. The impact of tofacitinib on the PK of other drugs for the concomitant drugs are shown in Figure 2. Figure 2: Impact of Tofacitinib on the Pharmacokinetics of Other Drugs Note: Reference group is administration of concomitant medication alone; OCT = Organic Cationic Transporter; MATE = Multidrug and Toxic Compound Extrusion. Potential for Other Drugs to Influence the Pharmacokinetics of Tofacitinib Since tofacitinib is metabolized by CYP3A4, interaction with drugs that inhibit or induce CYP3A4 is likely. Inhibitors of CYP2C19 alone or P-glycoprotein are unlikely to substantially alter the pharmacokinetics of tofacitinib (see Figure 3). Note: Reference group is administration of tofacitinib tablets alone. 787 758 222

Following oral administration of tofacitinib tablets, peak plasma concentrations were reached within 0.5 hour-1 hour, elimination half-life was about 3 hours and a dose-proportional increase in systemic exposure was observed in the therapeutic dosage range. Steady state concentrations were achieved in 24-48 hours with negligible accumulation after twice daily administration. Table 8 describes the pharmacokinetic parameters of tofacitinib tablets. Table 8: Pharmacokinetic Parameters of Tofacitinib Tablets Following Multiple Oral Dosing PK Parameters a (CV%) Tofacitinib Tablets Dosing Regimen 5 mg Twice Daily 10 mg Twice Daily AUC 24 (ng.hr/mL) 263.4 (15) 539.6 (22) C max (ng/mL) 42.7 (26) 84.7 (18) C min (ng/mL) 1.41 (40) 3.10 (54) T max (hours) 1.0 (0.5 to14.0 b ) 0.8 (0.5 to 14.0 b ) Abbreviations: AUC24 = area under the concentration time profile from time 0 to 24 hours; C max = maximum plasma concentration; C min = minimum plasma concentration; T max = time to C max ; CV = Coefficient of variation. a Values represent the geometric mean, except T max , for which is the median (range) is shown. b Values beyond 12 hours were after the evening dose which was administered 12 hours after the morning dose of twice-daily tofacitinib tablets. Absorption Tofacitinib tablets The absolute oral bioavailability of tofacitinib tablets is 74%. Coadministration of tofacitinib tablets with a high-fat meal resulted in no changes in AUC while C max was reduced by 32%. In clinical trials, tofacitinib tablets was administered without regard to meals [see Dosage and Administration (2.2)]. Distribution After intravenous administration, the volume of distribution was 87 L. The protein binding of tofacitinib is approximately 40%. Tofacitinib binds predominantly to albumin and does not appear to bind to α1-acid glycoprotein. Tofacitinib distributes equally between red blood cells and plasma. Metabolism and Excretion Clearance mechanisms for tofacitinib are approximately 70% hepatic metabolism and 30% renal excretion of the parent drug. The metabolism of tofacitinib is primarily mediated by CYP3A4 with minor contribution from CYP2C19. In a human radiolabeled study, more than 65% of the total circulating radioactivity was accounted for by unchanged tofacitinib, with the remaining 35% attributed to 8 metabolites, each accounting for less than 8% of total radioactivity. The pharmacologic activity of tofacitinib is attributed to the parent molecule. Pharmacokinetics in Patients with RA, PsA, AS, and UC Population pharmacokinetic (PK) analyses indicated that PK characteristics were similar between patients with RA, PsA, ankylosing spondylitis, and UC. The coefficient of variation (%) in AUC of tofacitinib were generally similar across different disease patients, ranging from 22% to 34% (Table 9). Table 9: Tofacitinib Exposure in Patients with RA, PsA, AS, and UC After Administration of Tofacitinib Tablets 5 mg Twice Daily or 10 mg Twice Daily Pharmacokinetic Parameters a Geometric Mean (CV%) Tofacitinib Tablets 5 mg Twice Daily Tofacitinib Tablets 10 mg Twice Daily Rheumatoid Arthritis Psoriatic Arthritis Ankylosing Spondylitis Ulcerative Colitis Ulcerative Colitis AUC0-24,ss (ng·h/mL) 504 (22.0%) 419 (34.1%) 381 (25.4%) 423 (22.6%) 807 (24.6%) Abbreviations: AUC0-24, ss=area under the plasma concentration-time curve over 24 hours at steady state; CV= coefficient of variation. a Pharmacokinetic parameters estimated based on population pharmacokinetic analysis. Specific Populations Covariate evaluation as part of population PK analyses in adult patient populations indicated no clinically relevant change in tofacitinib exposure, after accounting for differences in renal function (i.e., creatinine clearance) between patients, based on age, weight, biological sex and race (Figure 1). An approximately linear relationship between body weight and volume of distribution was observed, resulting in higher peak (Cmax) and lower trough (Cmin) concentrations in lighter patients. However, this difference is not considered to be clinically relevant. Covariate evaluation as part of population PK analyses in pediatric patients with pcJIA, including PsA, identified body weight significantly impacting tofacitinib exposure, which supports weight-based dosing in this population. There were no identified clinically significant differences in tofacitinib exposure with different age, biological sex, racial, or pcJIA or PsA disease severity groups. The effect of renal and hepatic impairment and other intrinsic factors on the PK of tofacitinib is shown in Figure 1. Figure 1: Impact of Intrinsic Factors on Tofacitinib Pharmacokinetics Note: Reference values for weight, age, biological sex, and race comparisons are 70 kg, 55 years, male, and white, respectively; reference groups for renal and hepatic impairment data are patients with normal renal and hepatic function. Renal function was estimated using creatinine clearance by Cockcroft-Gault method and hepatic function was estimated using Child-Pugh scoring method. In patients with end-stage renal disease maintained on hemodialysis, mean AUC was approximately 40% higher compared with historical healthy subject data, consistent with approximately 30% contribution of renal clearance to the total clearance of tofacitinib [see Dosage and Administration ( 2.3 , 2.4 , 2.5 ) and Use in Specific Populations ( 8.6 )]. Drug Interaction Studies Potential for Tofacitinib Tablets to Influence the PK of Other Drugs In vitro studies indicate that tofacitinib does not significantly inhibit or induce the activity of the major human drug-metabolizing CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4) at concentrations corresponding to the steady state C max of a 10 mg twice daily dose. These in vitro results were confirmed by a human drug interaction study showing no changes in the pharmacokinetics of midazolam, a highly sensitive CYP3A4 substrate, when concomitantly administered with tofacitinib tablets. In vitro studies indicate that tofacitinib does not significantly inhibit the activity of the major human drug-metabolizing uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferases (UGTs) [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, and UGT2B7] at concentrations exceeding 250 times the steady state C max of a 10 mg twice daily dose. In patients with RA, the oral clearance of tofacitinib does not vary with time, indicating that tofacitinib does not normalize CYP enzyme activity in patients with RA. Therefore, concomitant use with tofacitinib tablets is not expected to result in clinically relevant increases in the metabolism of CYP substrates in patients with RA. In vitro data indicate that the potential for tofacitinib to inhibit transporters such as P-glycoprotein, organic anionic or cationic transporters at therapeutic concentrations is low. The impact of tofacitinib on the PK of other drugs for the concomitant drugs are shown in Figure 2. Figure 2: Impact of Tofacitinib on the Pharmacokinetics of Other Drugs Note: Reference group is administration of concomitant medication alone; OCT = Organic Cationic Transporter; MATE = Multidrug and Toxic Compound Extrusion. Potential for Other Drugs to Influence the Pharmacokinetics of Tofacitinib Since tofacitinib is metabolized by CYP3A4, interaction with drugs that inhibit or induce CYP3A4 is likely. Inhibitors of CYP2C19 alone or P-glycoprotein are unlikely to substantially alter the pharmacokinetics of tofacitinib (see Figure 3). Note: Reference group is administration of tofacitinib tablets alone. 787 758 222