توفاسیتینیب سیترات

ارزیابی‌ها و ایمن‌سازی توصیه‌شده قبل از شروع درمان قبل از شروع قرص‌های طولانی‌رهش توفاسیتینیب، انجام یک ارزیابی فعال و نهفته سل، غربالگری هپاتیت ویروسی، شمارش کامل خون، و به‌روزرسانی ایمن‌سازی را در نظر بگیرید. اگر تعداد مطلق لنفوسیت‌ها کمتر از 500 سلول در میلی‌متر مکعب، تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) کمتر از 1000 سلول در میلی‌متر 3 یا هموگلوبین کمتر از 9 گرم در دسی‌لیتر باشد، از شروع قرص‌های توفاسیتینیب با رهش طولانی خودداری کنید. ( 2.1 ) دستورالعمل های تجویز مهم قرص های توفاسیتینیب با رهش طولانی قابل جایگزینی با XELJANZ (قرص ها و محلول های خوراکی) نیستند. ( 2.2 ) تعویض بین XELJANZ و قرص توفاسیتینیب با رهش طولانی باید توسط ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی انجام شود. ( 2.2 ) دوز توصیه شده برای بیماران بزرگسال مبتلا به RA، PsA یا AS Tofacitinib قرص های رهش طولانی 11 میلی گرم یک بار در روز. ( 2.3 ) بیماران بزرگسال با القای UC: قرص توفاسیتینیب با رهش طولانی 22 میلی گرم یک بار در روز به مدت 8 هفته. ارزیابی بیماران و انتقال به درمان نگهدارنده بسته به پاسخ درمانی. در صورت نیاز، قرص های توفاسیتینیب طولانی رهش 22 میلی گرم یک بار در روز را حداکثر تا 16 هفته ادامه دهید. در صورت عدم دستیابی به پاسخ درمانی کافی، مصرف قرص های توفاسیتینیب 22 میلی گرم یک بار در روز را پس از 16 هفته قطع کنید. ( 2.5 ) نگهداری: قرص توفاسیتینیب با رهش طولانی 11 میلی گرم یک بار در روز. برای بیمارانی که در طول درمان نگهدارنده پاسخ از دست می دهند، قرص توفاسیتینیب با رهش طولانی 22 میلی گرم یک بار در روز ممکن است در نظر گرفته شود و به کوتاه ترین مدت زمان محدود شود، با در نظر گرفتن دقیق مزایا و خطرات برای هر بیمار. از کمترین دوز موثر مورد نیاز برای حفظ پاسخ استفاده کنید. (2.5) مقدار مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا نارسایی کبدی استفاده از قرص توفاسیتینیب با رهش طولانی در بیماران مبتلا به HI شدید توصیه نمی شود. (2.3، 2.5، 8.7) به اطلاعات کامل تجویز (FPI) برای دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به RI متوسط ​​یا شدید یا HI متوسط ​​مراجعه کنید. (2.3، 2.5، 8.6، 8.7) اصلاح دوز برای بیمارانی که همزمان از مهارکننده های CYP2C19 و/یا CYP3A4 استفاده می کنند و بیماران مبتلا به لنفوپنی، نوتروپنی یا کم خونی، اطلاعات کامل نسخه را برای اصلاح دوز بر اساس اندیکاسیون مشاهده کنید. (2.3، 2.5، 7)

2.1 ارزیابی‌ها و ایمن‌سازی توصیه‌شده قبل از شروع درمان قبل از شروع قرص‌های طولانی‌رهش توفاسیتینیب، موارد زیر را در نظر بگیرید: ارزیابی عفونت سل فعال و نهفته (TB): اگر بیمار مبتلا به سل نهفته است، قبل از درمان با توفاسیتینیب (1 قرص با رهش طولانی مدت) برای سل درمان کنید. غربالگری هپاتیت ویروسی مطابق با دستورالعمل های بالینی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. شمارش کامل خون: از شروع درمان با قرص‌های طولانی رهش توفاسیتینیب در بیمارانی با تعداد لنفوسیت کمتر از 500 سلول در میلی‌متر 3، تعداد نوتروفیل مطلق کمتر از 1000 سلول در میلی‌متر 3، یا سطح هموگلوبین کمتر از 9 گرم در دسی‌لیتر اجتناب کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید]. ارزیابی اولیه عملکرد کبدی: قرص های توفاسیتینیب با رهش طولانی مدت برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. ایمن سازی ها را مطابق دستورالعمل های ایمن سازی فعلی به روز کنید. فاصله بین واکسیناسیون زنده و شروع قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب باید مطابق با دستورالعمل های واکسیناسیون فعلی در مورد عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید].

2.2 دستورالعمل های تجویز مهم قرص های توفاسیتینیب با رهش طولانی قابل جایگزینی با XELJANZ (قرص ها و محلول های خوراکی) نیستند. تعویض بین XELJANZ و قرص توفاسیتینیب با رهش طولانی مدت باید توسط ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی انجام شود. قطع دوز برای مدیریت لنفوپنی، نوتروپنی و کم خونی توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در صورتی که بیمار دچار عفونت جدی شود، مصرف قرص های توفاسیتینیب طولانی رهش را قطع کنید تا زمانی که عفونت کنترل شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. قرص های توفاسیتینیب را با یا بدون غذا مصرف کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قرص های توفاسیتینیب طولانی رهش را به طور کامل و دست نخورده قورت دهید. قرص های طولانی رهش را له نکنید، شکافتید یا نجوید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.3 دوز توصیه شده در بزرگسالان مبتلا به آرتریت روماتوئید، آرتریت پسوریاتیک و اسپوندیلیت انکیلوزان در جدول 1 دوز توصیه شده قرص های رهش طولانی مدت توفاسیتینیب برای بزرگسالان مبتلا به RA، PsA، و AS [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده مجدد (1.3 بدون ]، و 1. اختلال (از جمله کسانی که تحت همودیالیز هستند) یا نارسایی کبدی [به موارد خاص مراجعه کنید جمعیت (8.6، 8.7) ]. جدول همچنین تغییرات دوز توصیه شده را برای بیمارانی که همزمان از مهارکننده‌های CYP2C19 و/یا CYP3A4 استفاده می‌کنند [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] و بیماران مبتلا به لنفوپنی، نوتروپنی یا کم خونی را نشان می‌دهد. جدول 1: دوز توصیه شده قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب در بزرگسالان مبتلا به آرتریت روماتوئید، آرتریت پسوریاتیک یا اسپوندیلیت آنکیلوزان بزرگسالان قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب بیماران با عملکرد طبیعی کلیوی و کبدی بیمارانی را که همزمان از قرص XXI/AnZ استفاده می کنند مستثنی می شود. قرص هایی با مهارکننده(های) قوی CYP3A4 یا مهارکننده(های) CYP3A4 متوسط و مهارکننده(های) قوی CYP2C19، و همچنین بیمارانی که تعداد لنفوسیت کمتر از 500 سلول در میلی متر مکعب، ANC کمتر از 1000 سلول در میلی متر مکعب، یا هموگلوبین کمتر از 8 گرم در دسی لیتر یا کاهش بیش از 2 گرم در دسی لیتر دارند. 11 میلی گرم یک بار در روز دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (RI) Tofacitinib PK در افراد با درجات مختلف نارسایی کلیوی مورد ارزیابی قرار گرفت، که در آن شدت نارسایی کلیوی بر اساس کلیرانس کراتینین (CLcr) تخمین زده شده با استفاده از Cockcroft-Gault-Gault/Min 8 تابع)؛ > 50 و ≤ 80 میلی لیتر در دقیقه (نارسایی خفیف کلیوی). ≥ 30 و ≤ 50 میلی لیتر در دقیقه (نارسایی کلیوی متوسط)؛ کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه (نارسایی شدید کلیوی). RI خفیف (CLcr > 50 و ≤ 80 میلی لیتر در دقیقه) 11 میلی گرم یک بار در روز RI متوسط (CLcr ≥ 30 و ≤ 50 میلی لیتر در دقیقه) قرص XELJANZ 5 میلی گرم یک بار در روز RI شدید (CLcr < 30 میلی لیتر در دقیقه) قرص XELJANZ یک بار در روز XELJANZ mini. دوز بعد از جلسه دیالیز در روزهای دیالیز. اگر یک دوز قبل از دیالیز مصرف شده باشد، دوزهای مکمل بعد از دیالیز توصیه نمی شود. دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی (HI) خفیف HI (کودک-Pugh A) 11 میلی گرم یک بار در روز متوسط HI (کودک-Pugh B) قرص XELJANZ 5 میلی گرم یک بار در روز Child-Child. قرص/قرص توفاسیتینیب با رهش طولانی توصیه نمی شود. تغییرات دوز با استفاده همزمان از CYP3A4 و/یا مهارکننده(های) CYP2C19 مهارکننده(های) قوی CYP2C19 11 میلی گرم یک بار در روز مهار کننده(های) CYP2C19 متوسط، مهارکننده(های) CYP3A4 متوسط با CYP3A4 قوی(های) CYP3A4 متوسط مهارکننده(های) CYP2C19 (به عنوان مثال، فلوکونازول) قرص XELJANZ 5 میلی گرم یک بار در روز. بازدارنده(های) قوی CYP3A4 تغییرات دوز برای بیماران لنفوپنی، نوتروپنی یا کم خونی تعداد لنفوسیت‌ها کمتر از 500 سلول در میلی‌متر مکعب است که با تکرار آزمایش تأیید شد. دوز را قطع کنید. بیماران با ANC کمتر از 500 سلول در میلی متر 3 دوز را قطع کنید. بیماران با ANC 500 تا 1000 سلول در میلی متر 3 دوز را قطع کنند. هنگامی که ANC بیشتر از 1000 است، 11 میلی گرم یک بار در روز را از سر بگیرید. بیماران با هموگلوبین کمتر از 8 گرم در دسی لیتر یا کاهش بیش از 2 گرم در دسی لیتر، دوز را تا زمانی که مقادیر هموگلوبین نرمال شود قطع کنید. تغییر از قرص XELJANZ به قرص توفاسیتینیب با رهش طولانی مدت بیماران تحت درمان با قرص XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز ممکن است به قرص 11 میلی گرم توفاسیتینیب یک بار در روز یک بار در روز پس از آخرین دوز قرص 5 میلی گرم XELJANZ تغییر دهند.

2.5 دوز توصیه شده در بزرگسالان مبتلا به کولیت اولسراتیو جدول 3 دوز توصیه شده قرص توفاسیتینیب با رهش طولانی مدت را در بیماران بزرگسال مبتلا به کولیت اولسراتیو (UC) نشان می دهد [به موارد مصرف و مصرف (1.5) مراجعه کنید] با و بدون نارسایی کلیوی (از جمله بیماران مبتلا به بیماری [از جمله افرادی که مبتلا به بیماری مبتلا هستند)] جمعیت های خاص (8.6، 8.7) ]. جدول 4 اصلاح دوز توصیه شده را برای بیمارانی که همزمان از مهارکننده های CYP2C19 و/یا CYP3A4 استفاده می کنند نشان می دهد [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] و بیماران مبتلا به لنفوپنی، نوتروپنی یا کم خونی. جدول 3: دوز توصیه شده قرص توفاسیتینیب با رهش طولانی مدت در بزرگسالان مبتلا به کولیت اولسراتیو با و بدون نارسایی کلیوی یا نارسایی کبدی بزرگسالان قرص توفاسیتینیب با رهش طولانی مدت بیماران مبتلا به عملکرد طبیعی کلیوی و کبدی بیمارانی را که همزمان از قرص های C3 قوی استفاده می کنند مستثنی می شود. مهارکننده(های) یا مهارکننده(های) CYP3A4 متوسط و قوی مهارکننده(های) CYP2C19، و همچنین بیمارانی که تعداد لنفوسیت کمتر از 500 سلول در میلی متر مکعب، ANC کمتر از 1000 سلول در میلی متر مکعب، یا هموگلوبین کمتر از 8 گرم در دسی لیتر یا کاهش بیش از 2 گرم در دسی لیتر دارند. القاء: 22 میلی گرم یک بار در روز به مدت حداقل 8 هفته. ارزیابی بیماران و انتقال به درمان نگهدارنده بسته به پاسخ درمانی. در صورت نیاز 22 میلی گرم یک بار در روز را حداکثر به مدت 16 هفته ادامه دهید. اگر پاسخ درمانی کافی حاصل نشد، 22 میلی گرم یک بار در روز را پس از 16 هفته قطع کنید. روش نگهداری: 11 میلی گرم یک بار در روز. برای بیمارانی که در طول درمان نگهدارنده پاسخ از دست می دهند، ممکن است دوز 22 میلی گرم یک بار در روز (محدود به کوتاه ترین مدت) با در نظر گرفتن دقیق مزایا و خطرات برای هر بیمار در نظر گرفته شود. از کمترین دوز موثر مورد نیاز برای حفظ پاسخ استفاده کنید. دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (RI) Tofacitinib PK در افراد با درجات مختلف نارسایی کلیوی مورد ارزیابی قرار گرفت، که در آن شدت نارسایی کلیوی بر اساس کلیرانس کراتینین (CLcr) تخمین زده شده با استفاده از معادله Cockcroft-Gault (80min عملکرد rermal/mLcr) تعریف شد. CLcr > 50 و ≤ 80 میلی لیتر در دقیقه (نارسایی خفیف کلیوی). ≥ 30 و ≤ 50 میلی لیتر در دقیقه (نارسایی کلیوی متوسط)؛ کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه (نارسایی شدید کلیوی). RI خفیف (CLcr> 50 و ≤ 80 میلی لیتر در دقیقه) مانند بیماران با عملکرد طبیعی کلیه. RI متوسط ​​(CLcr ≥ 30 و ≤ 50 میلی لیتر در دقیقه) القاء: 11 میلی گرم یک بار در روز به مدت حداقل 8 هفته. ارزیابی بیماران و انتقال به درمان نگهدارنده بسته به پاسخ درمانی. در صورت نیاز 11 میلی گرم یک بار در روز را حداکثر به مدت 16 هفته ادامه دهید. اگر پاسخ درمانی کافی حاصل نشد، 11 میلی گرم یک بار در روز را پس از 16 هفته قطع کنید. نگهداری: قرص توفاسیتینیب با رهش طولانی مدت توصیه نمی شود. به دوز نگهداری برای قرص های XELJANZ برای RI متوسط ​​یا شدید مراجعه کنید. برای بیمارانی که تحت همودیالیز هستند، دوز را بعد از جلسه دیالیز در روزهای دیالیز تجویز کنید. اگر یک دوز قبل از دیالیز مصرف شده باشد، دوزهای مکمل بعد از دیالیز توصیه نمی شود. RI شدید (CLcr < 30 میلی لیتر در دقیقه) دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی (HI) HI خفیف (Child-Pugh A) مشابه بیماران با عملکرد طبیعی کبد HI متوسط ​​(Child-Pugh B) القاء: 11 میلی گرم یک بار در روز به مدت حداقل 8 هفته. ارزیابی بیماران و انتقال به درمان نگهدارنده بسته به پاسخ درمانی. در صورت نیاز 11 میلی گرم یک بار در روز را حداکثر به مدت 16 هفته ادامه دهید. اگر پاسخ درمانی کافی حاصل نشد، 11 میلی گرم یک بار در روز را پس از 16 هفته قطع کنید. نگهداری: قرص های توفاسیتینیب با رهش طولانی مدت توصیه نمی شود. به دوز نگهداری برای قرص های XELJANZ برای متوسط ​​HI مراجعه کنید. HI شدید (Child-Pugh C) استفاده از قرص های توفاسیتینیب با رهش طولانی توصیه نمی شود. جدول 4: تغییرات دوز قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب به دلیل تداخلات دارویی و برای لنفوپنی، نوتروپنی یا کم خونی در بزرگسالان مبتلا به کولیت اولسراتیو بزرگسالان قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب اصلاحات دوز با استفاده همزمان از CYP33A و CYP3Phi مهارکننده(های) CYP2C19 هیچ تغییر دوز توصیه نمی شود. مهارکننده(های) CYP2C19 متوسط ​​مهارکننده(های) CYP3A4 متوسط ​​مهارکننده(های) CYP3A4 متوسط ​​با مهارکننده(های) قوی CYP2C19 (مانند فلوکونازول) القاء: 11 میلی گرم یک بار در روز به مدت حداقل 8 هفته. ارزیابی بیماران و انتقال به درمان نگهدارنده بسته به پاسخ درمانی. در صورت نیاز 11 میلی گرم یک بار در روز را حداکثر به مدت 16 هفته ادامه دهید. اگر پاسخ درمانی کافی حاصل نشد، 11 میلی گرم یک بار در روز را پس از 16 هفته قطع کنید. نگهداری: قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب توصیه نمی شود. به دوز نگهداری برای قرص های XELJANZ برای مهارکننده های قوی CYP3A4 مراجعه کنید. بازدارنده(های) قوی CYP3A4 اصلاحات دوز برای لنفوپنی، نوتروپنی یا کم خونی تعداد لنفوسیت ها کمتر از 500 سلول در میلی متر مکعب است که با تکرار آزمایش تایید شد. دوز را قطع کنید. ANC کمتر از 500 سلول در میلی متر 3 دوز را قطع کنید. ANC 500 تا 1000 سلول در میلی متر 3 در صورت مصرف: 22 میلی گرم یک بار در روز، به 11 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید. هنگامی که ANC بیشتر از 1000 است، بر اساس پاسخ بالینی به 22 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. 11 میلی گرم یک بار در روز، دوز را قطع کنید. هنگامی که ANC بیشتر از 1000 است، 11 میلی گرم یک بار در روز را از سر بگیرید. هموگلوبین کمتر از 8 گرم در دسی لیتر یا کاهش بیش از 2 گرم در دسی لیتر دوز را تا زمانی که مقادیر هموگلوبین نرمال شود قطع کنید. تغییر از قرص XELJANZ به قرص Tofacitinib بیماران تحت درمان با قرص XELJANZ: 5 میلی گرم دو بار در روز ممکن است به قرص 11 میلی گرم توفاسیتینیب یک بار در روز در روز پس از آخرین دوز قرص 5 میلی گرم XELJANZ تغییر یابد. 10 میلی گرم دو بار در روز ممکن است به قرص توفاسیتینیب 22 میلی گرم یک بار در روز پس از آخرین دوز قرص 10 میلی گرمی XELJANZ جایگزین شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عفونت های جدی: از مصرف قرص های توفاسیتینیب با رهش طولانی مدت در طول یک عفونت جدی فعال، از جمله عفونت های موضعی خودداری کنید. (5.1) سوراخ‌های دستگاه گوارش: بیمارانی را که در معرض خطر افزایش سوراخ‌های گوارشی هستند و با علائم شکمی جدید ظاهر می‌شوند، به سرعت ارزیابی کنید. (5.6) هیپوگلیسمی در بیماران مبتلا به دیابت: افزایش نظارت بر گلوکز خون را در نظر بگیرید. به بیماران دیابتی توصیه کنید در صورت بروز علائم یا علائم هیپوگلیسمی به پزشک خود اطلاع دهند. (5.8) مانیتورینگ آزمایشگاهی: به دلیل تغییرات بالقوه در لنفوسیت ها، نوتروفیل ها، هموگلوبین، آنزیم های کبدی و لیپیدها توصیه می شود. (5.9) واکسیناسیون: از مصرف واکسن‌های زنده همزمان با قرص‌های طولانی رهش توفاسیتینیب خودداری کنید. (5.10)

5.1 عفونت های جدی عفونت های جدی و گاهی کشنده ممکن است با قرص های توفاسیتینیب با رهش طولانی مدت رخ دهد. در بیمارانی که XELJANZ دریافت می‌کنند، عفونت‌های جدی و گاهی کشنده ناشی از باکتری‌ها، مایکوباکتری‌ها، قارچ‌های مهاجم، ویروسی یا سایر پاتوژن‌های فرصت‌طلب گزارش شده است. شایع ترین عفونت های جدی گزارش شده با XELJANZ شامل پنومونی، عفونت دستگاه ادراری، سلولیت، هرپس زوستر، برونشیت، شوک سپتیک، دیورتیکولیت، گاستروانتریت، آپاندیسیت و سپسیس بود. در میان عفونت‌های فرصت‌طلب، سل و سایر عفونت‌های مایکوباکتریایی، کریپتوکوکوز، هیستوپلاسموز، کاندیدیاز مری، پنوموسیستوز، هرپس زوستر مولتی درماتومال، عفونت‌های سیتومگالوویروس، عفونت ویروس BK و لیستریوز با XELJANZ گزارش شد. برخی از بیماران با بیماری منتشر به جای موضعی مراجعه کرده اند و اغلب همزمان از عوامل تنظیم کننده ایمنی مانند متوترکسات یا کورتیکواستروئیدها استفاده می کردند. در جمعیت UC، درمان با قرص XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز با خطر بیشتر عفونت های جدی در مقایسه با 5 میلی گرم دو بار در روز همراه بود. علاوه بر این، عفونت‌های فرصت‌طلب هرپس زوستر (شامل مننژوانسفالیت، چشمی و پوستی منتشر) در بیمارانی که با قرص XELJANZ 10 میلی‌گرم دو بار در روز درمان می‌شدند، مشاهده شد. سایر عفونت‌های جدی که در مطالعات بالینی گزارش نشده‌اند نیز ممکن است رخ دهند (مانند کوکسیدیوئیدومیکوز). از مصرف قرص های توفاسیتینیب با رهش طولانی در بیماران مبتلا به عفونت فعال و جدی، از جمله عفونت های موضعی، خودداری کنید. خطرات و فواید درمان باید قبل از شروع قرص توفاسیتینیب با رهش طولانی مدت در نظر گرفته شود: با عفونت مزمن یا عود کننده که در معرض سل با سابقه یک عفونت جدی یا فرصت‌طلب بوده‌اند که در مناطقی از سل بومی یا قارچ‌های بومی ساکن یا مسافرت کرده‌اند. یا با شرایط زمینه ای که ممکن است آنها را مستعد عفونت کند. بیماران را از نظر بروز علائم و نشانه های عفونت در طول و بعد از درمان با قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب به دقت تحت نظر بگیرید. اگر بیمار دچار عفونت جدی، عفونت فرصت طلب یا سپسیس شد، قرص های توفاسیتینیب را قطع کنید. در بیمارانی که در حین درمان با قرص‌های طولانی‌رهش توفاسیتینیب دچار عفونت جدید می‌شوند، آزمایش‌های تشخیصی مناسب برای بیمار دارای نقص ایمنی سریعاً کامل شود. درمان ضد میکروبی مناسب را آغاز کرده و بیماران را از نزدیک تحت نظر بگیرید. همچنین در بیمارانی که سابقه بیماری مزمن ریوی دارند، یا در افرادی که به بیماری بینابینی ریه مبتلا می شوند، احتیاط توصیه می شود، زیرا ممکن است بیشتر مستعد عفونت باشند. خطر عفونت ممکن است با افزایش درجات لنفوپنی بیشتر شود و هنگام ارزیابی خطر ابتلا به عفونت در هر بیمار باید به شمارش لنفوسیت ها توجه شود. معیارهای قطع و نظارت برای لنفوپنی توصیه می شود [دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.5) را ببینید]. سل در طول تجویز قرص توفاسیتینیب با رهش طولانی مدت، بیماران را برای عفونت نهفته یا فعال سل (TB) قبل و بر اساس دستورالعمل های قابل اجرا ارزیابی و آزمایش کنید. قبل از تجویز قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب در بیماران با سابقه سل نهفته یا فعال که دوره درمان کافی در آنها تأیید نمی شود و برای بیمارانی که تست سل نهفته منفی دارند اما دارای عوامل خطر عفونت سل هستند، درمان ضد سل را در نظر بگیرید. برای کمک به تصمیم گیری در مورد مناسب بودن شروع درمان ضد سل برای هر بیمار، مشاوره با یک پزشک متخصص در درمان سل توصیه می شود. بیماران را از نظر بروز علائم و نشانه های سل، از جمله بیمارانی که قبل از شروع درمان برای عفونت نهفته سل منفی بودند، از نزدیک تحت نظر بگیرید. بیماران مبتلا به سل نهفته را قبل از تجویز قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب با درمان استاندارد آنتی مایکوباکتریال درمان کنید. فعال‌سازی مجدد ویروسی فعال‌سازی مجدد ویروسی، از جمله موارد فعال‌سازی مجدد ویروس هرپس (به عنوان مثال، هرپس زوستر)، در مطالعات بالینی با XELJANZ مشاهده شد. موارد پس از بازاریابی فعال شدن مجدد هپاتیت B در بیماران تحت درمان با XELJANZ گزارش شده است. تاثیر قرص های توفاسیتینیب با رهش طولانی مدت بر فعال شدن مجدد هپاتیت ویروسی مزمن ناشناخته است. بیمارانی که از نظر هپاتیت B یا C مثبت بودند از آزمایشات بالینی حذف شدند. قبل از شروع درمان با قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب، غربالگری هپاتیت ویروسی را مطابق با دستورالعمل های بالینی انجام دهید. خطر ابتلا به هرپس زوستر در بیماران تحت درمان با قرص های توفاسیتینیب افزایش یافته و به نظر می رسد در بیماران تحت درمان با XELJANZ در ژاپن و کره بیشتر باشد.

5.2 افزایش خطر مرگ و میر افزایش خطر مرگ و میر ممکن است با قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب رخ دهد. بیماران بزرگسال مبتلا به آرتریت روماتوئید (RA)، 50 سال و بالاتر، با حداقل یک عامل خطر قلبی عروقی که با قرص های XELJANZ 5 میلی گرم یا 10 میلی گرم دو بار در روز درمان شده بودند، در مقایسه با بیماران تحت درمان با داروهای بلوک کننده های TNF تصادفی در یک مطالعه بزرگ پس از RA، نرخ مشاهده بالاتری از مرگ و میر ناشی از همه علل، از جمله مرگ ناگهانی قلبی عروقی داشتند. 1). میزان بروز مرگ و میر ناشی از همه علل در هر 100 بیمار-سال 1.23 برای قرص XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز، 0.88 برای قرص XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز و 0.69 برای مسدود کننده های TNF بود [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید]. قبل از شروع یا ادامه درمان با قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب، مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید. دوزهای XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز (یا قرص های توفاسیتینیب 22 میلی گرم یک بار در روز) برای درمان RA، PsA یا AS توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. برای درمان UC، از قرص‌های توفاسیتینیب با رهش طولانی‌مدت در کمترین دوز مؤثر و برای کوتاه‌ترین مدت زمان مورد نیاز برای دستیابی به/حفظ پاسخ درمانی استفاده کنید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

5.3 بدخیمی و اختلالات لنفوپرولیفراتیو بدخیمی ها و اختلالات لنفوپرولیفراتیو ممکن است با قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب رخ دهد. بدخیمی ها، از جمله لنفوم ها و سرطان های جامد، در مطالعات بالینی XELJANZ مشاهده شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. سایر بدخیمی ها در مطالعات بالینی XELJANZ و محیط پس از بازاریابی مشاهده شد، از جمله سرطان ریه، سرطان سینه، ملانوم، سرطان پروستات و سرطان پانکراس، اما نه محدود به آن. در مطالعه ایمنی RA 1، نرخ بالاتری از بدخیمی ها (به استثنای سرطان پوست غیر ملانومی (NMSC)) در بیماران تحت درمان با قرص XELJANZ 5 میلی گرم یا 10 میلی گرم دو بار در روز در مقایسه با مسدود کننده های TNF مشاهده شد. میزان بروز بدخیمی ها (به استثنای NMSC) در هر 100 بیمار-سال 1.13 برای قرص XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز، 1.13 برای قرص XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز و 0.77 برای مسدود کننده های TNF بود. بیمارانی که در حال حاضر یا گذشته سیگار می‌کشند در معرض خطر بیشتری هستند [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید. لنفوم ها و سرطان های ریه، که زیرمجموعه ای از همه بدخیمی ها در مطالعه ایمنی RA هستند، در بیمارانی که با قرص XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز و قرص XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز درمان شده بودند، در مقایسه با بیماران تحت درمان با مسدود کننده های TNF، با نرخ بالاتری مشاهده شد. میزان بروز لنفوم در هر 100 بیمار-سال برای قرص XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز 0.11، برای قرص XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز 0.07 و برای مسدود کننده های TNF 0.02 بود. میزان بروز سرطان ریه در هر 100 بیمار-سال در میان سیگاری‌های فعلی و گذشته برای قرص XELJANZ 10 میلی‌گرم دو بار در روز 0.59، برای قرص XELJANZ 5 میلی‌گرم دو بار در روز 0.48 و برای مسدودکننده‌های TNF 0.27 بود [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید. قبل از شروع یا ادامه درمان با قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب، مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید، به ویژه در بیماران مبتلا به بدخیمی شناخته شده (به غیر از NMSC که با موفقیت درمان شده است)، بیمارانی که در حین درمان دچار بدخیمی می شوند و بیمارانی که در حال حاضر یا گذشته سیگاری هستند. دوزهای XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز (یا قرص های توفاسیتینیب 22 میلی گرم یک بار در روز) برای درمان RA، PsA یا AS توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. سرطان پوست غیر ملانوما سرطان های پوست غیر ملانومایی (NMSCs) در بیماران تحت درمان با قرص XELJANZ گزارش شده است. معاینه پوستی دوره ای برای بیمارانی که در معرض خطر ابتلا به سرطان پوست هستند توصیه می شود. در جمعیت UC، درمان با قرص XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز با خطر بیشتر NMSC نسبت به درمان با دارونما همراه بود.

5.4 حوادث نامطلوب قلبی عروقی عوارض جانبی عمده قلبی عروقی ممکن است با قرص های توفاسیتینیب با رهش طولانی مدت رخ دهد. در مطالعه ایمنی RA 1، بیماران مبتلا به RA که 50 سال و بالاتر با حداقل یک عامل خطر قلبی عروقی و تحت درمان با قرص XELJANZ 5 میلی گرم یا 10 میلی گرم دو بار در روز بودند، نرخ بالاتری از عوارض جانبی عمده قلبی عروقی (MACE) تعریف شده به عنوان مرگ قلبی عروقی، غیر کشنده (سکته قلبی، سکته قلبی و غیرقابل درمان) داشتند. مسدود کننده های TNF میزان بروز MACE در هر 100 بیمار-سال 11/1 برای قرص XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز، 0.91 برای قرص XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز و 0.79 برای مسدود کننده های TNF بود. میزان بروز انفارکتوس میوکارد کشنده یا غیرکشنده در هر 100 بیمار-سال برای قرص XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز 0.39، برای قرص XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز 0.36 و برای مسدود کننده های TNF 0.2 بود [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14.6)]. بیمارانی که در حال حاضر یا گذشته سیگار می‌کشند، در معرض خطر بیشتری هستند. قبل از شروع یا ادامه درمان با قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب، به خصوص در بیماران سیگاری فعلی یا گذشته و بیمارانی که سایر عوامل خطر قلبی عروقی دارند، مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید. بیماران را در مورد علائم حوادث جدی قلبی عروقی و اقداماتی که در صورت بروز آنها باید انجام دهند، آگاه کنید. در بیمارانی که MI یا سکته مغزی را تجربه کرده اند، مصرف قرص توفاسیتینیب طولانی رهش را قطع کنید. دوزهای XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز (یا قرص های توفاسیتینیب 22 میلی گرم یک بار در روز) برای درمان RA، PsA یا AS توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

5.5 ترومبوز ترومبوز ممکن است با قرص های توفاسیتینیب طولانی رهش رخ دهد. ترومبوز، از جمله آمبولی ریه (PE)، ترومبوز وریدی عمقی (DVT) و ترومبوز شریانی، در بیماران تحت درمان با XELJANZ و سایر مهارکننده‌های ژانوس کیناز (JAK) که برای درمان شرایط التهابی استفاده می‌شوند، رخ داده است. بسیاری از این رویدادها جدی بودند و برخی منجر به مرگ شدند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به RA 50 ساله و بالاتر با حداقل یک عامل خطر قلبی عروقی تحت درمان با قرص XELJANZ 5 میلی گرم یا 10 میلی گرم دو بار در روز در مقایسه با مسدود کننده های TNF در مطالعه ایمنی RA 1، افزایش مشاهده شده ای در بروز این حوادث ترومبوتیک داشتند. میزان بروز DVT در هر 100 بیمار-سال 0.28 برای قرص XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز، 0.22 برای قرص XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز و 0.16 برای مسدود کننده های TNF بود. میزان بروز PE در هر 100 سال بیمار برای قرص XELJANZ 0.49 10 میلی گرم دو بار در روز، 0.18 برای قرص XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز و 0.05 برای مسدود کننده های TNF بود [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید]. دوزهای XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز (یا قرص های توفاسیتینیب 22 میلی گرم یک بار در روز) برای درمان RA، PsA یا AS توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. در یک مطالعه طولانی مدت در بیماران مبتلا به UC، پنج مورد آمبولی ریه در بیمارانی که XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز مصرف می کردند، گزارش شد که شامل یک مورد مرگ در بیمار مبتلا به سرطان پیشرفته بود. بیماران مبتلا به علائم ترومبوز را به سرعت ارزیابی کنید و در بیمارانی که علائم ترومبوز دارند، مصرف قرص های توفاسیتینیب با رهش طولانی مدت را قطع کنید. از مصرف قرص توفاسیتینیب با رهش طولانی در بیمارانی که ممکن است در معرض افزایش خطر ترومبوز باشند، خودداری کنید. برای درمان UC، از قرص‌های توفاسیتینیب با رهش طولانی‌مدت در کمترین دوز مؤثر و برای کوتاه‌ترین مدت زمان مورد نیاز برای دستیابی به/حفظ پاسخ درمانی استفاده کنید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

5.6 سوراخ های دستگاه گوارش سوراخ های دستگاه گوارش ممکن است با قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب رخ دهد. رویدادهای سوراخ شدن دستگاه گوارش در مطالعات بالینی با قرص های XELJANZ گزارش شده است، اگرچه نقش مهار JAK در این حوادث مشخص نیست. در این مطالعات، بسیاری از بیماران مبتلا به RA درمان پس‌زمینه‌ای با داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAIDs) دریافت کردند. در کارآزمایی‌های بالینی بیماران مبتلا به UC، تفاوت قابل‌توجهی در فراوانی سوراخ‌های دستگاه گوارش بین گروه‌های درمان با دارونما و قرص XELJANZ وجود نداشت و بسیاری از آنها کورتیکواستروئیدهای پس‌زمینه دریافت می‌کردند. بیماران تحت درمان با قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب را که ممکن است در معرض افزایش خطر سوراخ شدن دستگاه گوارش باشند (به عنوان مثال، بیماران با سابقه دیورتیکولیت یا مصرف داروهای NSAID) و با شروع جدید علائم شکمی برای شناسایی زودهنگام سوراخ شدن دستگاه گوارش (به واکنش های جانبی مراجعه کنید) به سرعت ارزیابی کنید.

5.7 واکنش های حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط ممکن است با قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب رخ دهد. واکنش هایی مانند آنژیوادم و کهیر که ممکن است منعکس کننده حساسیت دارویی باشد در بیمارانی که قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب دریافت می کنند مشاهده شده است. برخی اتفاقات جدی بود. اگر یک واکنش حساسیت مفرط جدی رخ داد، همزمان با ارزیابی علت یا علل بالقوه واکنش، مصرف قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب را فوراً قطع کنید [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید].

5.8 هیپوگلیسمی در بیماران مبتلا به دیابت هیپوگلیسمی، از جمله هیپوگلیسمی شدید، به دنبال شروع قرص های توفاسیتینیب با رهش طولانی مدت و سایر مهارکننده های JAK در بیماران دیابتی گزارش شده است. در طول درمان با قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب، افزایش نظارت بر گلوکز خون را همانطور که از نظر بالینی در بیماران دیابتی نشان داده شده است در نظر بگیرید. به بیماران دیابتی توصیه کنید در صورت بروز علائم یا علائم هیپوگلیسمی به پزشک خود اطلاع دهند.

5.9 ناهنجاری های آزمایشگاهی اختلالات آزمایشگاهی ممکن است با قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب رخ دهد. ناهنجاری‌های لنفوسیتی درمان با قرص XELJANZ با لنفوسیتوز اولیه در یک ماه از درمان با قرص XELJANZ همراه بود و به دنبال آن کاهش تدریجی میانگین تعداد مطلق لنفوسیت‌ها زیر سطح پایه تقریباً 10% در طول 12 ماه درمان همراه بود. تعداد لنفوسیت ها کمتر از 500 سلول در میلی متر 3 در این بیماران با افزایش بروز عفونت های درمان شده و جدی همراه بود. شمارش لنفوسیت ها را در ابتدا و پس از آن هر 3 ماه یکبار کنترل کنید. از شروع درمان با قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب در بیماران با تعداد لنفوسیت کم (یعنی کمتر از 500 سلول در میلی متر 3) خودداری کنید. در بیمارانی که تعداد لنفوسیت مطلق تایید شده کمتر از 500 سلول در میلی‌متر مکعب است، درمان با قرص‌های طولانی رهش توفاسیتینیب توصیه نمی‌شود. درمان نوتروپنی با قرص های XELJANZ با افزایش بروز نوتروپنی (کمتر از 2000 سلول در میلی متر مکعب) در مقایسه با درمان با دارونما همراه بود. تعداد نوتروفیل ها را در ابتدا و بعد از 4-8 هفته درمان و پس از آن هر 3 ماه یکبار کنترل کنید. از شروع درمان با قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب در بیماران با تعداد نوتروفیل پایین (یعنی ANC کمتر از 1000 سلول در میلی متر مکعب) خودداری کنید. برای بیمارانی که ANC پایدار بین 500 تا 1000 سلول در میلی‌متر مکعب ایجاد می‌کنند، دوز را تا زمانی که ANC بزرگتر یا مساوی 1000 سلول در میلی‌متر مکعب شود قطع کنید. در بیمارانی که ANC کمتر از 500 سلول در میلی‌متر 3 دارند، درمان با قرص‌های طولانی رهش توفاسیتینیب توصیه نمی‌شود. کم خونی هموگلوبین را در ابتدا و بعد از 4 تا 8 هفته درمان و پس از آن هر 3 ماه یکبار کنترل کنید. از شروع درمان با قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب در بیماران با سطح هموگلوبین پایین (یعنی کمتر از 9 گرم در دسی لیتر) خودداری کنید. در بیمارانی که سطح هموگلوبین آنها کمتر از 8 گرم در دسی لیتر است یا سطح هموگلوبین آنها بیش از 2 گرم در دسی لیتر در طول درمان کاهش می یابد، تا زمانی که مقادیر هموگلوبین نرمال شود، درمان با قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب را قطع کنید. درمان افزایش آنزیم های کبدی با قرص های XELJANZ با افزایش بروز افزایش آنزیم های کبدی در مقایسه با درمان با دارونما همراه بود. بیشتر این ناهنجاری‌ها در مطالعات با پس‌زمینه درمان با DMARD (عمدتاً متوترکسات) رخ داده است. برای شناسایی موارد بالقوه آسیب کبدی ناشی از دارو، پایش معمول آزمایش‌های کبدی و بررسی سریع علل افزایش آنزیم‌های کبدی توصیه می‌شود. در صورت مشکوک شدن به آسیب کبدی ناشی از دارو، مصرف قرص های توفاسیتینیب با رهش طولانی مدت را تا زمانی که این تشخیص حذف نشود قطع کنید. درمان افزایش چربی با قرص XELJANZ با افزایش وابسته به دوز در پارامترهای لیپیدی از جمله کلسترول تام، کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL) و کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) همراه بود. حداکثر تغییرات در این پارامترهای لیپیدی به طور کلی در عرض 6 هفته مشاهده شد. هیچ تغییر بالینی مرتبطی در نسبت کلسترول LDL/HDL وجود نداشت. تأثیر این افزایش پارامترهای لیپید بر عوارض قلبی عروقی و مرگ و میر مشخص نشده است. ارزیابی پارامترهای لیپیدی را تقریباً 4 تا 8 هفته پس از شروع درمان با قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب انجام دهید. بیماران را بر اساس دستورالعمل‌های بالینی [به عنوان مثال، برنامه آموزشی ملی کلسترول (NCEP)] برای مدیریت هیپرلیپیدمی مدیریت کنید.

5.10 واکسیناسیون از مصرف واکسن های زنده همزمان با قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب خودداری کنید. قبل از شروع درمان با قرص های طولانی مدت با توفاسیتینیب، ایمن سازی ها را مطابق با دستورالعمل های ایمن سازی فعلی به روز کنید. فاصله بین واکسیناسیون زنده و شروع درمان با قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب باید مطابق با دستورالعمل های واکسیناسیون فعلی در مورد عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی باشد.

5.11 خطر انسداد دستگاه گوارش با قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب - فرمولاسیون طولانی رهش غیر قابل تغییر شکل انسداد دستگاه گوارش ممکن است با قرص های توفاسیتینیب با رهش طولانی رخ دهد. از مصرف قرص توفاسیتینیب با رهش طولانی در بیماران مبتلا به تنگی شدید دستگاه گوارش (پاتولوژیک یا ایاتروژنیک) از قبل خودداری کنید. گزارش‌های نادری از علائم انسدادی در بیماران مبتلا به تنگی‌های شناخته‌شده در ارتباط با مصرف داروهای دیگر با استفاده از فرمول غیرقابل رهش طولانی‌مدت گزارش شده است.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: عفونت های جدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] ] افزایش خطر مرگ و میر [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) ] بدخیمی و اختلالات لنفوپرولیفراتیو [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) ] سوراخ های دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] هیپوگلیسمی در بیماران مبتلا به دیابت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] ناهنجاری‌های آزمایشگاهی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب عبارتند از: RA، ≥% بیماران بزرگسال گزارش شده: تحت درمان با قرص XELJANZ تک درمانی یا همراه با DMARDs: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (URI)، نازوفارنژیت، اسهال و سردرد. (6.1) UC: گزارش شده در ≥ 5% از بیماران بزرگسال تحت درمان با قرص XELJANZ و ≥1% بیشتر از بیمارانی که تحت درمان با دارونما گزارش شده اند: نازوفارنژیت، افزایش سطح کلسترول، سردرد، ادرار، افزایش کراتین فسفوکیناز خون، راش، زواسیر، و اسهال. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با ScieGen Pharmaceuticals، Inc. در (1-855-724-3436) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در جمعیت وسیع‌تری از بیماران را در عمل بالینی پیش‌بینی نکند. مطالعات بالینی شرح داده شده در این بخش با استفاده از قرص های XELJANZ (که در این بخش از برچسب گذاری به عنوان "XELJANZ" نامیده می شود) انجام شد. واکنش‌های نامطلوب در بزرگسالان مبتلا به آرتریت روماتوئید در مطالعه ایمنی RA 1، 1455 بزرگسال با XELJANZ 5 میلی‌گرم دو بار در روز، 1456 بزرگسال با 10 میلی‌گرم دو بار در روز و 1451 بزرگسال تحت درمان با مسدودکننده TNF به مدت 6 سال [4] قرار گرفتند. دوز XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز به دلیل افزایش خطرات برای درمان RA توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید. برای درمان بزرگسالان مبتلا به RA متوسط ​​تا شدید فعال [به موارد مصرف و مصرف (1.1) مراجعه کنید]، دوز توصیه شده XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز و دوز توصیه شده برای قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب 11 میلی گرم یک بار در روز است. ایمنی XELJANZ همچنین در دو کارآزمایی فاز 2 و 5 فاز 3 دوسوکور، کنترل شده با دارونما و چند مرکزی در بیماران مبتلا به RA مورد ارزیابی قرار گرفت. در این کارآزمایی‌ها، بزرگسالان به‌طور تصادفی انتخاب شدند: XELJANZ (تک درمانی) 5 میلی‌گرم دو بار در روز (292 بیمار) یا 10 میلی‌گرم دو بار در روز (306 بیمار)، همراه با DMARDs (شامل متوترکسات)، XELJANZ 5 میلی‌گرم دو بار در روز (1044 بیمار) یا 10 میلی‌گرم دو بار در روز (1،0 بیمار). هر هفت کارآزمایی شامل مواردی برای بیمارانی بود که دارونما مصرف می‌کردند تا تحت درمان با XELJANZ در ماه 3 یا ماه 6 یا بر اساس پاسخ بیمار (براساس فعالیت کنترل‌نشده بیماری) یا با طراحی، درمان شوند، به طوری که همیشه نمی‌توان عوارض جانبی را به طور واضح به یک درمان معین نسبت داد. بنابراین، برخی از تجزیه و تحلیل‌های بعدی شامل بیمارانی می‌شود که درمان را بر اساس طرح یا بر اساس پاسخ بیمار از دارونما به XELJANZ در هر دو گروه دارونما و XELJANZ در یک بازه زمانی معین تغییر دادند. مقایسه بین گروه دارونما و XELJANZ بر اساس 3 ماه اول قرار گرفتن در معرض، و مقایسه بین XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز و XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز بر اساس 12 ماه اول قرار گرفتن در معرض بود. جمعیت ایمنی بلندمدت شامل همه بزرگسالان مبتلا به RA است که در یک کارآزمایی دوسوکور کنترل شده با دارونما (شامل مطالعات مرحله رشد اولیه) شرکت کردند و سپس در یکی از دو مطالعه ایمنی طولانی مدت شرکت کردند. طراحی مطالعات ایمنی طولانی مدت امکان اصلاح دوزهای XELJANZ را بر اساس قضاوت بالینی فراهم کرد. این تفسیر داده های ایمنی بلند مدت را با توجه به دوز محدود می کند. شایع ترین واکنش های جانبی جدی عفونت های جدی بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. نسبت بیمارانی که درمان را به دلیل هرگونه واکنش نامطلوب در طول مواجهه 0 تا 3 ماهه در کارآزمایی‌های دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما قطع کردند، برای بیماران تحت درمان با XELJANZ 4 درصد و برای بیماران تحت درمان با دارونما 3 درصد بود. عفونت های کلی در هفت کارآزمایی کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید، در طی 0 تا 3 ماه قرار گرفتن در معرض، فراوانی کلی عفونت ها به ترتیب در گروه XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز و XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز 20٪ و 22٪ و در گروه دارونما 18٪ بود. شایع ترین عفونت های گزارش شده با XELJANZ عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی، نازوفارنژیت و عفونت های دستگاه ادراری (به ترتیب 4، 3، و 2 درصد از بیماران) بود. عفونت های جدی: در هفت کارآزمایی کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به RA، در طی 0 تا 3 ماه قرار گرفتن در معرض، عفونت های جدی در 1 بیمار (0.5 رویداد در هر 100 بیمار-سال) که دارونما دریافت کردند و 11 بیمار (1.7 رویداد در هر 100 بیمار-سال) که XELJANZ 5 میلی گرم یا 10 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند، گزارش شد. تفاوت نرخ بین گروه های درمان (و فاصله اطمینان 95% مربوطه) 1.1 (0.4-، 2.5) رویداد در هر 100 بیمار-سال برای ترکیب XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز و 10 میلی گرم دو بار در روز گروه منهای دارونما بود. در هفت کارآزمایی کنترل شده با پلاسبو، در طی 0 تا 12 ماه قرار گرفتن در معرض، عفونت های جدی در 34 بیمار (2.7 رویداد در هر 100 بیمار-سال) که XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند و 33 بیمار (2.7 رویداد در هر 100 بیمار-سال) که XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند، گزارش شد. تفاوت سرعت بین دوزهای XELJANZ (و فاصله اطمینان 95% مربوطه) 0.1- (1.3-، 1.2) رویداد در هر 100 بیمار-سال برای XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز منهای XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز بود. شایع ترین عفونت های جدی شامل ذات الریه، سلولیت، هرپس زوستر و عفونت مجاری ادراری بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. سل: در هفت کارآزمایی کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به RA، در طی 0 تا 3 ماه مواجهه، سل (TB) در بیمارانی که دارونما، XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز یا XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند، گزارش نشد. در هفت کارآزمایی کنترل‌شده با پلاسبو، در طی 0 تا 12 ماه قرار گرفتن در معرض، سل در 0 بیمار که XELJANZ 5 میلی‌گرم دو بار در روز و 6 بیمار (0.5 رویداد در هر 100 بیمار-سال) دریافت کرده بودند، گزارش شد که XELJANZ 10 میلی‌گرم دو بار در روز دریافت کردند. تفاوت سرعت بین دوزهای XELJANZ (و فاصله اطمینان 95% مربوطه) 0.5 (0.1، 0.9) رویداد در هر 100 بیمار-سال برای XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز منهای XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز بود. مواردی از سل منتشر نیز گزارش شد. متوسط ​​قرار گرفتن در معرض XELJANZ قبل از تشخیص سل 10 ماه (محدوده 152 تا 960 روز) بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. عفونت های فرصت طلب (به استثنای سل): در هفت کارآزمایی کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به RA، در طی 0 تا 3 ماه قرار گرفتن در معرض، عفونت های فرصت طلب در بیمارانی که دارونما، XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز یا XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند، گزارش نشد. در هفت کارآزمایی کنترل شده با دارونما، در طی 0 تا 12 ماه قرار گرفتن در معرض، عفونت های فرصت طلب در 4 بیمار (0.3 رویداد در هر 100 بیمار-سال) که XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند و 4 بیمار (0.3 رویداد در هر 100 بیمار-سال) که XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند، گزارش شد. تفاوت سرعت بین دوزهای XELJANZ (و فاصله اطمینان 95٪ مربوطه) 0 (0.5-، 0.5) رویداد در هر 100 بیمار-سال برای XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز منهای XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز بود. متوسط ​​قرار گرفتن در معرض XELJANZ قبل از تشخیص عفونت فرصت طلب 8 ماه (محدوده بین 41 تا 698 روز) بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بدخیمی ها در هفت کارآزمایی کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به RA، در طی 0 تا 3 ماه قرار گرفتن در معرض، بدخیمی ها به استثنای NMSC در 0 بیمار که دارونما دریافت کردند و 2 بیمار (0.3 رویداد در هر 100 بیمار-سال) که XELJANZ 5 میلی گرم یا 10 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند گزارش شد. تفاوت نرخ بین گروه‌های درمان (و فاصله اطمینان 95% مربوطه) 0.3 (0.1-، 0.7) رویداد در هر 100 بیمار-سال برای گروه XELJANZ ترکیبی 5 میلی‌گرم و 10 میلی‌گرم دو بار در روز منهای گروه دارونما بود. در هفت کارآزمایی کنترل شده با دارونما، در طی 0 تا 12 ماه قرار گرفتن در معرض، بدخیمی ها به استثنای NMSC در 5 بیمار (0.4 رویداد در هر 100 بیمار-سال) که XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز و 7 بیمار (0.6 رویداد در هر 100 بیمار-سال دو بار در روز) XELJANZ دریافت کردند، گزارش شد. تفاوت سرعت بین دوزهای XELJANZ (و فاصله اطمینان 95% مربوطه) 0.2 (0.4-، 0.7) رویداد در هر 100 بیمار-سال برای XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز منهای XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز بود. یکی از این بدخیمی ها یک مورد لنفوم بود که در طی دوره 0 تا 12 ماهه در بیمار تحت درمان با XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز رخ داد. شایع‌ترین انواع بدخیمی، از جمله بدخیمی‌های مشاهده‌شده در طول طولانی‌مدت در بیماران تحت درمان با XELJANZ، سرطان ریه و پستان بود و پس از آن سرطان معده، کولورکتال، سلول‌های کلیوی، سرطان پروستات، لنفوم و ملانوم بدخیم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. ناهنجاری های آزمایشگاهی لنفوپنی: در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به RA، کاهش تأیید شده در تعداد لنفوسیت مطلق زیر 500 سلول در میلی‌متر 3 در 0.04 درصد از بیماران برای گروه‌های XELJANZ 5 میلی‌گرم دو بار در روز و 10 میلی‌گرم دو بار در روز همراه با گروه‌های ترکیبی در طول 3 ماه اول مواجهه رخ داد. تعداد لنفوسیت های تایید شده کمتر از 500 سلول در میلی متر 3 با افزایش بروز عفونت های درمان شده و جدی مرتبط بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. نوتروپنی: در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به RA، کاهش تایید شده در ANC کمتر از 1000 سلول در میلی‌متر 3 در 0.07 درصد از بیماران برای گروه‌های XELJANZ 5 میلی‌گرم دو بار در روز و 10 میلی‌گرم دو بار در روز در طول 3 ماه اول قرار گرفتن در معرض مشاهده شد. هیچ کاهش تایید شده ای در ANC کمتر از 500 سلول در میلی متر 3 در هیچ گروه درمانی مشاهده نشد. هیچ رابطه واضحی بین نوتروپنی و بروز عفونت های جدی وجود نداشت. در جمعیت ایمنی بلندمدت، الگوی و بروز کاهش تایید شده در ANC با آنچه در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما مشاهده شد، مطابقت داشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید. افزایش آنزیم های کبدی: افزایش تایید شده در آنزیم های کبدی بیش از 3 برابر حد بالای طبیعی (3 برابر ULN) در بیماران مبتلا به RA تحت درمان با XELJANZ مشاهده شد. در بیمارانی که افزایش آنزیم کبدی را تجربه کردند، اصلاح رژیم درمانی، مانند کاهش دوز همزمان DMARD، قطع XELJANZ یا کاهش دوز XELJANZ، منجر به کاهش یا عادی شدن آنزیم های کبدی شد. در کارآزمایی‌های تک‌درمانی کنترل‌شده با پلاسبو (0 تا 3 ماه)، هیچ تفاوتی در بروز افزایش ALT یا AST بین گروه‌های دارونما و XELJANZ 5 میلی‌گرم و 10 میلی‌گرم دو بار در روز مشاهده نشد. در کارآزمایی‌های DMARD پس‌زمینه کنترل‌شده با دارونما (0 تا 3 ماه)، افزایش ALT بیشتر از 3 برابر ULN به ترتیب در 1.0، 1.3 و 1.2 درصد از بیمارانی که دارونما، XELJANZ 5 میلی‌گرم و 10 میلی‌گرم دو بار در روز دریافت کردند، مشاهده شد. در این کارآزمایی‌ها، افزایش AST بیش از 3 برابر ULN به ترتیب در 0.6، 0.5 و 0.4 درصد از بیمارانی که دارونما، XELJANZ 5 میلی‌گرم و 10 میلی‌گرم دو بار در روز دریافت کردند، مشاهده شد. یک مورد آسیب کبدی ناشی از دارو در بیمار تحت درمان با XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز به مدت تقریباً 2.5 ماه گزارش شد. بیمار افزایش علامتی AST و ALT بیش از 3 برابر ULN و افزایش بیلی روبین بیش از 2 برابر ULN داشت که نیاز به بستری شدن در بیمارستان و بیوپسی کبد داشت. افزایش لیپیدها: در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به RA، افزایش وابسته به دوز در پارامترهای لیپیدی (کلسترول کل، کلسترول LDL، کلسترول HDL، تری گلیسیرید) در یک ماه قرار گرفتن در معرض مشاهده شد و پس از آن ثابت ماند. تغییرات در پارامترهای لیپید در طول 3 ماه اول قرار گرفتن در معرض در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در زیر خلاصه می‌شود: میانگین کلسترول LDL در بازوی XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز 15 درصد و در بازوی XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز 19 درصد افزایش یافت. میانگین کلسترول HDL در بازوی XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز 10 درصد و در بازوی XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز 12 درصد افزایش یافت. میانگین نسبت LDL/HDL در بیماران تحت درمان با XELJANZ اساساً بدون تغییر بود. در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما، افزایش کلسترول LDL و ApoB در پاسخ به درمان با استاتین به سطوح قبل از درمان کاهش یافت. در جمعیت ایمنی بلندمدت، افزایش پارامترهای لیپیدی با آنچه در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما مشاهده شد، مطابقت داشت. افزایش کراتینین سرم: در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به RA، افزایش وابسته به دوز در کراتینین سرم با درمان XELJANZ مشاهده شد. میانگین افزایش کراتینین سرم در تجزیه و تحلیل ایمنی 12 ماهه کمتر از 0.1 میلی گرم در دسی لیتر بود. با این حال، با افزایش مدت قرار گرفتن در معرض در طولانی مدت، تا 2٪ از بیماران از درمان XELJANZ به دلیل معیار قطع مشخص شده توسط پروتکل یعنی افزایش کراتینین بیش از 50٪ از سطح پایه، قطع شدند. اهمیت بالینی افزایش کراتینین سرم مشاهده شده ناشناخته است. عوارض جانبی رایج جدول 5 عوارض جانبی را نشان می دهد که در 2٪ یا بیشتر از بیمارانی که XELJANZ 5 میلی گرم یا 10 میلی گرم دو بار در روز دریافت می کردند و حداقل 1٪ بیشتر از بیماران تحت درمان با XELJANZ که در بیماران تحت درمان با دارونما با یا بدون DMARD در کارآزمایی های RA مشاهده شد، رخ داده است. جدول 5: عوارض جانبی شایع در 2% از بیماران تحت درمان با هر دو دوز XELJANZ و ≥1% بیشتر از آنچه برای دارونما گزارش شده گزارش شده است. در کارآزمایی های بالینی XELJANZ برای درمان آرتریت روماتوئید در بزرگسالان با یا بدون DMARD همزمان (0 تا 3 ماه) دارونمای ترجیحی XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز دوز توصیه شده XELJANZ دو بار در روز دوز توصیه شده XELJANZ دو بار در روز است (مقدار تجویز XELJANZ دو بار در روز) ]. N = 809 (%) N = 1336 (%) N = 1349 (%) N نشان دهنده بیماران تصادفی شده و تحت درمان از هفت کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما است. عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 3 4 4 نازوفارنژیت 3 4 3 اسهال 2 4 3 سردرد 2 4 3 فشار خون بالا 1 2 2 سایر واکنش های جانبی که در مطالعات اکستنشن کنترل شده با دارونما و برچسب باز در بیماران مبتلا به RA رخ داده است عبارتند از: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: کم خونی عفونت ها و آلودگی ها: دیورتیکولیت اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: کم آبی اختلالات روانی: بی خوابی اختلالات سیستم عصبی: پارستزی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: تنگی نفس، سرفه، احتقان سینوس، بیماری بینابینی ریه (موارد محدود به بیماران مبتلا به RA و برخی کشنده بوده است) اختلالات گوارشی: درد شکمی، سوء هاضمه، استفراغ، گاستریت، تهوع اختلالات کبدی صفراوی: استئاتوز کبدی اختلالات پوستی و بافت همبند زیر جلدی، بافت همبند زیر جلدی، عضلانی و عضلانی. اختلالات استخوانی: درد عضلانی اسکلتی، آرترالژی، تاندونیت، تورم مفاصل نئوپلاسم های خوش خیم، بدخیم و نامشخص (شامل کیست ها و پولیپ ها): سرطان های پوست غیر ملانوما اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: پیرکسی، خستگی، ادم محیطی تجربه بالینی در بیمارانی که متوترکسات نداشتند مطالعه RA-VI یک کارآزمایی بالینی با کنترل فعال در بیمارانی بود که متوترکسات نداشتند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. تجربه ایمنی در این بیماران با مطالعات RA-I تا V مطابقت داشت. عوارض جانبی در بزرگسالان مبتلا به آرتریت پسوریاتیک ایمنی XELJANZ در 2 کارآزمایی بالینی فاز 3 دوسوکور در بزرگسالان مبتلا به آرتریت پسوریاتیک فعال (PSA) مورد ارزیابی قرار گرفت: مطالعه PsA-I (NCT01877668) به مدت 12 ماه انجام شد و در بزرگسالان غیرالوژیک که به دیابت پاسخ داده بودند و دارای پاسخ ARD بودند ثبت نام کردند. ساده در درمان با مسدود کننده TNF. مطالعه PsA-I شامل یک دوره 3 ماهه کنترل شده با دارونما و همچنین شامل 40 میلی گرم adalimumab زیر جلدی هر 2 هفته یک بار به مدت 12 ماه بود. مطالعه PsA-II (NCT01882439) 6 ماه طول کشید و بزرگسالانی را که پاسخ ناکافی به حداقل یک مسدودکننده TNF تایید شده داشتند، ثبت نام کرد. این کارآزمایی بالینی شامل یک دوره 3 ماهه کنترل شده با دارونما بود. در این کارآزمایی‌های بالینی ترکیبی فاز 3، 238 بیمار تصادفی شدند و تحت درمان با XELJANZ 5 میلی‌گرم دو بار در روز و 236 بیمار قرار گرفتند و با XELJANZ 10 میلی‌گرم دو بار در روز تحت درمان قرار گرفتند. دوز XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز برای درمان PsA توصیه نمی شود. برای درمان بزرگسالان مبتلا به PsA فعال [نگاه کنید به موارد مصرف و مصرف (1.2)]، دوز توصیه شده XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز و دوز توصیه شده برای قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب 11 میلی گرم یک بار در روز است [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. همه بیماران در کارآزمایی‌های بالینی در بیماران مبتلا به PsA ملزم به دریافت درمان با دوز ثابت یک DMARD غیربیولوژیک بودند [اکثریت (79٪) متوترکسات دریافت کردند. جمعیت مورد مطالعه تصادفی شده و تحت درمان با XELJANZ (474 ​​نفر) شامل 45 (10%) بیمار 65 سال یا بالاتر و 66 (14%) بیمار مبتلا به دیابت در ابتدا بود. در طول 2 کارآزمایی بالینی کنترل شده PsA، 3 بدخیمی (به استثنای NMSC) در 474 بیمار دریافت کننده XELJANZ به همراه DMARD غیر بیولوژیک (6 تا 12 ماه مواجهه) 0 بدخیمی در 236 بیمار دریافت کننده دارونما به همراه DMARD غیر بیولوژیک (3 ماه در گروه DMARD غیر بیولوژیک در 6 بیمار مبتلا به بدخیمی) مشاهده شد. adalimumab به همراه گروه DMARD غیر بیولوژیکی (قرار گرفتن 12 ماه). لنفوم گزارش نشده است. بدخیمی‌ها همچنین در مطالعه طولانی‌مدت گسترش در بیماران مبتلا به PsA تحت درمان با XELJANZ مشاهده شده است. مشخصات ایمنی مشاهده شده در بزرگسالان مبتلا به PsA فعال تحت درمان با XELJANZ با مشخصات ایمنی مشاهده شده در بزرگسالان مبتلا به RA مطابقت داشت. عوارض جانبی در بزرگسالان مبتلا به اسپوندیلیت آنکیلوزان ایمنی XELJANZ در بزرگسالان مبتلا به اسپوندیلیت آنکیلوزان فعال (AS) در یک کارآزمایی بالینی فاز 3 دوسوکور با دارونما (مطالعه AS-I) و در یک کارآزمایی بالینی فاز 2 با محدوده دوز (مطالعه AS-II) ارزیابی شد. مطالعه AS-I (NCT03502616) 48 هفته طول کشید و بزرگسالانی را که پاسخ ناکافی به حداقل 2 NSAID داشتند ثبت نام کرد. مطالعه AS-I شامل یک دوره 16 هفته ای دوسوکور بود که در آن بیماران XELJANZ 5 میلی گرم یا دارونما دو بار در روز دریافت کردند و یک دوره درمان برچسب باز 32 هفته ای که در آن همه بیماران XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند. مطالعه AS-II (NCT01786668) 16 هفته طول کشید و بزرگسالانی را که پاسخ ناکافی به حداقل 2 NSAID داشتند وارد مطالعه کرد. این کارآزمایی بالینی شامل یک دوره درمانی 12 هفته ای بود که در آن بیماران XELJANZ 2 میلی گرم (40 درصد دوز توصیه شده)، 5 میلی گرم، 10 میلی گرم، یا دارونما دو بار در روز دریافت کردند. دوز XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز برای درمان AS توصیه نمی شود. برای درمان بزرگسالان مبتلا به AS فعال [به موارد مصرف و مصرف (1.3) مراجعه کنید]، دوز توصیه شده XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز است و دوز توصیه شده برای قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب 11 میلی گرم یک بار در روز است [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. در آزمایش‌های بالینی ترکیبی فاز 2 و فاز 3، در مجموع 420 بیمار با XELJANZ 2 میلی‌گرم، 5 میلی‌گرم یا 10 میلی‌گرم دو بار در روز تحت درمان قرار گرفتند. از این تعداد، 316 بیمار با XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز تا 48 هفته تحت درمان قرار گرفتند. در دوره ترکیبی دوسوکور، 185 بیمار به صورت تصادفی انتخاب شدند و با XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز و 187 بیمار تا 16 هفته تحت درمان با دارونما قرار گرفتند. درمان همزمان با دوزهای ثابت DMARDهای غیر بیولوژیک، NSAIDها یا کورتیکواستروئیدها (≤ 10 میلی گرم در روز) مجاز بود. جمعیت مورد مطالعه به صورت تصادفی و تحت درمان با XELJANZ شامل 13 (3%) بیمار 65 ساله یا بالاتر و 18 (4%) بیمار مبتلا به دیابت در ابتدا بود. مشخصات ایمنی مشاهده شده در بزرگسالان مبتلا به AS تحت درمان با XELJANZ با مشخصات ایمنی مشاهده شده در بزرگسالان مبتلا به RA و PsA مطابقت دارد. عوارض جانبی در بزرگسالان مبتلا به کولیت اولسراتیو ایمنی XELJANZ در بزرگسالان مبتلا به UC متوسط تا شدید در 4 کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما (UC-I، UC-II، UC-III، و محدوده دوز UC-V) و یک مطالعه باز طولانی مدت (UC-V) مورد ارزیابی قرار گرفته است. (14.5) ] . عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 5٪ از بیماران تحت درمان با XELJANZ 5 میلی گرم یا 10 میلی گرم دو بار در روز و ≥ 1٪ بیشتر از گزارش شده در بیماران دریافت کننده دارونما در کارآزمایی های بالینی القایی یا نگهدارنده بیماران مبتلا به UC عبارت بودند از: نازوفارنژیت، افزایش سطح کلسترول، سردرد، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، افزایش کراتین فسفوکیناز خون، بثورات پوستی، اسهال و هرپس زوستر. کارآزمایی‌های القایی در بزرگسالان مبتلا به UC واکنش‌های جانبی شایع در ≥ 2٪ از بیماران تحت درمان با XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز و ≥ 1٪ بیشتر در بیماران تحت درمان با XELJANZ نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما در 3 کارآزمایی القایی بیماران مبتلا به UC گزارش شده است (مطالعات UC-I و UC-V: UC-II، UC-V) سردرد، نازوفارنژیت، افزایش سطح کلسترول، آکنه، افزایش کراتین فسفوکیناز خون و تب. کارآزمایی نگهداری در بزرگسالان مبتلا به UC عوارض جانبی شایع گزارش شده در ≥ 4% از بیماران تحت درمان با هر دو دوز XELJANZ و ≥ 1% بیشتر از گزارش شده در بیماران تحت درمان با دارونما در کارآزمایی نگهدارنده بیماران مبتلا به UC (مطالعه UC-III) در جدول 6 نشان داده شده است. جدول 6: عوارض جانبی شایع در بیش از 4 درصد از بیماران تحت درمان با دوز XELJANZ و ≥1 درصد بیشتر در بیماران تحت درمان با XELJANZ نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شده است. در بزرگسالان مبتلا به UC در طول کارآزمایی نگهداری 52 هفته ای (مطالعه UC-III) دوره ترجیحی دارونما XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز N = 198 (%) N = 198 (%) N = 196 (%) N = 196 (%) سطوح نازوفارنژیت 14 Eleed1. هیپرکلسترولمی، هیپرلیپیدمی، افزایش کلسترول خون، دیس لیپیدمی، افزایش تری گلیسیرید خون، افزایش لیپوپروتئین با چگالی کم، افزایش چگالی کم لیپوپروتئین غیرطبیعی یا لیپیدها افزایش یافته است. 1 5 9 سردرد 6 9 3 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 4 7 6 افزایش کراتین فسفوکیناز خون 2 3 7 راش 4 3 6 اسهال 3 2 5 هرپس زوستر 1 1 5 گاستروانتریت 3 2 3 4 کم خونی وابسته واکنش های مشاهده شده در بیماران تحت درمان با XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز، در مقایسه با 5 میلی گرم دو بار در روز، شامل موارد زیر است: عفونت های هرپس زوستر، عفونت های جدی و NMSC [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3) مراجعه کنید]. در طول مطالعات بالینی کنترل شده UC (8 هفته القاء و 52 هفته مطالعات نگهداری)، که شامل 1220 بیمار بود، 0 مورد سرطان جامد یا لنفوم در بیماران تحت درمان با XELJANZ مشاهده شد. در مطالعه طولانی مدت، بدخیمی ها (از جمله سرطان های جامد، لنفوم ها و NMSC) در بیماران تحت درمان با XELJANZ 5 میلی گرم و 10 میلی گرم دو بار در روز مشاهده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. پنج مورد آمبولی ریه در بیمارانی که XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز مصرف می کردند گزارش شد، از جمله یک مورد مرگ و میر در بیمار مبتلا به سرطان پیشرفته [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

6.2 تجربه پس از بازاریابی، واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید قرص های توفاسیتینیب با رهش طولانی مدت شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت به دارو (رویدادهایی مانند آنژیوادم و کهیر مشاهده شده است) اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: هیپوگلیسمی اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: آکنه

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده‌های موجود با قرص‌های طولانی رهش توفاسیتینیب از یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری که زنان باردار در معرض تماس را ثبت کرده است، مراقبت دارویی، و ادبیات منتشر شده برای نتیجه‌گیری در مورد خطر نقص مادرزادی، سقط جنین، یا سایر عوارض نامطلوب مادر یا جنین، کافی نیست. خطرات مرتبط با RA و UC در بارداری برای مادر و جنین وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، اثرات جنین‌کشی و تراتوژنیک زمانی که موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول دوره اندام‌زایی توفاسیتینیب را با قرار گرفتن در معرض چندین برابر 73 برابر و 6.3 برابر حداکثر دوز توصیه شده 10 میلی‌گرم دو بار در روز دریافت کردند، مشاهده شد. علاوه بر این، در یک مطالعه حین و پس از زایمان در موش‌ها، توفاسیتینیب منجر به کاهش اندازه بستر زنده، بقای پس از تولد و وزن بدن توله‌سوز در مواجهه چند برابری حدود 73 برابر دوز توصیه شده 5 میلی‌گرم دو بار در روز و تقریباً 36 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده 10 میلی‌گرم دو بار در روز (به ترتیب، دو بار در روز) شد. خطرات پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. خطرات زمینه ای در جمعیت عمومی ایالات متحده برای نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد حاملگی های شناخته شده بالینی است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری: داده های منتشر شده نشان می دهد که افزایش فعالیت بیماری با خطر ایجاد پیامدهای نامطلوب بارداری در زنان مبتلا به RA یا UC مرتبط است. پیامدهای نامطلوب بارداری شامل زایمان زودرس (قبل از هفته 37 بارداری)، وزن کم هنگام تولد (کمتر از 2500 گرم) نوزادان و نوزادان کوچک برای سن حاملگی در بدو تولد است. داده‌های حیوانی: در یک مطالعه رشد جنینی موش صحرایی، که در آن موش‌های باردار توفاسیتینیب را در طول اندام‌زایی دریافت کردند، توفاسیتینیب در سطوح مواجهه تقریباً 146 برابر دوز توصیه‌شده 5 میلی‌گرم دو بار در روز و تقریباً 73 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده 10 میلی‌گرم دو بار در روز (بر اساس AUC در دوز rats/0) تراتوژن بود. اثرات تراتوژنیک به ترتیب شامل ناهنجاری های خارجی و بافت نرم آنسارکا و نقایص سپتوم بطنی غشایی بود. و ناهنجاری ها یا تغییرات اسکلتی (فقدان قوس گردنی، استخوان ران خم شده، نازک نی، بازو، رادیوس، کتف، درشت نی و اولنا؛ استرنوشیزیس؛ دنده وجود ندارد؛ استخوان ران ناقص؛ دنده منشعب؛ دنده ذوب شده؛ استخوان جناغی به هم خورده؛ و سینه نیمه مرکزی). علاوه بر این، افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی، متشکل از تحلیل های زودرس و دیررس، که منجر به کاهش تعداد جنین های زنده می شود، وجود داشت. میانگین وزن بدن جنین کاهش یافت. در سطوح قرار گرفتن در معرض تقریباً 58 برابر دوز توصیه شده 5 میلی گرم دو بار در روز و تقریباً 29 برابر حداکثر دوز توصیه شده 10 میلی گرم دو بار در روز (بر اساس AUC در دوزهای خوراکی 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش های باردار) هیچ گونه سمیت رشدی در موش ها مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی خرگوش که در آن خرگوش‌های باردار توفاسیتینیب را در طول دوره ارگانوژنز دریافت کردند، توفاسیتینیب در سطوح مواجهه تقریباً 13 برابر دوز توصیه‌شده 5 میلی‌گرم دو بار در روز و تقریباً 6.3 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده 10 میلی‌گرم دو بار در روز (بر اساس AUC 30 میلی‌گرم در روز در غیاب خرگوش خوراکی) تراتوژن بود. نشانه ها سمیت مادر اثرات تراتوژنیک شامل توراکوگاستروشیزیس، امفالوسل، نقایص سپتوم بطنی غشایی، و ناهنجاری‌های جمجمه/اسکلتی (میکروستومی، میکروفتالمی)، نقایص خط میانی و دم بود. علاوه بر این، افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی مرتبط با تحلیل های دیررس وجود داشت. هیچ سمیت رشدی در خرگوش ها در سطوح قرار گرفتن در معرض تقریباً 3 برابر دوز توصیه شده 5 میلی گرم دو بار در روز و تقریباً 1.5 برابر حداکثر دوز توصیه شده 10 میلی گرم دو بار در روز (بر اساس AUC در دوزهای خوراکی 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش های باردار) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد حین و پس از تولد در موش‌های باردار که توفاسیتینیب را از روز ششم بارداری تا روز 20 شیردهی دریافت کردند، کاهش در اندازه بستر زنده، بقای نوزاد پس از تولد و وزن بدن توله‌سگ در سطوح قرار گرفتن در معرض تقریباً 73 برابر دوز توصیه‌شده 5 میلی‌گرم دو بار در روز و تقریباً 36 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده 10 میلی‌گرم در روز (بر اساس 10 میلی‌گرم سانتی‌گراد دو بار در روز) کاهش یافت. در دوزهای خوراکی mg/kg/day 50 در موش صحرایی). هیچ تأثیری بر ارزیابی‌های رفتاری و یادگیری، بلوغ جنسی یا توانایی موش‌های نسل F1 برای جفت‌گیری و تولید جنین‌های نسل F2 زنده در موش‌ها در سطوح قرار گرفتن در معرض تقریباً 17 برابر دوز توصیه‌شده 5 میلی‌گرم دو بار در روز و تقریباً 8.3 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده 10 میلی‌گرم دو بار در روز (بر اساس AUC 10 میلی‌گرم در هر دوز خوراکی).

8.2 خلاصه خطر شیردهی بر اساس داده های منتشر شده، توفاسیتینیب در شیر انسان وجود دارد. داده‌های مربوط به اثرات توفاسیتینیب بر روی نوزاد شیرخوار به تعداد کمی از موارد بدون عوارض جانبی گزارش شده محدود است. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. با توجه به عوارض جانبی جدی که در بیماران تحت درمان با قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب مشاهده می شود، مانند افزایش خطر عفونت های جدی، به بیماران توصیه می شود که شیردهی در طول درمان و حداقل 36 ساعت پس از آخرین دوز قرص طولانی رهش توفاسیتینیب (تقریباً 6 نیمه عمر حذف) توصیه نمی شود. داده‌ها پس از تجویز توفاسیتینیب به موش‌های شیرده، غلظت توفاسیتینیب در شیر در طول زمان با غلظت‌های موجود در سرم برابری می‌کند و تقریباً 2 برابر بیشتر در شیر نسبت به سرم مادر در تمام نقاط زمانی اندازه‌گیری شده بود.

8.3 زنان و مردان بالقوه پیشگیری از بارداری زنان در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، توفاسیتینیب در AUC چندین برابر 13 برابر دوز توصیه شده 5 میلی گرم دو بار در روز و 6.3 برابر حداکثر دوز توصیه شده 10 میلی گرم دو بار در روز، یافته های نامطلوب جنینی-جنی را نشان داد. با این حال، در مورد چگونگی ارتباط این یافته های حیوانی با ماده های دارای پتانسیل باروری که با دوز بالینی توصیه شده درمان شده اند، تردید وجود دارد. برنامه ریزی بارداری و پیشگیری را برای زنان بالقوه باروری در نظر بگیرید. ناباروری زنان بر اساس یافته‌های موش‌ها، درمان با قرص‌های طولانی رهش توفاسیتینیب ممکن است منجر به کاهش باروری در زنان با پتانسیل باروری شود. مشخص نیست که آیا این اثر برگشت پذیر است [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 3315 بزرگسالی که در کارآزمایی‌های بالینی مبتلا به RA ثبت‌نام کرده بودند (مطالعات RA-I تا V)، در مجموع 505 بیمار 65 سال و بالاتر بودند، از جمله 71 بیمار 75 سال و بالاتر. فراوانی عفونت جدی در بین بیماران 65 ساله و بالاتر تحت درمان با قرص XELJANZ بیشتر از بزرگسالان زیر 65 سال بود. از 1156 بیمار تحت درمان با قرص XELJANZ در کارآزمایی‌های بالینی بیماران مبتلا به UC، در مجموع 77 بیمار (7%) 65 سال یا بیشتر سن داشتند. مطالعات بالینی XELJANZ در بیماران مبتلا به UC شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بالغ جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. از 783 بیمار تحت درمان با قرص XELJANZ در کارآزمایی‌های بالینی بیماران مبتلا به PsA، در مجموع 72 (9.2%) بیمار 65 سال و بالاتر بودند، از جمله 2 (0.3%) بیمار 75 سال و بالاتر. این مطالعات بالینی شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر مبتلا به PsA برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بالغ جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر. از 420 بیمار تحت درمان با قرص XELJANZ در کارآزمایی‌های بالینی بیماران مبتلا به AS، در مجموع 12 (2.9%) بیمار 65 سال و بالاتر بودند، از جمله 1 (0.2%) بیمار 75 سال و بالاتر. این مطالعات بالینی شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر مبتلا به AS برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بالغ جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر.

8.6 نارسایی کلیوی نارسایی متوسط و شدید کلیوی بیماران تحت درمان با XELJANZ با نارسایی کلیوی متوسط (RI) (CLcr ≥ 30 و ≤ 50 میلی لیتر در دقیقه) یا RI شدید (< 30 میلی لیتر در دقیقه) دارای توفاسیتینیب بیشتر با غلظت خونی توفاسیتینیب با عملکرد طبیعی Renal-ZcJr نسبت به بیمارانی که دارای عملکرد طبیعی Renal هستند (8EL). میلی لیتر در دقیقه). دوز توصیه شده قرص توفاسیتینیب با رهش طولانی مدت در بیماران مبتلا به RI متوسط ​​یا شدید (از جمله آنهایی که RI شدید دارند که تحت همودیالیز قرار می گیرند) کمتر از دوز توصیه شده در بیماران با عملکرد طبیعی کلیه است [دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.5) را ببینید]. نارسایی خفیف کلیه دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به RI خفیف (CLcr > 50 و ≤ 80 میلی لیتر در دقیقه) مانند بیماران با عملکرد طبیعی کلیه است.

8.7 نارسایی کبدی نارسایی شدید کبدی قرص توفاسیتینیب با رهش طولانی مدت در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (HI) (Child-Pugh C) مورد مطالعه قرار نگرفته است. بنابراین، استفاده از قرص های توفاسیتینیب با رهش طولانی مدت در بیماران مبتلا به HI شدید توصیه نمی شود. اختلال کبدی متوسط ​​بیماران تحت درمان با XELJANZ با نارسایی کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) غلظت خونی توفاسیتینیب بیشتری نسبت به بیماران تحت درمان با XELJANZ با عملکرد طبیعی کبد داشتند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. غلظت خون بالاتر ممکن است خطر برخی از عوارض جانبی را افزایش دهد. دوز توصیه شده قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب در بیماران مبتلا به HI متوسط ​​کمتر از دوز توصیه شده در بیماران با عملکرد طبیعی کبد است [دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.5) را ببینید]. نارسایی خفیف کبدی دوز توصیه شده قرص توفاسیتینیب با رهش طولانی مدت در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A) مانند بیماران با عملکرد طبیعی کبد است. سرولوژی هپاتیت B یا C ایمنی و اثربخشی قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب در بیماران مبتلا به ویروس هپاتیت B مثبت یا سرولوژی ویروس هپاتیت C مورد مطالعه قرار نگرفته است.

12.1 مکانیسم اثر توفاسیتینیب یک مهارکننده ژانوس کیناز (JAK) است. JAK ها آنزیم های درون سلولی هستند که سیگنال های ناشی از برهمکنش های سیتوکین یا فاکتور رشد - گیرنده را بر روی غشای سلولی برای تأثیرگذاری بر فرآیندهای سلولی خون سازی و عملکرد سلول های ایمنی منتقل می کنند. در مسیر سیگنالینگ، JAK ها مبدل های سیگنال و فعال کننده های رونویسی (STATs) را فسفریله و فعال می کنند که فعالیت درون سلولی از جمله بیان ژن را تعدیل می کنند. توفاسیتینیب مسیر سیگنالینگ را در نقطه JAK تعدیل می کند و از فسفوریلاسیون و فعال شدن STATs جلوگیری می کند. آنزیم های JAK سیگنال های سیتوکین را از طریق جفت شدن JAK ها (به عنوان مثال، JAK1/JAK3، JAK1/JAK2، JAK1/TyK2، JAK2/JAK2) منتقل می کنند. توفاسیتینیب به ترتیب با IC 50 از 406، 56 و 1377 نانومولار، فعالیت های in vitro ترکیبات JAK1/JAK2، JAK1/JAK3 و JAK2/JAK2 را مهار کرد. با این حال، ارتباط ترکیبات خاص JAK با اثربخشی درمانی مشخص نیست.

12.2 فارماکودینامیک درمان با XELJANZ با کاهش وابسته به دوز سلول‌های کشنده طبیعی CD16/56+ در گردش همراه بود، با حداکثر کاهش تخمینی تقریباً 8-10 هفته پس از شروع درمان. این تغییرات به طور کلی در عرض 2 تا 6 هفته پس از قطع درمان برطرف شد. درمان با XELJANZ با افزایش وابسته به دوز در تعداد سلول های B همراه بود. تغییرات در تعداد لنفوسیت های T در گردش و زیر مجموعه های لنفوسیت T (CD3 +، CD4 + و CD8 +) کوچک و ناسازگار بود. اهمیت بالینی این تغییرات ناشناخته است. سطح سرمی کل IgG، IgM، و IgA پس از دوز 6 ماهه در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید (RA) کمتر از بیمارانی بود که دارونما دریافت کردند. با این حال، تغییرات کوچک و وابسته به دوز نبود. پس از درمان با XELJANZ در بیماران مبتلا به RA، کاهش سریع پروتئین C-reactive سرم (CRP) مشاهده شد و در طول دوز نگه داشت. تغییرات در CRP مشاهده شده با درمان XELJANZ در عرض 2 هفته پس از قطع به طور کامل معکوس نمی شود، که نشان دهنده طول مدت طولانی تر فعالیت فارماکودینامیک در مقایسه با نیمه عمر فارماکوکینتیک است. تغییرات مشابهی در سلول‌های T، سلول‌های B و CRP سرم در بیماران مبتلا به آرتریت پسوریاتیک فعال (PSA) مشاهده شده است، اگرچه برگشت‌پذیری آن ارزیابی نشده است. کل ایمونوگلوبولین های سرم در بیماران مبتلا به PsA فعال بررسی نشد.

12.3 فارماکوکینتیک پس از تجویز خوراکی قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب، حداکثر غلظت پلاسمایی در 4 ساعت و نیمه عمر حدود 6 تا 8 ساعت بود. غلظت حالت پایدار در عرض 48 ساعت با تجمع ناچیز پس از تجویز یک بار در روز به دست آمد. جدول 8 پارامترهای فارماکوکینتیک قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب را شرح می دهد. جدول 8 پارامترهای فارماکوکینتیک قرص های توفاسیتینیب با رهش طولانی مدت به دنبال دوزهای خوراکی متعدد پارامترهای PK مقادیر میانگین هندسی را نشان می دهند، به جز T max که میانه (محدوده) نشان داده شده است. (CV%) قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب رژیم دوز 11 میلی گرم یک بار در روز 22 میلی گرم یک بار در روز اختصارات: AUC 24 = سطح زیر نمایه زمانی غلظت از زمان 0 تا 24 ساعت. C max = حداکثر غلظت پلاسما. C min = حداقل غلظت پلاسما. T max = زمان تا C max ; CV = ضریب تغییرات. AUC 24 (ng.hr/mL) 269.0 (18) 596.6 (19) C max (ng/mL) 38.2 (15) 83.8 (25) C min (ng/mL) 1.07 (69) 3.11 (43) T max (4.4 (0.4) (0.4 (0.0) تا تا 4.0) جذب XELJANZ فراهمی زیستی مطلق خوراکی XELJANZ 74٪ است. مصرف همزمان XELJANZ با یک وعده غذایی پرچرب منجر به تغییری در AUC نشد در حالی که Cmax 32٪ کاهش یافت. در کارآزمایی‌های بالینی، XELJANZ بدون توجه به وعده‌های غذایی تجویز شد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب مصرف همزمان قرص های 11 و 22 میلی گرمی توفاسیتینیب با یک وعده غذایی پرچرب هیچ تغییری در AUC ایجاد نکرد در حالی که C max به ترتیب 27 و 19 درصد افزایش یافت. T max برای هر دو قرص 11 و 22 میلی گرم توفاسیتینیب با رهش طولانی مدت تقریباً 1 ساعت افزایش یافت. توزیع پس از تزریق وریدی، حجم توزیع 87 لیتر بود. اتصال پروتئین توفاسیتینیب تقریباً 40٪ است. توفاسیتینیب عمدتاً به آلبومین متصل می شود و به نظر نمی رسد به گلیکوپروتئین آلفا1-اسید متصل شود. توفاسیتینیب به طور مساوی بین گلبول های قرمز و پلاسما توزیع می شود. متابولیسم و ​​دفع مکانیسم های پاکسازی توفاسیتینیب تقریباً 70 درصد متابولیسم کبدی و 30 درصد دفع کلیوی داروی اصلی است. متابولیسم توفاسیتینیب عمدتاً توسط CYP3A4 با سهم جزئی از CYP2C19 انجام می شود. در یک مطالعه نشاندار رادیویی انسانی، بیش از 65 درصد از کل رادیواکتیویته در گردش توسط توفاسیتینیب تغییر نیافته به حساب می‌آید، و 35 درصد باقیمانده به 8 متابولیت نسبت داده می‌شود که هر کدام کمتر از 8 درصد رادیواکتیویته کل را تشکیل می‌دهند. فعالیت فارماکولوژیک توفاسیتینیب به مولکول اصلی نسبت داده می شود. فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به RA، PsA، AS، و UC تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت (PK) نشان داد که ویژگی های PK بین بیماران مبتلا به RA، PsA، اسپوندیلیت آنکیلوزان، و UC مشابه است. ضریب تغییرات (%) در AUC توفاسیتینیب به طور کلی در بین بیماران مختلف بیماری مشابه بود و از 22% تا 34% متغیر بود (جدول 9). جدول 9: مواجهه با توفاسیتینیب در بیماران مبتلا به RA، PsA، AS و UC پس از تجویز XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز یا 10 میلی گرم دو بار در روز پارامترهای فارماکوکینتیک پارامترهای فارماکوکینتیک بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت برآورد شده است. میانگین هندسی (CV%) XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز آرتریت روماتوئید آرتریت پسوریاتیک آرتریت اسپوندیلیت انکیلوزان کولیت اولسراتیو کولیت اولسراتیو اختصارات: AUC 0-24, ss = ناحیه زیر سطح پلاسما غلظت-زمان 2 ساعت در منحنی بیش از 4 ساعت CV = ضریب تغییرات. AUC 0-24، ss (ng·h/mL) 504 (22.0%) 419 (34.1%) 381 (25.4%) 423 (22.6%) 807 (24.6%) جمعیت های خاص ارزیابی متغیرهای کمکی به عنوان بخشی از تجزیه و تحلیل های PK جمعیت در جمعیت بیماران بالغ که از نظر بالینی تفاوتی را نشان نمی دهد، نشان داد که هیچ تفاوتی در بررسی های بالینی بیماران بالغ وجود ندارد. عملکرد کلیه (یعنی کلیرانس کراتینین) بین بیماران بر اساس سن، وزن، جنس بیولوژیکی و نژاد (شکل 1). یک رابطه تقریبا خطی بین وزن بدن و حجم توزیع مشاهده شد که منجر به غلظت‌های پیک بالاتر (Cmax) و پایین‌تر (Cmin) در بیماران سبک‌تر شد. با این حال، این تفاوت از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود. اثر نارسایی کلیوی و کبدی و سایر عوامل ذاتی بر PK توفاسیتینیب در شکل 1 نشان داده شده است. شکل 1: تأثیر عوامل درونی بر فارماکوکینتیک توفاسیتینیب توجه: مقادیر مرجع برای مقایسه وزن، سن، جنس بیولوژیکی و نژاد به ترتیب 70 کیلوگرم، 55 سال، مرد و سفید است. گروه های مرجع برای داده های نارسایی کلیوی و کبدی، بیماران با عملکرد طبیعی کلیه و کبد هستند. عملکرد کلیه با استفاده از کلیرانس کراتینین به روش Cockcroft-Gault و عملکرد کبد با استفاده از روش نمره گذاری Child-Pugh برآورد شد. در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی که تحت همودیالیز نگهداری می‌شوند، میانگین AUC تقریباً 40 درصد بیشتر از داده‌های سوژه سالم قبلی بود که با تقریباً 30 درصد سهم کلیرانس کلیوی در کلیرانس کل توفاسیتینیب مطابقت دارد [دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.5) و استفاده در جمعیت‌های خاص را ببینید] (8.6). مطالعات تداخل دارویی پتانسیل قرص‌های توفاسیتینیب با رهش طولانی‌مدت برای تأثیرگذاری بر PK سایر داروها مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهند که توفاسیتینیب به طور قابل‌توجهی فعالیت CYP‌های اصلی متابولیسم‌کننده داروی انسانی (CYP1A2، CYP2B6، CYPY2C، CYP2B6، CYPY2C، CYP2B6، CYPY29، CYP2B6، CYP22C، CYP2B6، CYP22C، CYP2B8، CYP22C، CYP2B6، CYP22C، CYP2B6، CYP22C و PK را در شرایط آزمایشگاهی در شرایط آزمایشگاهی نشان می‌دهد تداخل دارویی مطالعات تداخل دارویی ممکن است در تداخل دارویی بر روی PK سایر داروها در شرایط آزمایشگاهی مطالعه شود. CYP2D6 و CYP3A4) در غلظت های مربوط به حالت پایدار C max با دوز 10 میلی گرم دو بار در روز. این نتایج آزمایشگاهی توسط یک مطالعه تداخل دارویی انسانی تایید شد که هیچ تغییری در فارماکوکینتیک میدازولام، یک سوبسترای بسیار حساس CYP3A4، هنگام تجویز همزمان با XELJANZ نشان نداد. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که توفاسیتینیب به طور قابل توجهی از فعالیت اصلی متابولیزه کننده داروی یوریدین 5'-دی فسفو-گلوکورونوزیل ترانسفرازها (UGTs) [UGT1A1، UGT1A4، UGT1A6، UGT1A9، و UGT2B7 بیش از 5 برابر غلظت بیش از 5 برابر حداکثر C2B7] مهار نمی کند. 10 میلی گرم دو بار در روز. در بیماران مبتلا به RA، کلیرانس خوراکی توفاسیتینیب با گذشت زمان تغییر نمی کند، که نشان می دهد توفاسیتینیب فعالیت آنزیم CYP را در بیماران مبتلا به RA عادی نمی کند. بنابراین، انتظار نمی رود مصرف همزمان با قرص های توفاسیتینیب با رهش طولانی مدت منجر به افزایش بالینی مرتبط در متابولیسم سوبستراهای CYP در بیماران مبتلا به RA شود. داده‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهد که پتانسیل توفاسیتینیب برای مهار ناقل‌هایی مانند P-گلیکوپروتئین، ناقل‌های آنیونی آلی یا کاتیونی در غلظت‌های درمانی کم است. تأثیر توفاسیتینیب بر PK سایر داروها برای داروهای همزمان در شکل 2 نشان داده شده است. شکل 2: تأثیر توفاسیتینیب بر فارماکوکینتیک سایر داروها توجه: گروه مرجع، تجویز داروی همزمان به تنهایی است. OCT = انتقال دهنده کاتیونی آلی. MATE = پتانسیل اکستروژن چند دارو و ترکیب سمی برای سایر داروها برای تأثیرگذاری بر فارماکوکینتیک توفاسیتینیب از آنجایی که توفاسیتینیب توسط CYP3A4 متابولیزه می شود، تداخل با داروهایی که CYP3A4 را مهار یا القا می کنند محتمل است. مهارکننده های CYP2C19 به تنهایی یا P-گلیکوپروتئین بعید است که فارماکوکینتیک توفاسیتینیب را به طور قابل ملاحظه ای تغییر دهند (شکل 3 را ببینید). شکل 3: تاثیر سایر داروها بر فارماکوکینتیک توفاسیتینیب توجه: گروه مرجع تجویز XELJANZ به تنهایی است. شکل 1 شکل 2 شکل 3

پس از تجویز خوراکی قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب، حداکثر غلظت پلاسمایی در 4 ساعت و نیمه عمر حدود 6 تا 8 ساعت بود. غلظت حالت پایدار در عرض 48 ساعت با تجمع ناچیز پس از تجویز یک بار در روز به دست آمد. جدول 8 پارامترهای فارماکوکینتیک قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب را شرح می دهد. جدول 8 پارامترهای فارماکوکینتیک قرص های توفاسیتینیب با رهش طولانی مدت به دنبال دوزهای خوراکی متعدد پارامترهای PK مقادیر میانگین هندسی را نشان می دهند، به جز T max که میانه (محدوده) نشان داده شده است. (CV%) قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب رژیم دوز 11 میلی گرم یک بار در روز 22 میلی گرم یک بار در روز اختصارات: AUC 24 = سطح زیر نمایه زمانی غلظت از زمان 0 تا 24 ساعت. C max = حداکثر غلظت پلاسما. C min = حداقل غلظت پلاسما. T max = زمان تا C max ; CV = ضریب تغییرات. AUC 24 (ng.hr/mL) 269.0 (18) 596.6 (19) C max (ng/mL) 38.2 (15) 83.8 (25) C min (ng/mL) 1.07 (69) 3.11 (43) T max (4.4 (0.4) (0.4 (0.0) تا تا 4.0) جذب XELJANZ فراهمی زیستی مطلق خوراکی XELJANZ 74٪ است. مصرف همزمان XELJANZ با یک وعده غذایی پرچرب منجر به تغییری در AUC نشد در حالی که Cmax 32٪ کاهش یافت. در کارآزمایی‌های بالینی، XELJANZ بدون توجه به وعده‌های غذایی تجویز شد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. قرص های طولانی رهش توفاسیتینیب مصرف همزمان قرص های 11 و 22 میلی گرمی توفاسیتینیب با یک وعده غذایی پرچرب هیچ تغییری در AUC ایجاد نکرد در حالی که C max به ترتیب 27 و 19 درصد افزایش یافت. T max برای هر دو قرص 11 و 22 میلی گرم توفاسیتینیب با رهش طولانی مدت تقریباً 1 ساعت افزایش یافت. توزیع پس از تزریق وریدی، حجم توزیع 87 لیتر بود. اتصال پروتئین توفاسیتینیب تقریباً 40٪ است. توفاسیتینیب عمدتاً به آلبومین متصل می شود و به نظر نمی رسد به گلیکوپروتئین آلفا1-اسید متصل شود. توفاسیتینیب به طور مساوی بین گلبول های قرمز و پلاسما توزیع می شود. متابولیسم و ​​دفع مکانیسم های پاکسازی توفاسیتینیب تقریباً 70 درصد متابولیسم کبدی و 30 درصد دفع کلیوی داروی اصلی است. متابولیسم توفاسیتینیب عمدتاً توسط CYP3A4 با سهم جزئی از CYP2C19 انجام می شود. در یک مطالعه نشاندار رادیویی انسانی، بیش از 65 درصد از کل رادیواکتیویته در گردش توسط توفاسیتینیب تغییر نیافته به حساب می‌آید، و 35 درصد باقیمانده به 8 متابولیت نسبت داده می‌شود که هر کدام کمتر از 8 درصد رادیواکتیویته کل را تشکیل می‌دهند. فعالیت فارماکولوژیک توفاسیتینیب به مولکول اصلی نسبت داده می شود. فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به RA، PsA، AS، و UC تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت (PK) نشان داد که ویژگی های PK بین بیماران مبتلا به RA، PsA، اسپوندیلیت آنکیلوزان، و UC مشابه است. ضریب تغییرات (%) در AUC توفاسیتینیب به طور کلی در بین بیماران مختلف بیماری مشابه بود و از 22% تا 34% متغیر بود (جدول 9). جدول 9: مواجهه با توفاسیتینیب در بیماران مبتلا به RA، PsA، AS و UC پس از تجویز XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز یا 10 میلی گرم دو بار در روز پارامترهای فارماکوکینتیک پارامترهای فارماکوکینتیک بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت برآورد شده است. میانگین هندسی (CV%) XELJANZ 5 میلی گرم دو بار در روز XELJANZ 10 میلی گرم دو بار در روز آرتریت روماتوئید آرتریت پسوریاتیک آرتریت اسپوندیلیت انکیلوزان کولیت اولسراتیو کولیت اولسراتیو اختصارات: AUC 0-24, ss = ناحیه زیر سطح پلاسما غلظت-زمان 2 ساعت در منحنی بیش از 4 ساعت CV = ضریب تغییرات. AUC 0-24، ss (ng·h/mL) 504 (22.0%) 419 (34.1%) 381 (25.4%) 423 (22.6%) 807 (24.6%) جمعیت های خاص ارزیابی متغیرهای کمکی به عنوان بخشی از تجزیه و تحلیل های PK جمعیت در جمعیت بیماران بالغ که از نظر بالینی تفاوتی را نشان نمی دهد، نشان داد که هیچ تفاوتی در بررسی های بالینی بیماران بالغ وجود ندارد. عملکرد کلیه (یعنی کلیرانس کراتینین) بین بیماران بر اساس سن، وزن، جنس بیولوژیکی و نژاد (شکل 1). یک رابطه تقریبا خطی بین وزن بدن و حجم توزیع مشاهده شد که منجر به غلظت‌های پیک بالاتر (Cmax) و پایین‌تر (Cmin) در بیماران سبک‌تر شد. با این حال، این تفاوت از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود. اثر نارسایی کلیوی و کبدی و سایر عوامل ذاتی بر PK توفاسیتینیب در شکل 1 نشان داده شده است. شکل 1: تأثیر عوامل درونی بر فارماکوکینتیک توفاسیتینیب توجه: مقادیر مرجع برای مقایسه وزن، سن، جنس بیولوژیکی و نژاد به ترتیب 70 کیلوگرم، 55 سال، مرد و سفید است. گروه های مرجع برای داده های نارسایی کلیوی و کبدی، بیماران با عملکرد طبیعی کلیه و کبد هستند. عملکرد کلیه با استفاده از کلیرانس کراتینین به روش Cockcroft-Gault و عملکرد کبد با استفاده از روش نمره گذاری Child-Pugh برآورد شد. در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی که تحت همودیالیز نگهداری می‌شوند، میانگین AUC تقریباً 40 درصد بیشتر از داده‌های سوژه سالم قبلی بود که با تقریباً 30 درصد سهم کلیرانس کلیوی در کلیرانس کل توفاسیتینیب مطابقت دارد [دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.5) و استفاده در جمعیت‌های خاص را ببینید] (8.6). مطالعات تداخل دارویی پتانسیل قرص‌های توفاسیتینیب با رهش طولانی‌مدت برای تأثیرگذاری بر PK سایر داروها مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهند که توفاسیتینیب به طور قابل‌توجهی فعالیت CYP‌های اصلی متابولیسم‌کننده داروی انسانی (CYP1A2، CYP2B6، CYPY2C، CYP2B6، CYPY2C، CYP2B6، CYPY29، CYP2B6، CYP22C، CYP2B6، CYP22C، CYP2B8، CYP22C، CYP2B6، CYP22C، CYP2B6، CYP22C و PK را در شرایط آزمایشگاهی در شرایط آزمایشگاهی نشان می‌دهد تداخل دارویی مطالعات تداخل دارویی ممکن است در تداخل دارویی بر روی PK سایر داروها در شرایط آزمایشگاهی مطالعه شود. CYP2D6 و CYP3A4) در غلظت های مربوط به حالت پایدار C max با دوز 10 میلی گرم دو بار در روز. این نتایج آزمایشگاهی توسط یک مطالعه تداخل دارویی انسانی تایید شد که هیچ تغییری در فارماکوکینتیک میدازولام، یک سوبسترای بسیار حساس CYP3A4، هنگام تجویز همزمان با XELJANZ نشان نداد. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که توفاسیتینیب به طور قابل توجهی از فعالیت اصلی متابولیزه کننده داروی یوریدین 5'-دی فسفو-گلوکورونوزیل ترانسفرازها (UGTs) [UGT1A1، UGT1A4، UGT1A6، UGT1A9، و UGT2B7 بیش از 5 برابر غلظت بیش از 5 برابر حداکثر C2B7] مهار نمی کند. 10 میلی گرم دو بار در روز. در بیماران مبتلا به RA، کلیرانس خوراکی توفاسیتینیب با گذشت زمان تغییر نمی کند، که نشان می دهد توفاسیتینیب فعالیت آنزیم CYP را در بیماران مبتلا به RA عادی نمی کند. بنابراین، انتظار نمی رود مصرف همزمان با قرص های توفاسیتینیب با رهش طولانی مدت منجر به افزایش بالینی مرتبط در متابولیسم سوبستراهای CYP در بیماران مبتلا به RA شود. داده‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهد که پتانسیل توفاسیتینیب برای مهار ناقل‌هایی مانند P-گلیکوپروتئین، ناقل‌های آنیونی آلی یا کاتیونی در غلظت‌های درمانی کم است. تأثیر توفاسیتینیب بر PK سایر داروها برای داروهای همزمان در شکل 2 نشان داده شده است. شکل 2: تأثیر توفاسیتینیب بر فارماکوکینتیک سایر داروها توجه: گروه مرجع، تجویز داروی همزمان به تنهایی است. OCT = انتقال دهنده کاتیونی آلی. MATE = پتانسیل اکستروژن چند دارو و ترکیب سمی برای سایر داروها برای تأثیرگذاری بر فارماکوکینتیک توفاسیتینیب از آنجایی که توفاسیتینیب توسط CYP3A4 متابولیزه می شود، تداخل با داروهایی که CYP3A4 را مهار یا القا می کنند محتمل است. مهارکننده های CYP2C19 به تنهایی یا P-گلیکوپروتئین بعید است که فارماکوکینتیک توفاسیتینیب را به طور قابل ملاحظه ای تغییر دهند (شکل 3 را ببینید). شکل 3: تاثیر سایر داروها بر فارماکوکینتیک توفاسیتینیب توجه: گروه مرجع تجویز XELJANZ به تنهایی است. شکل 1 شکل 2 شکل 3