توفرسن

QALSODY برای درمان اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) در بزرگسالانی که دارای جهش در ژن سوپراکسید دیسموتاز 1 (SOD1) هستند اندیکاسیون دارد. این اندیکاسیون تحت تایید تسریع شده بر اساس کاهش زنجیره سبک نوروفیلامنت پلاسما (NfL) مشاهده شده در بیماران تحت درمان با QALSODY [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] تایید شده است. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید سود بالینی در کارآزمایی(های) تأییدی باشد. QALSODY یک الیگونوکلئوتید آنتی سنس است که برای درمان اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) در بزرگسالانی که دارای جهش در ژن سوپراکسید دیسموتاز 1 (SOD1) هستند نشان داده شده است. این اندیکاسیون تحت تایید تسریع شده بر اساس کاهش زنجیره سبک نوروفیلامنت پلاسما مشاهده شده در بیماران تحت درمان با QALSODY تایید شده است. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید سود بالینی در کارآزمایی(های) تأییدی باشد. (1)

QALSODY به صورت داخل نخاعی تجویز می شود (2.1) اطلاعات دوز (2.1) دوز توصیه شده: 100 میلی گرم (15 میلی لیتر) در هر تجویز درمان با QALSODY را با 3 دوز بارگیری با فواصل 14 روزه شروع کنید. پس از آن، دوز نگهدارنده باید هر 28 روز یک بار تجویز شود. دستورالعمل‌های آماده‌سازی و مصرف (2.2) اجازه دهید تا قبل از تجویز در دمای اتاق گرم شود. ظرف 4 ساعت پس از خارج کردن از ویال قبل از تجویز، تقریباً 10 میلی لیتر مایع مغزی نخاعی را خارج کنید. اطلاعات دوز دوز توصیه شده QALSODY را به صورت داخل نخاعی با استفاده از پونکسیون کمری توسط متخصصین مراقبت های بهداشتی با تجربه در انجام سوراخ های کمری یا تحت هدایت آنها تجویز کنید. دوز توصیه شده 100 میلی گرم (15 میلی لیتر) QALSODY در هر تجویز است. درمان QALSODY را با سه (3) دوز بارگیری با فواصل 14 روزه شروع کنید. پس از آن هر 28 روز یک دوز نگهدارنده تجویز کنید. دوز فراموش شده اگر دومین دوز بارگذاری فراموش شد، QALSODY را در اسرع وقت تجویز کنید و دوز بار سوم را 14 روز بعد تجویز کنید. اگر سومین دوز بارگیری یا دوز نگهدارنده فراموش شد، QALSODY را در اسرع وقت تجویز کنید و دوز بعدی را 28 روز بعد تجویز کنید. 2.2. دستورالعمل های آماده سازی و مصرف هنگام تهیه و تجویز QALSODY به صورت داخل نخاعی از روش آسپتیک استفاده کنید. QALSODY را طبق مراحل زیر آماده و تجویز کنید: آماده‌سازی دستورالعمل‌های آماده‌سازی ویال اجازه دهید ویال QALSODY در یخچال قبل از تجویز بدون استفاده از منابع حرارتی خارجی در دمای اتاق (25 درجه سانتی‌گراد/77 درجه فارنهایت) گرم شود [به نگهداری و جابجایی (16.2) مراجعه کنید]. محلول موجود در ویال QALSODY را قبل از تجویز بررسی کنید. در صورت مشاهده ذرات یا شفاف نبودن مایع داخل ویال و بی رنگ تا کمی زرد از مصرف آن خودداری کنید. ویال QALSODY را تکان ندهید. دستورالعمل های آماده سازی رویه ای اگر وضعیت بالینی بیمار نشان می دهد، آرامبخش را در نظر بگیرید. اگر وضعیت بالینی بیمار نشان می دهد، تصویربرداری را برای هدایت تزریق داخل نخاعی QALSODY در نظر بگیرید. قبل از برداشتن درپوش ویال روی روکش آلومینیومی، آمادگی بیمار را تایید کنید. یک ویال QALSODY باز نشده را می توان به یخچال برگردانید [به نگهداری و جابجایی (16.2) مراجعه کنید]. بیماران را قبل و بعد از تزریق داخل نخاعی از نظر وجود شرایط بالقوه مرتبط با پونکسیون کمری ارزیابی کنید تا از عوارض جدی رویه جلوگیری شود. تجویز قبل از تجویز، تقریباً 10 میلی لیتر مایع مغزی نخاعی (CSF) را با استفاده از سوزن سوراخ کمری خارج کنید. قبل از تجویز، درپوش پلاستیکی را بردارید و یک سوزن به سرنگ وصل کنید تا QALSODY را از ویال خارج کنید. سوزن را از مرکز روکش داخل ویال وارد کنید و دوز 15 میلی لیتری (معادل 100 میلی گرم) مورد نیاز را از ویال خارج کنید. QALSODY را رقیق نکنید. نیازی به فیلترهای خارجی نیست. QALSODY را با استفاده از سوزن پانکچر کمری به عنوان تزریق بولوس داخل نخاعی به مدت 1 تا 3 دقیقه تجویز کنید. QALSODY فاقد مواد نگهدارنده است. پس از کشیدن داخل سرنگ، محلول باید بلافاصله (در عرض 4 ساعت پس از خارج کردن از ویال) در دمای اتاق تجویز شود. در غیر این صورت، باید دور انداخته شود. هر گونه محتویات استفاده نشده ویال تک دوز باید دور ریخته شود.

تزریق: 100 میلی گرم در 15 میلی لیتر (6.7 میلی گرم در میلی لیتر) به عنوان محلول شفاف و بی رنگ تا کمی زرد در یک ویال تک دوز. تزریق: محلول 100 میلی گرم در 15 میلی لیتر (7/6 میلی گرم در میلی لیتر) در ویال تک دوز (3)

هیچ کدام. هیچکدام (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی میلیت و/یا رادیکولیت: رویدادهای جدی میلیت و رادیکولیت گزارش شده است. نظارت بر علائم؛ اقدامات تشخیصی و درمان باید طبق استاندارد مراقبت آغاز شود. (5.1) ادم پاپی و افزایش فشار داخل جمجمه: حوادث جدی ادم پاپی و افزایش فشار داخل جمجمه گزارش شده است. نظارت بر علائم؛ اقدامات تشخیصی و درمان باید طبق استاندارد مراقبت آغاز شود. (5.2) مننژیت آسپتیک: رویدادهای جدی مننژیت آسپتیک گزارش شده است. نظارت بر علائم؛ اقدامات تشخیصی و درمان باید طبق استاندارد مراقبت آغاز شود. (5.3) 5.1. میلیت و/یا رادیکولیت عوارض جانبی جدی میلیت و رادیکولیت در بیماران تحت درمان با QALSODY گزارش شده است. شش بیمار تحت درمان با QALSODY در مطالعات بالینی میلیت یا رادیکولیت را تجربه کردند. دو بیمار درمان با QALSODY را قطع کردند و نیاز به درمان علامتی با رفع کامل علائم داشتند. در 4 بیمار باقی مانده، علائم بدون قطع QALSODY برطرف شد. اگر علائم منطبق با میلیت یا رادیکولیت ایجاد شود، اقدامات تشخیصی و درمان باید طبق استاندارد مراقبت آغاز شود. مدیریت ممکن است نیاز به قطع یا قطع QALSODY داشته باشد. 5.2. ادم پاپی و افزایش فشار داخل جمجمه واکنش های جانبی جدی ادم پاپی و افزایش فشار داخل جمجمه ای در بیماران تحت درمان با QALSODY گزارش شده است. چهار بیمار دچار افزایش فشار داخل جمجمه و/یا ادم پاپی شدند. همه بیماران تحت مراقبت استاندارد با رفع علائم درمان شدند و هیچ رویدادی منجر به قطع QALSODY نشد. اگر علائم منطبق با ادم پاپی یا افزایش فشار داخل جمجمه ایجاد شود، اقدامات تشخیصی و درمان باید طبق استاندارد مراقبت آغاز شود. 5.3. مننژیت آسپتیک واکنش های جانبی جدی مننژیت آسپتیک (که مننژیت شیمیایی یا مننژیت آسپتیک ناشی از دارو نیز نامیده می شود) در بیماران تحت درمان با QALSODY گزارش شده است. یک بیمار واکنش نامطلوب جدی مننژیت شیمیایی را تجربه کرد که منجر به قطع QALSODY شد. یک بیمار واکنش نامطلوب جدی مننژیت آسپتیک را تجربه کرد که منجر به قطع QALSODY نشد. علاوه بر این، واکنش‌های نامطلوب دارویی غیرجدی گلبول‌های سفید خون CSF افزایش یافته و پروتئین CSF نیز با QALSODY افزایش یافته است [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اگر علائم منطبق با مننژیت آسپتیک ایجاد شود، اقدامات تشخیصی و درمان باید طبق استاندارد مراقبت آغاز شود.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: میلیت و/یا رادیکولیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] ادم پاپی و افزایش فشار داخل جمجمه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)]] مننژیت آسپتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب Q≥S در بیماران با 1% بیشتر درمان شده (ODY) نسبت به دارونما) درد، خستگی، آرترالژی، افزایش گلبول سفید مایع مغزی نخاعی و میالژی (بخش 6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Biogen با شماره 1-877-725-7639 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید. 6.1. تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی QALSODY را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی سایر داروها مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی QALSODY 100 میلی گرم در 147 بیمار مبتلا به SOD1-ALS مورد بررسی قرار گرفت. میانگین مواجهه بیمار 119.4 هفته (محدوده 4 تا 212 هفته) بود. QALSODY در مطالعه کنترل شده با دارونما 1 و در مطالعه با برچسب باز 2 مورد بررسی قرار گرفت. در مطالعه 1 قسمت C، تقریبا 43٪ زن بودند. 57% مرد بودند. 64 درصد سفیدپوست و 8 درصد آسیایی بودند. میانگین سنی هنگام ورود به مطالعه 1 قسمت C 49.8 سال (محدوده 23 تا 78 سال) بود. شایع ترین واکنش های جانبی (≥ 10٪ از بیماران تحت درمان با QALSODY و بیشتر از دارونما) درد، خستگی، آرترالژی، افزایش گلبول های سفید CSF و میالژی بود. جدول 1 عوارض جانبی رایجی را نشان می دهد که در حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با QALSODY و با فرکانس 5 درصد یا بالاتر از دارونما رخ داده است. جدول 1: واکنش‌های دارویی نامطلوب که در حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با QALSODY و با فرکانس > 5 درصد بیشتر از دارونما رخ داده است. * افزایش گلبول سفید CSF شامل شرایط ترجیحی افزایش گلبول سفید CSF و پلئوسیتوز است. مطالعه واکنش نامطلوب 1 قسمت C QALSODY 100 میلی گرم (n = 72) ٪ دارونما (n = 36) ٪ درد ‡ ‡ 42 22 خستگی 17 6 آرترالژی 14 6 گلبول های سفید CSF افزایش یافته * 14 0 میالژی 14 6 8لت 3 پروتئین CSF افزایش یافته است. نورالژی 6 0 عوارض جانبی کمتر شایع واکنش های جانبی جدی میلیت و رادیکولیت. ادم پاپی و افزایش فشار داخل جمجمه؛ و مننژیت آسپتیک در بیماران تحت درمان با QALSODY رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.3) مراجعه کنید]. در مطالعه طولانی مدت، عوارض جانبی غیرجدی پیرکسی با تجویز مکرر QALSODY رخ داده است.

8.1. خلاصه خطر بارداری اطلاعات کافی در مورد خطرات رشدی مرتبط با استفاده از QALSODY در زنان باردار برای ارزیابی خطر ناشی از مصرف دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. داده‌های حیوانی تجویز زیر جلدی توفرسن (0، 3، 10، 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم) یک روز در میان به موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنینی نداشت. قرار گرفتن در معرض پلاسما در بالاترین دوز آزمایش شده (30 میلی گرم بر کیلوگرم) تقریباً 4 برابر در دوز توصیه شده برای انسان (RHD) 100 میلی گرم بود. تجویز زیر جلدی توفرسن (0، 3، 10، 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم) یک روز در میان به خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنینی نداشت. قرار گرفتن در معرض پلاسما در بالاترین دوز آزمایش شده (30 میلی گرم بر کیلوگرم) تقریباً 20 برابر در انسان در RHD بود. تجویز زیر جلدی توفرسن (0، 3، 10 یا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم) یک روز در میان به موش‌های نر و ماده قبل از جفت‌گیری و در طول جفت‌گیری و ادامه آن در ماده‌ها در طول اندام‌زایی، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد قبل یا بعد از تولد نداشت. قرار گرفتن در معرض پلاسما در بالاترین دوز آزمایش شده (30 میلی گرم بر کیلوگرم) تقریباً 4 برابر در انسان در RHD بود. 8.2. خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود توفرسن یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. پس از تزریق زیر جلدی، توفرسن در شیر موش های شیرده مشاهده شد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به QALSODY و هر گونه اثرات نامطلوب بالقوه بر روی شیرخوار شیرده از QALSODY یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. 8.4. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. 8.5. استفاده در سالمندان در مجموع 13.5٪ (22/162) بیماران 65 سال و بالاتر و 1.2٪ (2/162) بیماران 75 سال و بالاتر در شروع درمان در مطالعات بالینی برای ALS در بیمارانی که دارای جهش در ژن سوپراکسید دیسموتاز 1 (SOD1) Clinical 4 مطالعات بودند [sedies]. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. هیچ مدرکی مبنی بر ملاحظات دوز خاصی بر اساس سن در هنگام تجویز QALSODY وجود ندارد.

8.1. خلاصه خطر بارداری اطلاعات کافی در مورد خطرات رشدی مرتبط با استفاده از QALSODY در زنان باردار برای ارزیابی خطر ناشی از مصرف دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. داده‌های حیوانی تجویز زیر جلدی توفرسن (0، 3، 10، 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم) یک روز در میان به موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنینی نداشت. قرار گرفتن در معرض پلاسما در بالاترین دوز آزمایش شده (30 میلی گرم بر کیلوگرم) تقریباً 4 برابر در دوز توصیه شده برای انسان (RHD) 100 میلی گرم بود. تجویز زیر جلدی توفرسن (0، 3، 10، 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم) یک روز در میان به خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنینی نداشت. قرار گرفتن در معرض پلاسما در بالاترین دوز آزمایش شده (30 میلی گرم بر کیلوگرم) تقریباً 20 برابر در انسان در RHD بود. تجویز زیر جلدی توفرسن (0، 3، 10 یا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم) یک روز در میان به موش‌های نر و ماده قبل از جفت‌گیری و در طول جفت‌گیری و ادامه آن در ماده‌ها در طول اندام‌زایی، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد قبل یا بعد از تولد نداشت. قرار گرفتن در معرض پلاسما در بالاترین دوز آزمایش شده (30 میلی گرم بر کیلوگرم) تقریباً 4 برابر در انسان در RHD بود.

8.4. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5. استفاده در سالمندان در مجموع 13.5٪ (22/162) بیماران 65 سال و بالاتر و 1.2٪ (2/162) بیماران 75 سال و بالاتر در شروع درمان در مطالعات بالینی برای ALS در بیمارانی که دارای جهش در ژن سوپراکسید دیسموتاز 1 (SOD1) Clinical 4 مطالعات بودند [sedies]. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. هیچ مدرکی مبنی بر ملاحظات دوز خاصی بر اساس سن در هنگام تجویز QALSODY وجود ندارد.

توفرسن، یک الیگونوکلئوتید آنتی سنس، یک الیگونوکلئوتید مختلط 20 پایه (20-mer) 5-10-5 MOE گپمر است. از نوزده پیوند بین نوکلئوتیدی، پانزده دی استر فسفورتیوات 3'-O تا 5'-O و چهار دی استر فسفات 3'-O تا 5'-O هستند. ده مورد از بیست باقیمانده قند 2-دئوکسی-D-ریبوز و بقیه 2'-O-(2-متوکسی اتیل)-D-ریبوز (MOE) هستند. پسماندها طوری چیده شده اند که پنج نوکلئوزید MOE در انتهای 5 و 3' مولکول وجود دارد که در کنار شکافی از ده 2'-دئوکسی نوکلئوزید قرار دارند. بازهای سیتوزین و یوریدین در موقعیت 5 متیله می شوند. فرمول ساختاری: شکل 1: فرمول ساختاری توفرسن فرمول مولکولی C 230 H 317 N 72 O 123 P 19 S 15 و وزن مولکولی 7127.86 واحد جرم اتمی (amu) است. QALSODY به عنوان یک محلول استریل، بدون مواد نگهدارنده، شفاف و بی رنگ تا کمی زرد در یک ویال شیشه ای نوع I برای تجویز داخل نخاعی عرضه می شود. هر ویال فرآورده دارویی حاوی یک دوز 100 میلی گرم توفرسن با غلظت 6.7 میلی گرم در میلی لیتر در فرمولاسیونی حاوی 0.21 میلی گرم در میلی لیتر کلرید کلسیم دی هیدرات، 0.11 میلی گرم در میلی لیتر دی بازیک فسفات سدیم، 0.16 میلی گرم در میلی لیتر منیزیم مونوهیدرات باسیک هیدرات 0.16 میلی گرم در میلی لیتر منیزیم کلرید باسیک 0.0 است. فسفات، 0.22 میلی گرم در میلی لیتر کلرید پتاسیم، 8.77 میلی گرم در میلی لیتر کلرید سدیم و آب برای تزریق. pH QALSODY تقریباً 7.2 (محدوده 6.7 تا 7.7) است. شکل 1

12.1. مکانیسم عمل توفرسن یک الیگونوکلئوتید آنتی سنس است که از طریق اتصال به mRNA SOD1 باعث تخریب mRNA ژن SOD1 می شود که منجر به کاهش سنتز پروتئین SOD1 می شود. 12.2. اثر فارماکودینامیک Tofersen بر کل پروتئین CSF SOD1 کل CSF SOD1، یک معیار غیرمستقیم درگیری هدف، در مطالعه 1 قسمت C در بیماران SOD1-ALS مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در هفته 28 در مطالعه 1 قسمت C، کاهش 35 درصد پروتئین کل CSF SOD1 (نسبت متوسط ​​هندسی به پایه) در گروه تحت درمان با توفرسن در مقابل کاهش 2 درصدی از سطح پایه در افراد دارونما مربوطه در جمعیت ITT مشاهده شد (تفاوت در میانگین هندسی نسبت های هندسی no.1% no. اثر توفرسن بر پروتئین‌های نوروفیلامنت پلاسما NfL، یک نشانگر زیستی مبتنی بر خون آسیب آکسونی و تخریب عصبی، در مطالعه 1 قسمت C در بیماران SOD1-ALS مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در هفته 28 در مطالعه 1 قسمت C، میانگین NfL پلاسما در افراد تحت درمان با QALSODY 55% (نسبت میانگین هندسی به پایه) کاهش یافت، در مقایسه با افزایش 12% با دارونما در جمعیت ITT (تفاوت در نسبت های میانگین هندسی برای QALSODY به دارونما: nomin010%: p60<01). NfL پلاسما تقریباً تا روز 113 کاهش یافت و پس از آن این کاهش ها ادامه یافت. کاهش در زنجیره سنگین نوروفیلامنت فسفریله (pNfH) در مقایسه با کاهش NfL مشابه بود، همانطور که کاهش در CSF در مقایسه با پلاسما بود. الکتروفیزیولوژی قلب در حداکثر رژیم دوز توصیه شده تایید شده، QALSODY فاصله QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند. 12.3. فارماکوکینتیک جذب تزریق داخل نخاعی QALSODY به CSF اجازه می دهد تا توفرسن از CSF به بافت های سیستم عصبی مرکزی توزیع شود. حداکثر غلظت اولیه CSF در دوز سوم، که آخرین دوز دوره بارگیری بود، رخ داد. با دوز ماهانه پس از مرحله بارگیری، تجمع کمی برای توفرسن CSF وجود داشت. توفرسن از مایع مغزی نخاعی به گردش خون سیستمیک منتقل می‌شود و زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت (Tmax) پلاسما بین 2 تا 6 ساعت است. پس از دوز نگهدارنده ماهانه، هیچ تجمعی در مواجهه با توفرسن پلاسما وجود نداشت. توزیع بافت کالبد شکافی از بیماران تحت درمان با توفرسن (n = 3) نشان داد که توفرسن تجویز شده داخل نخاعی در بافت های سیستم عصبی مرکزی توزیع شده است. متابولیسم حذف انتظار می رود توفرسن از طریق هیدرولیز با واسطه اگزونوکلئاز (3'- و 5') متابولیزه شود و سوبسترا یا مهارکننده یا القا کننده آنزیم های CYP450 نیست. دفع مسیر اصلی دفع مشخص نشده است. نیمه عمر موثر در CSF 4 هفته تخمین زده می شود. مطالعات تداخل دارویی هیچ مطالعه بالینی تداخل دارویی انجام نشده است. در شرایط آزمایشگاهی، QALSODY یک سوبسترا یا بازدارنده/القاء کننده آنزیم‌های اصلی CYP یا سوبسترا یا بازدارنده ناقل‌های اصلی نیست. جمعیت های خاص اثر جنس، نژاد، سن و وزن بدن بر مواجهه با توفرسن در پلاسما از نظر بالینی معنی دار نبود. اثر این عوامل بر مواجهه با توفرسن در CSF ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی هیچ مطالعه بالینی برای ارزیابی فارماکوکینتیک توفرسن در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی انجام نشده است. انتظار نمی رود توفرسن توسط آنزیم های کبدی متابولیسم شود. 12.6. ایمنی زایی مانند همه اولیگونوکلئوتیدهای درمانی، پتانسیل ایمنی زایی وجود دارد. نتایج سنجش ایمنی زایی به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد و ممکن است تحت تأثیر عوامل مختلفی مانند: روش سنجش، جابجایی نمونه، زمان جمع آوری نمونه، داروهای همزمان و بیماری زمینه ای. به این دلایل، مقایسه میزان بروز آنتی بادی به توفرسن با بروز آنتی بادی به سایر محصولات ممکن است گمراه کننده باشد. پاسخ ایمنی به QALSODY در 166 بیمار با نمونه‌های پلاسمایی پس از شروع مطالعه برای آنتی‌بادی‌های ضد دارو (ADA) مورد بررسی قرار گرفت. به طور کلی، 97 بیمار تحت درمان با QALSODY (58.4٪) ADAهای اورژانسی در درمان ایجاد کردند که از این تعداد 14 نفر گذرا و 83 نفر ماندگار بودند. به نظر می رسد وجود آنتی بادی های ضد دارو (ADA) باعث کاهش کلیرانس توفرسن پلاسما تا 32 درصد می شود. اثرات ADA بر کلیرانس توفرسن CSF ناشناخته است. هیچ اثر قابل تشخیصی از ADAها بر کاهش کل پروتئین SOD1 یا کاهش NfL پلاسما مشاهده نشده است. هیچ اثر قابل تشخیصی از ADAها بر ایمنی (بروز AEها از جمله حساسیت مفرط، واکنش آنافیلاکتیک و آنژیوادم) مشاهده نشده است. بررسی پزشکی موارد فردی رویدادهای عصبی جدی نیز هیچ ارتباطی با وضعیت ADA نشان نداد.

12.1. مکانیسم عمل توفرسن یک الیگونوکلئوتید آنتی سنس است که از طریق اتصال به mRNA SOD1 باعث تخریب mRNA ژن SOD1 می شود که منجر به کاهش سنتز پروتئین SOD1 می شود.

12.2. اثر فارماکودینامیک Tofersen بر کل پروتئین CSF SOD1 کل CSF SOD1، یک معیار غیرمستقیم درگیری هدف، در مطالعه 1 قسمت C در بیماران SOD1-ALS مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در هفته 28 در مطالعه 1 قسمت C، کاهش 35 درصد پروتئین کل CSF SOD1 (نسبت متوسط ​​هندسی به پایه) در گروه تحت درمان با توفرسن در مقابل کاهش 2 درصدی از سطح پایه در افراد دارونما مربوطه در جمعیت ITT مشاهده شد (تفاوت در میانگین هندسی نسبت های هندسی no.1% no. اثر توفرسن بر پروتئین‌های نوروفیلامنت پلاسما NfL، یک نشانگر زیستی مبتنی بر خون آسیب آکسونی و تخریب عصبی، در مطالعه 1 قسمت C در بیماران SOD1-ALS مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در هفته 28 در مطالعه 1 قسمت C، میانگین NfL پلاسما در افراد تحت درمان با QALSODY 55% (نسبت میانگین هندسی به پایه) کاهش یافت، در مقایسه با افزایش 12% با دارونما در جمعیت ITT (تفاوت در نسبت های میانگین هندسی برای QALSODY به دارونما: nomin010%: p60<01). NfL پلاسما تقریباً تا روز 113 کاهش یافت و پس از آن این کاهش ها ادامه یافت. کاهش در زنجیره سنگین نوروفیلامنت فسفریله (pNfH) در مقایسه با کاهش NfL مشابه بود، همانطور که کاهش در CSF در مقایسه با پلاسما بود. الکتروفیزیولوژی قلب در حداکثر رژیم دوز توصیه شده تایید شده، QALSODY فاصله QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3. فارماکوکینتیک جذب تزریق داخل نخاعی QALSODY به CSF اجازه می دهد تا توفرسن از CSF به بافت های سیستم عصبی مرکزی توزیع شود. حداکثر غلظت اولیه CSF در دوز سوم، که آخرین دوز دوره بارگیری بود، رخ داد. با دوز ماهانه پس از مرحله بارگیری، تجمع کمی برای توفرسن CSF وجود داشت. توفرسن از مایع مغزی نخاعی به گردش خون سیستمیک منتقل می‌شود و زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت (Tmax) پلاسما بین 2 تا 6 ساعت است. پس از دوز نگهدارنده ماهانه، هیچ تجمعی در مواجهه با توفرسن پلاسما وجود نداشت. توزیع بافت کالبد شکافی از بیماران تحت درمان با توفرسن (n = 3) نشان داد که توفرسن تجویز شده داخل نخاعی در بافت های سیستم عصبی مرکزی توزیع شده است. متابولیسم حذف انتظار می رود توفرسن از طریق هیدرولیز با واسطه اگزونوکلئاز (3'- و 5') متابولیزه شود و سوبسترا یا مهارکننده یا القا کننده آنزیم های CYP450 نیست. دفع مسیر اصلی دفع مشخص نشده است. نیمه عمر موثر در CSF 4 هفته تخمین زده می شود. مطالعات تداخل دارویی هیچ مطالعه بالینی تداخل دارویی انجام نشده است. در شرایط آزمایشگاهی، QALSODY یک سوبسترا یا بازدارنده/القاء کننده آنزیم‌های اصلی CYP یا سوبسترا یا بازدارنده ناقل‌های اصلی نیست. جمعیت های خاص اثر جنس، نژاد، سن و وزن بدن بر مواجهه با توفرسن در پلاسما از نظر بالینی معنی دار نبود. اثر این عوامل بر مواجهه با توفرسن در CSF ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی هیچ مطالعه بالینی برای ارزیابی فارماکوکینتیک توفرسن در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی انجام نشده است. انتظار نمی رود توفرسن توسط آنزیم های کبدی متابولیسم شود.

13.1. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی مطالعاتی برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی توفرسن انجام نشده است. جهش زایی توفرسن در آزمایشات آزمایشگاهی (جهش معکوس باکتریایی و انحراف کروموزومی سلول پستانداران) و در داخل بدن (ریزهسته موش) منفی بود. اختلال در باروری در یک مطالعه برای ارزیابی اثرات بر باروری و عملکرد تولید مثل، توفرسن (0، 3، 10، 30 میلی گرم بر کیلوگرم) یک روز در میان به موش های نر و ماده قبل و در طول جفت گیری و ادامه در ماده تا روز بارداری (GD) 7 تجویز شد. اثرات نامطلوب بر اندام‌های تناسلی مرد (دژنراسیون لوله‌های منی‌ساز، اتساع لوله‌های منی‌ساز، احتباس اسپرماتید، آپوپتوز سلول‌های اپیتلیال، افزایش بقایای سلولی در بیضه‌ها و هیپوسپرمی در اپیدیدیم) در بالاترین دوز آزمایش‌شده مشاهده شد. با این حال، هیچ اثر نامطلوبی بر نقاط پایانی عملکردی وجود ندارد. قرار گرفتن در معرض پلاسما در دوز بدون اثر (10 میلی گرم بر کیلوگرم) برای اثرات نامطلوب بر اندام های تناسلی مردانه تقریباً 2 برابر دوز توصیه شده 100 میلی گرمی در انسان بود.

17 اطلاعات مشاوره بیمار میلیت و/یا رادیکولیت به بیماران و مراقبین اطلاع دهید که QALSODY می تواند باعث میلیت و رادیکولیت شود. به بیماران و مراقبان آموزش دهید که در صورت بروز علائمی که با این عوارض جانبی مطابقت دارند، با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ادم پاپی و افزایش فشار داخل جمجمه ای به بیماران و مراقبین اطلاع دهید که QALSODY می تواند باعث ادم پاپیل و افزایش فشار داخل جمجمه شود. به بیماران و مراقبان خود آموزش دهید که در صورت بروز علائم منطبق با این عوارض جانبی با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. مننژیت آسپتیک به بیماران و مراقبین اطلاع دهید که QALSODY می تواند باعث مننژیت آسپتیک شود. به بیماران و مراقبان آموزش دهید که در صورت بروز علائم مننژیت با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. 57294-01 تولید شده توسط: Biogen MA Inc. Cambridge, MA 02142 QALSODY یک علامت تجاری Biogen MA است. © Biogen Inc.

16.2. نگهداری و جابجایی در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) در کارتن اصلی نگهداری شود تا از نور محافظت شود. یخ نزنید. اگر یخچالی در دسترس نباشد، QALSODY را می‌توان در کارتن اصلی خود و در دمای کمتر از 30 درجه سانتی‌گراد (86 درجه فارنهایت) تا 14 روز از نور محافظت کرد. در صورت خارج شدن از کارتن اصلی، ویال های باز نشده QALSODY را می توان از یخچال خارج کرد و در صورت لزوم به مدت حداکثر 6 ساعت در روز در دمای 30 درجه سانتیگراد (86 درجه فارنهایت) یا کمتر به مدت حداکثر 6 روز (36 ساعت) به یخچال برگرداند.