تولکاپون

(به هشدار در جعبه مراجعه کنید) به دلیل خطر نارسایی حاد حاد و کشنده کبدی، قرص های تولکاپون معمولاً باید در بیماران مبتلا به پارکینسون تحت درمان با L-dopa/carbidopa که نوسانات علائم را تجربه می کنند و به طور رضایت بخشی به درمان های دیگر پاسخ نمی دهند، استفاده شود. بخش دوز و تجویز). به دلیل خطر آسیب کبدی و از آنجایی که قرص تولکاپون در صورت موثر بودن، فواید علامتی قابل مشاهده ای را ارائه می دهد، بیماری که نتواند در عرض 3 هفته پس از شروع درمان سود بالینی قابل توجهی از خود نشان دهد، باید از قرص های تولکاپون حذف شود. اگر بیمار شواهد بالینی بیماری کبدی یا دو مقدار SGPT/ALT یا SGOT/AST بیشتر از حد طبیعی داشته باشد، درمان با قرص تولکاپون نباید شروع شود. بیماران مبتلا به دیسکینزی شدید یا دیستونی باید با احتیاط درمان شوند (به موارد احتیاطی مراجعه کنید: رابدومیولیز). بیمارانی که در حین مصرف قرص تولکاپون شواهدی از آسیب سلولی کبدی پیدا می‌کنند و به هر دلیلی از دارو کنار گذاشته می‌شوند، در صورت مصرف مجدد قرص تولکاپون، ممکن است در معرض خطر آسیب کبدی قرار بگیرند. بر این اساس، معمولاً نباید چنین بیمارانی را برای درمان مجدد در نظر گرفت. در کارآزمایی‌های فاز 3 کنترل‌شده، افزایش به بیش از 3 برابر حد بالای طبیعی در ALT یا AST تقریباً در 1٪ از بیماران در 100 میلی گرم روزانه و 3٪ از بیماران در 200 میلی گرم روزانه رخ داد. زنان بیشتر از مردان احتمال افزایش آنزیم های کبدی داشتند (تقریباً 5٪ در مقابل 2٪). تقریباً یک سوم بیماران با آنزیم های بالا اسهال داشتند. افزایش بیش از 8 برابر حد بالای طبیعی در آنزیم های کبدی در 0.3٪ در 100 میلی گرم روزانه و 0.7٪ در 200 میلی گرم روزانه رخ داد. افزایش آنزیم به ترتیب در 0.3% و 1.7% از بیماران تحت درمان با 100 میلی گرم روزانه و 200 میلی گرم روزانه منجر به قطع مصرف شد. افزایش معمولاً طی 6 هفته تا 6 ماه پس از شروع درمان رخ می دهد. در حدود نیمی از موارد با افزایش آنزیم های کبدی، سطح آنزیم در عرض 1 تا 3 ماه به مقادیر اولیه بازگشت در حالی که بیماران به درمان با قرص تولکاپون ادامه دادند. هنگامی که درمان قطع شد، آنزیم ها به طور کلی در عرض 2 تا 3 هفته کاهش یافت، اما در برخی موارد تا 1 تا 2 ماه طول کشید تا به حالت عادی برگردند. مونوآمین اکسیداز (MAO) و COMT دو سیستم آنزیمی اصلی هستند که در متابولیسم کاتکول آمین ها نقش دارند. بنابراین، از نظر تئوری ممکن است که ترکیب قرص های تولکاپون و یک مهارکننده غیرانتخابی MAO (به عنوان مثال، فنلزین و ترانیل سیپرومین) منجر به مهار اکثر مسیرهای مسئول متابولیسم طبیعی کاتکول آمین شود. به همین دلیل، معمولاً بیماران نباید همزمان با قرص های تولکاپون و یک مهارکننده غیرانتخابی MAO درمان شوند. تولکاپون را می توان همزمان با یک مهارکننده انتخابی MAO-B (مانند سلژیلین) مصرف کرد. به خواب رفتن در طول فعالیت‌های زندگی روزانه و خواب‌آلودگی، تولکاپون سطوح پلاسمایی لوودوپا را در بیمارانی که همزمان از محصولات کاربیدوپا لوودوپا مصرف می‌کنند، افزایش می‌دهد (به مقدار و نحوه مصرف مراجعه کنید). بیمارانی که فرآورده های لوودوپا کاربیدوپا را به تنهایی یا با سایر داروهای دوپامینرژیک مصرف می کنند، گزارش کرده اند که در حین انجام فعالیت های روزمره زندگی (شامل کارکرد وسایل نقلیه موتوری) بدون هشدار قبلی در مورد خواب آلودگی، به خواب رفته اند. برخی از این اپیزودها منجر به تصادفات اتومبیل شدند. اگرچه بسیاری از این بیماران هنگام مصرف قرص تولکاپون خواب آلودگی را گزارش کردند، اما برخی متوجه شدند که هیچ علامت هشدار دهنده ای مانند خواب آلودگی بیش از حد ندارند و معتقد بودند که بلافاصله قبل از رویداد هوشیار بودند. برخی از بیماران این وقایع را یک سال پس از شروع درمان گزارش کردند. خطر خواب آلودگی با درمان قرص تولکاپون (قرص تولکاپون 100 میلی گرم-18٪، 200 میلی گرم-14٪، در مقابل دارونما-13٪) در مقایسه با درمان با دارونما افزایش یافت. در کارآزمایی‌های بالینی، قطع مصرف به دلیل خواب‌آلودگی در 1 درصد از بیماران تحت درمان با قرص 200 میلی‌گرمی تولکاپون و 0 درصد از بیماران تحت درمان با قرص‌های 100 میلی‌گرمی تولکاپون یا دارونما رخ داد. به خواب رفتن در حین انجام فعالیت های روزمره معمولاً در بیمارانی رخ می دهد که از قبل خواب آلودگی را تجربه کرده اند، اگرچه برخی از بیماران ممکن است چنین سابقه ای را ارائه ندهند. به همین دلیل، تجویزکنندگان باید به طور مستمر بیماران را از نظر خواب‌آلودگی یا خواب‌آلودگی مجدداً ارزیابی کنند، به‌خصوص که برخی از رویدادها پس از شروع درمان رخ می‌دهند. تجویز کنندگان باید توجه داشته باشند که بیماران ممکن است خواب آلودگی یا خواب آلودگی را تا زمانی که مستقیماً در مورد خواب آلودگی یا خواب آلودگی در طول فعالیت های خاص مورد سؤال قرار نگیرند، تأیید نکنند. بیمارانی که قبلاً خواب‌آلودگی یا دوره‌ای از شروع ناگهانی خواب را تجربه کرده‌اند، نباید در طول درمان با قرص تولکاپون در این فعالیت‌ها شرکت کنند. قبل از شروع درمان با قرص تولکاپون، بیماران را در مورد احتمال ابتلا به خواب آلودگی راهنمایی کنید و به طور خاص در مورد عواملی که ممکن است خطر خواب آلودگی را با قرص تولکاپون افزایش دهند، مانند استفاده همزمان از داروهای آرام بخش و وجود اختلالات خواب، سؤال کنید. قطع قرص تولکاپون را در بیمارانی که در طول فعالیت هایی که نیاز به مشارکت فعال دارند (مانند مکالمه، غذا خوردن و غیره) خواب آلودگی قابل توجه در طول روز یا دوره های به خواب رفتن را گزارش می کنند، در نظر بگیرید. اگر درمان با قرص تولکاپون ادامه یابد، باید به بیماران توصیه شود که از رانندگی خودداری کنند و از سایر فعالیت‌های بالقوه خطرناکی که ممکن است در صورت خواب‌آلودگی بیماران منجر به آسیب شود، اجتناب کنند. اطلاعات کافی برای اثبات اینکه کاهش دوز باعث از بین رفتن دوره‌های به خواب رفتن در حین انجام فعالیت‌های روزمره می‌شود، وجود ندارد.

هیپوتانسیون/سنکوپ: درمان دوپامینرژیک در بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون با افت فشار خون ارتواستاتیک همراه است. تولکاپون فراهمی زیستی لوودوپا را افزایش می دهد و بنابراین، ممکن است بروز افت فشار خون ارتواستاتیک را افزایش دهد. در کارآزمایی‌های بالینی قرص‌های تولکاپون، افت فشار خون ارتواستاتیک حداقل یک بار در 8، 14 درصد و 13 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، 100 میلی‌گرم و 200 میلی‌گرم تولکاپون به ترتیب ثبت شد. در مجموع 2٪، 5٪ و 4٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، 100 میلی گرم و 200 میلی گرم تولکاپون قرص، به ترتیب، علائم ارتواستاتیک را در طول درمان خود گزارش کردند و همچنین حداقل یک دوره افت فشار خون ارتواستاتیک ثبت شده بود (اما، دوره علائم ارتوستاتیک به خودی خود با علائم حیاتی همراه نبود). بیماران مبتلا به ارتوستاز در ابتدای مطالعه، بدون توجه به گروه درمانی، بیشتر از بیماران بدون علائم، به افت فشار خون ارتواستاتیک مبتلا بودند. علاوه بر این، این اثر در بیماران تحت درمان با تولکاپون بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بود. به نظر نمی‌رسد که درمان اولیه با آگونیست‌های دوپامین یا سلژیلین، احتمال ابتلا به افت فشار خون ارتواستاتیک را هنگام درمان با قرص‌های تولکاپون افزایش دهد. تقریباً 0.7٪ از بیماران تحت درمان با قرص Tolcapone (5٪ از بیمارانی که حداقل یک بار افت فشار خون ارتواستاتیک داشته اند) در نهایت به دلیل عوارض جانبی که احتمالاً مربوط به افت فشار خون است، از درمان منصرف شدند. در کارآزمایی‌های فاز 3 کنترل‌شده، تقریباً 5، 4 درصد و 3 درصد از بیماران تولکاپون 200 میلی‌گرم روزانه، 100 میلی‌گرم هر روز و دارونما، حداقل یک دوره سنکوپ را گزارش کردند. گزارش‌های سنکوپ به طور کلی در بیمارانی که در هر سه گروه درمانی که یک دوره افت فشار خون ثبت شده داشتند (اگرچه دوره‌های سنکوپ که در تاریخچه به دست آمده بود، خود با اندازه‌گیری علائم حیاتی ثبت نشده بودند) در مقایسه با بیمارانی که هیچ دوره‌ای از افت فشار خون ثبت شده نداشتند، بیشتر بود. اسهال: در کارآزمایی‌های بالینی، اسهال به ترتیب در 8، 16 و 18 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، 100 میلی‌گرم و 200 میلی‌گرم قرص تولکاپون به‌ترتیب ایجاد شد. در حالی که اسهال عموماً با شدت خفیف تا متوسط ​​در نظر گرفته می شد، تقریباً 3 تا 4 درصد از بیمارانی که از تولکاپون استفاده می کردند، اسهال شدیدی داشتند. اسهال عارضه نامطلوبی بود که معمولاً منجر به قطع شد و تقریباً 1٪، 5٪ و 6٪ از بیمارانی که به ترتیب با دارونما، 100 میلی گرم و 200 میلی گرم قرص تولکاپون درمان شدند، از آزمایشات خارج شدند. قطع مصرف قرص تولکاپون برای اسهال با شدت علائم مرتبط بود. اسهال در حدود 8%، 40% و 70% بیماران با اسهال خفیف، متوسط ​​و شدید منجر به قطع مصرف شد. اگرچه اسهال به طور کلی پس از قطع قرص تولکاپون برطرف شد، اما در 0.3٪، 0.7٪ و 1.7٪ از بیماران در گروه های دارونما، 100 میلی گرم و 200 میلی گرم تولکاپون به بستری شدن در بیمارستان منجر شد. به طور معمول، اسهال 6 تا 12 هفته پس از شروع درمان ظاهر می شود، اما ممکن است در اوایل 2 هفته و تا چند ماه بعد از شروع درمان ظاهر شود. داده های کارآزمایی بالینی نشان داد که اسهال مرتبط با مصرف تولکاپون ممکن است گاهی با بی اشتهایی (کاهش اشتها) همراه باشد. هیچ توصیف ثابتی از اسهال ناشی از تولکاپون از داده های کارآزمایی بالینی به دست نیامده است و مکانیسم اثر در حال حاضر ناشناخته است. توصیه می شود که تمام موارد اسهال مداوم باید با یک کارآزمایی مناسب (از جمله نمونه خون مخفی) پیگیری شود. توهمات/رفتارهای روان پریشی: در کارآزمایی‌های بالینی، توهم در تقریباً 5 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما ایجاد شد، در مقایسه با 8 درصد و 10 درصد از بیمارانی که به ترتیب با 100 میلی‌گرم یا 200 میلی‌گرم سه بار در روز درمان شدند. توهمات منجر به قطع دارو و ترک زودرس از آزمایشات بالینی در 0.3٪ از بیماران تحت درمان با دارونما شد، در حالی که 1.4٪ و 1.0٪ از بیمارانی که به ترتیب با قرص Tolcapone 100 mg یا 200 mg Tolcapone سه بار در روز تحت درمان قرار گرفتند. توهمات منجر به بستری شدن در 0.0 درصد از بیماران در گروه دارونما شد، در مقایسه با 1.7 درصد و 0.0 درصد از بیمارانی که به ترتیب با قرص 100 میلی گرم یا 200 میلی گرم تولکاپون سه بار در روز درمان شدند. به طور کلی، توهمات اندکی پس از شروع درمان با تولکاپون (معمولاً در 2 هفته اول) ظاهر می شوند. داده های کارآزمایی بالینی نشان می دهد که توهمات مرتبط با مصرف تولکاپون ممکن است به کاهش دوز لوودوپا پاسخ دهد. بیمارانی که توهمات آنها برطرف شد، پس از شروع توهم، میانگین دوز لوودوپا 175 میلی گرم به 200 میلی گرم (20 تا 25 درصد) کاهش یافت. توهمات معمولاً با گیجی و تا حدی اختلال خواب (بی خوابی) و رویا دیدن بیش از حد همراه بود. بروز توهم ممکن است در بیماران مسن بالای 75 سال که با قرص های تولکاپون درمان می شوند، افزایش یابد (به مصرف سالمندان مراجعه کنید). گزارش‌های پس از بازاریابی نشان می‌دهد که بیماران ممکن است وضعیت روانی و تغییرات رفتاری جدیدی یا بدتر را تجربه کنند، که ممکن است شدید باشد، از جمله رفتارهای روان‌پریشی در طول درمان با قرص تولکاپون یا پس از شروع یا افزایش دوز قرص تولکاپون. سایر داروهای تجویز شده برای بهبود علائم بیماری پارکینسون ممکن است اثرات مشابهی بر تفکر و رفتار داشته باشند. این تفکر و رفتار غیرطبیعی ممکن است با یک یا چند علامت، از جمله افکار پارانوئید، هذیان، توهم، گیجی، رفتار شبه روان پریشی، سرگردانی، رفتار پرخاشگرانه، بی قراری و هذیان ظاهر شود. به طور معمول، بیماران مبتلا به یک اختلال روان پریشی عمده نباید با قرص تولکاپون درمان شوند زیرا خطر تشدید روان پریشی وجود دارد. علاوه بر این، برخی از داروهای مورد استفاده برای درمان روان پریشی ممکن است علائم بیماری پارکینسون را تشدید کند و ممکن است اثربخشی قرص های تولکاپون را کاهش دهد. دیسکینزی: قرص تولکاپون ممکن است عوارض جانبی دوپامینرژیک لوودوپا را تشدید کند و ممکن است باعث ایجاد و/یا تشدید دیسکینزی قبلی شود. اگرچه کاهش دوز لوودوپا ممکن است این عارضه جانبی را بهبود بخشد، بسیاری از بیماران در کارآزمایی‌های کنترل‌شده، علیرغم کاهش دوز لوودوپا، به تجربه دیسکینزی مکرر ادامه دادند. دیسکینزی شایع ترین واکنش نامطلوب مشاهده شده در کارآزمایی های کنترل شده بود و در حدود 20 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما ایجاد شد، در مقایسه با 42 درصد و 51 درصد از بیمارانی که به ترتیب با قرص 100 میلی گرم تولکاپون یا 200 میلی گرم سه بار در روز تحت درمان قرار گرفتند. نرخ ترک برای دیسکینزی در گروه دارونما 0.0 درصد بود، در مقایسه با 0.3 درصد و 1.0 درصد در گروه های دریافت کننده قرص Tolcapone 100 میلی گرم یا 200 میلی گرم سه بار در روز، به ترتیب. کنترل تکانه/رفتارهای اجباری: گزارش ها حاکی از آن است که بیماران ممکن است میل شدید به قمار، افزایش میل جنسی، میل شدید به خرج کردن پول، پرخوری و/یا سایر هوس های شدید و ناتوانی در کنترل این میل ها را تجربه کنند. این گزارش‌ها مربوط به بیمارانی است که قرص‌های Tolcapone را همراه با کاربیدوپا/لوودوپا مصرف می‌کنند، و همچنین داروهای دیگری که تون دوپامینرژیک مرکزی را افزایش می‌دهند و برای درمان بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون استفاده می‌شوند. در برخی موارد، اگرچه نه همه، این اصرارها با کاهش دوز یا قطع دارو متوقف شده است. از آنجایی که بیماران ممکن است این رفتارها را غیرطبیعی تشخیص ندهند، برای تجویزکنندگان مهم است که به طور خاص از بیماران یا مراقبان آنها در مورد ایجاد میل جدید یا افزایش یافته به قمار، تمایلات جنسی، هزینه های کنترل نشده یا سایر میل ها در حین درمان با قرص تولکاپون سوال کنند. اگر بیمار در حین مصرف قرص تولکاپون دچار چنین هوس هایی شد، پزشکان باید کاهش دوز یا قطع دارو را در نظر بگیرند (به اطلاعات مربوط به بیماران مراجعه کنید). رابدومیولیز: مواردی از رابدومیولیز شدید، با یک مورد نارسایی سیستم چند عضوی که به سرعت به سمت مرگ پیش می رود، گزارش شده است. ماهیت پیچیده این موارد، تعیین نقش، در صورت وجود، نقش قرص Tolcapone در پاتوژنز آنها را غیرممکن می کند. فعالیت حرکتی طولانی مدت شدید از جمله دیسکینزی ممکن است علت رابدومیولیز باشد. با این حال، برخی موارد شامل تب، تغییر هوشیاری و سفتی عضلانی بود. بنابراین، ممکن است رابدومیولیز در نتیجه سندرم شرح داده شده در هیپرپیرکسی و سردرگمی باشد (به موارد احتیاطی مراجعه کنید: رویدادهای گزارش شده با درمان دوپامینرژیک). نارسایی کلیوی: در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست، با این حال، بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی باید با احتیاط درمان شوند (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید: فارماکوکینتیک تولکاپون و دوز و نحوه مصرف). سمیت کلیوی: هنگامی که موش‌ها روزانه به مدت 1 یا 2 سال (در معرض 6 برابر قرار گرفتن در معرض انسان یا بیشتر) دوز مصرف می‌کردند، آسیب سلولی لوله پروگزیمال شامل دژنراسیون، نکروز تک سلولی، هیپرپلازی، کاریوسیتومگالی و هسته‌های آتیپیک زیاد بود. این اثرات با تغییرات در پارامترهای شیمی بالینی همراه نبود و هیچ روش ثابتی برای نظارت بر وقوع احتمالی این ضایعات در انسان وجود ندارد. اگرچه حدس زده می‌شود که این سمیت‌ها ممکن است در نتیجه یک مکانیسم خاص گونه‌ای رخ دهد، آزمایش‌هایی که این نظریه را تایید کند انجام نشده است. نارسایی کبدی: به دلیل خطر آسیب کبدی، درمان با قرص تولکاپون نباید در هیچ بیمار مبتلا به بیماری کبدی شروع شود. به دلایل مشابه، درمان نباید در بیمارانی که دو مقدار SGPT/ALT یا SGOT/AST بیشتر از حد بالای نرمال دارند (به اخطار جعبه‌ای مراجعه کنید) یا هر شواهد دیگری از اختلال عملکرد سلول‌های کبدی شروع شود. هماچوری: میزان هماچوری در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما به ترتیب در قرص‌های دارونما، 100 میلی‌گرم و 200 میلی‌گرم تولکاپون به ترتیب 2، 4 و 5 درصد بود. علت افزایش با قرص های تولکاپون همیشه توضیح داده نشده است (مثلاً با عفونت دستگاه ادراری یا درمان با وارفارین). در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در ایالات متحده (N=593) میزان هماچوری تایید شده از نظر میکروسکوپی تقریباً 3، 2 درصد و 2 درصد در قرص‌های دارونما، 100 میلی‌گرم و 200 میلی‌گرم تولکاپون هر روز بود. رویدادهای گزارش شده با درمان دوپامینرژیک: وقایع ذکر شده در زیر با استفاده از داروهایی که فعالیت دوپامینرژیک را افزایش می‌دهند مرتبط هستند، اگرچه اغلب با استفاده از آگونیست‌های مستقیم دوپامین مرتبط هستند. در حالی که موارد هیپرپیرکسی و گیجی در ارتباط با ترک تولکاپون گزارش شده است (به پاراگراف زیر مراجعه کنید)، احتمال بروز عوارض فیبروتیک به قدری کم است که حتی اگر تولکاپون این عوارض را با نرخ‌هایی مشابه با سایر درمان‌های دوپامینرژیک ایجاد کند، بعید است که حتی یک نمونه از آن در یک نمونه مشابه تشخیص داده شود. در معرض تولکاپون هیپرپیرکسی و سردرگمی: در کارآزمایی‌های بالینی، چهار مورد از یک کمپلکس علائم شبیه به سندرم بدخیم نورولپتیک (که با افزایش دما، سفتی عضلانی و تغییر هوشیاری مشخص می‌شود)، مشابه مواردی که در ارتباط با کاهش سریع دوز یا قطع سایر داروهای دوپامینرژیک گزارش شده است، در ارتباط با قطع یا کاهش ناگهانی دوز خون گزارش شده است. در سه مورد از این موارد، CPK نیز بالا بود. یک بیمار فوت کرد و سه بیمار دیگر طی دوره های تقریباً 2، 4 و 6 هفته ای بهبود یافتند. موارد نادری از این کمپلکس علامتی در طی استفاده در بازار گزارش شده است. تعیین اینکه آیا قرص های تولکاپون در پاتوژنز این رویدادها نقش داشته اند یا نه، دشوار است زیرا این بیماران چندین داروی همزمان مؤثر بر سیستم عصبی مرکزی مانند مونوآمینرژیک (یعنی MAO-I، مهارکننده های سه حلقه ای و انتخابی بازجذب سروتونین) و عوامل آنتی کولینرژیک دریافت کردند.

موارد آسیب سلولی شدید کبدی، از جمله نارسایی برق آسای کبدی که منجر به مرگ می شود، در مصرف پس از فروش گزارش شده است. تا ماه مه 2005، سه مورد نارسایی شدید برق آسای کبدی از بیش از 40000 سال بیمار در سراسر جهان گزارش شده است. این بروز ممکن است 10 تا 100 برابر بیشتر از بروز پس زمینه در جمعیت عمومی باشد. هر سه مورد در شش ماه اول شروع درمان با قرص تولکاپون گزارش شدند. تجزیه و تحلیل داده‌های مانیتورینگ آزمایشگاهی در بیش از 3400 بیمار تحت درمان با قرص تولکاپون که در کارآزمایی‌های بالینی شرکت کردند، نشان داد که افزایش SGPT/ALT یا SGOT/AST، در صورت وجود، عموماً در 6 ماه اول درمان با قرص‌های تولکاپون رخ می‌دهد. عدم دقت افزایش تخمین زده شده به دلیل عدم قطعیت در مورد نرخ پایه و تعداد واقعی مواردی است که در ارتباط با قرص های Tolcapone رخ می دهد. بروز نارسایی کبدی فولمینانت بالقوه کشنده ایدیوپاتیک (یعنی به دلیل هپاتیت ویروسی یا الکل نیست) کم است. یک تخمین، بر اساس داده‌های ثبت پیوند، تقریباً 3/1،000،000 بیمار در سال در ایالات متحده است. اینکه آیا این تخمین مبنای مناسبی برای تخمین افزایش خطر نارسایی کبد در میان مصرف کنندگان قرص تولکاپون است یا خیر، مشخص نیست. به عنوان مثال، مصرف کنندگان قرص تولکاپون از نظر سن و وضعیت سلامت عمومی با افراد نامزد پیوند کبد متفاوت هستند. به طور مشابه، گزارش کم موارد ممکن است منجر به دست کم گرفتن قابل توجهی از افزایش خطر مرتبط با استفاده از قرص های تولکاپون شود. در طول توسعه قبل از بازاریابی تولکاپون، دو جمعیت بیمار متمایز مورد مطالعه قرار گرفتند، بیمارانی که پدیده‌های فرسودگی انتهای دوز داشتند و بیمارانی با پاسخ‌های پایدار به درمان با لوودوپا. با این حال، همه بیماران درمان همزمان با داروهای لوودوپا دریافت کردند و در سایر جنبه های بالینی مشابه بودند. واکنش های نامطلوب برای این دو جمعیت با هم نشان داده شده است. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما (N=892)، با تفاوت در بروز (قرص‌های تولکاپون منهای دارونما) حداقل 5 درصد یا بیشتر در گروه‌های تحت درمان با قرص‌های 100 میلی‌گرم یا 200 میلی‌گرم تولکاپون در مقایسه با دارونما، عبارت بودند از: تهوع، بی‌خوابی، دیسکی‌آر. استفراغ، تغییر رنگ ادرار، خواب آلودگی، توهم، دیستونی، و عرق کردن تقریباً 16 درصد از 592 بیمار که در کارآزمایی‌های دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما شرکت کردند، درمان را به دلیل واکنش‌های جانبی متوقف کردند در مقایسه با 10 درصد از 298 بیمار که دارونما دریافت کردند. اسهال تا حد زیادی شایع ترین علت قطع بود (تقریباً 6٪ در بیماران تولکاپون در مقابل 1٪ در دارونما). بروز واکنش های نامطلوب در مطالعات بالینی کنترل شده: جدول 4 عوارض جانبی اضطراری درمان را فهرست می کند که در حداقل 1 درصد از بیماران تحت درمان با تولکاپون شرکت کننده در مطالعات دوسوکور و کنترل شده با دارونما رخ داده اند و از نظر عددی در حداقل یکی از گروه های تولکاپون شایع تر بودند. در این مطالعات، تولکاپون یا دارونما به لوودوپا/کاربیدوپا (یا بنسرازید) اضافه شد. تجویز کننده باید توجه داشته باشد که این ارقام را نمی توان برای پیش بینی بروز عوارض جانبی در دوره معمول پزشکی که ویژگی های بیمار و سایر عوامل با موارد غالب در مطالعات بالینی متفاوت است، مورد استفاده قرار داد. به طور مشابه، فرکانس‌های ذکر شده را نمی‌توان با ارقام به‌دست‌آمده از سایر تحقیقات بالینی که شامل درمان‌ها، کاربردها و محققین مختلف است، مقایسه کرد. با این حال، ارقام ذکر شده مبنایی را برای تخمین سهم نسبی عوامل دارویی و غیردارویی در میزان بروز عوارض جانبی در جمعیت مورد مطالعه به تجویزکننده ارائه می‌کند. جدول 4. خلاصه بیماران با عوارض جانبی پس از شروع تجویز داروی آزمایشی (حداقل 1٪ در گروه قرص تولکاپون و حداقل یک گروه دوز قرص تولکاپون بیشتر از دارونما) دارونما دیسکینزی 20 42 51 تهوع 18 30 35 اختلال خواب 18 24 25 دیستونی 17 19 22 رویای بیش از حد 17 21 16 بی اشتهایی 13 19 23 گرفتگی عضلات 17 17 18 شکایات ارتواستاتیک 14 17 17 خواب آلودگی 13 18 14 اسهال 8 16 18 گیجی 9 11 10 سرگیجه 10 13 6 سردرد 1181 هووک 7 1810 8 10 یبوست 5 6 8 خستگی 6 7 3 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 3 5 7 افتادن 4 4 6 افزایش تعریق 2 4 7 عفونت ادراری 4 5 5 خشکی دهان 2 5 6 درد شکم 4 5 5 تغییر رنگ 1 2 7 سوء هاضمه 2 4 3 آنفولانزا 2 3 4 تنگی نفس 2 3 3 از دست دادن تعادل 2 3 2 نفخ 2 2 4 هیپرکینزی 1 3 2 درد قفسه سینه 1 3 1 فشار خون 1 2 2 پارستزی 2 ساعت 2 2 1 ناراحتی قفسه سینه 1 1 2 هیپوکینزی 1 1 3 اختلال در دفع ادرار 1 2 1 درد گردن 1 2 2 سوزش 0 2 1 احتقان سینوسی 0 2 1 بی قراری 0 1 1 خونریزی پوستی 0 1 1 تحریک پذیری ذهنی 0 کمبود 0 1 1 بیش فعالی 0 1 1 ضعف 0 1 0 واکنش هراس 0 1 0 تومور پوست 0 1 0 آب مروارید 0 1 0 سرخوشی 0 1 0 تب 0 0 1 آلوپسی 0 1 0 التهاب چشم 0 هیپرتونی 0 1 0 اثرات جنسیت بر عوارض جانبی: بیماران زن ممکن است بیشتر از مردان دچار خواب آلودگی شوند. سایر عوارض جانبی مشاهده شده در طول همه کارآزمایی ها در بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون: در طول این کارآزمایی‌ها، تمام عوارض جانبی توسط محققین بالینی با استفاده از اصطلاحات انتخابی خودشان ثبت شد. برای ارائه یک تخمین معنادار از نسبت افراد دارای عوارض جانبی، انواع مشابهی از عوارض جانبی با استفاده از اصطلاحات فرهنگ لغت COSTART در تعداد کمتری از دسته‌های استاندارد شده گروه‌بندی شدند. این دسته بندی ها در فهرست زیر استفاده می شوند. تمام رویدادهای گزارش شده که حداقل دو بار (یا یک بار برای رویدادهای جدی یا بالقوه جدی) رخ داده اند، به جز مواردی که قبلاً در بالا ذکر شده است، رویدادهای بی اهمیت و اصطلاحات بسیار مبهم برای معنی دار بودن شامل می شوند، بدون توجه به تعیین رابطه علی با قرص های تولکاپون. رویدادها بیشتر در دسته‌های سیستم بدن طبقه‌بندی می‌شوند و با استفاده از تعاریف زیر به ترتیب دفعات کاهشی شمارش می‌شوند: عوارض جانبی مکرر به عنوان مواردی تعریف می‌شوند که در حداقل 1/100 بیمار رخ می‌دهند. عوارض جانبی نادر به عنوان مواردی تعریف می شود که بین 1/100 و 1/1000 بیمار رخ می دهد. و عوارض جانبی نادر به عنوان مواردی تعریف می شود که در کمتر از 1/1000 بیمار رخ می دهد. سیستم عصبی - مکرر: افسردگی، هیپستزی، لرزش، اختلال گفتار، سرگیجه، ناتوانی عاطفی. نادر: نورالژی، فراموشی، سندرم خارج هرمی، خصومت، افزایش میل جنسی، واکنش شیدایی، عصبی بودن، واکنش پارانوئید، ایسکمی مغزی، تصادف عروق مغزی، هذیان، کاهش میل جنسی، نوروپاتی، بی تفاوتی، کرئواتتوزیس، میوکلونوس، روان پریشی، تفکر غیرطبیعی، t نادر: واکنش ضد اجتماعی، هذیان، آنسفالوپاتی، همی پلژی، مننژیت. دستگاه گوارش - مکرر: اختلال دندان؛ به ندرت: دیسفاژی، خونریزی گوارشی، گاستروانتریت، زخم دهان، افزایش ترشح بزاق، مدفوع غیرطبیعی، ازوفاژیت، سنگ کلیه، کولیت، اختلال زبان، اختلال رکتوم. نادر: کوله سیستیت، زخم اثنی عشر، کارسینوم دستگاه گوارش، آتونی معده. بدن به عنوان یک کل - مکرر: درد پهلو، آسیب تصادفی، درد شکم، عفونت. نادر: فتق، درد، واکنش آلرژیک، سلولیت، عفونت قارچی، عفونت ویروسی، کارسینوم، لرز، عفونت باکتریایی، نئوپلاسم، آبسه، ادم صورت. نادر: مرگ سیستم قلبی عروقی - مکرر: تپش قلب. نادر: فشار خون بالا، اتساع عروق، آنژین صدری، نارسایی قلبی، فیبریلاسیون دهلیزی، تاکی کاردی، میگرن، تنگی آئورت، آریتمی، اسپاسم شریانی، برادی کاردی، خونریزی مغزی، اختلال عروق کرونر، ایست قلبی، انفارکتوس میوکارد، ایسکمی قلبی ریوی. نادر: تصلب شرایین، اختلالات قلبی عروقی، افیوژن پریکارد، ترومبوز. سیستم اسکلتی عضلانی - مکرر: میالژی؛ به ندرت: تنوسینوویت، آرتروز، اختلال مفصل. دستگاه ادراری تناسلی - مکرر: بی اختیاری ادرار، ناتوانی جنسی. به ندرت: اختلال پروستات، سوزش ادرار، شب ادراری، پلی اوری، احتباس ادرار، اختلال دستگاه ادراری، هماچوری، سنگ کلیه، کارسینوم پروستات، نئوپلاسم پستان، اولیگوری، آتونی رحم، اختلال رحم، واژینیت. نادر: سنگ مثانه، کارسینوم تخمدان، خونریزی رحم. سیستم تنفسی - مکرر: برونشیت، فارنژیت؛ به ندرت: افزایش سرفه، رینیت، آسم، اپیستاکسی، هیپرونتیلاسیون، لارنژیت، سکسکه. نادر: آپنه، هیپوکسی، ادم ریه. پوست و ضمائم - مکرر: راش. نادر: هرپس زوستر، خارش، سبوره، تغییر رنگ پوست، اگزما، اریتم مولتی فرم، اختلالات پوستی، فورونکولوز، هرپس سیمپلکس، کهیر. حواس خاص - مکرر: وزوز گوش؛ به ندرت: دوبینی، گوش درد، خونریزی چشم، درد چشم، اختلال اشکی، اوتیت میانی، پاروسمی. نادر: گلوکوم متابولیک و تغذیه - به ندرت: ادم، هیپرکلسترمی، تشنگی، کم آبی بدن. سیستم همیک و لنفاوی - به ندرت: کم خونی. نادر: لوسمی، ترومبوسیتوپنی. سیستم غدد درون ریز - به ندرت: دیابت شیرین. طبقه بندی نشده - نادر: روش جراحی. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Oceanside Pharmaceuticals به شماره 1-800-321-4576 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

مکانیسم اثر: تولکاپون یک مهارکننده انتخابی و برگشت پذیر کاتکول-O-متیل ترانسفراز (COMT) است. در پستانداران، COMT در اندام های مختلف توزیع می شود. بیشترین فعالیت در کبد و کلیه است. COMT همچنین در قلب، ریه، ماهیچه های صاف و اسکلتی، دستگاه روده، اندام های تناسلی، غدد مختلف، بافت چربی، پوست، سلول های خونی و بافت های عصبی به ویژه در سلول های گلیال رخ می دهد. COMT انتقال گروه متیل S-adenosyl-L-methionine را به گروه فنولی از بسترهای حاوی ساختار کاتکول کاتالیز می کند. سوبستراهای فیزیولوژیکی COMT شامل دوپا، کاتکول آمین ها (دوپامین، نوراپی نفرین، اپی نفرین) و متابولیت های هیدروکسیله آنها می باشد. عملکرد COMT حذف کاتکول های فعال بیولوژیکی و برخی دیگر از متابولیت های هیدروکسیله است. در حضور یک مهار کننده دکربوکسیلاز، COMT به آنزیم متابولیزه کننده اصلی لوودوپا تبدیل می شود که متابولیسم را به 3-متوکسی-4-هیدروکسی-L- فنیل آلانین (3-OMD) در مغز و محیط کاتالیز می کند. مکانیسم دقیق اثر تولکاپون ناشناخته است، اما اعتقاد بر این است که با توانایی آن در مهار COMT و تغییر فارماکوکینتیک پلاسمایی لوودوپا مرتبط است. هنگامی که تولکاپون همراه با لوودوپا و یک مهارکننده اسید آمینه دکربوکسیلاز معطر مانند کاربیدوپا تجویز می شود، سطوح پلاسمایی لوودوپا نسبت به پس از تجویز لوودوپا و یک مهارکننده اسید آمینه دکربوکسیلاز معطر به تنهایی پایدارتر می شود. اعتقاد بر این است که این سطوح پلاسمایی پایدار لوودوپا منجر به تحریک دوپامینرژیک ثابت‌تر در مغز می‌شود که منجر به اثرات بیشتر بر علائم و نشانه‌های بیماری پارکینسون در بیماران و همچنین افزایش عوارض جانبی لوودوپا می‌شود که گاهی اوقات نیاز به کاهش دوز لوودوپا دارد. تولکاپون به مقدار کم وارد CNS می شود، اما نشان داده شده است که فعالیت COMT مرکزی را در حیوانات مهار می کند. فارماکودینامیک: فعالیت COMT در گلبول های قرمز: مطالعات بر روی داوطلبان سالم نشان داده است که تولکاپون به طور برگشت پذیری فعالیت کاتکول-O-متیل ترانسفراز گلبول های قرمز انسانی (COMT) را پس از مصرف خوراکی مهار می کند. این مهار ارتباط نزدیکی با غلظت تولکاپون پلاسما دارد. با یک دوز 200 میلی گرمی تولکاپون، حداکثر مهار فعالیت COMT گلبول قرمز به طور متوسط ​​بیش از 80٪ است. در طول دوزهای متعدد با تولکاپون (200 میلی گرم روزانه)، مهار COMT گلبول های قرمز در غلظت های پایین تولکاپون در خون 30 تا 45 درصد است. اثر بر فارماکوکینتیک لوودوپا و متابولیت های آن: هنگامی که تولکاپون همراه با لوودوپا/کاربیدوپا تجویز می شود، فراهمی زیستی نسبی (AUC) لوودوپا را تقریباً دو برابر افزایش می دهد. این به دلیل کاهش کلیرانس لوودوپا است که منجر به طولانی شدن نیمه عمر حذف نهایی لوودوپا (از حدود 2 ساعت به 3.5 ساعت) می شود. به طور کلی، میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی لوودوپا (C max) و زمان وقوع آن (T max) بی‌تأثیر است. شروع اثر پس از اولین تجویز رخ می دهد و در طول درمان طولانی مدت حفظ می شود. مطالعات بر روی داوطلبان سالم و بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون تایید کرده است که حداکثر اثر با 100 میلی گرم تا 200 میلی گرم تولکاپون رخ می دهد. سطوح پلاسمایی 3-OMD به طور قابل توجهی و وابسته به دوز توسط تولکاپون زمانی که با لوودوپا/کاربیدوپا داده می شود کاهش می یابد. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون اثرات مشابهی از تولکاپون بر غلظت لوودوپا پلاسما را نشان داده است که در داوطلبان سالم رخ می دهد. فارماکوکینتیک تولکاپون: فارماکوکینتیک تولکاپون در محدوده دوز 50 تا 400 میلی گرم خطی است، مستقل از تجویز همزمان لوودوپا/کاربیدوپا. نیمه عمر دفع تولکاپون 2 تا 3 ساعت است و تجمع قابل توجهی وجود ندارد. با دوز 100 میلی گرم یا 200 میلی گرم، C max به ترتیب تقریباً 3 میکروگرم بر میلی لیتر و 6 میکروگرم در میلی لیتر است. جذب: تولکاپون به سرعت جذب می شود و T max تقریباً 2 ساعت است. فراهمی زیستی مطلق پس از مصرف خوراکی حدود 65٪ است. غذای داده شده در مدت 1 ساعت قبل و 2 ساعت پس از دوز تولکاپون، فراهمی زیستی نسبی را 10 تا 20 درصد کاهش می دهد (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). توزیع: حجم توزیع تولکاپون در حالت پایدار کم است (9 لیتر). تولکاپون به دلیل اتصال زیاد به پروتئین پلاسما به طور گسترده در بافت ها پخش نمی شود. اتصال تولکاپون به پروتئین پلاسما بیش از 99.9 درصد در محدوده غلظت 0.32 تا 210 میکروگرم در میلی لیتر است. آزمایش‌های آزمایشگاهی نشان داده‌اند که تولکاپون عمدتاً به آلبومین سرم متصل می‌شود. متابولیسم و ​​دفع: تولکاپون تقریباً به طور کامل قبل از دفع متابولیزه می شود و فقط مقدار بسیار کمی (0.5٪ از دوز) بدون تغییر در ادرار یافت می شود. مسیر متابولیک اصلی تولکاپون گلوکورونیداسیون است. مزدوج گلوکورونید غیر فعال است. علاوه بر این، این ترکیب توسط COMT به 3-O-methyl-tolcapone متیله می شود. تولکاپون به الکل اولیه (هیدروکسیلاسیون گروه متیل) متابولیزه می شود که متعاقباً به اسید کربوکسیلیک اکسید می شود. آزمایش‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهند که اکسیداسیون ممکن است توسط سیتوکروم P450 3A4 و P450 2A6 کاتالیز شود. کاهش به یک آمین و متعاقب آن N-استیلاسیون به میزان جزئی رخ می دهد. پس از تجویز خوراکی دوز 14 C از تولکاپون، 60 درصد از مواد نشاندار شده از طریق ادرار و 40 درصد از طریق مدفوع دفع می شود. تولکاپون دارویی با نسبت استخراج پایین (نسبت استخراج = 0.15) با کلیرانس سیستمیک متوسط ​​حدود 7 لیتر در ساعت است. جمعیت های خاص: فارماکوکینتیک تولکاپون مستقل از جنس، سن، وزن بدن و نژاد (ژاپنی، سیاه پوست و قفقازی) است. متابولیسم چند شکلی بر اساس مسیرهای متابولیکی درگیر بعید است. نارسایی کبدی: یک مطالعه در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی نشان داده است که بیماری کبدی غیر سیروزی متوسط ​​تأثیری بر فارماکوکینتیک تولکاپون ندارد. با این حال، در بیماران مبتلا به بیماری سیروز کبدی متوسط ​​(کلاس Child-Pugh B)، کلیرانس و حجم توزیع تولکاپون متصل نشده تقریباً 50٪ کاهش یافت. این کاهش ممکن است میانگین غلظت داروی متصل نشده را تا دو برابر افزایش دهد (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). اگر بیمار شواهد بالینی بیماری فعال کبدی یا دو مقدار SGPT/ALT یا SGOT/AST بیشتر از حد بالای طبیعی را نشان دهد، درمان با قرص تولکاپون نباید شروع شود (به هشدار جعبه‌ای مراجعه کنید). نارسایی کلیوی: فارماکوکینتیک تولکاپون در یک مطالعه خاص نارسایی کلیوی مورد بررسی قرار نگرفته است. با این حال، رابطه عملکرد کلیه و فارماکوکینتیک تولکاپون با استفاده از فارماکوکینتیک جمعیت در طول کارآزمایی‌های بالینی مورد بررسی قرار گرفته است. داده های بیش از 400 بیمار تأیید کرده است که در طیف وسیعی از مقادیر کلیرانس کراتینین (30 میلی لیتر در دقیقه تا 130 میلی لیتر در دقیقه) عملکرد کلیوی بر فارماکوکینتیک تولکاپون تأثیری ندارد. این را می توان با این واقعیت توضیح داد که تنها مقدار ناچیزی از تولکاپون بدون تغییر (0.5٪) از طریق ادرار دفع می شود. کونژوگه گلوکورونید تولکاپون عمدتاً از طریق ادرار دفع می شود اما از طریق صفرا نیز دفع می شود. تجمع این متابولیت پایدار و غیر فعال نباید در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی با کلیرانس کراتینین بالاتر از 25 میلی لیتر در دقیقه خطری ایجاد کند (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). با توجه به اتصال بسیار بالای تولکاپون به پروتئین، حذف قابل توجهی از دارو با همودیالیز انتظار نمی رود. تداخلات دارویی: موارد احتیاطی: تداخلات دارویی را ببینید. مطالعات بالینی: اثربخشی قرص‌های Tolcapone به‌عنوان مکمل لوودوپا در درمان بیماری پارکینسون در سه کارآزمایی تصادفی‌سازی شده چند مرکزی و کنترل‌شده به مدت 13 تا 26 هفته، با چهار کارآزمایی 6 هفته‌ای که نتایج آنها با نتایج کارآزمایی‌های طولانی‌تر مطابقت داشت، تأیید شد. در دو تا از کارآزمایی‌های طولانی‌تر، تولکاپون در بیمارانی که بیماری پارکینسون با بدتر شدن پاسخ آنها به لوودوپا در پایان یک فاصله دوز مشخص می‌شد (به اصطلاح بیماران نوسانی با پدیده‌های فرسودگی) ارزیابی شد. در کارآزمایی باقی مانده، تولکاپون در بیمارانی که پاسخ آنها به لوودوپا نسبتاً پایدار بود (به اصطلاح غیر نوسان‌کننده) ارزیابی شد. بیماران در حال نوسان: در دو کارآزمایی 3 ماهه، بیماران با دوره های مستند پدیده فرسودگی، علیرغم درمان بهینه لوودوپا، به طور تصادفی برای دریافت دارونما، تولکاپون 100 میلی گرم در روز یا 200 میلی گرم روزانه انتخاب شدند. بخش رسمی دوسوکور کارآزمایی 3 ماه طول کشید و نتیجه اولیه مقایسه بین درمان‌ها در تغییر نسبت به پایه در مقدار زمان صرف شده «روشن» (دوره عملکرد نسبتاً خوب) و «خاموش» (دوره عملکرد نسبتاً ضعیف) بود. بیماران به صورت دوره ای، در طول مدت کارآزمایی، زمان صرف شده در هر یک از این حالت ها را ثبت می کردند. علاوه بر پیامد اولیه، بیماران همچنین با استفاده از بخش‌های فرعی مقیاس یکپارچه رتبه‌بندی بیماری پارکینسون (UPDRS)، یک مقیاس رتبه‌بندی چند ماده‌ای که اغلب برای ارزیابی ذهنیت (قسمت اول)، فعالیت‌های زندگی روزمره (بخش دوم)، عملکرد حرکتی (بخش سوم)، عوارض درمان (بخش چهارم)، و مرحله‌بندی بیماری (Vart) مورد استفاده قرار می‌گیرد، مورد ارزیابی قرار گرفتند. ارزیابی جهانی تغییر محقق (IGA)، یک مقیاس ذهنی که برای ارزیابی عملکرد جهانی در 5 حوزه بیماری پارکینسون طراحی شده است. نمایه تاثیر بیماری (SIP)، مقیاس چند آیتمی در 12 حوزه طراحی شده برای ارزیابی عملکرد بیمار در مناطق مختلف. و تغییر در دوز روزانه لوودوپا/کاربیدوپا. در یکی از مطالعات، 202 بیمار در 11 مرکز در ایالات متحده و کانادا به صورت تصادفی انتخاب شدند. در این کارآزمایی، همه بیماران همزمان لوودوپا و کاربیدوپا دریافت می کردند. در کارآزمایی دوم، 177 بیمار در 24 مرکز در اروپا به صورت تصادفی انتخاب شدند. در این کارآزمایی، همه بیماران همزمان لوودوپا و بنسرازید دریافت می کردند. جداول زیر نتایج این 2 آزمایش را نشان می دهد: جدول 1. اندازه گیری اولیه مطالعه نوسانگر ایالات متحده/کانادا (ساعت) تغییر از سطح پایه در ماه 3 (ساعت) p-value در مقایسه با دارونما. مقادیر p اسمی برای مقایسه های چندگانه تنظیم نمی شوند. ساعت‌های بیداری «خاموش» ساعت‌های «خاموش» یا «روشن» براساس درصد روز بیداری «خاموش» یا «روشن» است، با فرض یک روز بیداری 16 ساعته. دارونما 6.2 -1.2 — 100 میلی گرم هر روز 6.4 -2.0 0.169 200 میلی گرم هر روز 5.9 -3.0 <0.001 ساعت زمان بیداری "روشن" دارونما 8.7 1.4 - 100 میلی گرم هر روز 8.1 2.0 29 تا 0.2 0.2 0.008 اندازه‌های ثانویه تغییر خط پایه از پایه در ماه 3 p-value لوودوپا کل دوز روزانه (میلی‌گرم) دارونما 948 16 - 100 میلی‌گرم هر روز 788 -166 <0.001 200 میلی‌گرم هر روز 865 -207 میلی‌گرم 865 -207 میلی‌گرم -1 - 0.001 % Tid - 71 <0.001 200 میلی گرم هر روز — 91 <0.001 UPDRS موتور پلاسبو 19.5 -0.4 — 100 میلی گرم هر روز 17.6 -1.9 0.217 200 میلی گرم هر روز 20.6 -2.0 0.210 UPDRS ADL دارونما 7.5 -0.7 -0.30 —d 200 میلی گرم هر روز 8.3 0.2 0.412 SIP (کل) دارونما 14.7 -2.2 — 100 میلی گرم هر روز 14.9 -0.4 0.210 200 میلی گرم هر روز 17.6 -0.3 0.216 جدول 2. اندازه گیری اولیه مطالعه نوسانات اروپایی (ساعت) تغییر از سطح پایه در ماه 3 (ساعت) p-value در مقایسه با دارونما. مقادیر p اسمی برای مقایسه های چندگانه تنظیم نمی شوند. ساعت‌های بیداری «خاموش» ساعت‌های «خاموش» یا «روشن» براساس درصد روز بیداری «خاموش» یا «روشن» است، با فرض یک روز بیداری 16 ساعته. دارونما 6.1 -0.7 — 100 میلی گرم هر روز 6.5 -2.0 0.008 200 میلی گرم هر روز 6.0 -1.6 0.081 ساعت بیداری "روشن" دارونما 8.5 -0.1 - 100 میلی گرم هر روز 8.1 1.7 20.0 0.0 mg 0.003 اندازه‌گیری ثانویه تغییر خط پایه از پایه در ماه 3 p-value لوودوپا کل دوز روزانه (میلی‌گرم) دارونما 660 -29 — 100 میلی‌گرم هر روز 667 -109 0.025 200 میلی‌گرم هر روز 675 -122 میلی‌گرم هر روز 675 -122 میلی‌گرم 675 -122 - 0.010% جهانی نود - 70 0.003 200 میلی گرم هر روز — 78 <0.001 UPDRS موتور پلاسبو 24.0 -2.1 — 100 میلی گرم هر روز 22.4 -4.2 0.163 200 میلی گرم هر روز 22.4 -6.5 0.004 UPDRS ADL دارونما 7.9 -0.5 -0.5 0.9 mg ADL 7.9 -0.50 —d 200 میلی گرم هر روز 7.7 -1.3 0.097 SIP (کل) دارونما 21.6 - 0.9 — 100 میلی گرم هر روز 16.6 - 1.9 0.419 200 میلی گرم به روز 18.4 -4.2 0.011 اثر بر حسب سن و یا عدم تغییر جنسیت. بیماران بدون نوسان: در این مطالعه، 298 بیمار مبتلا به بیماری پارکینسون ایدیوپاتیک با دوزهای ثابت لوودوپا/کاربیدوپا که پدیده فرسودگی را تجربه نمی‌کردند، به‌طور تصادفی به دارونما، تولکاپون 100 میلی‌گرم روزانه، یا تولکاپون 200 میلی‌گرم روزانه به مدت 6 ماه در 20 مرکز ایالات متحده و کانادا انتخاب شدند. معیار اولیه اثربخشی بخش فعالیت های زندگی روزانه (زیر مقیاس II) UPDRS بود. علاوه بر این، تغییر در دوز روزانه لوودوپا، سایر زیرمقیاس‌های UPDRS و SIP به عنوان معیارهای ثانویه ارزیابی شدند. نتایج در جدول زیر نمایش داده شده است: جدول 3. تغییر خط پایه اندازه گیری اولیه در ایالات متحده/کانادایی بدون نوسان از سطح پایه در ماه 6 در مقایسه با دارونما. مقادیر p اسمی برای مقایسه های چندگانه تنظیم نمی شوند. UPDRS ADL دارونما 8.5 0.1 — 100 میلی گرم هر روز 7.5 -1.4 <0.001 200 میلی گرم هر روز 7.9 -1.6 <0.001 اندازه های ثانویه تغییر خط پایه از پایه در ماه 6 p-value لوودوپا مقدار کل دوز روزانه 7 -30 mg 370 -21 <0.001 200 میلی گرم هر روز 381 -32 <0.001 UPDRS موتور پلاسبو 19.7 0.1 — 100 میلی گرم هر روز 17.3 -2.0 0.018 200 میلی گرم هر روز 16.0 -2.3 0.008 میلی گرم 16.0 -2.3 0.008 - 4 پلاسبو 0.008 SIP tid 7.3 -0.9 0.044 200 میلی گرم Tid 7.3 -0.7 0.078 درصد از بیمارانی که دچار نوسانات پلاسبو - 26 - 100 میلی گرم در روز - 19 0.297 200 میلی گرم در روز - 14 0.047 تأثیرات بر فعالیت های زندگی روزانه بر اساس سن یا جنسیت متفاوت نبود.