آملودیپین و والزارتان

قرص آملودیپین و والزارتان، USP قرص ترکیبی آملودیپین، یک مسدود کننده کانال کلسیم دی هیدروپیریدینی (DHP CCB) و والزارتان، یک مسدود کننده گیرنده آنژیوتانسین II (ARB) است. قرص آملودیپین و والزارتان، USP برای درمان فشار خون بالا، برای کاهش فشار خون نشان داده شده است: در بیمارانی که با تک درمانی به اندازه کافی کنترل نمی شوند (1) به عنوان درمان اولیه در بیمارانی که احتمالاً برای دستیابی به اهداف فشار خون خود به داروهای متعدد نیاز دارند (1) کاهش فشار خون خطر حوادث قلبی عروقی کشنده و غیر کشنده، در درجه اول سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را کاهش می دهد.

1.1 فشار خون بالا قرص آملودیپین و والسارتان، USP برای درمان فشار خون بالا، برای کاهش فشار خون نشان داده شده است. کاهش فشار خون خطر حوادث قلبی عروقی کشنده و غیر کشنده، در درجه اول سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را کاهش می دهد. این مزایا در کارآزمایی‌های کنترل‌شده داروهای ضد فشار خون از طیف گسترده‌ای از کلاس‌های دارویی، از جمله آملودیپین و کلاس ARB که والزارتان عمدتاً به آن تعلق دارد، دیده شده است. هیچ کارآزمایی کنترل‌شده‌ای وجود ندارد که کاهش خطر را با قرص‌های آملودیپین و والزارتان، USP نشان دهد. کنترل فشار خون بالا باید بخشی از مدیریت جامع خطرات قلبی عروقی، از جمله، در صورت لزوم، کنترل چربی، مدیریت دیابت، درمان ضد ترومبوتیک، ترک سیگار، ورزش و مصرف محدود سدیم باشد. بسیاری از بیماران برای رسیدن به اهداف فشار خون به بیش از 1 دارو نیاز دارند. برای توصیه های خاص در مورد اهداف و مدیریت، به دستورالعمل های منتشر شده، مانند دستورالعمل های کمیته ملی مشترک پیشگیری، تشخیص، ارزیابی و درمان فشار خون بالا (JNC) برنامه ملی آموزش فشار خون بالا مراجعه کنید. داروهای کاهنده فشار خون متعدد، از گروه‌های دارویی مختلف و با مکانیسم‌های اثر متفاوت، در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده نشان داده شده‌اند که عوارض و مرگ‌ومیر قلبی عروقی را کاهش می‌دهند و می‌توان نتیجه گرفت که کاهش فشار خون و نه برخی از خواص دارویی دیگر داروها، تا حد زیادی مسئول این فواید است. بزرگترین و ثابت ترین مزیت پیامد قلبی عروقی کاهش خطر سکته مغزی بوده است، اما کاهش در سکته قلبی و مرگ و میر قلبی عروقی نیز به طور منظم مشاهده شده است. افزایش فشار سیستولیک یا دیاستولیک باعث افزایش خطر قلبی عروقی می شود و افزایش خطر مطلق در میلی متر جیوه در فشار خون بالاتر بیشتر است، به طوری که حتی کاهش متوسط ​​فشار خون شدید می تواند مزایای قابل توجهی را به همراه داشته باشد. کاهش خطر نسبی ناشی از کاهش فشار خون در بین جمعیت‌ها با خطر مطلق متفاوت مشابه است، بنابراین سود مطلق در بیمارانی که مستقل از فشار خون بالا در معرض خطر بالاتری هستند بیشتر است (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به دیابت یا چربی خون)، و انتظار می‌رود چنین بیمارانی از درمان تهاجمی‌تر برای رسیدن به هدف فشار خون پایین‌تر بهره ببرند. برخی از داروهای کاهنده فشار خون اثرات کوچکتری بر فشار خون (به عنوان تک درمانی) در بیماران سیاه پوست دارند و بسیاری از داروهای ضد فشار خون دارای نشانه ها و اثرات تایید شده اضافی هستند (مانند آنژین صدری، نارسایی قلبی یا بیماری کلیوی دیابتی). این ملاحظات ممکن است انتخاب درمان را راهنمایی کند. قرص آملودیپین و والسارتان، USP برای درمان فشار خون بالا توصیه می شود. قرص های آملودیپین و والزارتان، USP ممکن است در بیمارانی که فشار خون آنها در هر دو روش تک درمانی به اندازه کافی کنترل نمی شود، استفاده شود. قرص های آملودیپین و والزارتان، USP نیز ممکن است به عنوان درمان اولیه در بیمارانی که احتمالاً برای رسیدن به اهداف فشار خون خود به داروهای متعدد نیاز دارند، استفاده شود. انتخاب آملودیپین و قرص والسارتان، USP به عنوان درمان اولیه فشار خون باید بر اساس ارزیابی فواید و خطرات بالقوه از جمله اینکه آیا بیمار احتمال دارد کمترین دوز آملودیپین و قرص والزارتان، USP را تحمل کند یا خیر، باشد. بیماران مبتلا به فشار خون مرحله 2 (متوسط ​​یا شدید) در معرض خطر نسبتاً بالاتری برای حوادث قلبی عروقی (مانند سکته مغزی، حملات قلبی و نارسایی قلبی)، نارسایی کلیه و مشکلات بینایی هستند، بنابراین درمان سریع از نظر بالینی مرتبط است. تصمیم به استفاده از ترکیب به عنوان درمان اولیه باید فردی باشد و باید با ملاحظاتی مانند فشار خون پایه، هدف هدف و احتمال افزایشی دستیابی به هدف با ترکیبی در مقایسه با تک درمانی شکل گیرد. اهداف فشار خون فردی ممکن است بر اساس خطر بیمار متفاوت باشد. داده‌های حاصل از مطالعه چند عاملی با دوز بالا [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] تخمین‌هایی از احتمال رسیدن به هدف فشار خون با آملودیپین و قرص‌های والزارتان، USP در مقایسه با آملودیپین یا تک‌تراپی والزارتان ارائه می‌دهد. شکل‌های زیر تخمین‌هایی از احتمال دستیابی به کنترل فشار خون سیستولیک یا دیاستولیک با آملودیپین و قرص والزارتان USP، 10/320 میلی‌گرم، بر اساس فشار خون سیستولیک یا دیاستولیک پایه ارائه می‌کنند. منحنی هر گروه درمانی با مدل‌سازی رگرسیون لجستیک برآورد شد. احتمال تخمین زده شده در دم سمت راست هر منحنی به دلیل تعداد کمی از افراد با فشار خون پایه بالا، کمتر قابل اعتماد است. به عنوان مثال، یک بیمار با فشار خون پایه 160/100 میلی‌متر جیوه تقریباً 67 درصد احتمال دستیابی به هدف کمتر از 140 میلی‌متر جیوه (سیستولیک) و 80 درصد احتمال دستیابی به کمتر از 90 میلی‌متر جیوه (دیاستولیک) با آملودیپین به تنهایی دارد و احتمال دستیابی به این اهداف به تنهایی در حدود 4 درصد است. 62 درصد (دیاستولیک). احتمال دستیابی به این اهداف در قرص های آملودیپین و والزارتان، USP به حدود 80٪ (سیستولیک) یا 85٪ (دیاستولیک) افزایش می یابد. احتمال دستیابی به این اهداف در دارونما حدود 28 درصد (سیستولیک) یا 37 درصد (دیاستولیک) است. شکل 1 شکل 2 شکل 3 شکل 4

هیچ مطالعه تداخل دارویی با آملودیپین و قرص والسارتان و سایر داروها انجام نشده است، اگرچه مطالعاتی بر روی اجزای جداگانه آملودیپین و والسارتان انجام شده است. تأثیر آملودیپین سایر داروها بر مهارکننده های آملودیپین CYP3A مصرف همزمان با مهارکننده های CYP3A (متوسط ​​و قوی) منجر به افزایش مواجهه سیستمیک با آملودیپین می شود و ممکن است نیاز به کاهش دوز داشته باشد. هنگام تجویز همزمان آملودیپین با مهارکننده‌های CYP3A برای تعیین نیاز به تنظیم دوز، علائم افت فشار خون و ادم را کنترل کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. القاء کننده های CYP3A اطلاعاتی در مورد اثرات کمی القاء کننده های CYP3A بر آملودیپین در دسترس نیست. هنگامی که آملودیپین همزمان با القا کننده های CYP3A تجویز می شود، فشار خون باید به دقت کنترل شود. سیلدنافیل هنگام تجویز همزمان سیلدنافیل با آملودیپین افت فشار خون را کنترل کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. تأثیر آملودیپین بر سایر داروها سیمواستاتین مصرف همزمان سیمواستاتین با آملودیپین باعث افزایش مواجهه سیستمیک با سیمواستاتین می شود. دوز سیمواستاتین را در بیمارانی که آملودیپین مصرف می کنند به 20 میلی گرم در روز محدود کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داروهای سرکوب کننده ایمنی آملودیپین ممکن است در صورت مصرف همزمان، قرار گرفتن در معرض سیستمیک سیکلوسپورین یا تاکرولیموس را افزایش دهد. کنترل مکرر سطوح پایین سیکلوسپورین و تاکرولیموس در خون توصیه می شود و در صورت لزوم دوز را تنظیم کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. والزارتان هیچ تداخلات فارماکوکینتیک بالینی قابل توجهی در هنگام تجویز همزمان والسارتان با آملودیپین، آتنولول، سایمتیدین، دیگوکسین، فوروزماید، گلیبورید، هیدروکلروتیازید یا ایندومتاسین مشاهده نشد. ترکیب والزارتان - آتنولول نسبت به هر یک از اجزای دیگر ضد فشار خون بود، اما ضربان قلب را بیشتر از آتنولول به تنهایی کاهش نداد. وارفارین: مصرف همزمان والزارتان و وارفارین فارماکوکینتیک والزارتان یا دوره زمانی خواص ضد انعقادی وارفارین را تغییر نداد. عوامل ضد التهابی غیر استروئیدی از جمله مهارکننده های انتخابی سیکلواکسیژناز-2 (مهارکننده COX-2): در بیماران مسن، کاهش حجم (از جمله در بیمارانی که با دیورتیک درمان می شوند)، یا با عملکرد کلیوی به خطر افتاده، مصرف همزمان NSAID ها، از جمله مهارکننده های انتخابی COX-2، با آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II، از جمله والزارتان، ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیوی، از جمله نارسایی حاد کلیوی شود. این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. در بیمارانی که والزارتان و NSAID را دریافت می کنند، عملکرد کلیه را به صورت دوره ای کنترل کنید. اثر کاهنده فشار خون آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II، از جمله والزارتان، ممکن است توسط NSAID ها از جمله مهارکننده های انتخابی COX-2 کاهش یابد. پتاسیم: مصرف همزمان والزارتان با سایر داروهایی که سیستم رنین-آنژیوتانسین را مسدود می‌کنند، دیورتیک‌های نگهدارنده پتاسیم (مانند اسپیرونولاکتون، تریامترن، آمیلورید)، مکمل‌های پتاسیم، جایگزین‌های نمک حاوی پتاسیم یا سایر داروهایی که ممکن است باعث افزایش سطح سرب پتاسیم و افزایش سطح سرب شود. پتاسیم و در بیماران نارسایی قلبی به افزایش کراتینین سرم. اگر مصرف همزمان دارو ضروری است، نظارت بر پتاسیم سرم توصیه می شود. تداخلات CYP 450: مطالعات متابولیسم آزمایشگاهی نشان می دهد که تداخل دارویی با واسطه CYP 450 بین والزارتان و داروهای تجویز شده همزمان بعید است به دلیل میزان متابولیسم پایین [به فارماکوکینتیک، والزارتان (12.3) مراجعه کنید]. حمل و نقل: نتایج یک مطالعه آزمایشگاهی با بافت کبد انسان نشان می‌دهد که والزارتان سوبسترای انتقال‌دهنده جذب کبدی OATP1B1 و ناقل خروجی کبدی MRP2 است. استفاده همزمان از مهارکننده های ناقل جذب (ریفامپین، سیکلوسپورین) یا انتقال دهنده جریان (ریتوناویر) ممکن است قرار گرفتن در معرض سیستمیک با والزارتان را افزایش دهد. انسداد دوگانه سیستم رنین-آنژیوتانسین (RAS): انسداد دوگانه RAS با مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین، مهارکننده های ACE یا آلیسکیرن با افزایش خطرات افت فشار خون، هیپرکالمی و تغییرات در عملکرد کلیه (از جمله نارسایی حاد کلیه) در مقایسه با تک درمانی همراه است. اکثر بیمارانی که ترکیبی از دو مهارکننده RAS را دریافت می‌کنند، در مقایسه با تک‌تراپی، هیچ مزیت دیگری به دست نمی‌آورند. به طور کلی، از مصرف ترکیبی مهارکننده های RAS خودداری کنید. فشار خون، عملکرد کلیه و الکترولیت‌ها را در بیمارانی که از قرص‌های آملودیپین و والزارتان و سایر داروهایی که بر RAS تأثیر می‌گذارند به دقت کنترل کنید. در بیماران دیابتی از مصرف همزمان آلیسکیرن با آملودیپین و قرص والزارتان خودداری کنید. از مصرف آلیسکیرن همراه با آملودیپین و قرص والزارتان در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (GFR <60 میلی لیتر در دقیقه) خودداری کنید. لیتیوم: افزایش غلظت لیتیوم سرم و سمیت لیتیوم در طول تجویز همزمان لیتیوم با آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II از جمله والزارتان گزارش شده است. سطح لیتیوم سرم را در طول مصرف همزمان کنترل کنید. در صورت مصرف همزمان سیمواستاتین با آملودیپین، از دوزهای بیش از 20 میلی گرم در روز سیمواستاتین تجاوز نکنید (7) استفاده از NSAID ممکن است منجر به افزایش خطر نارسایی کلیوی و از دست دادن اثر ضد فشار خون شود. افزایش غلظت لیتیوم سرم و سمیت لیتیوم (7)

در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما، قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در 1.8 درصد از بیماران در بیماران تحت درمان با آملودیپین و قرص والزارتان و 2.1 درصد در گروه تحت درمان با دارونما رخ داد. شایع ترین دلایل قطع درمان با آملودیپین و قرص والزارتان ادم محیطی و سرگیجه بود. تجارب نامطلوبی که در کارآزمایی‌های بالینی (≥2٪ بیماران) با شیوع بالاتر از دارونما رخ داد، شامل ادم محیطی، نازوفارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی و سرگیجه بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با FDA با شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید. در عمل با این حال، اطلاعات واکنش‌های جانبی از آزمایش‌های بالینی، مبنایی را برای شناسایی عوارض جانبی که به نظر می‌رسد مرتبط با مصرف دارو هستند و نرخ‌های تقریبی را فراهم می‌کند. مطالعات با آملودیپین و قرص والسارتان: قرص های آملودیپین و والسارتان از نظر ایمنی در بیش از 2600 بیمار مبتلا به فشار خون بالا ارزیابی شده است. بیش از 1440 نفر از این بیماران حداقل به مدت 6 ماه و بیش از 540 نفر از این بیماران حداقل به مدت یک سال تحت درمان قرار گرفتند. عوارض جانبی عموماً خفیف و گذرا بوده و فقط به ندرت نیاز به قطع درمان داشته است. خطرات [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی(5)] والزارتان عموماً مستقل از دوز هستند. آملودیپین ترکیبی از پدیده‌های وابسته به دوز (عمدتاً ادم محیطی) و پدیده‌های مستقل از دوز است که اولی بسیار شایع‌تر از دومی است. فراوانی کلی عوارض جانبی نه وابسته به دوز بود و نه به جنسیت، سن یا نژاد مرتبط بود. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما، قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در 1.8 درصد از بیماران در بیماران تحت درمان با آملودیپین و قرص والزارتان و 2.1 درصد در گروه تحت درمان با دارونما رخ داد. شایع ترین دلایل قطع درمان با آملودیپین و قرص والزارتان ادم محیطی (4/0 درصد) و سرگیجه (2/0 درصد) بود. عوارض جانبی که در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در حداقل 2 درصد از بیماران تحت درمان با آملودیپین و قرص والزارتان رخ داد، اما در بیماران آملودیپین/والزارتان (1437=n) نسبت به دارونما (337=n) بروز بیشتری داشت، شامل ادم محیطی (5.4 درصد در مقابل 3/1 درصد ورم نازوفارینژ، 4/5 درصد در مقابل 3 درصد ورم نازوفارین). عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (2.9٪ در مقابل 2.1٪) و سرگیجه (2.1٪ در مقابل 0.9٪). حوادث ارتواستاتیک (افت فشار خون ارتواستاتیک و سرگیجه وضعیتی) در کمتر از 1 درصد از بیماران مشاهده شد. سایر عوارض جانبی که در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما با قرص‌های آملودیپین و والزارتان (≥0.2٪) رخ داده‌اند، در زیر فهرست شده‌اند. نمی توان تعیین کرد که آیا این رویدادها به طور علّی با قرص های آملودیپین و والزارتان مرتبط هستند یا خیر. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: لنفادنوپاتی اختلالات قلبی: تپش قلب، تاکی کاردی اختلالات گوش و لابیرنت: گوش درد اختلالات گوارشی: اسهال، حالت تهوع، یبوست، سوء هاضمه، درد شکم، درد بالای شکم، گاستریت، استفراغ، خشکی شکم، ناراحتی و ناراحتی عمومی شکم، شرایط سایت مدیریت: خستگی، درد قفسه سینه، آستنیا، ادم حفره‌ای، تب، ادم اختلالات سیستم ایمنی: آلرژی‌های فصلی عفونت‌ها و عفونت‌ها: نازوفارنژیت، سینوزیت، برونشیت، فارنژیت، گاستروانتریت، فارنگوتونسیلیت، برونشیت حاد تونسیلیت، التهاب مفاصل حاد و التهاب مفاصل رگ به رگ شدن، آسیب اندام، اختلالات متابولیسم و تغذیه: نقرس، دیابت غیر وابسته به انسولین، هیپرکلسترولمی اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: آرترالژی، کمردرد، اسپاسم عضلانی، درد در اندام ها، میالژی، آرتروز، تورم مفاصل، درد قفسه سینه عضلانی-اسکلتی اختلالات سیستم عصبی: سردرد، سیاتیک، پارستزی، سندرم گردنی بازویی، سندرم تونل کارپال، هیپوستزی، سردرد سینوسی، خواب آلودگی اختلالات روانی: بی خوابی، اضطراب، افسردگی اختلالات کلیوی و ادراری: هماچوری، سنگ ادراری و سیستم تولیدمثلی نفرولیتیازیس اختلال عملکرد اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: سرفه، درد حلق و حلق، احتقان سینوسی، تنگی نفس، اپیستاکسی، سرفه مولد، دیسفونی، احتقان بینی اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: خارش، بثورات پوستی، هیپرهیدروزیس، اگزما، اریتم اختلالات عروقی: برافروختگی، برافروختگی غیرقابل واکنش بالینی مشاهده شد. آزمایشات بالینی: اگزانتما، سنکوپ، اختلال بینایی، حساسیت مفرط، وزوز گوش و افت فشار خون. مطالعات با آملودیپین: Norvasc®* از نظر ایمنی در بیش از 11000 بیمار در آزمایشات بالینی ایالات متحده و خارجی مورد ارزیابی قرار گرفته است. سایر عوارض جانبی که کمتر از 1% اما > 0.1% از بیماران در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده یا تحت شرایط کارآزمایی‌های باز یا تجربه بازاریابی که رابطه علّی آن نامشخص است، گزارش شده‌اند عبارتند از: قلبی عروقی: آریتمی (شامل تاکی کاردی بطنی و فیبریلاسیون دهلیزی)، برادی کاردی، درد قفسه سینه، ایسکمی محیطی، سنکوپ، افت فشار خون وضعیتی، واسکولیت سیستم عصبی مرکزی و محیطی: نوروپاتی محیطی، لرزش دستگاه گوارش: بی اشتهایی، پانکراسیال، دیس والاتیت عمومی واکنش آلرژیک، گرگرفتگی، کسالت، تشنج، افزایش وزن، کاهش وزن سیستم اسکلتی- عضلانی: آرتروز، گرفتگی عضلانی روانپزشکی: اختلال عملکرد جنسی (زن و مرد)، عصبی بودن، رویاهای غیرطبیعی، مسخ شخصیت سیستم تنفسی: تنگی نفس پوست و ضمائم: آنژیوادماتری، راش پوستی، قرمزی پوست حواس: دید غیرطبیعی، ملتحمه، دوبینی، درد چشم، وزوز دستگاه ادراری: دفعات دفع ادرار، اختلال در دفع ادرار، شب ادراری سیستم عصبی خودمختار: تعریق افزایش می‌یابد متابولیک و تغذیه: قند خون، تشنگی خون‌ساز: لکوپنی، پورپورا، دفعات دیگر همراه با ترومبوسی ≤0.1٪ از بیماران عبارتند از: نارسایی قلبی، بی نظمی نبض، اکستراسیستول، تغییر رنگ پوست، کهیر، خشکی پوست، آلوپسی، درماتیت، ضعف عضلانی، پرش، آتاکسی، هیپرتونی، میگرن، پوست سرد و لطیف، بی تفاوتی، بی قراری، فراموشی، گاستریت، افزایش اشتها، دیس اوری، شل شدن ادرار پاروسمی، انحراف چشایی، تطابق بینایی غیرطبیعی و خشکی دهان. سایر واکنش ها به صورت پراکنده رخ می دهند و نمی توان آنها را از داروها یا بیماری های همزمان مانند انفارکتوس میوکارد و آنژین تشخیص داد. عوارض جانبی گزارش شده برای آملودیپین برای مواردی غیر از فشار خون بالا ممکن است در اطلاعات تجویز برای نورواسک یافت شود. مطالعات با والزارتان: Diovan® از نظر ایمنی در بیش از 4000 بیمار مبتلا به فشار خون در آزمایشات بالینی مورد ارزیابی قرار گرفته است. در کارآزمایی هایی که در آنها والزارتان با یک مهارکننده ACE با یا بدون دارونما مقایسه شد، بروز سرفه خشک در گروه مهارکننده ACE (7.9٪) به طور قابل توجهی بیشتر از گروه هایی بود که والزارتان (2.6٪) یا دارونما (1.5٪) دریافت کردند. در یک کارآزمایی با 129 بیمار محدود به بیمارانی که در زمانی که قبلاً مهارکننده های ACE دریافت کرده بودند سرفه خشک داشتند، بروز سرفه در بیمارانی که والزارتان، HCTZ یا لیزینوپریل دریافت کردند به ترتیب 20، 19 درصد و 69 درصد بود (001/0p<). سایر عوارض جانبی که در بالا ذکر نشده اند و در بیش از 0.2 درصد بیماران در کارآزمایی های بالینی کنترل شده با والزارتان رخ می دهند عبارتند از: بدن به طور کلی: واکنش آلرژیک، آستنی عضلانی-اسکلتی: گرفتگی عضلانی عصبی و روانی: پارستزی تنفسی: سینوزیت، فارنژیت ادراری تناسلی: ناتوانی جنسی. واکنش های نامطلوب گزارش شده برای والزارتان برای نشانه هایی غیر از فشار خون بالا ممکن است در اطلاعات تجویز دیووان یافت شود. یافته های آزمایش آزمایشگاهی بالینی: کراتینین: در بیماران مبتلا به فشار خون بالا، بیش از 50 درصد افزایش کراتینین در 0.4 درصد از بیماران دریافت کننده قرص آملودیپین و والزارتان و 0.6 درصد دریافت کننده دارونما رخ داد. در بیماران نارسایی قلبی، افزایش بیش از 50 درصدی کراتینین در 3.9 درصد از بیماران تحت درمان با والزارتان در مقایسه با 0.9 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. در بیماران پس از انفارکتوس میوکارد، دو برابر شدن کراتینین سرم در 4.2 درصد از بیماران تحت درمان با والزارتان و 3.4 درصد از بیماران تحت درمان با کاپتوپریل مشاهده شد. آزمایشات عملکرد کبد: افزایش گاه به گاه (بیش از 150٪) شیمی کبد در بیماران تحت درمان با آملودیپین و قرص والزارتان رخ داد. پتاسیم سرم: در بیماران مبتلا به فشار خون، افزایش بیش از 20 درصدی پتاسیم سرم در 2.8 درصد از بیماران تحت درمان با آملودیپین و قرص والزارتان در مقایسه با 3.4 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. در بیماران نارسایی قلبی، بیش از 20 درصد افزایش در پتاسیم سرم در 10 درصد از بیماران تحت درمان با والزارتان در مقایسه با 5.1 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. نیتروژن اوره خون (BUN): در بیماران مبتلا به فشار خون، بیش از 50 درصد افزایش BUN در 5.5 درصد از بیماران تحت درمان با آملودیپین و قرص والزارتان در مقایسه با 4.7 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. در بیماران نارسایی قلبی، بیش از 50 درصد افزایش BUN در 16.6 درصد از بیماران تحت درمان با والزارتان در مقایسه با 6.3 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. نوتروپنی: نوتروپنی در 1.9٪ از بیماران تحت درمان با Diovan و 0.8٪ از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی آملودیپین: ژنیکوماستی به ندرت گزارش شده است و رابطه علت و معلولی آن نامشخص است. زردی و افزایش آنزیم های کبدی (بیشتر با کلستاز یا هپاتیت مطابقت دارد)، در برخی موارد به اندازه ای شدید که نیاز به بستری شدن دارد، در ارتباط با مصرف آملودیپین گزارش شده است. والزارتان: عوارض جانبی اضافی زیر در تجربه پس از بازاریابی با والزارتان گزارش شده است: خونی و لنفاوی: کاهش هموگلوبین، کاهش هماتوکریت، نوتروپنی، حساسیت مفرط: گزارشات نادری از آنژیوادم وجود دارد. برخی از این بیماران قبلا آنژیوادم را با داروهای دیگر از جمله مهارکننده های ACE تجربه کرده بودند. قرص های آملودیپین و والزارتان نباید مجدداً در بیمارانی که آنژیوادم داشته اند تجویز شود. گوارشی: افزایش آنزیم های کبدی و گزارش های بسیار نادر هپاتیت کلیوی: اختلال در عملکرد کلیه، نارسایی کلیوی تست های آزمایشگاهی بالینی: هیپرکالمی درماتولوژیک: آلوپسی، درماتیت بولوز عروقی: واسکولیت موارد نادری از رابدومیولیز در بیمارانی که مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین II دریافت می کنند گزارش شده است.

مادران شیرده: از مصرف در حین شیردهی اجتناب کنید - شیردهی یا دارو را قطع کنید (8.3) بیماران سالمند: برای درمان اولیه توصیه نمی شود (8.5) نارسایی کبدی: برای درمان اولیه توصیه نمی شود (8.7)

8.1 بارداری رده D: استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و عوارض و مرگ جنین و نوزاد را افزایش می‌دهد. الیگوهیدرآمنیوس حاصل می تواند با هیپوپلازی ریه جنین و تغییر شکل های اسکلتی همراه باشد. عوارض جانبی بالقوه نوزاد شامل هیپوپلازی جمجمه، آنوری، افت فشار خون، نارسایی کلیه و مرگ است. در صورت تشخیص بارداری، مصرف قرص آملودیپین و والزارتان را در اسرع وقت قطع کنید. این پیامدهای نامطلوب معمولاً با مصرف این داروها در سه ماهه دوم و سوم بارداری همراه است. اکثر مطالعات اپیدمیولوژیک که ناهنجاری‌های جنینی را پس از قرار گرفتن در معرض مصرف ضد فشار خون در سه ماهه اول بررسی می‌کنند، داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین را از سایر داروهای ضد فشار خون متمایز نکرده‌اند. مدیریت مناسب فشار خون مادر در دوران بارداری برای بهینه سازی نتایج برای مادر و جنین مهم است. در موارد غیرعادی که هیچ جایگزین مناسبی برای درمان با داروهایی که بر سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند برای یک بیمار خاص وجود ندارد، مادر را از خطر بالقوه برای جنین آگاه کنید. انجام معاینات سونوگرافی سریال برای ارزیابی محیط داخل آمنیوتیک. در صورت مشاهده الیگوهیدرآمنیوس، مصرف قرص آملودیپین و والزارتان را قطع کنید، مگر اینکه برای مادر نجات بخش باشد. آزمایش جنین ممکن است بر اساس هفته بارداری مناسب باشد. با این حال، بیماران و پزشکان باید توجه داشته باشند که الیگوهیدرآمنیوس ممکن است تا زمانی که جنین دچار آسیب غیرقابل برگشتی شده است ظاهر نشود. نوزادانی را که سابقه مواجهه درون رحمی با آملودیپین و قرص های والزارتان برای افت فشار خون، الیگوری و هیپرکالمی دارند، از نزدیک مشاهده کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].

8.2 زایمان و زایمان اثر آملودیپین و قرص والزارتان بر زایمان و زایمان مطالعه نشده است.

8.3 مادران شیرده مشخص نیست که آیا آملودیپین در شیر انسان ترشح می شود یا خیر. در صورت عدم وجود این اطلاعات، توصیه می شود که در حین تجویز آملودیپین، شیردهی قطع شود. مشخص نیست که آیا والسارتان در شیر انسان ترشح می شود یا خیر. والزارتان در شیر موشهای شیرده دفع شد. با این حال، سطوح داروی شیر مادر حیوانات ممکن است به طور دقیق منعکس کننده سطح شیر مادر انسان نباشد. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی در نوزادان شیرده از قرص های آملودیپین و والزارتان، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم گیری در مورد قطع شیردهی یا قطع دارو اتخاذ شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص آملودیپین و والزارتان در بیماران اطفال ثابت نشده است. نوزادان با سابقه مواجهه درون رحمی با آملودیپین و قرص والزارتان: در صورت بروز الیگوری یا افت فشار خون، توجه را به سمت حمایت از فشار خون و پرفیوژن کلیوی معطوف کنید. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و/یا جایگزینی برای اختلال عملکرد کلیه مورد نیاز باشد.

8.5 مصرف سالمندان در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، 323 (22.5%) بیمار مبتلا به فشار خون تحت درمان با آملودیپین و قرص والزارتان 65 سال و 79 (5.5%) بالای 75 سال بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی یا ایمنی قرص های آملودیپین و والسارتان در این جمعیت بیمار مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر در برخی افراد مسن را نمی توان رد کرد. آملودیپین: دوز شروع توصیه شده 2.5 میلی گرم آملودیپین با قرص های آملودیپین و والزارتان مقدور نیست. مطالعات بالینی قرص‌های آملودیپین بیسیلات تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند، شامل نمی‌شد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. بیماران مسن ترخیص کالا از گمرک آملودیپین با افزایش AUC تقریباً 40 تا 60 درصد کاهش یافته است. والزارتان: در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده والزارتان، 1214 (36.2%) از بیماران فشار خون تحت درمان با والزارتان 65 سال و 265 (7.9%) بالای 75 سال بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی یا ایمنی والزارتان در این جمعیت بیمار مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد.

8.6 نارسایی کلیوی ایمنی و اثربخشی قرص آملودیپین و والسارتان در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CrCl< 30 میلی لیتر در دقیقه) ثابت نشده است. در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف (60 تا 90 میلی لیتر در دقیقه) یا متوسط ​​(CrCl 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه) نیازی به تنظیم دوز نیست.

8.7 نارسایی کبدی آملودیپین قرار گرفتن در معرض آملودیپین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی افزایش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوز اولیه توصیه شده آملودیپین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی 2.5 میلی گرم است که با قرص های آملودیپین و والسارتان قابل دسترس نیست. والزارتان برای بیماران مبتلا به بیماری خفیف تا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست. هیچ توصیه دوزی برای بیماران مبتلا به بیماری شدید کبدی ارائه نمی شود.

12.1 مکانیسم اثر آملودیپین آملودیپین یک مسدود کننده کانال کلسیم دی هیدروپیریدینی است که هجوم یون های کلسیم از طریق غشاء را به ماهیچه صاف عروق و عضله قلب مهار می کند. داده های تجربی نشان می دهد که آملودیپین به هر دو محل اتصال دی هیدروپیریدین و غیر دی هیدروپیریدین متصل می شود. فرآیندهای انقباضی عضله قلب و ماهیچه صاف عروق به حرکت یون های کلسیم خارج سلولی به داخل این سلول ها از طریق کانال های یونی خاص بستگی دارد. آملودیپین به طور انتخابی هجوم یون کلسیم به غشای سلولی را مهار می کند و تأثیر بیشتری بر سلول های ماهیچه صاف عروقی نسبت به سلول های عضله قلب دارد. اثرات اینوتروپیک منفی را می توان در شرایط آزمایشگاهی تشخیص داد، اما چنین اثراتی در حیوانات دست نخورده در دوزهای درمانی دیده نشده است. غلظت کلسیم سرم تحت تأثیر آملودیپین قرار نمی گیرد. در محدوده PH فیزیولوژیک، آملودیپین یک ترکیب یونیزه است (6/8=pKa) و برهمکنش جنبشی آن با گیرنده کانال کلسیم با سرعت تدریجی ارتباط و تفکیک با محل اتصال گیرنده مشخص می‌شود که منجر به شروع تدریجی اثر می‌شود. آملودیپین یک گشادکننده عروق محیطی است که مستقیماً بر روی ماهیچه صاف عروق تأثیر می گذارد و باعث کاهش مقاومت عروق محیطی و کاهش فشار خون می شود. والزارتان آنژیوتانسین II از آنژیوتانسین I در واکنشی که توسط آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE، کینیناز II) کاتالیز می شود، تشکیل می شود. آنژیوتانسین II عامل فشار دهنده اصلی سیستم رنین-آنژیوتانسین است که اثراتی از جمله انقباض عروق، تحریک سنتز و آزادسازی آلدوسترون، تحریک قلبی و بازجذب کلیوی سدیم دارد. والزارتان با مسدود کردن انتخابی اتصال آنژیوتانسین II به گیرنده AT 1 در بسیاری از بافت ها، مانند ماهیچه صاف عروق و غده فوق کلیوی، اثرات منقبض کننده عروق و ترشح آلدوسترون آنژیوتانسین II را مسدود می کند. بنابراین عمل آن مستقل از مسیرهای سنتز آنژیوتانسین II است. همچنین یک گیرنده AT 2 در بسیاری از بافت ها یافت می شود، اما AT 2 با هموستاز قلبی عروقی مرتبط نیست. والزارتان میل بسیار بیشتری (حدود 20000 برابر) برای گیرنده AT 1 نسبت به گیرنده AT 2 دارد. افزایش سطح پلاسمایی آنژیوتانسین به دنبال مسدود شدن گیرنده AT 1 با والزارتان ممکن است گیرنده AT 2 مسدود نشده را تحریک کند. متابولیت اولیه والسارتان اساساً غیرفعال است و میل ترکیبی برای گیرنده AT 1 در حدود یک تا 200 ام خود والزارتان است. مسدود کردن سیستم رنین-آنژیوتانسین با مهارکننده‌های ACE، که بیوسنتز آنژیوتانسین II را از آنژیوتانسین I مهار می‌کند، به طور گسترده در درمان فشار خون بالا استفاده می‌شود. مهارکننده های ACE نیز از تخریب برادی کینین جلوگیری می کنند، واکنشی که توسط ACE نیز کاتالیز می شود. از آنجایی که والزارتان ACE (کینیناز II) را مهار نمی کند، بر پاسخ به برادی کینین تأثیر نمی گذارد. اینکه آیا این تفاوت ارتباط بالینی دارد یا خیر هنوز مشخص نیست. والزارتان به سایر گیرنده های هورمونی یا کانال های یونی که در تنظیم قلب و عروق مهم هستند متصل نمی شود یا آن را مسدود نمی کند. مسدود شدن گیرنده آنژیوتانسین II بازخورد تنظیمی منفی آنژیوتانسین II بر ترشح رنین را مهار می کند، اما افزایش فعالیت رنین پلاسما و سطح گردش خون آنژیوتانسین II بر اثر والزارتان بر فشار خون غلبه نمی کند.

12.2 فارماکودینامیک آملودیپین به دنبال تجویز دوزهای درمانی در بیماران مبتلا به فشار خون بالا، آملودیپین باعث اتساع عروق می شود که منجر به کاهش فشار خون در حالت خوابیده و ایستاده می شود. این کاهش فشار خون با تغییر قابل توجهی در ضربان قلب یا سطح کاتکول آمین پلاسما با دوز مزمن همراه نیست. اگرچه تجویز داخل وریدی آملودیپین حاد باعث کاهش فشار خون شریانی و افزایش ضربان قلب در مطالعات همودینامیک بیماران مبتلا به آنژین مزمن پایدار می شود، اما تجویز خوراکی مزمن آملودیپین در آزمایشات بالینی منجر به تغییرات بالینی قابل توجهی در ضربان قلب یا فشار خون در بیماران مبتلا به آنژین با فشار خون نرمال نشد. با تجویز مزمن، یک بار در روز، اثر ضد فشار خون حداقل به مدت 24 ساعت حفظ می شود. غلظت پلاسما با اثر در بیماران جوان و مسن همبستگی دارد. میزان کاهش فشار خون با آملودیپین نیز با ارتفاع ارتفاع قبل از درمان در ارتباط است. بنابراین، افراد مبتلا به فشار خون متوسط ​​(فشار دیاستولیک 105 تا 114 میلی‌متر جیوه) حدود 50 درصد پاسخ بیشتری نسبت به بیماران مبتلا به فشار خون خفیف (فشار دیاستولیک 90 تا 104 میلی‌متر جیوه) داشتند. افراد دارای فشار خون نرمال هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در فشار خون (1/-2 میلی متر جیوه) نداشتند. در بیماران مبتلا به فشار خون با عملکرد طبیعی کلیه، دوزهای درمانی آملودیپین منجر به کاهش مقاومت عروق کلیوی و افزایش سرعت فیلتراسیون گلومرولی و جریان موثر پلاسمای کلیه بدون تغییر در کسر فیلتراسیون یا پروتئینوری شد. همانند سایر مسدود کننده های کانال کلسیم، اندازه گیری همودینامیک عملکرد قلب در حالت استراحت و در حین ورزش (یا راه رفتن) در بیماران با عملکرد طبیعی بطن تحت درمان با آملودیپین عموماً افزایش اندکی در شاخص قلبی بدون تأثیر قابل توجهی بر dP/dt یا فشار یا حجم دیاستولیک انتهای بطن چپ نشان داده است. در مطالعات همودینامیکی، آملودیپین با اثر اینوتروپیک منفی در صورت تجویز در محدوده دوز درمانی برای حیوانات دست نخورده و انسان، حتی زمانی که همزمان با بتابلوکرها برای انسان تجویز می شود، همراه نبوده است. با این حال، یافته های مشابهی در بیماران عادی یا با جبران نارسایی قلبی با عواملی که دارای اثرات اینوتروپیک منفی قابل توجهی هستند، مشاهده شده است. آملودیپین عملکرد گره سینوسی دهلیزی یا هدایت دهلیزی بطنی (AV) را در حیوانات دست نخورده یا انسان تغییر نمی دهد. در بیماران مبتلا به آنژین مزمن پایدار، تجویز داخل وریدی 10 میلی گرم به طور قابل توجهی هدایت A-H و H-V و زمان بهبودی گره سینوسی پس از ضربان را تغییر نداد. نتایج مشابهی در بیمارانی که آملودیپین و بتابلوکرهای همزمان دریافت می کردند به دست آمد. در مطالعات بالینی که در آنها آملودیپین همراه با بتابلوکرها برای بیماران مبتلا به فشار خون بالا یا آنژین تجویز شد، هیچ اثر نامطلوبی از پارامترهای الکتروکاردیوگرافی (ECG) مشاهده نشد. در آزمایش‌های بالینی تنها با بیماران آنژین، درمان با آملودیپین فواصل الکتروکاردیوگرافی را تغییر نداد یا درجات بالاتری از بلوک‌های AV را ایجاد نکرد. آملودیپین دارای نشانه هایی غیر از فشار خون بالا است که در بروشور بسته Norvasc* یافت می شود. تداخلات دارویی سیلدنافیل هنگامی که آملودیپین و سیلدنافیل به صورت ترکیبی مورد استفاده قرار گرفتند، هر دارو به طور مستقل اثر کاهش فشار خون خود را اعمال کرد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. والزارتان والزارتان اثر فشار دهنده انفوزیون آنژیوتانسین II را مهار می کند. دوز خوراکی 80 میلی‌گرم، اثر پرسور را حدود 80 درصد در اوج مهار می‌کند و تقریباً 30 درصد مهار آن به مدت 24 ساعت ادامه می‌یابد. هیچ اطلاعاتی در مورد تأثیر دوزهای بیشتر در دسترس نیست. حذف بازخورد منفی آنژیوتانسین II باعث افزایش 2 تا 3 برابری رنین پلاسما و در نتیجه افزایش غلظت آنژیوتانسین II پلاسما در بیماران مبتلا به فشار خون بالا می شود. کاهش حداقلی در آلدوسترون پلاسما پس از تجویز والزارتان مشاهده شد. اثر بسیار کمی بر پتاسیم سرم مشاهده شد. در مطالعات با دوزهای متعدد در بیماران مبتلا به فشار خون با نارسایی پایدار کلیوی و بیماران مبتلا به فشار خون رنواسکولار، والزارتان هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر میزان فیلتراسیون گلومرولی، کسر فیلتراسیون، کلیرانس کراتینین یا جریان پلاسمای کلیوی نداشت. تجویز والزارتان به بیماران مبتلا به فشار خون ضروری منجر به کاهش قابل توجه فشار خون سیستولیک در حالت نشسته، درازکش و ایستاده می شود که معمولاً با تغییر ارتواستاتیک کم یا بدون تغییر می باشد. والزارتان نشانه های دیگری به جز فشار خون بالا دارد که در بروشور بسته Diovan یافت می شود. قرص آملودیپین و والسارتان نشان داده شده است که آملودیپین و قرص والسارتان در کاهش فشار خون موثر هستند. هر دو آملودیپین و والزارتان با کاهش مقاومت محیطی فشار خون را کاهش می دهند، اما مسدود کردن هجوم کلسیم و کاهش انقباض عروق آنژیوتانسین II مکانیسم های مکمل هستند.

12.3 فارماکوکینتیک آملودیپین حداکثر غلظت پلاسمایی آملودیپین 6 تا 12 ساعت پس از تجویز آملودیپین به تنهایی به دست می آید. فراهمی زیستی مطلق بین 64 تا 90 درصد برآورد شده است. فراهمی زیستی آملودیپین با حضور غذا تغییر نمی‌کند. حجم ظاهری توزیع آملودیپین 21 لیتر بر کیلوگرم است. تقریباً 93 درصد آملودیپین در گردش در بیماران مبتلا به فشار خون بالا به پروتئین های پلاسما متصل می شود. آملودیپین به طور گسترده (حدود 90٪) از طریق متابولیسم کبدی به متابولیت های غیر فعال تبدیل می شود و 10٪ از ترکیب اصلی و 60٪ از متابولیت ها از طریق ادرار دفع می شوند. دفع آملودیپین از پلاسما دو فازی است و نیمه عمر حذف نهایی آن حدود 30 تا 50 ساعت است. سطوح پلاسمایی حالت پایدار آملودیپین پس از 7 تا 8 روز مصرف متوالی روزانه حاصل می شود. والزارتان پس از تجویز خوراکی والسارتان به تنهایی، حداکثر غلظت پلاسمایی والزارتان در 2 تا 4 ساعت به دست می آید. فراهمی زیستی مطلق حدود 25٪ (محدوده 10٪ تا 35٪) است. غذا قرار گرفتن در معرض والزارتان (براساس اندازه گیری AUC) را تا حدود 40% و حداکثر غلظت پلاسما (Cmax) را تا حدود 50% کاهش می دهد. حجم توزیع حالت پایدار والزارتان پس از تزریق وریدی 17 لیتر است که نشان می دهد والزارتان به طور گسترده در بافت ها توزیع نمی شود. والزارتان به پروتئین های سرم (95٪) به ویژه آلبومین سرم بسیار متصل است. والزارتان سینتیک پوسیدگی دوگانه را پس از تجویز داخل وریدی با نیمه عمر متوسط ​​حذف حدود 6 ساعت نشان می دهد. بازیابی عمدتاً به صورت دارو بدون تغییر است و تنها حدود 20 درصد از دوز به صورت متابولیت بازیابی می شود. متابولیت اولیه که حدود 9 درصد از دوز را تشکیل می دهد، والریل 4 هیدروکسی والزارتان است. مطالعات متابولیسم آزمایشگاهی شامل آنزیم های نوترکیب CYP 450 نشان داد که ایزوآنزیم CYP 2C9 مسئول تشکیل والریل-4-هیدروکسی والزارتان است. والزارتان ایزوآنزیم های CYP 450 را در غلظت های مرتبط بالینی مهار نمی کند. تداخل دارویی با واسطه CYP 450 بین والزارتان و داروهای تجویز شده همزمان بعید است به دلیل میزان کم متابولیسم. والزارتان، زمانی که به صورت محلول خوراکی تجویز می شود، عمدتاً در مدفوع (حدود 83 درصد دوز) و ادرار (حدود 13 درصد از دوز) بازیابی می شود. پس از تزریق داخل وریدی، کلیرانس پلاسمایی والزارتان حدود 2 لیتر در ساعت و کلیرانس کلیوی آن 0.62 لیتر در ساعت (حدود 30 درصد کلیرانس کل) است. قرص آملودیپین و والسارتان پس از تجویز خوراکی قرص آملودیپین و والسارتان در بزرگسالان سالم سالم، حداکثر غلظت والسارتان و آملودیپین در پلاسما به ترتیب در 3 و 6 تا 8 ساعت به دست می آید. سرعت و میزان جذب والزارتان و آملودیپین از قرص‌های آملودیپین و والسارتان مانند زمانی است که به‌صورت جداگانه مصرف می‌شود. فراهمی زیستی آملودیپین و والزارتان با مصرف همزمان غذا تغییر نمی کند. جمعیت های خاص آملودیپین سالمندان: بیماران مسن ترخیص کالا از گمرک آملودیپین را کاهش می دهند و در نتیجه سطح اوج پلاسما، نیمه عمر حذف و AUC را افزایش می دهند. والزارتان: قرار گرفتن در معرض (اندازه گیری شده توسط AUC) با والزارتان 70 درصد بیشتر و نیمه عمر آن در افراد مسن 35 درصد بیشتر از جوانان است. هیچ تنظیم دوز لازم نیست. جنسیت والزارتان: فارماکوکینتیک والزارتان بین مردان و زنان تفاوت معنی داری ندارد. نارسایی کلیه آملودیپین: فارماکوکینتیک آملودیپین به طور قابل توجهی تحت تأثیر نارسایی کلیوی نیست. والزارتان: هیچ ارتباط آشکاری بین عملکرد کلیه (اندازه گیری شده با کلیرانس کراتینین) و قرار گرفتن در معرض (اندازه گیری شده توسط AUC) با والزارتان در بیماران با درجات مختلف نارسایی کلیوی وجود ندارد. در نتیجه، در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی خفیف تا متوسط، نیازی به تنظیم دوز نیست. هیچ مطالعه ای در بیماران مبتلا به اختلال شدید عملکرد کلیه (کلرانس کراتینین کمتر از 10 میلی لیتر در دقیقه) انجام نشده است. والزارتان با همودیالیز از پلاسما خارج نمی شود. در صورت بیماری شدید کلیوی، با دوز والزارتان، مراقب باشید. نارسایی کبدی آملودیپین: بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کلیرانس آملودیپین را کاهش داده و در نتیجه AUC تقریباً 40 تا 60 درصد افزایش می یابد. والزارتان: به طور متوسط، بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی خفیف تا متوسط، دو برابر داوطلبان سالم (بر اساس سن، جنس و وزن) در معرض والزارتان قرار می گیرند (که با مقادیر AUC اندازه گیری می شود). به طور کلی، در بیماران مبتلا به بیماری کبدی خفیف تا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست. در بیماران مبتلا به بیماری کبدی باید احتیاط کرد. تداخلات دارویی داده های آزمایشگاهی در پلاسمای انسان نشان می دهد که آملودیپین هیچ تأثیری بر اتصال پروتئین دیگوکسین، فنی توئین، وارفارین و ایندومتاسین ندارد. تأثیر سایر داروها بر آملودیپین. مصرف همزمان سایمتیدین، آنتی اسیدهای هیدروکسید منیزیم و آلومینیوم، سیلدنافیل و آب گریپ فروت تأثیری بر قرار گرفتن در معرض آملودیپین ندارد. مهارکننده‌های CYP3A: تجویز همزمان 180 میلی‌گرم دیلتیازم در روز با 5 میلی‌گرم آملودیپین در بیماران مسن فشار خون بالا منجر به افزایش 60 درصدی مواجهه سیستمیک با آملودیپین شد. مصرف همزمان اریترومایسین در داوطلبان سالم به طور قابل توجهی میزان مواجهه سیستمیک آملودیپین را تغییر نداد. با این حال، مهارکننده های قوی CYP3A (به عنوان مثال، ایتراکونازول، کلاریترومایسین) ممکن است غلظت آملودیپین در پلاسما را به میزان بیشتری افزایش دهند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. تأثیر آملودیپین بر سایر داروها مصرف همزمان آملودیپین بر مواجهه با آتورواستاتین، دیگوکسین، اتانول و زمان پاسخ پروترومبین وارفارین تأثیری ندارد. سیمواستاتین: تجویز همزمان دوزهای متعدد 10 میلی گرم آملودیپین با 80 میلی گرم سیمواستاتین منجر به افزایش 77 درصدی قرار گرفتن در معرض سیمواستاتین در مقایسه با سیمواستاتین به تنهایی شد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. سیکلوسپورین: یک مطالعه آینده نگر در بیماران پیوند کلیه (N = 11) نشان داد که به طور متوسط ​​40٪ افزایش در سطوح پایین سیکلوسپورین در هنگام درمان همزمان با آملودیپین [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. تاکرولیموس: یک مطالعه آینده‌نگر در داوطلبان چینی سالم (N = 9) با بیانگرهای CYP3A5، افزایش 2.5 تا 4 برابری در قرار گرفتن در معرض تاکرولیموس را هنگام تجویز همزمان با آملودیپین در مقایسه با تاکرولیموس به تنهایی نشان داد. این یافته در افراد غیر بیان کننده CYP3A5 مشاهده نشد (N=6). با این حال، افزایش 3 برابری قرار گرفتن در معرض پلاسما با تاکرولیموس در یک بیمار پیوند کلیه (غیر بیان کننده CYP3A5) با شروع آملودیپین برای درمان فشار خون بالا پس از پیوند و در نتیجه کاهش دوز تاکرولیموس گزارش شده است. صرف نظر از وضعیت ژنوتیپ CYP3A5، امکان تداخل با این داروها را نمی توان رد کرد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

Amlodipine Peak plasma concentrations of amlodipine are reached 6 to 12 hours after administration of amlodipine alone. Absolute bioavailability has been estimated to be between 64% and 90%. The bioavailability of amlodipine is not altered by the presence of food. The apparent volume of distribution of amlodipine is 21 L/kg. Approximately 93% of circulating amlodipine is bound to plasma proteins in hypertensive patients. Amlodipine is extensively (about 90%) converted to inactive metabolites via hepatic metabolism with 10% of the parent compound and 60% of the metabolites excreted in the urine. Elimination of amlodipine from the plasma is biphasic with a terminal elimination half-life of about 30-50 hours. Steady state plasma levels of amlodipine are reached after 7 to 8 days of consecutive daily dosing. Valsartan Following oral administration of valsartan alone peak plasma concentrations of valsartan are reached in 2 to 4 hours. Absolute bioavailability is about 25% (range 10% to 35%). Food decreases the exposure (as measured by AUC) to valsartan by about 40% and peak plasma concentration (C max ) by about 50%. The steady state volume of distribution of valsartan after intravenous administration is 17 L indicating that valsartan does not distribute into tissues extensively. Valsartan is highly bound to serum proteins (95%), mainly serum albumin. Valsartan shows biexponential decay kinetics following intravenous administration with an average elimination half-life of about 6 hours. The recovery is mainly as unchanged drug, with only about 20% of dose recovered as metabolites. The primary metabolite, accounting for about 9% of dose, is valeryl 4-hydroxy valsartan. In vitro metabolism studies involving recombinant CYP 450 enzymes indicated that the CYP 2C9 isoenzyme is responsible for the formation of valeryl-4-hydroxy valsartan. Valsartan does not inhibit CYP 450 isozymes at clinically relevant concentrations. CYP 450 mediated drug interaction between valsartan and coadministered drugs are unlikely because of the low extent of metabolism. Valsartan, when administered as an oral solution, is primarily recovered in feces (about 83% of dose) and urine (about 13% of dose). Following intravenous administration, plasma clearance of valsartan is about 2 L/h and its renal clearance is 0.62 L/h (about 30% of total clearance). Amlodipine and valsartan tablets Following oral administration of amlodipine and valsartan tablets in normal healthy adults, peak plasma concentrations of valsartan and amlodipine are reached in 3 and 6 to 8 hours, respectively. The rate and extent of absorption of valsartan and amlodipine from amlodipine and valsartan tablets are the same as when administered as individual tablets. The bioavailabilities of amlodipine and valsartan are not altered by the coadministration of food. Special Populations Geriatric Amlodipine : Elderly patients have decreased clearance of amlodipine with a resulting increase in peak plasma levels, elimination half-life and AUC. Valsartan : Exposure (measured by AUC) to valsartan is higher by 70% and the half-life is longer by 35% in the elderly than in the young. No dosage adjustment is necessary. Gender Valsartan: Pharmacokinetics of valsartan does not differ significantly between males and females. Renal Insufficiency Amlodipine: The pharmacokinetics of amlodipine is not significantly influenced by renal impairment. Valsartan: There is no apparent correlation between renal function (measured by creatinine clearance) and exposure (measured by AUC) to valsartan in patients with different degrees of renal impairment. Consequently, dose adjustment is not required in patients with mild-to-moderate renal dysfunction. No studies have been performed in patients with severe impairment of renal function (creatinine clearance <10 mL/min). Valsartan is not removed from the plasma by hemodialysis. In the case of severe renal disease, exercise care with dosing of valsartan. Hepatic Insufficiency Amlodipine: Patients with hepatic insufficiency have decreased clearance of amlodipine with resulting increase in AUC of approximately 40% to 60%. Valsartan: On average, patients with mild-to-moderate chronic liver disease have twice the exposure (measured by AUC values) to valsartan of healthy volunteers (matched by age, sex and weight). In general, no dosage adjustment is needed in patients with mild-to-moderate liver disease. Care should be exercised in patients with liver disease. Drug Interactions In vitro data in human plasma indicate that amlodipine has no effect on the protein binding of digoxin, phenytoin, warfarin and indomethacin. Impact of other drugs on amlodipine Co-administered cimetidine, magnesium-and aluminum hydroxide antacids, sildenafil, and grapefruit juice have no impact on the exposure to amlodipine. CYP3A inhibitors : Co-administration of a 180 mg daily dose of diltiazem with 5 mg amlodipine in elderly hypertensive patients resulted in a 60% increase in amlodipine systemic exposure. Erythromycin coadministration in healthy volunteers did not significantly change amlodipine systemic exposure. However, strong inhibitors of CYP3A (e.g., itraconazole, clarithromycin) may increase the plasma concentrations of amlodipine to a greater extent [see Drug Interactions (7)] . Impact of amlodipine on other drugs Co-administered amlodipine does not affect the exposure to atorvastatin, digoxin, ethanol and the warfarin prothrombin response time. Simvastatin : Co-administration of multiple doses of 10 mg of amlodipine with 80 mg simvastatin resulted in a 77% increase in exposure to simvastatin compared to simvastatin alone [see Drug Interactions (7)] . Cyclosporine : A prospective study in renal transplant patients (N=11) showed on an average of 40% increase in trough cyclosporine levels when concomitantly treated with amlodipine [see Drug Interactions (7)] . Tacrolimus : A prospective study in healthy Chinese volunteers (N=9) with CYP3A5 expressers showed a 2.5- to 4-fold increase in tacrolimus exposure when concomitantly administered with amlodipine compared to tacrolimus alone. This finding was not observed in CYP3A5 non-expressers (N=6). However, a 3-fold increase in plasma exposure to tacrolimus in a renal transplant patient (CYP3A5 non-expresser) upon initiation of amlodipine for the treatment of post-transplant hypertension resulting in reduction of tacrolimus dose has been reported. Irrespective of the CYP3A5 genotype status, the possibility of an interaction cannot be excluded with these drugs [see Drug Interactions (7)] .