آملودیپین بسیلات و آتورواستاتین کلسیم

قرص کلسیم آملودیپین بیسیلات و آتورواستاتین در بیمارانی که درمان با آملودیپین و آتورواستاتین برای آنها مناسب است، توصیه می شود. قرص های آملودیپین آملودیپین بیسیلات و آتورواستاتین کلسیم ترکیبی از آملودیپین بسیلات، مسدود کننده کانال کلسیم و آتورواستاتین کلسیم، مهارکننده HMG CoA ردوکتاز هستند که در بیمارانی که درمان با آملودیپین و آتورواستاتین برای آنها مناسب است، توصیه می شود. آملودیپین برای درمان فشار خون بالا، برای کاهش فشار خون (1.1) اندیکاسیون دارد. کاهش فشار خون خطر حوادث قلبی عروقی کشنده و غیر کشنده، در درجه اول سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را کاهش می دهد. آملودیپین برای درمان بیماری عروق کرونر نشان داده شده است (1.2). آتورواستاتین به عنوان یک درمان کمکی برای رژیم غذایی برای پیشگیری از بیماری های قلبی عروقی (1.3) و چربی خون (1.4) نشان داده شده است.

1.1 فشار خون بالا آملودیپین برای درمان فشار خون بالا، برای کاهش فشار خون نشان داده شده است. کاهش فشار خون خطر حوادث قلبی عروقی کشنده و غیر کشنده، در درجه اول سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را کاهش می دهد. این مزایا در کارآزمایی های کنترل شده داروهای ضد فشار خون از طیف گسترده ای از کلاس های دارویی از جمله آملودیپین دیده شده است. کنترل فشار خون بالا باید بخشی از مدیریت جامع خطرات قلبی عروقی، از جمله، در صورت لزوم، کنترل چربی، مدیریت دیابت، درمان ضد ترومبوتیک، ترک سیگار، ورزش و مصرف محدود سدیم باشد. بسیاری از بیماران برای رسیدن به اهداف فشار خون به بیش از یک دارو نیاز دارند. برای توصیه های خاص در مورد اهداف و مدیریت، به دستورالعمل های منتشر شده، مانند دستورالعمل های کمیته ملی مشترک پیشگیری، تشخیص، ارزیابی و درمان فشار خون بالا (JNC) برنامه ملی آموزش فشار خون بالا مراجعه کنید. داروهای کاهنده فشار خون متعدد، از گروه‌های دارویی مختلف و با مکانیسم‌های اثر متفاوت، در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده نشان داده شده‌اند که عوارض و مرگ‌ومیر قلبی عروقی را کاهش می‌دهند و می‌توان نتیجه گرفت که کاهش فشار خون و نه برخی از خواص دارویی دیگر داروها، تا حد زیادی مسئول این فواید است. بزرگترین و ثابت ترین مزیت پیامد قلبی عروقی کاهش خطر سکته مغزی بوده است، اما کاهش در سکته قلبی و مرگ و میر قلبی عروقی نیز به طور منظم مشاهده شده است. افزایش فشار سیستولیک یا دیاستولیک باعث افزایش خطر قلبی عروقی می شود و افزایش خطر مطلق در میلی متر جیوه در فشار خون بالاتر بیشتر است، به طوری که حتی کاهش متوسط ​​فشار خون شدید می تواند مزایای قابل توجهی را به همراه داشته باشد. کاهش خطر نسبی ناشی از کاهش فشار خون در بین جمعیت‌ها با خطر مطلق متفاوت مشابه است، بنابراین سود مطلق در بیمارانی که مستقل از فشار خون بالا در معرض خطر بالاتری هستند بیشتر است (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به دیابت یا چربی خون)، و انتظار می‌رود چنین بیمارانی از درمان تهاجمی‌تر برای رسیدن به هدف فشار خون پایین‌تر بهره ببرند. برخی از داروهای کاهنده فشار خون اثرات کوچکتری بر فشار خون (به عنوان تک درمانی) در بیماران سیاه پوست دارند و بسیاری از داروهای ضد فشار خون دارای نشانه ها و اثرات تایید شده اضافی هستند (مانند آنژین صدری، نارسایی قلبی یا بیماری کلیوی دیابتی). این ملاحظات ممکن است انتخاب درمان را راهنمایی کند. آملودیپین ممکن است به تنهایی یا همراه با سایر داروهای ضد فشار خون استفاده شود.

1.2 بیماری عروق کرونر (CAD) آنژین مزمن پایدار آملودیپین برای درمان علامتی آنژین مزمن پایدار اندیکاسیون دارد. آملودیپین ممکن است به تنهایی یا همراه با سایر داروهای ضد آنژینال استفاده شود. آنژین وازواسپاستیک (آنژین پرینزمتال یا نوع آنژین) آملودیپین برای درمان آنژین وازواسپاستیک تایید شده یا مشکوک نشان داده شده است. آملودیپین ممکن است به عنوان تک درمانی یا در ترکیب با سایر داروهای ضد آنژینال استفاده شود. CAD مستند شده از نظر آنژیوگرافی در بیماران مبتلا به CAD اخیراً با آنژیوگرافی و بدون نارسایی قلبی یا کسر جهشی کمتر از 40٪، آملودیپین برای کاهش خطر بستری شدن در بیمارستان برای آنژین و کاهش خطر یک روش عروق کرونر توصیه می شود. درمان با آتورواستاتین با مهارکننده های HMG CoA-reductase (عوامل تغییر دهنده چربی) باید تنها یکی از اجزای مداخله چند عامل خطر در افرادی باشد که به طور قابل توجهی در معرض خطر ابتلا به بیماری آترواسکلروتیک عروقی ناشی از هیپرکلسترولمی هستند. زمانی که پاسخ به رژیم غذایی محدود از چربی اشباع و کلسترول و سایر اقدامات غیردارویی به تنهایی کافی نبوده باشد، درمان دارویی به عنوان مکمل رژیم غذایی توصیه می شود. در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر قلب (CHD) یا عوامل خطر متعدد برای CHD، آتورواستاتین را می توان به طور همزمان با محدودیت رژیم غذایی شروع کرد.

1.3 پیشگیری از بیماری قلبی عروقی (CVD) در بزرگسالان در بیماران بالغ بدون بیماری عروق کرونر قلب مشهود بالینی، اما با عوامل خطر متعدد برای بیماری عروق کرونر قلب مانند سن، سیگار کشیدن، فشار خون بالا، کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL-C)، یا سابقه خانوادگی بیماری عروق کرونر قلب: کاهش خطر انفارکتوس میوکارد (MI) کاهش خطر سکته مغزی کاهش خطر فرآیندهای عروقی مجدد و آنژین در بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2، و بدون بیماری عروق کرونر قلب مشهود بالینی، اما با عوامل خطر متعدد برای بیماری عروق کرونر قلب مانند رتینوپاتی، آلبومینوری، سیگار کشیدن، یا فشار خون بالا نشان می دهد. کاهش خطر انفارکتوس میوکارد کاهش خطر سکته مغزی در بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری عروق کرونر قلب مشهود بالینی، آتورواستاتین به موارد زیر توصیه می شود: کاهش خطر انفارکتوس غیر کشنده میوکارد کاهش خطر سکته مغزی کشنده و غیر کشنده کاهش خطر روش های عروقی سازی کاهش خطر بستری شدن در بیمارستان برای نارسایی احتقانی قلب (CHF) کاهش خطر آنژین 1.4 هیپرلیپیدمی آتورواستاتین اندیکاسیون دارد: به عنوان مکمل رژیم غذایی برای کاهش کلسترول تام بالا (کل-C)، کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C)، آپولیپوپروتئین B (apo B) و سطوح تری گلیسیرید (TG) و برای افزایش HDL-C در بیماران بزرگسال مبتلا به هیپرکلسترولمی اولیه (هتروزیگوت هتروزیگوت فامیلی و غیرمختلط) IIa و IIb) به عنوان مکمل رژیم غذایی برای درمان بیماران بزرگسال با افزایش سطح TG سرم (فردریکسون نوع IV)؛ برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به دیسبتالیپوپروتئینمی اولیه (فردریکسون نوع III) که به اندازه کافی به رژیم غذایی پاسخ نمی‌دهند. کاهش کل-C و LDL-C در بیماران مبتلا به هیپرکلسترولمی خانوادگی هموزیگوت (HoFH) به عنوان مکمل سایر درمان‌های کاهش‌دهنده چربی (مثلاً، اگر LDL غیرممکن است) درمان شود. رژیم غذایی برای کاهش کل C، LDL-C و apo B سطوح در بیماران اطفال 10 تا 17 ساله با هیپرکلسترولمی خانوادگی هتروزیگوت (HeFH) در صورتی که پس از آزمایش کافی رژیم درمانی، یافته های زیر وجود داشته باشد: الف. LDL-C ≥ 190 mg/dL یا b باقی می ماند. LDL-C ≥ 160 میلی گرم در دسی لیتر باقی می ماند و: یک سابقه خانوادگی مثبت از CVD زودرس وجود دارد یا دو یا چند عامل خطر CVD دیگر در بیمار کودک وجود دارد. 1.5 محدودیت های استفاده آتورواستاتین در شرایطی که ناهنجاری اصلی لیپوپروتئین افزایش شیلومیکرون است (فردریکسون نوع I و V) مورد مطالعه قرار نگرفته است.

آملودیپین بسیلات و آتورواستاتین کلسیم دوز آملودیپین بسیلات و آتورواستاتین کلسیم باید بر اساس اثربخشی و تحمل هر یک از اجزای جداگانه در درمان فشار خون بالا/آنژین و هیپرلیپیدمی فردی باشد. دوزهای آملودیپین و آتورواستاتین را به طور مستقل انتخاب کنید. آملودیپین بیسیلات و آتورواستاتین کلسیم ممکن است جایگزین اجزای تیتر شده جداگانه آن شوند. به بیماران ممکن است دوز معادل آملودیپین بسیلات و آتورواستاتین کلسیم یا دوز آملودیپین بسیلات و آتورواستاتین کلسیم با افزایش مقادیر آملودیپین، آتورواستاتین یا هر دو برای اثرات ضد آنژینال اضافی، کاهش فشار خون یا اثر کاهش دهنده چربی داده شود. آملودیپین بیسیلات و آتورواستاتین کلسیم ممکن است برای ارائه درمان اضافی برای بیمارانی که قبلاً یکی از اجزای آن را دریافت کرده اند استفاده شود. آملودیپین بسیلات و آتورواستاتین کلسیم ممکن است برای شروع درمان در بیماران مبتلا به هیپرلیپیدمی و فشار خون بالا یا آنژین استفاده شود. آملودیپین دوز اولیه معمول ضد فشار خون خوراکی آملودیپین 5 میلی گرم یک بار در روز و حداکثر دوز 10 میلی گرم یک بار در روز است. کودکان (سن بیش از 6 سال)، بزرگسالان کوچک، شکننده یا مسن، یا بیماران مبتلا به نارسایی کبدی را می توان با 2.5 میلی گرم یک بار در روز شروع کرد و این دوز ممکن است هنگام افزودن آملودیپین به سایر درمان های ضد فشار خون استفاده شود. دوز را با توجه به اهداف فشار خون تنظیم کنید. به طور کلی بین مراحل تیتراسیون 7 تا 14 روز صبر کنید. با این حال، در صورت لزوم بالینی، تیتراسیون ممکن است با سرعت بیشتری انجام شود، مشروط بر اینکه بیمار به طور مکرر ارزیابی شود. آنژین: دوز توصیه شده آملودیپین برای آنژین مزمن پایدار یا وازواسپاستیک 5 تا 10 میلی گرم است که دوز کمتر آن در افراد مسن و بیماران مبتلا به نارسایی کبدی پیشنهاد می شود. اکثر بیماران برای اثر کافی به 10 میلی گرم نیاز دارند. بیماری عروق کرونر: محدوده دوز توصیه شده آملودیپین برای بیماران مبتلا به CAD 5 تا 10 میلی گرم یک بار در روز است. در مطالعات بالینی، اکثر بیماران به 10 میلی گرم نیاز داشتند [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. اطفال: دوز موثر خوراکی ضد فشار خون آملودیپین در کودکان 6 تا 17 ساله 2.5 تا 5 میلی گرم یک بار در روز است. دوزهای بیش از 5 میلی گرم در روز در بیماران اطفال مورد مطالعه قرار نگرفته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. آتورواستاتین (هیپرلیپیدمی) هیپرلیپیدمی و دیس لیپیدمی مختلط: دوز اولیه توصیه شده آتورواستاتین 10 یا 20 میلی گرم یک بار در روز است. بیمارانی که نیاز به کاهش زیاد LDL-C (بیش از 45%) دارند، ممکن است با 40 میلی گرم یک بار در روز شروع شود. محدوده دوز آتورواستاتین 10 تا 80 میلی گرم یک بار در روز است. آتورواستاتین را می توان به صورت تک دوز در هر زمانی از روز، با یا بدون غذا تجویز کرد. دوز شروع و دوزهای نگهدارنده آتورواستاتین باید با توجه به ویژگی های بیمار مانند هدف درمان و پاسخ فردی تعیین شود. پس از شروع و/یا پس از تیتراسیون آتورواستاتین، سطح لیپیدها باید در عرض 2 تا 4 هفته تجزیه و تحلیل شود و دوز متناسب با آن تنظیم شود. هیپرکلسترولمی خانوادگی هموزیگوت: محدوده دوز آتورواستاتین در بیماران مبتلا به HoFH 10 تا 80 میلی گرم در روز است. آتورواستاتین باید به عنوان مکمل سایر درمان های کاهش دهنده چربی (مانند آفرزیس LDL) در این بیماران یا در صورت در دسترس نبودن چنین درمان هایی استفاده شود. درمان همزمان کاهش دهنده چربی: آتورواستاتین ممکن است با رزین های اسید صفراوی استفاده شود. علائم میوپاتی را در بیمارانی که ترکیبی از مهارکننده‌های HMG-CoA ردوکتاز (استاتین‌ها) و فیبرات‌ها دریافت می‌کنند نظارت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: بیماری کلیوی بر غلظت پلاسمایی و کاهش LDL-C آتورواستاتین تأثیر نمی گذارد. بنابراین، تنظیم دوز در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی ضروری نیست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. استفاده با سیکلوسپورین، کلاریترومایسین، ایتراکونازول، لترموویر یا برخی از مهارکننده های پروتئاز: در بیمارانی که سیکلوسپورین یا مهارکننده پروتئاز ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV) تیپراناویر به همراه ریتوناویر یا مهارکننده پروتئاز ویروس هپاتیت C (HCV) گلکاپرویر به همراه پیبرنتاسویر یا لترموویر در صورت مصرف همزمان با سیکلوسپورین مصرف می کنند، باید از درمان با آتورواستاتین خودداری شود. در بیماران مبتلا به HIV که لوپیناویر به همراه ریتوناویر مصرف می کنند، از کمترین دوز لازم آتورواستاتین استفاده کنید. در بیمارانی که کلاریترومایسین، ایتراکونازول، الباسویر به همراه گرازوپرویر مصرف می‌کنند، یا در بیماران مبتلا به HIV که ترکیبی از ساکویناویر به اضافه ریتوناویر، داروناویر به اضافه ریتوناویر، فوزامپرناویر، فوزامپرناویر به اضافه ریتوناویر یا لترموویر مصرف می‌کنند، باید به 20 میلی‌گرم آتورواستاتین توصیه شود، و توصیه می‌شود که کمترین ارزیابی بالینی از نظر بالینی مناسب باشد. استفاده می شود. در بیمارانی که از مهارکننده پروتئاز HIV استفاده می کنند، نلفیناویر درمان با آتورواستاتین باید به 40 میلی گرم محدود شود. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. هیپرکلسترولمی خانوادگی هتروزیگوت در بیماران اطفال (سن 10 تا 17 سال): دوز اولیه توصیه شده آتورواستاتین 10 میلی گرم در روز است. محدوده دوز معمول 10 تا 20 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است [به مطالعات بالینی (14.11) مراجعه کنید]. دوزها باید با توجه به هدف توصیه شده از درمان به صورت فردی تعیین شوند [به موارد مصرف و مصرف (1.4) و فارماکولوژی بالینی (12) مراجعه کنید]. تنظیمات باید در فواصل 4 هفته یا بیشتر انجام شود. دوز شروع معمول (میلی گرم در روز) حداکثر دوز (میلی گرم در روز) آملودیپین 5 a 10 آتورواستاتین 10 تا 20 b 80 a شروع از بزرگسالان کوچک یا کودکان، بیماران شکننده یا مسن یا بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با 2.5 میلی گرم یک بار در روز (2-٪) با کاهش 4 میلی گرم مجدد در روز در بیماران با شروع بالای LD0 یک بار در روز (2)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی میوپاتی و رابدومیولیز: به بیماران توصیه کنید که فوراً درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح و/یا مداوم را به پزشک خود گزارش دهند. در صورت تشخیص یا مشکوک شدن به میوپاتی، درمان با آملودیپین بسیلات و آتورواستاتین کلسیم باید قطع شود (2، 5.1، 8.5). میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی (IMNM): از نظر میالژی نظارت کنید و درمان کنید (5.2). ترانس آمینیت کبدی: آنزیم های کبدی را قبل و در طول درمان کنترل کنید (5.3). افت فشار خون علامت دار، به ویژه در بیماران مبتلا به تنگی شدید آئورت امکان پذیر است. با این حال، افت فشار خون حاد بعید است (5.5). آنژین یا انفارکتوس میوکارد ممکن است با شروع یا افزایش دوز رخ دهد (5.4).

5.1 میوپاتی و رابدومیولیز آملودیپین و آتورواستاتین ممکن است باعث میوپاتی (درد عضلانی، حساسیت یا ضعف با کراتین کیناز (CK) بالای ده برابر حد طبیعی) و رابدومیولیز (با یا بدون نارسایی حاد کلیوی ثانویه به میوگلوبینوری) شوند. مرگ و میر نادر در نتیجه رابدومیولیز با استفاده از استاتین ها، از جمله آملودیپین و آتورواستاتین رخ داده است. عوامل خطر برای میوپاتی عوامل خطر برای میوپاتی شامل سن 65 سال یا بیشتر، کم کاری تیروئید کنترل نشده، نارسایی کلیوی، مصرف همزمان با برخی از داروهای دیگر، و دوز بالاتر آملودیپین و آتورواستاتین است [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. مراحل پیشگیری یا کاهش خطر میوپاتی و رابدومیولیز قرار گرفتن در معرض آملودیپین و آتورواستاتین ممکن است با تداخلات دارویی به دلیل مهار آنزیم سیتوکروم P450 3A4 (CYP3A4) و/یا ناقلین (به عنوان مثال، سرطان پستان، سرطان پستان، مقاومت در برابر سرطان پستان) افزایش یابد. [OATP1B1/OATP1B3] و P-گلیکوپروتئین [P-gp])، که منجر به افزایش خطر میوپاتی و رابدومیولیز مصرف همزمان سیکلوسپورین، جمفیبروزیل، تیپراناویر به همراه ریتوناویر یا گلکاپرویر به همراه پیبرنتاسویر با آملودیپین و آتورواستاتین توصیه نمی شود. اصلاح دوز آملودیپین و آتورواستاتین برای بیمارانی که از داروهای ضد ویروسی، ضد قارچ های آزول یا آنتی بیوتیک های ماکرولید خاصی استفاده می کنند، توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]. مواردی از میوپاتی/رابدومیولیز با آتورواستاتین همراه با دوزهای اصلاح کننده چربی (بیش از 1 گرم در روز) نیاسین، فیبرات، کلشیسین و لدی پاسویر به اضافه سوفوسبوویر گزارش شده است. در نظر بگیرید که آیا مزایای استفاده از این محصولات بر افزایش خطر میوپاتی و رابدومیولیز بیشتر است [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. مصرف همزمان مقادیر زیاد، بیش از 1.2 لیتر در روز، آب گریپ فروت در بیمارانی که قرص آملودیپین و آتورواستاتین مصرف می کنند توصیه نمی شود [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. در صورت افزایش قابل توجه سطح CK یا تشخیص یا مشکوک شدن به میوپاتی، مصرف قرص آملودیپین و آتورواستاتین را قطع کنید. علائم عضلانی و افزایش CK ممکن است در صورت قطع مصرف قرص آملودیپین و آتورواستاتین برطرف شود. قطع موقت قرص آملودیپین و آتورواستاتین در بیمارانی که شرایط حاد یا جدی با خطر بالای ابتلا به نارسایی کلیوی ثانویه به رابدومیولیز را تجربه می کنند (مانند سپسیس، شوک، هیپوولمی شدید، جراحی بزرگ، تروما). اختلالات شدید متابولیک، غدد درون ریز یا الکترولیت؛ یا صرع کنترل نشده). هنگام شروع یا افزایش دوز آملودیپین و آتورواستاتین، بیماران را از خطر میوپاتی و رابدومیولیز آگاه کنید. به بیماران آموزش دهید که هر گونه درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح را به‌ویژه اگر همراه با کسالت یا تب باشد، فوراً گزارش کنند.

5.2 میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی گزارشات نادری از میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی (IMNM)، یک میوپاتی خود ایمنی، مرتبط با مصرف استاتین وجود دارد. IMNM با موارد زیر مشخص می شود: ضعف عضلانی پروگزیمال و افزایش کراتین کیناز سرم، که با وجود قطع درمان با استاتین ادامه می یابد. آنتی بادی مثبت ضد HMG CoA ردوکتاز؛ بیوپسی عضلانی که نشان دهنده میوپاتی نکروزان است. و بهبود با عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی. ممکن است آزمایشات عصبی عضلانی و سرولوژیک اضافی لازم باشد. ممکن است نیاز به درمان با عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی باشد. قبل از شروع استاتین متفاوت، خطر IMNM را با دقت در نظر بگیرید. اگر درمان با یک استاتین متفاوت شروع شد، علائم و نشانه های IMNM را بررسی کنید.

5.3 اختلال عملکرد کبد استاتین ها، مانند آتورواستاتین، و برخی دیگر از درمان های کاهش دهنده چربی، با ناهنجاری های بیوشیمیایی عملکرد کبد مرتبط هستند. افزایش مداوم ترانس آمینازهای سرم (بیش از 3 برابر حد بالای طبیعی [ULN] که در 2 بار یا بیشتر اتفاق می افتد) در 0.7٪ از بیمارانی که آتورواستاتین در کارآزمایی های بالینی دریافت کرده بودند رخ داد. بروز این ناهنجاری ها به ترتیب 0.2، 0.2، 0.6 و 2.3 درصد برای 10، 20، 40 و 80 میلی گرم بود. یک بیمار در آزمایشات بالینی با آتورواستاتین دچار زردی شد. افزایش تست‌های عملکرد کبد (LFT) در سایر بیماران با زردی یا سایر علائم یا علائم بالینی مرتبط نبود. پس از کاهش دوز، قطع دارو، یا قطع، سطح ترانس آمیناز به سطح قبل از درمان یا نزدیک به آن بدون عواقب بازگشت. 18 نفر از 30 بیمار با افزایش مداوم LFT درمان را با دوز کاهش یافته آتورواستاتین ادامه دادند. توصیه می شود قبل از شروع درمان با آتورواستاتین، آزمایش های آنزیم کبدی انجام شود و طبق اندیکاسیون بالینی تکرار شود. گزارش‌های نادری از نارسایی کبدی کشنده و غیرکشنده پس از فروش در بیمارانی که استاتین‌ها از جمله آتورواستاتین مصرف می‌کنند، گزارش شده است. اگر در طول درمان با آملودیپین بسیلات و آتورواستاتین کلسیم آسیب جدی کبد با علائم بالینی و/یا هیپربیلی روبینمی یا زردی رخ داد، درمان را فورا قطع کنید. اگر علت جایگزین یافت نشد، آملودیپین بسیلات و آتورواستاتین کلسیم را مجدداً شروع نکنید. بیماری فعال کبدی یا افزایش غیرقابل توضیح ترانس آمینازها، موارد منع مصرف آملودیپین بسیلات و آتورواستاتین کلسیم است [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.4 افزایش آنژین و انفارکتوس میوکارد تشدید آنژین صدری و انفارکتوس حاد میوکارد می تواند پس از شروع یا افزایش دوز آملودیپین، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری انسدادی شدید عروق کرونر ایجاد شود.

5.5 هیپوتانسیون افت فشار خون علامتی با استفاده از آملودیپین امکان پذیر است، به ویژه در بیماران مبتلا به تنگی شدید آئورت. به دلیل شروع تدریجی اثر، افت فشار خون حاد بعید است.

5.6 عملکرد غدد درون ریز افزایش سطح HbA1c و گلوکز سرم ناشتا با مهارکننده های ردوکتاز HMG-CoA از جمله آتورواستاتین گزارش شده است. استاتین ها با سنتز کلسترول تداخل دارند و از نظر تئوری ممکن است تولید استروئید غدد فوق کلیوی و/یا غدد جنسی را کاهش دهند. مطالعات بالینی نشان داده است که آتورواستاتین غلظت کورتیزول پایه پلاسما را کاهش نمی دهد یا ذخیره آدرنال را مختل نمی کند. اثرات استاتین ها بر باروری مردان در تعداد کافی از بیماران مورد مطالعه قرار نگرفته است. اثرات، در صورت وجود، بر محور هیپوفیز-گناد در زنان پیش از یائسگی ناشناخته است. از مصرف استاتین با داروهایی که ممکن است سطح یا فعالیت هورمون های استروئیدی درون زا مانند کتوکونازول، اسپیرونولاکتون و سایمتیدین را کاهش دهند، خودداری کنید.

5.7 سمیت CNS خونریزی مغزی در سگ ماده تحت درمان با آتورواستاتین به مدت 3 ماه با دوز 120 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. خونریزی مغزی و واکوئلاسیون عصب بینایی در سگ ماده دیگری که پس از 11 هفته افزایش دوز تا 280 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در شرایط رو به مرگ قربانی شد، مشاهده شد. دوز 120 mg/kg منجر به قرار گرفتن در معرض سیستمیک تقریباً 16 برابر سطح پلاسمای انسانی در زیر منحنی (AUC، 0-24 ساعت) بر اساس حداکثر دوز انسانی 80 میلی گرم در روز شد. یک تشنج تونیک منفرد در هر یک از 2 سگ نر (یکی تحت درمان با mg/kg/day 10 و یکی با mg/kg/day 120) در یک مطالعه 2 ساله مشاهده شد. هیچ ضایعه CNS در موش ها پس از درمان مزمن تا 2 سال با دوزهای تا 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا در موش ها با دوزهای تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشده است. این دوزها 6 تا 11 برابر (موش) و 8 تا 16 برابر (موش) AUC انسان (0-24) بر اساس حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 80 میلی گرم در روز بود. ضایعات عروقی CNS که با خونریزی های اطراف عروقی، ادم و نفوذ سلول های تک هسته ای فضاهای اطراف عروقی مشخص می شود، در سگ های تحت درمان با سایر استاتین ها مشاهده شده است. یک داروی شیمیایی مشابه در این کلاس، دژنراسیون عصب بینایی (دژنراسیون والری فیبرهای رتینوژنیکوله) را در سگ‌های بالینی طبیعی به روشی وابسته به دوز در دوز ایجاد می‌کند که سطح دارو در پلاسما را حدود 30 برابر بیشتر از میانگین سطح دارو در انسان‌هایی که بالاترین دوز توصیه شده را مصرف می‌کنند، تولید می‌کند.

5.8 سکته مغزی هموراژیک در یک تجزیه و تحلیل پستی از پیشگیری از سکته مغزی با کاهش تهاجمی در سطوح کلسترول (SPARCL) که در آن آتورواستاتین 80 میلی گرم در مقابل دارونما در 4731 فرد بدون CHD که سکته مغزی یا TIA در 6 ماه سکته مغزی بالاتر دیده شده بود، تجویز شد. گروه آتورواستاتین 80 میلی گرم در مقایسه با دارونما (55، 2.3٪ آتورواستاتین در مقابل. 33، 1.4٪ دارونما; HR: 1.68، 95% فاصله اطمینان (CI): 1.09، 2.59; p=0.0168). بروز سکته مغزی هموراژیک کشنده در بین گروه های درمان مشابه بود (به ترتیب 17 در مقابل 18 برای گروه آتورواستاتین و دارونما). بروز سکته مغزی هموراژیک غیر کشنده در گروه آتورواستاتین (38، 1.6٪) در مقایسه با گروه دارونما (16، 0.7٪) به طور قابل توجهی بیشتر بود. برخی از ویژگی های پایه، از جمله سکته مغزی هموراژیک و لکونار در بدو ورود به مطالعه، با بروز بالاتر سکته مغزی هموراژیک در گروه آتورواستاتین مرتبط بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

داده های یک مطالعه تداخل دارو با دارو شامل 10 میلی گرم آملودیپین و 80 میلی گرم آتورواستاتین در افراد سالم نشان می دهد که فارماکوکینتیک آملودیپین با تجویز همزمان داروها تغییر نمی کند. اثر آملودیپین بر فارماکوکینتیک آتورواستاتین تأثیری بر Cmax: 91٪ (فاصله اطمینان 90٪: 80 تا 103 درصد، اما AUC آتورواستاتین 18 درصد (فاصله اطمینان 90 درصد: 109 تا 127 درصد) در حضور آملودیپین افزایش یافت که از نظر بالینی معنی دار نیست. هیچ مطالعه تداخل دارویی با آملودیپین بیسیلات و آتورواستاتین کلسیم و سایر داروها انجام نشده است، اگرچه مطالعاتی در مورد اجزای جداگانه آملودیپین و آتورواستاتین انجام شده است که در زیر توضیح داده شده است: آملودیپین خطر ابتلا به میوپاتی و رابدومیولیز را افزایش می دهد (2، 5.1، 7.3، 12.3) سیکلوسپورین، تیپراناویر به علاوه ریتوناویر، گلکاپرویر به علاوه پیبرنتاسویر از آتورواستاتین، کلاریترومایسین، ایتراکونازول، دارکونازول پلاسویرویریت، ساکویناویر پلاس فوزامپرناویر، فوزامپرناویر به اضافه ریتوناویر، الباسویر به اضافه گرازوپرویر، لترموویر از 20 میلی گرم آتورواستاتین در روز تجاوز نکنید نلفیناویر بیش از 40 میلی گرم آتورواستاتین روزانه لوپیناویر به اضافه ریتوناویر، سیمپرویر، مشتقات اسید فیبریک، اریترومایسین، ضد قارچ های آزول، دوزهای اصلاح کننده چربی نیاسین، کلشی سین خطر/فایده مصرف همزمان با آتورواستاتین را در نظر بگیرید. ریفامپین باید به طور همزمان با آتورواستاتین تجویز شود (7.4). داروهای ضد بارداری خوراکی: نورتیندرون و اتینیل استرادیول ممکن است افزایش یابد (7.5). دیگوکسین: بیماران باید به طور مناسب تحت نظر باشند (7.5).

7.1 تأثیر سایر داروها بر مهارکننده های آملودیپین CYP3A تجویز همزمان با مهارکننده های CYP3A (متوسط ​​و قوی) منجر به افزایش مواجهه سیستمیک با آملودیپین می شود و ممکن است نیاز به کاهش دوز داشته باشد. هنگام تجویز همزمان آملودیپین با مهارکننده‌های CYP3A برای تعیین نیاز به تنظیم دوز، علائم افت فشار خون و ادم را کنترل کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. القاء کننده های CYP3A اطلاعاتی در مورد اثرات کمی القاء کننده های CYP3A بر آملودیپین در دسترس نیست. هنگامی که آملودیپین همزمان با القا کننده های CYP3A تجویز می شود، فشار خون باید به دقت کنترل شود. سیلدنافیل هنگام تجویز همزمان سیلدنافیل با آملودیپین افت فشار خون را کنترل کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید.

7.2 تأثیر آملودیپین بر سایر داروها سرکوبگرهای ایمنی آملودیپین ممکن است در صورت مصرف همزمان، مواجهه سیستمیک با سیکلوسپورین یا تاکرولیموس را افزایش دهد. کنترل مکرر سطوح پایین سیکلوسپورین و تاکرولیموس در خون توصیه می شود و در صورت لزوم دوز را تنظیم کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. آتورواستاتین خطر ابتلا به میوپاتی در طول درمان با استاتین ها با تجویز همزمان مشتقات اسید فیبریک، دوزهای اصلاح کننده چربی نیاسین، سیکلوسپورین یا مهارکننده های قوی CYP3A4 (مانند کلاریترومایسین، HIV و HCV پروتئاز) و مهارکننده های پروتئاز هپاتیت (HIV) افزایش می یابد و فارماکولوژی بالینی (12.3)].

7.3 تداخلات دارویی که ممکن است خطر میوپاتی و رابدومیولیز را با آتورواستاتین افزایش دهد آتورواستاتین زیرلایه ای از CYP3A4 و ناقلین (مانند OATP1B1/1B3، P-gp یا BCRP) است. سطوح پلاسمایی آتورواستاتین را می توان با تجویز همزمان مهارکننده های CYP3A4 و انتقال دهنده ها به طور قابل توجهی افزایش داد. جدول 3 شامل فهرستی از داروهایی است که ممکن است قرار گرفتن در معرض آتورواستاتین را افزایش دهند و ممکن است خطر میوپاتی و رابدومیولیز را در صورت استفاده همزمان افزایش دهند و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت آنها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. جدول 3: تداخلات دارویی که ممکن است خطر میوپاتی و رابدومیولیز را با آتورواستاتین سیکلوسپورین یا جمفیبروزیل افزایش دهد تأثیر بالینی: سطوح آتورواستاتین پلاسما با تجویز همزمان آتورواستاتین و سیکلوسپورین، یک مهارکننده CYP312A4 و OAT. ]. جمفیبروزیل زمانی که به تنهایی تجویز می شود ممکن است باعث میوپاتی شود. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان سیکلوسپورین یا جمفیبروزیل با آتورواستاتین افزایش می یابد. مداخله: مصرف همزمان سیکلوسپورین یا جمفیبروزیل با آتورواستاتین کلسیم توصیه نمی شود داروهای ضد ویروسی تاثیر بالینی: سطوح پلاسمایی آتورواستاتین با تجویز همزمان آتورواستاتین با بسیاری از داروهای ضد ویروسی که مهارکننده‌های CYP3A4 و/یا ناقل‌کننده‌ها هستند (مانند BCRP، OATP1B1/1B3، P-gp، MRP2 و/یا OAT2) به طور قابل‌توجهی افزایش یافت. مواردی از میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان لدی پاسویر و سوفوسبوویر با آتورواستاتین گزارش شده است. مداخله: مصرف همزمان تیپراناویر به همراه ریتوناویر یا گلکاپرویر به همراه پیبرنتاسویر با آتورواستاتین توصیه نمی شود. در بیمارانی که لوپیناویر به همراه ریتوناویر یا سیمپرویر مصرف می کنند، خطر/مزایای مصرف همزمان با آتورواستاتین را در نظر بگیرید. در بیمارانی که ساکویناویر به همراه ریتوناویر، داروناویر به اضافه ریتوناویر، فوزامپرناویر، فسامپرناویر به اضافه ریتوناویر، الباسویر به اضافه گرازوپرویر یا لترموویر مصرف می کنند، از آتورواستاتین 20 میلی گرم تجاوز نکنید. در بیمارانی که نلفیناویر مصرف می کنند، از 40 میلی گرم آتورواستاتین تجاوز نکنید [به مقدار و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]. خطر/مزایای مصرف همزمان لدی پاسویر به همراه سوفوسبوویر با آتورواستاتین را در نظر بگیرید. همه بیماران را از نظر علائم و نشانه های میوپاتی به ویژه در طول شروع درمان و در طی افزایش دوز هر یک از داروها تحت نظر بگیرید. مثال ها: تیپراناویر به علاوه ریتوناویر، گلکاپرویر به علاوه پیبرنتاسویر، لوپیناویر به علاوه ریتوناویر، سیمپرویر، ساکویناویر به علاوه ریتوناویر، داروناویر به علاوه ریتوناویر، فوزامپرناویر، فوزامپرناویر به علاوه ریتوناویر، الباسویر به علاوه گرازوپرویر، لترموویر، نلفیناپاس ویر پلاس سوفودی و. تاثیر بالینی ضد قارچ های آزول یا آنتی بیوتیک های ماکرولید را انتخاب کنید: سطوح پلاسمایی آتورواستاتین با تجویز همزمان آتورواستاتین با آنتی‌بیوتیک‌های منتخب آزول یا آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید، به‌دلیل مهار CYP3A4 و/یا ناقل‌ها، به طور قابل‌توجهی افزایش یافت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله: در بیمارانی که کلاریترومایسین یا ایتراکونازول مصرف می کنند، از 20 میلی گرم آتورواستاتین تجاوز نکنید [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2)]. خطر/مزایای مصرف همزمان سایر ضد قارچ های آزول یا آنتی بیوتیک های ماکرولید با آتورواستاتین را در نظر بگیرید. همه بیماران را از نظر علائم و نشانه های میوپاتی به ویژه در طول شروع درمان و در طی افزایش دوز هر یک از داروها تحت نظر بگیرید. به عنوان مثال: اریترومایسین، کلاریترومایسین، ایتراکونازول، کتوکونازول، پوزاکونازول، و وریکونازول. تاثیر بالینی نیاسین: مواردی از میوپاتی و رابدومیولیز با استفاده همزمان از دوزهای اصلاح کننده چربی نیاسین (بیش از 1 گرم در روز نیاسین) با آتورواستاتین مشاهده شده است. مداخله: در نظر بگیرید که مزایای استفاده از دوزهای اصلاح کننده چربی نیاسین همزمان با آتورواستاتین بر افزایش خطر میوپاتی و رابدومیولیز بیشتر باشد. در صورت تصمیم به مصرف همزمان، بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های میوپاتی به‌ویژه در طول شروع درمان و در طول افزایش دوز هر یک از داروها تحت نظر بگیرید. فیبرات ها (غیر از جمفیبروزیل) تأثیر بالینی: فیبرات ها در صورت تجویز به تنهایی ممکن است باعث میوپاتی شوند. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان فیبرات ها با آتورواستاتین افزایش می یابد. مداخله: در نظر بگیرید که مزایای استفاده همزمان از فیبرات با آتورواستاتین بر افزایش خطر میوپاتی و رابدومیولیز بیشتر است. در صورت تصمیم به مصرف همزمان، بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های میوپاتی به‌ویژه در طول شروع درمان و در طول افزایش دوز هر یک از داروها تحت نظر بگیرید. تأثیر بالینی کلشیسین: مواردی از میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان کلشیسین با آتورواستاتین گزارش شده است. مداخله: خطر/فایده مصرف همزمان کلشی سین با آتورواستاتین را در نظر بگیرید. در صورت تصمیم به مصرف همزمان، بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های میوپاتی به‌ویژه در طول شروع درمان و در طول افزایش دوز هر یک از داروها تحت نظر بگیرید. تأثیر بالینی آب گریپ فروت: مصرف آب گریپ فروت، به ویژه مصرف بیش از حد، بیش از 1.2 لیتر در روز، می تواند سطح پلاسمایی آتورواستاتین را افزایش دهد و ممکن است خطر ابتلا به میوپاتی و رابدومیولیز را افزایش دهد. مداخله: هنگام مصرف آتورواستاتین از مصرف مقادیر زیاد آب گریپ فروت، بیش از 1.2 لیتر در روز خودداری کنید.

7.4 تداخلات دارویی که ممکن است قرار گرفتن در معرض آتورواستاتین را کاهش دهد جدول 4 تداخلات دارویی را که ممکن است قرار گرفتن در معرض آتورواستاتین را کاهش دهد و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت آنها ارائه می دهد. جدول 4: تداخلات دارویی که ممکن است قرار گرفتن در معرض آتورواستاتین ریفامپین را کاهش دهد تأثیر بالینی: مصرف همزمان آتورواستاتین با ریفامپین، یک القاکننده سیتوکروم P450 3A4 و مهارکننده OATP1B1، می تواند منجر به کاهش متغیر غلظت آتورواستاتین در پلاسما شود. با توجه به مکانیسم تعامل دوگانه ریفامپین، تجویز تاخیری آتورواستاتین پس از تجویز ریفامپین با کاهش قابل توجهی در غلظت آتورواستاتین در پلاسما همراه بوده است. مداخله: آتورواستاتین و ریفامپین را به طور همزمان تجویز کنید.

7.5 اثرات آتورواستاتین بر سایر داروها جدول 5 اثر آتورواستاتین را بر سایر داروها و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت آنها نشان می دهد. جدول 5: اثرات آتورواستاتین بر سایر داروها ضد بارداری خوراکی تأثیر بالینی: تجویز همزمان آتورواستاتین و یک ضد بارداری خوراکی باعث افزایش غلظت پلاسمایی نورتیندرون و اتینیل استرادیول شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله: هنگام انتخاب یک ضد بارداری خوراکی برای بیمارانی که آتورواستاتین مصرف می کنند، به این موضوع توجه کنید. تأثیر بالینی دیگوکسین: هنگامی که دوزهای متعدد آتورواستاتین و دیگوکسین به طور همزمان تجویز شدند، غلظت دیگوکسین پلاسما در حالت پایدار افزایش یافت [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3)]. مداخله: بیمارانی که دیگوکسین مصرف می کنند را به طور مناسب تحت نظر بگیرید.

عوارض جانبی جدی زیر با جزئیات بیشتری در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته‌اند: میوپاتی و رابدومیولیز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] ناهنجاری‌های آنزیم‌های کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش جانبی (3٪) تا 1 درصد بیشتر از آملودی نما است. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع آتورواستاتین شد، درد عضلانی و اسهال بود (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با آزمایشگاه‌های دکتر ردی تماس بگیرید. در 1-888-375-3784 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجایی که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شوند، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان کارآزمایی های بالینی دیگر در عمل مقایسه کرد. آملودیپین بسیلات و آتورواستاتین کلسیم آملودیپین بسیلات و آتورواستاتین کلسیم از نظر ایمنی در 1092 بیمار در مطالعات دوسوکور کنترل شده با دارونما که برای فشار خون همراه و دیس لیپیدمی درمان شده بودند، ارزیابی شده است. به طور کلی، درمان با آملودیپین بسیلات و آتورواستاتین کلسیم به خوبی تحمل شد. در بیشتر موارد، عوارض جانبی از نظر شدت خفیف یا متوسط ​​بوده است. در کارآزمایی‌های بالینی با آملودیپین بسیلات و آتورواستاتین کلسیم، هیچ واکنش نامطلوبی که خاص این ترکیب باشد مشاهده نشده است. عوارض جانبی از نظر ماهیت، شدت و فراوانی مشابه آنهایی است که قبلاً با آملودیپین و آتورواستاتین گزارش شده بود. اطلاعات زیر بر اساس تجربه بالینی آملودیپین و آتورواستاتین است. آملودیپین آملودیپین از نظر ایمنی در بیش از 11000 بیمار در آزمایشات بالینی ایالات متحده و خارجی مورد ارزیابی قرار گرفته است. به طور کلی، درمان با آملودیپین در دوزهای تا 10 میلی گرم در روز به خوبی تحمل شد. بیشتر عوارض جانبی گزارش شده در طول درمان با آملودیپین با شدت خفیف یا متوسط ​​بود. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده که مستقیماً آملودیپین (1730=N) را در دوزهای تا 10 میلی‌گرم با دارونما (N=1250) مقایسه می‌کردند، قطع آملودیپین به دلیل عوارض جانبی تنها در حدود 1.5٪ از بیماران مورد نیاز بود و تفاوت معنی‌داری با دارونما (حدود 1٪) نداشت. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده بیشتر از دارونما سرگیجه و ادم است. بروز (%) عوارض جانبی که به صورت وابسته به دوز رخ داده اند به شرح زیر است: 2.5 میلی گرم N=275 آملودیپین 5 میلی گرم N=296 10 میلی گرم N=268 دارونما N=520 ادم 1.8 3 10.8 0.6 سرگیجه 1.1 3.4 3.4 1.5 برافروختگی 0.7 1.4 2.6 0 0 Palpitations 1.4 2.6 0. واکنش‌هایی که به وضوح مرتبط با دوز نبودند، اما در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما با بروز بیش از 1 درصد گزارش شده‌اند، شامل موارد زیر است: آملودیپین (%) (N=1730) دارونما (%) (N=1250) خستگی 4.5 2.8 حالت تهوع 2.9 1.9 درد شکم 1.6 0.3 خواب آلودگی 1.4 0.6 ادم، برافروختگی، تپش قلب و خواب آلودگی در زنان شایع تر از مردان است. رویدادهای زیر در کمتر از 1% اما >0.1% از بیماران تحت درمان با آملودیپین در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده یا تحت شرایط کارآزمایی‌های باز یا تجربه بازاریابی که یک رابطه علّی نامشخص است، رخ داد. آنها لیست شده اند تا پزشک را از یک رابطه احتمالی آگاه کنند: قلبی عروقی: آریتمی (از جمله تاکی کاردی بطنی و فیبریلاسیون دهلیزی)، برادی کاردی، درد قفسه سینه، ایسکمی محیطی، سنکوپ، تاکی کاردی، واسکولیت. سیستم عصبی مرکزی و محیطی: هیپواستزی، نوروپاتی محیطی، پارستزی، لرزش، سرگیجه. دستگاه گوارش: بی اشتهایی، یبوست، دیسفاژی، اسهال، نفخ، پانکراتیت، استفراغ، هیپرپلازی لثه. عمومی: واکنش آلرژیک، آستنی، 2 کمردرد، گرگرفتگی، کسالت، درد، تشنج، افزایش وزن، کاهش وزن. سیستم اسکلتی عضلانی: آرترالژی، آرتروز، گرفتگی عضلات، 2 میالژی. روانپزشکی: اختلال عملکرد جنسی (مرد 2 و زن)، بی خوابی، عصبی بودن، افسردگی، رویاهای غیر طبیعی، اضطراب، مسخ شخصیت. سیستم تنفسی: تنگی نفس، 2 اپیستاکسی. پوست و ضمائم: آنژیوادم، اریتم مولتی فرم، خارش، 2 راش، 2 راش اریتماتوز، راش ماکولوپاپولار. حواس خاص: بینایی غیر طبیعی، ورم ملتحمه، دوبینی، درد چشم، وزوز گوش. سیستم ادراری: دفعات دفع ادرار، اختلال در دفع ادرار، شب ادراری. سیستم عصبی خودمختار: خشکی دهان، افزایش تعریق. متابولیک و تغذیه: هیپرگلیسمی، تشنگی. خونساز: لکوپنی، پورپورا، ترومبوسیتوپنی. 2 این حوادث در کمتر از 1٪ در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما رخ داد، اما بروز این عوارض جانبی بین 1٪ و 2٪ در تمام مطالعات با دوز چندگانه بود. درمان با آملودیپین با تغییرات بالینی قابل توجهی در تست های معمول آزمایشگاهی همراه نبوده است. هیچ تغییر بالینی مرتبطی در پتاسیم سرم، گلوکز سرم، TG تام، TC، HDL-C، اسید اوریک، نیتروژن اوره خون، یا کراتینین مشاهده نشد. آتورواستاتین در پایگاه داده کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما آتورواستاتین شامل 16066 بیمار (8755 آتورواستاتین در مقابل 7311 دارونما. محدوده سنی 10 تا 93 سال، 39٪ زن، 91٪ قفقازی، 3٪ سیاه پوست، 2٪ آسیایی، 4٪ دیگر) با میانگین طول مدت درمان 53 هفته، 9.7٪ از بیماران آتورواستاتین و 9.5٪ از بیمارانی که دارونما مصرف می کردند، به دلیل عوارض جانبی بدون توجه به کائوس، قطع کردند. پنج عارضه جانبی شایع در بیماران تحت درمان با آتورواستاتین که منجر به قطع درمان شد و با سرعتی بیشتر از دارونما رخ داد عبارتند از: میالژی (0.7%)، اسهال (0.5%)، تهوع (0.4%)، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (0.4%) و افزایش آنزیم کبدی (0). شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده (بروز ≥ 2% و بیشتر از دارونما) بدون در نظر گرفتن علت علت، در بیماران تحت درمان با آتورواستاتین در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما (8755=n) عبارت بودند از: نازوفارنژیت (8.3%)، آرترالژی (6.9%)، اسهال (6.8%) عفونت (درد، 6.8%). (5.7 درصد). جدول 2 فراوانی عوارض جانبی بالینی را، صرف نظر از علت، در 2% و با نرخی بیشتر از دارونما در بیماران تحت درمان با آتورواستاتین (8755=n)، از هفده کارآزمایی کنترل شده با دارونما، خلاصه می کند. جدول 2. عوارض جانبی بالینی در ≥ 2٪ در بیماران تحت درمان با هر دوزی از آتورواستاتین و با شیوع بیشتر از دارونما بدون توجه به علت (درصد بیماران) واکنش نامطلوب * هر دوز N=8755 10 mg N=3908 N=3908 mg4 N=3908 mg4 N=20 mg4 N=4055 دارونما N=7311 نازوفارنژیت 8.3 12.9 5.3 7 4.2 8.2 آرترالژی 6.9 8.9 11.7 10.6 4.3 6.5 اسهال 6.8 7.3 6.4 در 121 Pa. اندام 6 8.5 3.7 9.3 3.1 5.9 عفونت ادراری 5.7 6.9 6.4 8 4.1 5.6 سوء هاضمه 4.7 5.9 3.2 6 3.3 4.3 حالت تهوع 4 3.7 3.7 3.83. 5.2 3.2 5.1 2.3 3.6 اسپاسم عضلانی 3.6 4.6 4.8 5.1 2.4 3 میالژی 3.5 3.6 5.9 8.4 2.7 3.1 بی خوابی 3 2.8 1.1 5.3 2.8 گلوله 2.8 1.6 2.8 0.7 2.1 * واکنش نامطلوب ≥2% در هر دوز بیشتر از دارونما. سایر واکنش های نامطلوب گزارش شده در مطالعات کنترل شده با دارونما عبارتند از: بدن به طور کلی: ضعف، تب. دستگاه گوارش: ناراحتی شکمی، نفخ، نفخ، هپاتیت، کلستاز. سیستم اسکلتی عضلانی: درد عضلانی اسکلتی، خستگی عضلانی، گردن درد، تورم مفاصل. سیستم متابولیک و تغذیه: افزایش ترانس آمینازها، تست عملکرد کبد غیرطبیعی، افزایش آلکالین فسفاتاز خون، افزایش کراتین فسفوکیناز، هیپرگلیسمی. سیستم عصبی: کابوس؛ دستگاه تنفسی: اپیستاکسی؛ پوست و زائده ها: کهیر. حواس خاص: تاری دید، وزوز گوش؛ دستگاه ادراری تناسلی: ادرار گلبول های سفید مثبت است. درمان با مطالعه اهداف جدید (TNT) در TNT [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید] که شامل 10001 نفر (محدوده سنی 29 تا 78 سال، 19٪ زن) است. 94.1٪ قفقازی ها، 2.9٪ سیاه پوستان، 1٪ آسیایی ها، 2٪ دیگر) مبتلا به CHD بالینی مشهود تحت درمان با آتورواستاتین 10 میلی گرم در روز (5006=n) یا آتورواستاتین 80 میلی گرم در روز (n=4995)، عوارض جانبی جدی و قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی افزایش یافت. افزایش مداوم ترانس آمینازها (≥3 x ULN دو بار در 4 تا 10 روز) در 62 نفر (1.3٪) با آتورواستاتین 80 میلی گرم و در 9 نفر (0.2٪) با آتورواستاتین 10 میلی گرم رخ داد. افزایش CK (≥ 10 x ULN) به طور کلی کم بود، اما در گروه درمان با آتورواستاتین با دوز بالا (13، 0.3٪) در مقایسه با گروه آتورواستاتین با دوز پایین (6، 0.1٪) بیشتر بود. پیشگیری از سکته مغزی با کاهش تهاجمی سطح کلسترول (SPARCL) در SPARCL شامل 4731 نفر (محدوده سنی 21 تا 92 سال، 40٪ زن. 93.3٪ قفقازی ها، 3٪ سیاه پوستان، 0.6٪ آسیایی ها، 3.1٪ دیگر) بدون CHD مشهود بالینی اما با سکته مغزی یا حمله ایسکمیک گذرا (TIA) در 6 ماه گذشته تحت درمان با آتورواستاتین 80 میلی گرم (n=2365) یا دارونما (n=2.369 سال پیگیری بالاتر) بودند، یک پیگیری بالاتر از 2366 سال وجود داشت. افزایش مداوم ترانس آمینازهای کبدی (≥ 3 x ULN دو بار در 4 تا 10 روز) در آتورواستاتین گروه (0.9%) در مقایسه با دارونما (0.1%). افزایش CK (بیش از 10 x ULN) نادر بود، اما در گروه آتورواستاتین (0.1٪) در مقایسه با دارونما (0٪) بیشتر بود. دیابت به عنوان یک واکنش نامطلوب در 144 نفر (6.1٪) در گروه آتورواستاتین و 89 نفر (3.8٪) در گروه دارونما گزارش شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. در یک تجزیه و تحلیل posthoc، آتورواستاتین 80 میلی گرم بروز سکته مغزی ایسکمیک را کاهش داد (218/2365، 9.2٪ در مقابل 274/2366، 11.6٪)، و بروز سکته مغزی هموراژیک را افزایش داد (55/2365، 2.3٪، 2.3٪ در مقایسه با 6.3٪ در مقایسه با 6.3٪ در مقایسه با 6.3٪ در مقایسه با 2.6٪). بروز سکته مغزی هموراژیک کشنده بین گروه ها مشابه بود (17 آتورواستاتین در مقابل 18 دارونما). بروز سکته های هموراژیک غیر کشنده در گروه آتورواستاتین (38 سکته هموراژیک غیر کشنده) در مقایسه با گروه دارونما (16 سکته مغزی هموراژیک غیر کشنده) به طور قابل توجهی بیشتر بود. به نظر می رسد افرادی که با سکته هموراژیک وارد مطالعه شده بودند در معرض خطر سکته هموراژیک بودند [7 (16٪) آتورواستاتین در مقابل 2 (4٪) دارونما]. تفاوت معنی داری بین گروه های درمانی برای مرگ و میر ناشی از همه علل وجود نداشت: 216 (9.1٪) در گروه آتورواستاتین 80 میلی گرم در روز در مقابل 211 (8.9٪) در گروه دارونما. نسبت افراد مبتلا به مرگ قلبی عروقی در گروه آتورواستاتین 80 میلی گرم (3.3٪) کمتر از گروه دارونما (4.1٪) بود. نسبت افراد مبتلا به مرگ غیر قلبی عروقی در گروه آتورواستاتین 80 میلی گرم (5٪) از گروه دارونما (4٪) بیشتر بود. عوارض جانبی ناشی از مطالعات بالینی آتورواستاتین در بیماران اطفال در یک مطالعه کنترل شده 26 هفته ای در پسران و دختران پس از قاعدگی مبتلا به HeFH (سن 10 سال تا 17 سال) (140=n، 31٪ زن. 92٪ قفقازی ها، 1.6٪ سیاه پوستان، 1.6٪ آسیایی ها، 4.8٪ سایرین)، مشخصات ایمنی و تحمل آتورواستاتین 10 تا 20 میلی گرم روزانه، به عنوان مکمل رژیم غذایی برای کاهش سطوح TC، LDL-C و apo B، به طور کلی شبیه به دارونما بود (به کاربرد در مطالعات خاص مراجعه کنید). 14.11) ].

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی پس از تایید آملودیپین و آتورواستاتین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. آملودیپین رویداد پس از بازاریابی زیر به ندرت گزارش شده است که در آن رابطه علت و معلولی نامشخص است: ژنیکوماستی. در تجربه پس از بازاریابی، زردی و افزایش آنزیم های کبدی (بیشتر با کلستاز یا هپاتیت مطابقت دارد)، در برخی موارد به اندازه ای شدید که نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشته باشد، در ارتباط با مصرف آملودیپین گزارش شده است. گزارش پس از بازاریابی همچنین ارتباط احتمالی بین اختلال اکستراپیرامیدال و آملودیپین را نشان داده است. آملودیپین به طور ایمن در بیماران مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه، نارسایی احتقانی قلب با جبران خوب، بیماری عروق کرونر، بیماری عروق محیطی، دیابت شیرین و پروفایل غیر طبیعی چربی استفاده شده است. آتورواستاتین عوارض جانبی مرتبط با درمان با آتورواستاتین که از زمان معرفی به بازار گزارش شده و در بالا ذکر نشده است، صرف نظر از ارزیابی علیت، شامل موارد زیر است: آنافیلاکسی، ادم آنژینوروتیک، بثورات بولوز (شامل اریتم مولتی فرم، سندرم استیونز-جانسون، و نکرولیز سمی اپیدرمی)، رابدومیولیز، میوزیت، خستگی، پارگی تاندون، نارسایی کبدی کشنده و غیر کشنده، سرگیجه، نارسایی عصبی و سرگیجه‌ای کبدی بیماری گزارشات نادری از میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی مرتبط با مصرف استاتین وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. گزارش‌های نادری از اختلالات شناختی پس از بازاریابی (به عنوان مثال، از دست دادن حافظه، فراموشی، فراموشی، اختلال حافظه، سردرگمی) مرتبط با مصرف استاتین وجود دارد. این مسائل شناختی برای همه استاتین ها گزارش شده است. گزارش‌ها عموماً غیرجدی هستند و پس از قطع مصرف استاتین، با زمان‌های متغیر تا شروع علائم (1 روز تا سال‌ها) و رفع علائم (متوسط ​​3 هفته) قابل برگشت هستند.

نارسایی کبدی: غلظت پلاسمایی آتورواستاتین به طور قابل توجهی در بیماران مبتلا به بیماری فعال کبدی افزایش یافته است (8.6، 12.3). زنان با پتانسیل باروری: به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با آملودیپین بیسیلات و آتورواستاتین کلسیم از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند (8.3).

8.1 خلاصه خطر بارداری قرص آملودیپین بیسیلات و آتورواستاتین کلسیم در زنان باردار منع مصرف دارد. آتورواستاتین آتورواستاتین برای استفاده در زنان باردار منع مصرف دارد زیرا ایمنی در زنان باردار ثابت نشده است و هیچ فایده آشکاری از داروهای کاهش دهنده چربی در دوران بارداری وجود ندارد. از آنجایی که مهارکننده‌های ردوکتاز HMG-CoA باعث کاهش سنتز کلسترول و احتمالاً سنتز سایر مواد فعال بیولوژیکی مشتق از کلسترول می‌شوند، آتورواستاتین ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. قرص های آملودیپین بیسیلات و آتورواستاتین کلسیم باید به محض تشخیص بارداری قطع شوند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. اطلاعات محدود منتشر شده در مورد استفاده از آتورواستاتین برای تعیین خطر ناهنجاری های مادرزادی عمده یا سقط جنین ناکافی است. در مطالعات تولید مثل حیوانی در موش‌ها و خرگوش‌ها، هیچ شواهدی مبنی بر سمیت جنینی-جنی یا ناهنجاری‌های مادرزادی در دوزهای تا 30 و 20 برابر، قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD 80 میلی‌گرم، بر اساس سطح بدن (mg/m2) وجود نداشت. در موش‌هایی که آتورواستاتین در دوران بارداری و شیردهی مصرف کردند، کاهش رشد و تکامل پس از تولد در دوزهای ≥6 برابر MRHD مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). آملودیپین اطلاعات محدود موجود بر اساس گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد مصرف آملودیپین در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. خطراتی برای مادر و جنین وجود دارد که با فشار خون بالا کنترل نشده در بارداری مرتبط است (نگاه کنید به ملاحظات بالینی). در مطالعات تولید مثل حیوانی، زمانی که موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی به‌ترتیب با دوزهای تقریباً 10 و 20 برابر MRHD به‌صورت خوراکی با آملودیپین مالئات درمان شدند، هیچ شواهدی مبنی بر اثرات نامطلوب رشدی مشاهده نشد. با این حال، برای موش، اندازه بستر به طور قابل توجهی کاهش یافت (حدود 50٪) و تعداد مرگ و میرهای داخل رحمی به طور قابل توجهی افزایش یافت (حدود 5 برابر). نشان داده شده است که آملودیپین در این دوز هم دوره بارداری و هم طول مدت زایمان را در موش ها طولانی می کند (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری فشار خون بالا در بارداری خطر پره اکلامپسی، دیابت حاملگی، زایمان زودرس و عوارض زایمان (مانند نیاز به سزارین و خونریزی پس از زایمان) را افزایش می دهد. فشار خون بالا خطر محدودیت رشد داخل رحمی و مرگ داخل رحمی جنین را افزایش می دهد. زنان باردار مبتلا به فشار خون بالا باید به دقت تحت نظر باشند و بر این اساس مدیریت شوند. داده‌های Human Data Atorvastatin Limited داده‌های منتشر شده در مورد آتورواستاتین کلسیم از مطالعات مشاهده‌ای، متاآنالیزها و گزارش‌های موردی، افزایش خطر ناهنجاری‌های مادرزادی یا سقط جنین را نشان نداده است. گزارش‌های نادری از ناهنجاری‌های مادرزادی به دنبال مواجهه داخل رحمی با سایر مهارکننده‌های ردوکتاز HMG-CoA دریافت شده است. در بررسی تقریباً 100 حاملگی در زنانی که در معرض سیمواستاتین یا لواستاتین قرار داشتند، بروز ناهنجاری های مادرزادی، سقط جنین خود به خود و مرگ و میر جنین/ مرده زایی از آنچه در جمعیت عمومی انتظار می رفت بیشتر نبود. تعداد موارد برای رد افزایش ≥3 تا 4 برابری ناهنجاری های مادرزادی نسبت به بروز پس زمینه کافی است. در 89 درصد از حاملگی‌های بعدی، درمان دارویی قبل از بارداری شروع شد و در مرحله‌ای در سه ماهه اول که حاملگی مشخص شد، قطع شد. داده های حیوانی آتورواستاتین آتورواستاتین از جفت موش صحرایی عبور می کند و در کبد جنین به سطحی معادل پلاسمای مادر می رسد. هنگامی که آتورواستاتین در حین اندام زایی در موش های باردار و خرگوش ها به ترتیب با دوزهای خوراکی تا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد، در موش ها با دوزهای تا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا در خرگوش ها با دوزهای 0 میلی گرم در کیلوگرم در روز تراتوژن نداشت. این دوزها بر اساس مساحت سطح (mg/m2) منجر به چندین برابر در حدود 30 برابر (موش) یا 20 برابر (خرگوش) قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD شد. در موش‌ها، دوز سمی 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم باعث افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی و کاهش وزن بدن جنین شد. در دوزهای سمی مادرانه 50 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش، کاهش پس از لانه گزینی افزایش یافته و در 100 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن جنین کاهش می یابد. در مطالعه‌ای بر روی موش‌های باردار که آتورواستاتین کلسیم را با دوزهای معادل 20، 100 یا 225 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، از روز هفتم بارداری تا روز بیستم شیردهی (از شیر گرفتن) تجویز کردند، میزان بقا در بدو تولد، روز 4 پس از زایمان، از شیر گرفتن مادر، و پس از 2 پس از زایمان کاهش یافت. mg/kg/day، دوزی که در آن سمیت مادری مشاهده شد. وزن بدن توله سگ در طول روز 21 پس از تولد 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و تا روز 91 پس از زایمان با دوز 225 میلی گرم بر کیلوگرم در روز کاهش یافت. رشد توله سگ به تعویق افتاد (عملکرد روتورود در 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و لرزش صوتی با دوز 225 میلی گرم بر کیلوگرم در روز؛ جدا شدن پینه و باز شدن چشم در 225 میلی گرم بر کیلوگرم در روز). این دوزهای آتورواستاتین مطابق با 6 برابر (100 میلی گرم بر کیلوگرم) و 22 برابر (225 میلی گرم بر کیلوگرم) قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD، بر اساس AUC است. آملودیپین هنگامی که موش‌های باردار و خرگوش‌ها با آملودیپین ماله‌آت به صورت خوراکی با دوزهای تا 10 میلی‌گرم آملودیپین/کیلوگرم در روز (به ترتیب تقریباً 10 و 20 برابر MRHD بر اساس سطح اندام‌زایی بدنشان، به ترتیب) تحت درمان خوراکی قرار گرفتند، هیچ مدرکی دال بر تراتوژنیسیته یا سایر سمیت جنین/جنین یافت نشد. با این حال، برای موش ها، اندازه بستر به طور قابل توجهی کاهش یافت (حدود 50٪) و تعداد مرگ و میرهای داخل رحمی به طور قابل توجهی افزایش یافت (حدود 5 برابر) در موش هایی که آملودیپین مالئات با دوز معادل 10 میلی گرم آملودیپین / کیلوگرم / روز به مدت 14 روز قبل از جفت گیری و در طول جفت گیری و بارداری دریافت کردند. نشان داده شده است که آملودیپین مالئات هم دوره حاملگی و هم طول مدت زایمان را در موش ها در این دوز طولانی می کند.

8.2 خطر شیردهی خلاصه قرص آملودیپین بیسیلات و آتورواستاتین کلسیم در دوران شیردهی منع مصرف دارد. آتورواستاتین استفاده از آتورواستاتین در دوران شیردهی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. اطلاعاتی در مورد اثرات دارو بر روی شیرخوار شیرخوار یا اثرات دارو بر تولید شیر در دسترس نیست. مشخص نیست که آیا آتورواستاتین در شیر انسان وجود دارد یا خیر، اما نشان داده شده است که داروی دیگری از این دسته به شیر انسان منتقل می شود و آتورواستاتین در شیر موش وجود دارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در شیرخوارانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، به زنان توصیه کنید که در طول درمان با آملودیپین بیسیلات و آتورواستاتین کلسیم، شیردهی توصیه نمی شود. آملودیپین داده های محدود موجود از یک مطالعه شیردهی بالینی منتشر شده گزارش می دهد که آملودیپین در شیر انسان با دوز متوسط ​​تخمینی نسبی نوزاد 4.2٪ وجود دارد. هیچ اثر نامطلوبی از آملودیپین بر روی نوزاد شیرده مشاهده نشده است. اطلاعاتی در مورد اثرات آملودیپین بر تولید شیر وجود ندارد.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل پیشگیری از بارداری آتورواستاتین ممکن است باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با آملودیپین بسیلات و آتورواستاتین کلسیم از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی آملودیپین بسیلات و آتورواستاتین کلسیم در جمعیت کودکان ثابت نشده است. آملودیپین آملودیپین (2.5 تا 5 میلی گرم در روز) در کاهش فشار خون در بیماران 6 تا 17 ساله مؤثر است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. تأثیر آملودیپین بر فشار خون در بیماران کمتر از 6 سال مشخص نیست. هیپرکلسترولمی فامیلی هتروزیگوت آتورواستاتین (HeFH) ایمنی و اثربخشی آتورواستاتین در بیماران 10 تا 17 ساله با HeFH به عنوان مکمل رژیم غذایی برای کاهش کلسترول تام، LDL-C و آپو B در زمانی که پس از یک رژیم درمانی کافی وجود داشته باشد، ثابت شده است:

• LDL-C ≥190 mg/dL یا
• LDL-C ≥160 mg/dL و سابقه فامیلی مثبت FH یا CVD زودرس در یکی از بستگان درجه اول یا درجه دوم یا دو یا چند عامل خطر CVD دیگر وجود دارد. استفاده از آتورواستاتین برای این اندیکاسیون با شواهدی از [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2)، عوارض جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، و مطالعات بالینی (14.11)] پشتیبانی می شود:
• یک کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما به مدت 6 ماه بر روی 187 پسر و دختر پس از قاعدگی، 10 سال تا 17 سال. بیماران تحت درمان با آتورواستاتین 10 میلی گرم یا 20 میلی گرم در روز، پروفایل واکنش نامطلوب معمولاً مشابه بیماران تحت درمان با دارونما بودند. در این مطالعه کنترل شده محدود، تأثیر معنی داری بر رشد یا بلوغ جنسی در پسران یا بر طول چرخه قاعدگی در دختران وجود نداشت.
• یک کارآزمایی کنترل نشده سه ساله با برچسب باز که شامل 163 بیمار کودک 10 تا 15 ساله مبتلا به HeFH بود که برای رسیدن به LDL-C هدف <130 میلی گرم در دسی لیتر تیتر شدند. ایمنی و کارایی آتورواستاتین در کاهش LDL-C به طور کلی با آنچه که برای بیماران بزرگسال مشاهده شده بود، مطابقت داشت، علیرغم محدودیت های طراحی مطالعه کنترل نشده. اگر برای بیمار مناسب است، توصیه های پیشگیری از بارداری را به دختران پس از قاعدگی توصیه کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. اثربخشی طولانی مدت درمان با آتورواستاتین در دوران کودکی برای کاهش عوارض و مرگ و میر در بزرگسالی ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی آتورواستاتین در کودکان کمتر از 10 سال مبتلا به HeFH ثابت نشده است. هیپرکلسترولمی خانوادگی هموزیگوت (HoFH) اثربخشی بالینی آتورواستاتین با دوزهای تا 80 میلی گرم در روز به مدت 1 سال در یک مطالعه کنترل نشده روی بیماران مبتلا به HoFH شامل 8 بیمار اطفال مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.10) مراجعه کنید.

8.5 استفاده در سالمندان ایمنی و اثربخشی آملودیپین بسیلات و آتورواستاتین کلسیم در جمعیت های سالمندان ثابت نشده است. آملودیپین مطالعات بالینی آملودیپین شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. بیماران مسن ترخیص کالا از گمرک آملودیپین را با افزایش AUC تقریباً 40 تا 60 درصد کاهش می دهند و ممکن است دوز اولیه کمتری لازم باشد [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. آتورواستاتین از 39828 بیماری که آتورواستاتین را در مطالعات بالینی دریافت کردند، 15813 (40%) بالای 65 سال و 2800 (7%) بالای 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی‌توان رد کرد. سن بالا (≥65 سال) یک عامل مستعد کننده برای میوپاتی است.

8.6 نارسایی کبدی آملودیپین بیسیلات و آتورواستاتین کلسیم در بیماران مبتلا به بیماری فعال کبدی منع مصرف دارد که ممکن است شامل افزایش مداوم و غیر قابل توضیح در سطوح ترانس آمینازهای کبدی باشد [به موارد منع مصرف (4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

خلاصه خطر قرص آملودیپین بیسیلات و آتورواستاتین کلسیم در زنان باردار منع مصرف دارد. آتورواستاتین آتورواستاتین برای استفاده در زنان باردار منع مصرف دارد زیرا ایمنی در زنان باردار ثابت نشده است و هیچ فایده آشکاری از داروهای کاهش دهنده چربی در دوران بارداری وجود ندارد. از آنجایی که مهارکننده‌های ردوکتاز HMG-CoA باعث کاهش سنتز کلسترول و احتمالاً سنتز سایر مواد فعال بیولوژیکی مشتق از کلسترول می‌شوند، آتورواستاتین ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. قرص های آملودیپین بیسیلات و آتورواستاتین کلسیم باید به محض تشخیص بارداری قطع شوند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. اطلاعات محدود منتشر شده در مورد استفاده از آتورواستاتین برای تعیین خطر ناهنجاری های مادرزادی عمده یا سقط جنین ناکافی است. در مطالعات تولید مثل حیوانی در موش‌ها و خرگوش‌ها، هیچ شواهدی مبنی بر سمیت جنینی-جنی یا ناهنجاری‌های مادرزادی در دوزهای تا 30 و 20 برابر، قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD 80 میلی‌گرم، بر اساس سطح بدن (mg/m2) وجود نداشت. در موش‌هایی که آتورواستاتین در دوران بارداری و شیردهی مصرف کردند، کاهش رشد و تکامل پس از تولد در دوزهای ≥6 برابر MRHD مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). آملودیپین اطلاعات محدود موجود بر اساس گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد مصرف آملودیپین در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. خطراتی برای مادر و جنین وجود دارد که با فشار خون بالا کنترل نشده در بارداری مرتبط است (نگاه کنید به ملاحظات بالینی). در مطالعات تولید مثل حیوانی، زمانی که موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی به‌ترتیب با دوزهای تقریباً 10 و 20 برابر MRHD به‌صورت خوراکی با آملودیپین مالئات درمان شدند، هیچ شواهدی مبنی بر اثرات نامطلوب رشدی مشاهده نشد. با این حال، برای موش، اندازه بستر به طور قابل توجهی کاهش یافت (حدود 50٪) و تعداد مرگ و میرهای داخل رحمی به طور قابل توجهی افزایش یافت (حدود 5 برابر). نشان داده شده است که آملودیپین در این دوز هم دوره بارداری و هم طول مدت زایمان را در موش ها طولانی می کند (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری فشار خون بالا در بارداری خطر پره اکلامپسی، دیابت حاملگی، زایمان زودرس و عوارض زایمان (مانند نیاز به سزارین و خونریزی پس از زایمان) را افزایش می دهد. فشار خون بالا خطر محدودیت رشد داخل رحمی و مرگ داخل رحمی جنین را افزایش می دهد. زنان باردار مبتلا به فشار خون بالا باید به دقت تحت نظر باشند و بر این اساس مدیریت شوند. داده‌های Human Data Atorvastatin Limited داده‌های منتشر شده در مورد آتورواستاتین کلسیم از مطالعات مشاهده‌ای، متاآنالیزها و گزارش‌های موردی، افزایش خطر ناهنجاری‌های مادرزادی یا سقط جنین را نشان نداده است. گزارش‌های نادری از ناهنجاری‌های مادرزادی به دنبال مواجهه داخل رحمی با سایر مهارکننده‌های ردوکتاز HMG-CoA دریافت شده است. در بررسی تقریباً 100 حاملگی در زنانی که در معرض سیمواستاتین یا لواستاتین قرار داشتند، بروز ناهنجاری های مادرزادی، سقط جنین خود به خود و مرگ و میر جنین/ مرده زایی از آنچه در جمعیت عمومی انتظار می رفت بیشتر نبود. تعداد موارد برای رد افزایش ≥3 تا 4 برابری ناهنجاری های مادرزادی نسبت به بروز پس زمینه کافی است. در 89 درصد از حاملگی‌های بعدی، درمان دارویی قبل از بارداری شروع شد و در مرحله‌ای در سه ماهه اول که حاملگی مشخص شد، قطع شد. داده های حیوانی آتورواستاتین آتورواستاتین از جفت موش صحرایی عبور می کند و در کبد جنین به سطحی معادل پلاسمای مادر می رسد. هنگامی که آتورواستاتین در حین اندام زایی در موش های باردار و خرگوش ها به ترتیب با دوزهای خوراکی تا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد، در موش ها با دوزهای تا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا در خرگوش ها با دوزهای 0 میلی گرم در کیلوگرم در روز تراتوژن نداشت. این دوزها بر اساس مساحت سطح (mg/m2) منجر به چندین برابر در حدود 30 برابر (موش) یا 20 برابر (خرگوش) قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD شد. در موش‌ها، دوز سمی 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم باعث افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی و کاهش وزن بدن جنین شد. در دوزهای سمی مادرانه 50 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش، کاهش پس از لانه گزینی افزایش یافته و در 100 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن جنین کاهش می یابد. در مطالعه‌ای بر روی موش‌های باردار که آتورواستاتین کلسیم را با دوزهای معادل 20، 100 یا 225 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، از روز هفتم بارداری تا روز بیستم شیردهی (از شیر گرفتن) تجویز کردند، میزان بقا در بدو تولد، روز 4 پس از زایمان، از شیر گرفتن مادر، و پس از 2 پس از زایمان کاهش یافت. mg/kg/day، دوزی که در آن سمیت مادری مشاهده شد. وزن بدن توله سگ در طول روز 21 پس از تولد 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و تا روز 91 پس از زایمان با دوز 225 میلی گرم بر کیلوگرم در روز کاهش یافت. رشد توله سگ به تعویق افتاد (عملکرد روتورود در 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و لرزش صوتی با دوز 225 میلی گرم بر کیلوگرم در روز؛ جدا شدن پینه و باز شدن چشم در 225 میلی گرم بر کیلوگرم در روز). این دوزهای آتورواستاتین مطابق با 6 برابر (100 میلی گرم بر کیلوگرم) و 22 برابر (225 میلی گرم بر کیلوگرم) قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD، بر اساس AUC است. آملودیپین هنگامی که موش‌های باردار و خرگوش‌ها با آملودیپین ماله‌آت به صورت خوراکی با دوزهای تا 10 میلی‌گرم آملودیپین/کیلوگرم در روز (به ترتیب تقریباً 10 و 20 برابر MRHD بر اساس سطح اندام‌زایی بدنشان، به ترتیب) تحت درمان خوراکی قرار گرفتند، هیچ مدرکی دال بر تراتوژنیسیته یا سایر سمیت جنین/جنین یافت نشد. با این حال، برای موش ها، اندازه بستر به طور قابل توجهی کاهش یافت (حدود 50٪) و تعداد مرگ و میرهای داخل رحمی به طور قابل توجهی افزایش یافت (حدود 5 برابر) در موش هایی که آملودیپین مالئات با دوز معادل 10 میلی گرم آملودیپین / کیلوگرم / روز به مدت 14 روز قبل از جفت گیری و در طول جفت گیری و بارداری دریافت کردند. نشان داده شده است که آملودیپین مالئات هم دوره حاملگی و هم طول مدت زایمان را در موش ها در این دوز طولانی می کند.

12.1 مکانیسم اثر آملودیپین بیسیلات و آتورواستاتین کلسیم ترکیبی از دو دارو است، یک مسدود کننده کانال کلسیم دی هیدروپیریدی (آملودیپین) و یک مهارکننده ردوکتاز HMG-CoA (آتورواستاتین). جزء آملودیپین آملودیپین بیسیلات و آتورواستاتین کلسیم، هجوم یون های کلسیم از طریق غشاء را به ماهیچه صاف عروق و عضله قلب مهار می کند. جزء آتورواستاتین آملودیپین بیسیلات و آتورواستاتین کلسیم یک مهارکننده انتخابی و رقابتی HMG-CoA ردوکتاز، آنزیم محدود کننده سرعت است که 3-هیدروکسی-3- متیل گلوتاریل-کوآنزیم A را به موالونات، پیش ساز استرول ها، تبدیل می کند. آملودیپین آملودیپین به هر دو محل اتصال دی هیدروپیریدین و غیر دی هیدروپیریدین متصل می شود. فرآیندهای انقباضی عضله قلب و ماهیچه صاف عروق به حرکت یون های کلسیم خارج سلولی به داخل این سلول ها از طریق کانال های یونی خاص بستگی دارد. آملودیپین به طور انتخابی هجوم یون کلسیم به غشای سلولی را مهار می کند و تأثیر بیشتری بر سلول های ماهیچه صاف عروقی نسبت به سلول های عضله قلب دارد. اثرات اینوتروپیک منفی را می توان در شرایط آزمایشگاهی تشخیص داد، اما چنین اثراتی در حیوانات دست نخورده در دوزهای درمانی دیده نشده است. غلظت کلسیم سرم تحت تأثیر آملودیپین قرار نمی گیرد. آملودیپین یک گشادکننده عروق محیطی است که مستقیماً بر روی ماهیچه صاف عروق تأثیر می گذارد و باعث کاهش مقاومت عروق محیطی و کاهش فشار خون می شود. مکانیسم‌های دقیقی که با آن آملودیپین آنژین را تسکین می‌دهد به طور کامل مشخص نشده است، اما تصور می‌شود که شامل موارد زیر است: آنژین ناشی از فعالیت: در بیماران مبتلا به آنژین ناشی از فعالیت، آملودیپین مقاومت کلی محیطی (پس‌بار) را که قلب در برابر آن کار می‌کند کاهش می‌دهد و نرخ محصول فشار را کاهش می‌دهد و بنابراین در هر سطحی که نیاز به اکسیژن میوکارد دارد، کاهش می‌یابد. آنژین عروقی: نشان داده شده است که آملودیپین در پاسخ به کلسیم، پتاسیم اپی نفرین، سروتونین و آنالوگ ترومبوکسان A2 در مدل های حیوانی تجربی و در عروق کرونر انسان در شرایط آزمایشگاهی، انقباض و بازگرداندن جریان خون در شریان های کرونر و شریان ها را بازیابی می کند. این مهار اسپاسم کرونری مسئول اثربخشی آملودیپین در آنژین وازواسپاستیک (پرینزمتال یا نوع آن) است. آتورواستاتین آتورواستاتین یک مهارکننده انتخابی و رقابتی HMG-CoA ردوکتاز، آنزیم محدود کننده سرعت است که 3-هیدروکسی-3- متیل گلوتاریل-کوآنزیم A را به موالونات، پیش ساز استرول ها، از جمله کلسترول، تبدیل می کند. در مدل های حیوانی، آتورواستاتین با مهار HMG-CoA ردوکتاز و سنتز کلسترول در کبد و با افزایش تعداد گیرنده های LDL کبدی روی سطح سلول، سطوح کلسترول و لیپوپروتئین پلاسما را کاهش می دهد تا جذب و کاتابولیسم LDL را افزایش دهد. آتورواستاتین همچنین تولید LDL و تعداد ذرات LDL را کاهش می دهد.

12.2 فارماکودینامیک آملودیپین به دنبال تجویز دوزهای درمانی در بیماران مبتلا به فشار خون بالا، آملودیپین باعث اتساع عروق می شود که منجر به کاهش فشار خون در حالت خوابیده و ایستاده می شود. این کاهش فشار خون با تغییر قابل توجهی در ضربان قلب یا سطح کاتکول آمین پلاسما با دوز مزمن همراه نیست. اگرچه تجویز داخل وریدی آملودیپین حاد باعث کاهش فشار خون شریانی و افزایش ضربان قلب در مطالعات همودینامیک بیماران مبتلا به آنژین مزمن پایدار می شود، اما تجویز خوراکی مزمن آملودیپین در آزمایشات بالینی منجر به تغییرات بالینی قابل توجهی در ضربان قلب یا فشار خون در بیماران مبتلا به آنژین با فشار خون نرمال نشد. با تجویز خوراکی مزمن یک بار در روز، اثر ضد فشار خون حداقل به مدت 24 ساعت حفظ می شود. غلظت پلاسما با اثر در بیماران جوان و مسن همبستگی دارد. میزان کاهش فشار خون با آملودیپین نیز با ارتفاع ارتفاع قبل از درمان در ارتباط است. بنابراین، افراد مبتلا به فشار خون متوسط ​​(فشار دیاستولیک 105 تا 114 میلی‌متر جیوه) حدود 50 درصد پاسخ بیشتری نسبت به بیماران مبتلا به فشار خون خفیف (فشار دیاستولیک 90 تا 104 میلی‌متر جیوه) داشتند. افراد دارای فشار خون نرمال هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در فشار خون (1/-2 میلی متر جیوه) را تجربه نکردند. در بیماران مبتلا به فشار خون با عملکرد طبیعی کلیه، دوزهای درمانی آملودیپین منجر به کاهش مقاومت عروق کلیوی و افزایش سرعت فیلتراسیون گلومرولی و جریان موثر پلاسمای کلیه بدون تغییر در کسر فیلتراسیون یا پروتئینوری شد. همانند سایر مسدود کننده های کانال کلسیم، اندازه گیری همودینامیک عملکرد قلب در حالت استراحت و در حین ورزش (یا راه رفتن) در بیماران با عملکرد طبیعی بطن تحت درمان با آملودیپین عموماً افزایش اندکی در شاخص قلبی بدون تأثیر قابل توجهی بر dP/dt یا فشار یا حجم دیاستولیک انتهای بطن چپ نشان داده است. در مطالعات همودینامیکی، آملودیپین با اثر اینوتروپیک منفی در صورت تجویز در محدوده دوز درمانی برای حیوانات دست نخورده و انسان، حتی در صورت تجویز همزمان با بتابلوکرها در انسان، همراه نبوده است. یافته های مشابه، با این حال، در بیماران عادی یا با جبران نارسایی قلبی با عوامل دارای اثرات اینوتروپیک منفی قابل توجهی مشاهده شده است. آملودیپین عملکرد گره سینوسی دهلیزی یا هدایت دهلیزی را در حیوانات دست نخورده یا انسان تغییر نمی دهد. در بیماران مبتلا به آنژین مزمن پایدار، تجویز داخل وریدی 10 میلی گرم به طور قابل توجهی هدایت A-H و H-V و زمان بهبودی گره سینوسی پس از ضربان را تغییر نداد. نتایج مشابهی در بیمارانی که آملودیپین و بتابلوکرهای همزمان دریافت می کردند به دست آمد. در مطالعات بالینی که در آنها آملودیپین همراه با بتابلوکرها در بیماران مبتلا به فشار خون بالا یا آنژین تجویز شد، هیچ اثر نامطلوبی بر پارامترهای الکتروکاردیوگرافی مشاهده نشد. در آزمایش‌های بالینی تنها با بیماران آنژین، درمان با آملودیپین فواصل الکتروکاردیوگرافی را تغییر نداد یا درجات بالاتری از بلوک‌های AV را ایجاد نکرد. آتورواستاتین آتورواستاتین و همچنین برخی از متابولیت های آن از نظر فارماکولوژیک در انسان فعال هستند. کبد محل اصلی عمل و محل اصلی سنتز کلسترول و پاکسازی LDL است. دوز دارو، به جای غلظت سیستمیک دارو، با کاهش LDL-C ارتباط بهتری دارد. فردی کردن دوز دارو باید بر اساس پاسخ درمانی باشد [به دوز و تجویز (2) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی سیلدنافیل: هنگامی که آملودیپین و سیلدنافیل به صورت ترکیبی استفاده می شدند، هر یک از داروها به طور مستقل اثر کاهش فشار خون خود را اعمال می کردند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک جذب آملودیپین: پس از تجویز خوراکی دوزهای درمانی آملودیپین به تنهایی، جذب حداکثر غلظت پلاسمایی را بین 6 تا 12 ساعت ایجاد می کند. فراهمی زیستی مطلق بین 64 تا 90 درصد برآورد شده است. آتورواستاتین: پس از تجویز خوراکی به تنهایی، آتورواستاتین به سرعت جذب می شود. حداکثر غلظت پلاسما در عرض 1 تا 2 ساعت رخ می دهد. میزان جذب متناسب با دوز آتورواستاتین افزایش می یابد. فراهمی زیستی مطلق آتورواستاتین (داروی اصلی) تقریباً 14٪ است و در دسترس بودن سیستمیک فعالیت مهاری HMG-CoA ردوکتاز تقریباً 30٪ است. در دسترس بودن سیستمیک کم به کلیرانس پیش سیستمیک در مخاط دستگاه گوارش و/یا متابولیسم گذر اول کبدی نسبت داده می شود. غلظت آتورواستاتین پلاسما (تقریباً 30٪ برای Cmax و AUC) پس از تجویز دارو در شب در مقایسه با صبح کمتر است. با این حال، کاهش LDL-C بدون توجه به زمان مصرف دارو یکسان است [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2)]. آملودیپین بسیلات و آتورواستاتین کلسیم: پس از تجویز خوراکی آملودیپین بیسیلات و آتورواستاتین کلسیم، حداکثر غلظت آملودیپین و آتورواستاتین در پلاسما به ترتیب 6 تا 12 ساعت و 1 تا 2 ساعت پس از مصرف مشاهده می شود. سرعت و میزان جذب (دسترسی زیستی) آملودیپین و آتورواستاتین از آملودیپین بسیلات و آتورواستاتین کلسیم تفاوت قابل توجهی با فراهمی زیستی آملودیپین و آتورواستاتین تجویز شده جداگانه ندارد (به بالا مراجعه کنید). فراهمی زیستی آملودیپین از آملودیپین بیسیلات و آتورواستاتین کلسیم تحت تأثیر غذا قرار نگرفت. غذا سرعت و میزان جذب آتورواستاتین از آملودیپین بیسیلات و آتورواستاتین کلسیم را به ترتیب تقریباً 32% و 11% کاهش می دهد، همانطور که با آتورواستاتین به تنهایی تجویز می شود. کاهش LDL-C مشابه است چه آتورواستاتین با غذا یا بدون غذا داده شود. توزیع آملودیپین: مطالعات خارج از بدن نشان داده است که تقریباً 93 درصد از داروی آملودیپین در گردش به پروتئین های پلاسما در بیماران مبتلا به فشار خون بالا متصل می شود. سطوح پلاسمایی آملودیپین در حالت پایدار پس از 7 تا 8 روز مصرف متوالی روزانه حاصل می شود. آتورواستاتین: میانگین حجم توزیع آتورواستاتین تقریباً 381 لیتر است. آتورواستاتین ≥98% به پروتئین های پلاسما متصل می شود. نسبت خون به پلاسما تقریباً 0.25 نشان دهنده نفوذ ضعیف دارو به گلبول های قرمز است. بر اساس مشاهدات در موش‌ها، آتورواستاتین کلسیم احتمالاً در شیر انسان ترشح می‌شود [به موارد منع مصرف (4) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.3) مراجعه کنید. متابولیسم آملودیپین: آملودیپین به طور گسترده (حدود 90٪) از طریق متابولیسم کبدی به متابولیت های غیر فعال تبدیل می شود. آتورواستاتین: آتورواستاتین به طور گسترده به مشتقات ارتو و پارا هیدروکسیله و محصولات مختلف بتا اکسیداسیون متابولیزه می شود. مهار در شرایط آزمایشگاهی HMG-CoA ردوکتاز توسط متابولیت های ارتو و پاراهیدروکسیله برابر با آتورواستاتین است. تقریباً 70 درصد از فعالیت مهاری در گردش HMG-CoA ردوکتاز به متابولیت‌های فعال نسبت داده می‌شود. مطالعات آزمایشگاهی اهمیت متابولیسم آتورواستاتین توسط سیتوکروم P4503A4 را نشان می دهد که با افزایش غلظت آتورواستاتین در پلاسما در انسان به دنبال مصرف همزمان با اریترومایسین، یک مهارکننده شناخته شده این ایزوآنزیم، مطابقت دارد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. در حیوانات، متابولیت ارتو هیدروکسی تحت گلوکورونیداسیون بیشتر قرار می گیرد. دفع آملودیپین: دفع از پلاسما دو فازی است و نیمه عمر حذف نهایی حدود 30 تا 50 ساعت است. ده درصد از ترکیب اصلی آملودیپین و 60 درصد از متابولیت های آملودیپین از طریق ادرار دفع می شود. آتورواستاتین: آتورواستاتین و متابولیت های آن عمدتاً در صفرا بدنبال متابولیسم کبدی و/یا خارج کبدی دفع می شوند. با این حال، به نظر نمی رسد که این دارو تحت گردش مجدد کبدی قرار گیرد. میانگین نیمه عمر حذف آتورواستاتین از پلاسما در انسان تقریباً 14 ساعت است، اما نیمه عمر فعالیت مهاری HMG-CoA ردوکتاز 20 تا 30 ساعت است زیرا سهم متابولیت های فعال دارد. کمتر از 2٪ از دوز آتورواستاتین در ادرار پس از مصرف خوراکی بازیابی می شود. جمعیت های خاص آملودیپین سالمندان: بیماران مسن ترخیص کالا از گمرک آملودیپین را کاهش داده و در نتیجه AUC تقریباً 40 تا 60 درصد افزایش می یابد و ممکن است به دوز اولیه کمتر آملودیپین نیاز باشد. آتورواستاتین: غلظت پلاسمایی آتورواستاتین (تقریباً 40٪ برای C max و 30٪ برای AUC) در افراد مسن سالم (سن بالای 65 سال) نسبت به بزرگسالان جوان بیشتر است. داده های بالینی حاکی از درجه بیشتری از کاهش LDL در هر دوز آتورواستاتین در جمعیت مسن در مقایسه با بزرگسالان جوان است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. آملودیپین کودکان: شصت و دو بیمار مبتلا به فشار خون بالا در سنین 6 تا 17 سال دوزهای آملودیپین را بین 1.25 تا 20 میلی گرم دریافت کردند. کلیرانس تنظیم شده با وزن و حجم توزیع مشابه مقادیر در بزرگسالان بود. آتورواستاتین: ترخیص کالا از گمرک خوراکی آتورواستاتین در افراد اطفال مشابه بزرگسالان به نظر می رسد که به صورت آلومتری وزن بدن اندازه گیری شود، زیرا وزن بدن تنها متغیر کمکی قابل توجه در مدل فارماکوکینتیک جمعیت آتورواستاتین با داده هایی از جمله بیماران HeFH کودکان (سن 10 سال تا 17 سال، مطالعه 8 تا 17 سال، در یک هفته باز) بود. جنسیت آتورواستاتین: غلظت پلاسمایی آتورواستاتین در زنان با مردان متفاوت است (تقریباً 20٪ برای C max بیشتر و 10٪ برای AUC کمتر). با این حال، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در کاهش LDL-C با آتورواستاتین بین مردان و زنان وجود ندارد. نارسایی کلیه آملودیپین: فارماکوکینتیک آملودیپین به طور قابل توجهی تحت تأثیر نارسایی کلیوی نیست. بنابراین بیماران مبتلا به نارسایی کلیه ممکن است دوز اولیه معمول آملودیپین را دریافت کنند. آتورواستاتین: بیماری کلیوی تأثیری بر غلظت پلاسمایی یا کاهش LDL-C آتورواستاتین ندارد. بنابراین، تنظیم دوز آتورواستاتین در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی ضروری نیست [به دوز و نحوه تجویز (2) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. همودیالیز در حالی که مطالعاتی بر روی بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی انجام نشده است، انتظار نمی رود که همودیالیز آتورواستاتین یا آملودیپین را پاک کند زیرا هر دو دارو به طور گسترده به پروتئین های پلاسما متصل می شوند. نارسایی کبدی آملودیپین: بیماران مسن و بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، کلیرانس آملودیپین را کاهش داده و در نتیجه AUC تقریباً 40 تا 60 درصد افزایش می یابد. آتورواستاتین: در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی الکلی، غلظت پلاسمایی آتورواستاتین به طور قابل توجهی افزایش می یابد. C max و AUC هر کدام 4 برابر در بیماران مبتلا به بیماری Childs-Pugh A بیشتر است. Cmax و AUC آتورواستاتین در بیماران مبتلا به بیماری Childs-Pugh B به ترتیب تقریباً 16 و 11 برابر افزایش یافته است [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آتورواستاتین در بیماران مبتلا به بیماری فعال کبدی منع مصرف دارد. نارسایی قلبی آملودیپین: در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی متوسط ​​تا شدید، افزایش AUC برای آملودیپین مشابه آنچه در افراد مسن و در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مشاهده شد، بود. اثرات سایر داروها بر آملودیپین بیسیلات و آتورواستاتین کلسیم آملودیپین: مصرف همزمان سایمتیدین، آنتی اسیدهای هیدروکسید منیزیم و آلومینیوم، سیلدنافیل و آب گریپ فروت هیچ تاثیری بر قرار گرفتن در معرض آملودیپین ندارد. مهارکننده‌های CYP3A: تجویز همزمان 180 میلی‌گرم دیلتیازم در روز با 5 میلی‌گرم آملودیپین در بیماران مسن فشار خون بالا منجر به افزایش 60 درصدی مواجهه سیستمیک با آملودیپین شد. مصرف همزمان اریترومایسین در داوطلبان سالم به طور قابل توجهی میزان مواجهه سیستمیک آملودیپین را تغییر نداد. با این حال، مهارکننده های قوی CYP3A (به عنوان مثال، ایتراکونازول، کلاریترومایسین) ممکن است غلظت آملودیپین در پلاسما را به میزان بیشتری افزایش دهند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. آتورواستاتین: آتورواستاتین سوبسترای ناقل کبدی، ناقل OATP1B1 و OATP1B3 است. متابولیت های آتورواستاتین سوبستراهای OATP1B1 هستند. آتورواستاتین همچنین به عنوان سوبسترای انتقال دهنده جریان BCRP شناخته می شود که ممکن است جذب روده ای و کلیرانس صفراوی آتورواستاتین را محدود کند. جدول 6 اثرات سایر داروها را بر فارماکوکینتیک آتورواستاتین نشان می دهد جدول 6. اثر داروهای تجویز همزمان بر فارماکوکینتیک آتورواستاتین داروی همزمان و رژیم دوز آتورواستاتین دوز (میلی گرم) نسبت AUC و نسبت C max & # سیکلوسپورین 5.2 میلی گرم/کیلوگرم در روز، دوز پایدار 10 میلی گرم QD 60. mg BID b /ritonavir 200 mg BID b، 7 روز 10 mg، SD c 9.36 8.58 # گلکاپرویر 400 میلی گرم QD a / پیبرنتاسویر 120 میلی گرم QD a، 7 روز 10 میلی گرم QD a برای 7 روز 8.28 22.00 # Telaprevir 750 mg q8h f، 10 روز 20 mg، SD c 7.88 10.60 #، ‡ Saquinavir 400 mg BID b /ritonavir 400mg BID، 15 روز 40 mg 3D1 QD 09. a /گرازوپرویر 200 میلی گرم QD a , 13 روز 10 میلی گرم SD c 1.95 4.34 # Simeprevir 150 mg QD a , 10 روز 40 mg SD c 2.12 1.70 # کلاریترومایسین 500 mg BID b . 9 روز Q4 Q4 Q4 برای 80 روز. 300 میلی گرم BID ب /ritonavir 100 mg BID, 9 روز 10 mg QD a به مدت 4 روز 3.45 2.25 # ایتراکونازول 200 میلی گرم QD a , 4 روز 40 میلی گرم SD c 3.32 1.20 # Letermovir 480 mg QD a , 10 روز 20 mg2 SD. 700 mg BID b/ritonavir 100 mg BID b , 14 روز 10 mg QD a برای 4 روز 2.53 2.84 # Fosamprenavir 1400 mg BID b , 14 روز 10 mg QD a به مدت 4 روز 2.30 4.04 4.04 # 25 mgD1 برای روز Q20 BID1 28 روز 1.74 2.22 # آب گریپ فروت، 240 میلی لیتر QD a، * 40 میلی گرم، SD c 1.37 1.16 دیلتیازم 240 میلی گرم QD a، 28 روز 40 میلی گرم، SD c 1.51 1.00 اریترومایسین 1.00 میلی گرم اریترومایسین 500 میلی گرم QID 1، 1 میلی گرم QID3 روز 1.38 آملودیپین 10 میلی گرم، تک دوز 80 میلی گرم، SD c 1.18 0.91 سایمتیدین 300 میلی گرم QID e، 2 هفته 10 میلی گرم QD a برای 2 هفته 1.00 0.89 کولستیپول 10 گرم BID b، 24 هفته 0.8 هفته 40 میلی گرم QD a 30 میلی لیتر QD a، 17 روز 10 میلی گرم QD a به مدت 15 روز 0.66 0.67 Efavirenz 600 mg QD a، 14 روز 10 میلی گرم برای 3 روز 0.59 1.01 # ریفامپین 600 میلی گرم QD a، 7 روز (تجویز همزمان) † 40 میلی گرم 1 #20 میلی گرم QD 0.9 در ، 5 روز (دوزهای جداگانه) † 40 میلی گرم SD c 0.20 0.60 # جمفیبروزیل 600 میلی گرم BID b ، 7 روز 40 میلی گرم SD c 1.35 1.00 # فنوفیبرات 160 میلی گرم QD a ، 7 روز . ، 7 روز 40 میلی گرم SD c 2.32 2.66 و نسبت درمان ها را نشان می دهد (دارو همراه با آتورواستاتین در مقابل آتورواستاتین به تنهایی). # برای اهمیت بالینی به بخش های 5.1 و 7 مراجعه کنید. * افزایش بیشتر در AUC (نسبت AUC تا 2.5) و/یا Cmax (نسبت C max تا 1.71) با مصرف بیش از حد گریپ فروت (≥ 750 میلی لیتر تا 1.2 لیتر در روز) گزارش شده است. ** نسبت بر اساس یک نمونه گرفته شده 8 تا 16 ساعت پس از دوز. † با توجه به مکانیسم تعامل دوگانه ریفامپین، تجویز همزمان آتورواستاتین با ریفامپین توصیه می شود، زیرا تجویز تاخیری آتورواستاتین پس از تجویز ریفامپین با کاهش قابل توجه غلظت آتورواستاتین در پلاسما همراه بوده است. ‡ دوز ساکویناویر به همراه ریتوناویر در این مطالعه دوز مورد استفاده بالینی نیست. افزایش مواجهه با آتورواستاتین در صورت استفاده بالینی احتمالاً بیشتر از آنچه در این مطالعه مشاهده شد است. بنابراین باید احتیاط کرد و از کمترین دوز لازم استفاده کرد. a یک بار در روز b دو بار در روز c تک دوز d سه بار در روز e چهار بار در روز f هر 8 ساعت اثرات آملودیپین بسیلات و آتورواستاتین کلسیم بر سایر داروها آملودیپین: آملودیپین یک مهارکننده ضعیف CYP3A است و ممکن است قرار گرفتن در معرض سوبستراهای CYP3A را افزایش دهد. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که آملودیپین هیچ تأثیری بر اتصال دیگوکسین، فنی توئین، وارفارین و ایندومتاسین به پروتئین پلاسمای انسانی ندارد. آملودیپین همزمان بر قرار گرفتن در معرض آتورواستاتین، دیگوکسین، اتانول و زمان پاسخ پروترومبین وارفارین تاثیری ندارد. سیکلوسپورین: یک مطالعه آینده نگر در بیماران پیوند کلیه (N=11) به طور متوسط ​​40 درصد افزایش در سطوح پایین سیکلوسپورین را هنگام درمان همزمان با آملودیپین نشان داد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. تاکرولیموس: یک مطالعه آینده نگر در داوطلبان چینی سالم (N = 9) با بیانگرهای CYP3A5، افزایش 2.5 تا 4 برابری قرار گرفتن در معرض تاکرولیموس را هنگام تجویز همزمان با آملودیپین در مقایسه با تاکرولیموس به تنهایی نشان داد. این یافته در افراد غیر بیان کننده CYP3A5 مشاهده نشد (N=6). با این حال، افزایش 3 برابری قرار گرفتن در معرض پلاسما با تاکرولیموس در یک بیمار پیوند کلیه (غیر بیان کننده CYP3A5) با شروع آملودیپین برای درمان فشار خون بالا پس از پیوند و در نتیجه کاهش دوز تاکرولیموس گزارش شده است. صرف نظر از وضعیت ژنوتیپ CYP3A5، امکان تداخل با این داروها را نمی توان رد کرد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. آتورواستاتین: جدول 7 اثرات آتورواستاتین را بر فارماکوکینتیک سایر داروها نشان می دهد. جدول 7. اثر آتورواستاتین بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان آتورواستاتین داروی همزمان و رژیم دوز دارو/دوز (میلی‌گرم) نسبت AUC نسبت C max 80 میلی‌گرم QD a برای 15 روز آنتی‌پیرین، 600 میلی‌گرم SD SD برای روز 1.030. 0.25 میلی گرم QD a، 20 روز 1.15 1.20 40 میلی گرم QD a به مدت 22 روز ضد بارداری خوراکی QD a، 2 ماه - نورتیندرون 1 میلی گرم - اتینیل استرادیول 35 میکروگرم 1.281.19 1.231.30 10 میلی گرم، SD c تیپراناویر 500 میلی گرم BID b / ریتوناویر 200 میلی گرم BID b، 7 روز 1.08 0.96 10 میلی گرم QD a به مدت 4 روز Fosamprenavir 1400 mg BID 8.7 روز B، 130 روز روز فوزامپرناویر 700 میلی گرم BID b / ریتوناویر 100 میلی گرم BID b، 14 روز 0.99 0.94 # برای اهمیت بالینی به بخش 7 مراجعه کنید. a یک بار در روز b دو بار در روز c یک دوز آتورواستاتین هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر زمان پروترومبین نداشت که در بیمارانی که درمان مزمن وارفارین دریافت می کردند.

جذب آملودیپین: پس از تجویز خوراکی دوزهای درمانی آملودیپین به تنهایی، جذب حداکثر غلظت پلاسمایی را بین 6 تا 12 ساعت ایجاد می کند. فراهمی زیستی مطلق بین 64 تا 90 درصد برآورد شده است. آتورواستاتین: پس از تجویز خوراکی به تنهایی، آتورواستاتین به سرعت جذب می شود. حداکثر غلظت پلاسما در عرض 1 تا 2 ساعت رخ می دهد. میزان جذب متناسب با دوز آتورواستاتین افزایش می یابد. فراهمی زیستی مطلق آتورواستاتین (داروی اصلی) تقریباً 14٪ است و در دسترس بودن سیستمیک فعالیت مهاری HMG-CoA ردوکتاز تقریباً 30٪ است. در دسترس بودن سیستمیک کم به کلیرانس پیش سیستمیک در مخاط دستگاه گوارش و/یا متابولیسم گذر اول کبدی نسبت داده می شود. غلظت آتورواستاتین پلاسما (تقریباً 30٪ برای Cmax و AUC) پس از تجویز دارو در شب در مقایسه با صبح کمتر است. با این حال، کاهش LDL-C بدون توجه به زمان مصرف دارو یکسان است [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2)]. آملودیپین بسیلات و آتورواستاتین کلسیم: پس از تجویز خوراکی آملودیپین بیسیلات و آتورواستاتین کلسیم، حداکثر غلظت آملودیپین و آتورواستاتین در پلاسما به ترتیب 6 تا 12 ساعت و 1 تا 2 ساعت پس از مصرف مشاهده می شود. سرعت و میزان جذب (دسترسی زیستی) آملودیپین و آتورواستاتین از آملودیپین بسیلات و آتورواستاتین کلسیم تفاوت قابل توجهی با فراهمی زیستی آملودیپین و آتورواستاتین تجویز شده جداگانه ندارد (به بالا مراجعه کنید). فراهمی زیستی آملودیپین از آملودیپین بیسیلات و آتورواستاتین کلسیم تحت تأثیر غذا قرار نگرفت. غذا سرعت و میزان جذب آتورواستاتین از آملودیپین بیسیلات و آتورواستاتین کلسیم را به ترتیب تقریباً 32% و 11% کاهش می دهد، همانطور که با آتورواستاتین به تنهایی تجویز می شود. کاهش LDL-C مشابه است چه آتورواستاتین با غذا یا بدون غذا داده شود. توزیع آملودیپین: مطالعات خارج از بدن نشان داده است که تقریباً 93 درصد از داروی آملودیپین در گردش به پروتئین های پلاسما در بیماران مبتلا به فشار خون بالا متصل می شود. سطوح پلاسمایی آملودیپین در حالت پایدار پس از 7 تا 8 روز مصرف متوالی روزانه حاصل می شود. آتورواستاتین: میانگین حجم توزیع آتورواستاتین تقریباً 381 لیتر است. آتورواستاتین ≥98% به پروتئین های پلاسما متصل می شود. نسبت خون به پلاسما تقریباً 0.25 نشان دهنده نفوذ ضعیف دارو به گلبول های قرمز است. بر اساس مشاهدات در موش‌ها، آتورواستاتین کلسیم احتمالاً در شیر انسان ترشح می‌شود [به موارد منع مصرف (4) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.3) مراجعه کنید. متابولیسم آملودیپین: آملودیپین به طور گسترده (حدود 90٪) از طریق متابولیسم کبدی به متابولیت های غیر فعال تبدیل می شود. آتورواستاتین: آتورواستاتین به طور گسترده به مشتقات ارتو و پارا هیدروکسیله و محصولات مختلف بتا اکسیداسیون متابولیزه می شود. مهار در شرایط آزمایشگاهی HMG-CoA ردوکتاز توسط متابولیت های ارتو و پاراهیدروکسیله برابر با آتورواستاتین است. تقریباً 70 درصد از فعالیت مهاری در گردش HMG-CoA ردوکتاز به متابولیت‌های فعال نسبت داده می‌شود. مطالعات آزمایشگاهی اهمیت متابولیسم آتورواستاتین توسط سیتوکروم P4503A4 را نشان می دهد که با افزایش غلظت آتورواستاتین در پلاسما در انسان به دنبال مصرف همزمان با اریترومایسین، یک مهارکننده شناخته شده این ایزوآنزیم، مطابقت دارد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. در حیوانات، متابولیت ارتو هیدروکسی تحت گلوکورونیداسیون بیشتر قرار می گیرد. دفع آملودیپین: دفع از پلاسما دو فازی است و نیمه عمر حذف نهایی حدود 30 تا 50 ساعت است. ده درصد از ترکیب اصلی آملودیپین و 60 درصد از متابولیت های آملودیپین از طریق ادرار دفع می شود. آتورواستاتین: آتورواستاتین و متابولیت های آن عمدتاً در صفرا بدنبال متابولیسم کبدی و/یا خارج کبدی دفع می شوند. با این حال، به نظر نمی رسد که این دارو تحت گردش مجدد کبدی قرار گیرد. میانگین نیمه عمر حذف آتورواستاتین از پلاسما در انسان تقریباً 14 ساعت است، اما نیمه عمر فعالیت مهاری HMG-CoA ردوکتاز 20 تا 30 ساعت است زیرا سهم متابولیت های فعال دارد. کمتر از 2٪ از دوز آتورواستاتین در ادرار پس از مصرف خوراکی بازیابی می شود. جمعیت های خاص آملودیپین سالمندان: بیماران مسن ترخیص کالا از گمرک آملودیپین را کاهش داده و در نتیجه AUC تقریباً 40 تا 60 درصد افزایش می یابد و ممکن است به دوز اولیه کمتر آملودیپین نیاز باشد. آتورواستاتین: غلظت پلاسمایی آتورواستاتین (تقریباً 40٪ برای C max و 30٪ برای AUC) در افراد مسن سالم (سن بالای 65 سال) نسبت به بزرگسالان جوان بیشتر است. داده های بالینی حاکی از درجه بیشتری از کاهش LDL در هر دوز آتورواستاتین در جمعیت مسن در مقایسه با بزرگسالان جوان است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. آملودیپین کودکان: شصت و دو بیمار مبتلا به فشار خون بالا در سنین 6 تا 17 سال دوزهای آملودیپین را بین 1.25 تا 20 میلی گرم دریافت کردند. کلیرانس تنظیم شده با وزن و حجم توزیع مشابه مقادیر در بزرگسالان بود. آتورواستاتین: ترخیص کالا از گمرک خوراکی آتورواستاتین در افراد اطفال مشابه بزرگسالان به نظر می رسد که به صورت آلومتری وزن بدن اندازه گیری شود، زیرا وزن بدن تنها متغیر کمکی قابل توجه در مدل فارماکوکینتیک جمعیت آتورواستاتین با داده هایی از جمله بیماران HeFH کودکان (سن 10 سال تا 17 سال، مطالعه 8 تا 17 سال، در یک هفته باز) بود. جنسیت آتورواستاتین: غلظت پلاسمایی آتورواستاتین در زنان با مردان متفاوت است (تقریباً 20٪ برای C max بیشتر و 10٪ برای AUC کمتر). با این حال، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در کاهش LDL-C با آتورواستاتین بین مردان و زنان وجود ندارد. نارسایی کلیه آملودیپین: فارماکوکینتیک آملودیپین به طور قابل توجهی تحت تأثیر نارسایی کلیوی نیست. بنابراین بیماران مبتلا به نارسایی کلیه ممکن است دوز اولیه معمول آملودیپین را دریافت کنند. آتورواستاتین: بیماری کلیوی تأثیری بر غلظت پلاسمایی یا کاهش LDL-C آتورواستاتین ندارد. بنابراین، تنظیم دوز آتورواستاتین در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی ضروری نیست [به دوز و نحوه تجویز (2) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. همودیالیز در حالی که مطالعاتی بر روی بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی انجام نشده است، انتظار نمی رود که همودیالیز آتورواستاتین یا آملودیپین را پاک کند زیرا هر دو دارو به طور گسترده به پروتئین های پلاسما متصل می شوند. نارسایی کبدی آملودیپین: بیماران مسن و بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، کلیرانس آملودیپین را کاهش داده و در نتیجه AUC تقریباً 40 تا 60 درصد افزایش می یابد. آتورواستاتین: در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی الکلی، غلظت پلاسمایی آتورواستاتین به طور قابل توجهی افزایش می یابد. C max و AUC هر کدام 4 برابر در بیماران مبتلا به بیماری Childs-Pugh A بیشتر است. Cmax و AUC آتورواستاتین در بیماران مبتلا به بیماری Childs-Pugh B به ترتیب تقریباً 16 و 11 برابر افزایش یافته است [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آتورواستاتین در بیماران مبتلا به بیماری فعال کبدی منع مصرف دارد. نارسایی قلبی آملودیپین: در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی متوسط ​​تا شدید، افزایش AUC برای آملودیپین مشابه آنچه در افراد مسن و در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مشاهده شد، بود. اثرات سایر داروها بر آملودیپین بیسیلات و آتورواستاتین کلسیم آملودیپین: مصرف همزمان سایمتیدین، آنتی اسیدهای هیدروکسید منیزیم و آلومینیوم، سیلدنافیل و آب گریپ فروت هیچ تاثیری بر قرار گرفتن در معرض آملودیپین ندارد. مهارکننده‌های CYP3A: تجویز همزمان 180 میلی‌گرم دیلتیازم در روز با 5 میلی‌گرم آملودیپین در بیماران مسن فشار خون بالا منجر به افزایش 60 درصدی مواجهه سیستمیک با آملودیپین شد. مصرف همزمان اریترومایسین در داوطلبان سالم به طور قابل توجهی میزان مواجهه سیستمیک آملودیپین را تغییر نداد. با این حال، مهارکننده های قوی CYP3A (به عنوان مثال، ایتراکونازول، کلاریترومایسین) ممکن است غلظت آملودیپین در پلاسما را به میزان بیشتری افزایش دهند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. آتورواستاتین: آتورواستاتین سوبسترای ناقل کبدی، ناقل OATP1B1 و OATP1B3 است. متابولیت های آتورواستاتین سوبستراهای OATP1B1 هستند. آتورواستاتین همچنین به عنوان سوبسترای انتقال دهنده جریان BCRP شناخته می شود که ممکن است جذب روده ای و کلیرانس صفراوی آتورواستاتین را محدود کند. جدول 6 اثرات سایر داروها را بر فارماکوکینتیک آتورواستاتین نشان می دهد جدول 6. اثر داروهای تجویز همزمان بر فارماکوکینتیک آتورواستاتین داروی همزمان و رژیم دوز آتورواستاتین دوز (میلی گرم) نسبت AUC و نسبت C max & # سیکلوسپورین 5.2 میلی گرم/کیلوگرم در روز، دوز پایدار 10 میلی گرم QD 60. mg BID b /ritonavir 200 mg BID b، 7 روز 10 mg، SD c 9.36 8.58 # گلکاپرویر 400 میلی گرم QD a / پیبرنتاسویر 120 میلی گرم QD a، 7 روز 10 میلی گرم QD a برای 7 روز 8.28 22.00 # Telaprevir 750 mg q8h f، 10 روز 20 mg، SD c 7.88 10.60 #، ‡ Saquinavir 400 mg BID b /ritonavir 400mg BID، 15 روز 40 mg 3D1 QD 09. a /گرازوپرویر 200 میلی گرم QD a , 13 روز 10 میلی گرم SD c 1.95 4.34 # Simeprevir 150 mg QD a , 10 روز 40 mg SD c 2.12 1.70 # کلاریترومایسین 500 mg BID b . 9 روز Q4 Q4 Q4 برای 80 روز. 300 میلی گرم BID ب /ritonavir 100 mg BID, 9 روز 10 mg QD a به مدت 4 روز 3.45 2.25 # ایتراکونازول 200 میلی گرم QD a , 4 روز 40 میلی گرم SD c 3.32 1.20 # Letermovir 480 mg QD a , 10 روز 20 mg2 SD. 700 mg BID b/ritonavir 100 mg BID b , 14 روز 10 mg QD a برای 4 روز 2.53 2.84 # Fosamprenavir 1400 mg BID b , 14 روز 10 mg QD a به مدت 4 روز 2.30 4.04 4.04 # 25 mgD1 برای روز Q20 BID1 28 روز 1.74 2.22 # آب گریپ فروت، 240 میلی لیتر QD a، * 40 میلی گرم، SD c 1.37 1.16 دیلتیازم 240 میلی گرم QD a، 28 روز 40 میلی گرم، SD c 1.51 1.00 اریترومایسین 1.00 میلی گرم اریترومایسین 500 میلی گرم QID 1، 1 میلی گرم QID3 روز 1.38 آملودیپین 10 میلی گرم، تک دوز 80 میلی گرم، SD c 1.18 0.91 سایمتیدین 300 میلی گرم QID e، 2 هفته 10 میلی گرم QD a برای 2 هفته 1.00 0.89 کولستیپول 10 گرم BID b، 24 هفته 0.8 هفته 40 میلی گرم QD a 30 میلی لیتر QD a، 17 روز 10 میلی گرم QD a به مدت 15 روز 0.66 0.67 Efavirenz 600 mg QD a، 14 روز 10 میلی گرم برای 3 روز 0.59 1.01 # ریفامپین 600 میلی گرم QD a، 7 روز (تجویز همزمان) † 40 میلی گرم 1 #20 میلی گرم QD 0.9 در ، 5 روز (دوزهای جداگانه) † 40 میلی گرم SD c 0.20 0.60 # جمفیبروزیل 600 میلی گرم BID b ، 7 روز 40 میلی گرم SD c 1.35 1.00 # فنوفیبرات 160 میلی گرم QD a ، 7 روز . ، 7 روز 40 میلی گرم SD c 2.32 2.66 و نسبت درمان ها را نشان می دهد (دارو همراه با آتورواستاتین در مقابل آتورواستاتین به تنهایی). # برای اهمیت بالینی به بخش های 5.1 و 7 مراجعه کنید. * افزایش بیشتر در AUC (نسبت AUC تا 2.5) و/یا Cmax (نسبت C max تا 1.71) با مصرف بیش از حد گریپ فروت (≥ 750 میلی لیتر تا 1.2 لیتر در روز) گزارش شده است. ** نسبت بر اساس یک نمونه گرفته شده 8 تا 16 ساعت پس از دوز. † با توجه به مکانیسم تعامل دوگانه ریفامپین، تجویز همزمان آتورواستاتین با ریفامپین توصیه می شود، زیرا تجویز تاخیری آتورواستاتین پس از تجویز ریفامپین با کاهش قابل توجه غلظت آتورواستاتین در پلاسما همراه بوده است. ‡ دوز ساکویناویر به همراه ریتوناویر در این مطالعه دوز مورد استفاده بالینی نیست. افزایش مواجهه با آتورواستاتین در صورت استفاده بالینی احتمالاً بیشتر از آنچه در این مطالعه مشاهده شد است. بنابراین باید احتیاط کرد و از کمترین دوز لازم استفاده کرد. a یک بار در روز b دو بار در روز c تک دوز d سه بار در روز e چهار بار در روز f هر 8 ساعت اثرات آملودیپین بسیلات و آتورواستاتین کلسیم بر سایر داروها آملودیپین: آملودیپین یک مهارکننده ضعیف CYP3A است و ممکن است قرار گرفتن در معرض سوبستراهای CYP3A را افزایش دهد. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که آملودیپین هیچ تأثیری بر اتصال دیگوکسین، فنی توئین، وارفارین و ایندومتاسین به پروتئین پلاسمای انسانی ندارد. آملودیپین همزمان بر قرار گرفتن در معرض آتورواستاتین، دیگوکسین، اتانول و زمان پاسخ پروترومبین وارفارین تاثیری ندارد. سیکلوسپورین: یک مطالعه آینده نگر در بیماران پیوند کلیه (N=11) به طور متوسط ​​40 درصد افزایش در سطوح پایین سیکلوسپورین را هنگام درمان همزمان با آملودیپین نشان داد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. تاکرولیموس: یک مطالعه آینده نگر در داوطلبان چینی سالم (N = 9) با بیانگرهای CYP3A5، افزایش 2.5 تا 4 برابری قرار گرفتن در معرض تاکرولیموس را هنگام تجویز همزمان با آملودیپین در مقایسه با تاکرولیموس به تنهایی نشان داد. این یافته در افراد غیر بیان کننده CYP3A5 مشاهده نشد (N=6). با این حال، افزایش 3 برابری قرار گرفتن در معرض پلاسما با تاکرولیموس در یک بیمار پیوند کلیه (غیر بیان کننده CYP3A5) با شروع آملودیپین برای درمان فشار خون بالا پس از پیوند و در نتیجه کاهش دوز تاکرولیموس گزارش شده است. صرف نظر از وضعیت ژنوتیپ CYP3A5، امکان تداخل با این داروها را نمی توان رد کرد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. آتورواستاتین: جدول 7 اثرات آتورواستاتین را بر فارماکوکینتیک سایر داروها نشان می دهد. جدول 7. اثر آتورواستاتین بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان آتورواستاتین داروی همزمان و رژیم دوز دارو/دوز (میلی‌گرم) نسبت AUC نسبت C max 80 میلی‌گرم QD a برای 15 روز آنتی‌پیرین، 600 میلی‌گرم SD SD برای روز 1.030. 0.25 میلی گرم QD a، 20 روز 1.15 1.20 40 میلی گرم QD a به مدت 22 روز ضد بارداری خوراکی QD a، 2 ماه - نورتیندرون 1 میلی گرم - اتینیل استرادیول 35 میکروگرم 1.281.19 1.231.30 10 میلی گرم، SD c تیپراناویر 500 میلی گرم BID b / ریتوناویر 200 میلی گرم BID b، 7 روز 1.08 0.96 10 میلی گرم QD a به مدت 4 روز Fosamprenavir 1400 mg BID 8.7 روز B، 130 روز روز فوزامپرناویر 700 میلی گرم BID b / ریتوناویر 100 میلی گرم BID b، 14 روز 0.99 0.94 # برای اهمیت بالینی به بخش 7 مراجعه کنید. a یک بار در روز b دو بار در روز c یک دوز آتورواستاتین هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر زمان پروترومبین نداشت که در بیمارانی که درمان مزمن وارفارین دریافت می کردند.