تولترودین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی آنافیلاکسی و آنژیوادمی که نیاز به بستری شدن در بیمارستان و درمان فوری پزشکی دارد با اولین یا بعدی دوزهای کپسول تولترودین تارتارات با رهش طولانی رخ داده است. (5.1) احتباس ادرار: در بیمارانی که از نظر بالینی انسداد خروجی مثانه قابل توجهی دارند، به دلیل خطر احتباس ادرار، احتیاط کنید. (5.2) اختلالات گوارشی: در بیماران مبتلا به اختلالات انسدادی دستگاه گوارش یا کاهش تحرک دستگاه گوارش به دلیل خطر احتباس معده احتیاط کنید. (5.3) گلوکوم با زاویه باریک کنترل شده: در بیمارانی که برای گلوکوم با زاویه باریک درمان می شوند احتیاط کنید. (5.4) اثرات سیستم عصبی مرکزی: خواب آلودگی با کپسول های طولانی رهش تولترودین تارتارات گزارش شده است. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که متوجه نشدند کپسول های طولانی رهش تولترودین تارتارات چگونه بر روی آنها تأثیر می گذارد، رانندگی نکنند یا با ماشین آلات سنگین کار نکنند. (5.5) میاستنی گراویس: در بیماران مبتلا به میاستنی گراویس احتیاط کنید. ( 5.8 ) طولانی شدن QT : مشاهدات حاصل از مطالعه کامل QT را در تصمیم گیری های بالینی برای تجویز کپسول های طولانی رهش تولترودین تارتارات برای بیماران با سابقه شناخته شده طولانی شدن QT یا بیمارانی که کلاس IA (مانند کینیدین، پروکائین آمید) یا کلاس III (مانند آمیودارون، سوتالومیک آنتی بادی) مصرف می کنند، در نظر بگیرید. (5.9)

5.1 آنژیوادم آنافیلاکسی و آنژیوادمی که نیاز به بستری شدن در بیمارستان و درمان فوری پزشکی دارد با اولین یا بعدی دوزهای کپسول تولترودین تارتارات با رهش طولانی رخ داده است. در صورت مشکل در تنفس، انسداد راه هوایی فوقانی یا کاهش فشار خون، مصرف کپسول های طولانی رهش تولترودین تارتارات باید قطع شود و درمان مناسب به سرعت ارائه شود.

5.2 احتباس ادرار کپسول های تولترودین تارتارات با رهش طولانی را با احتیاط به بیماران مبتلا به انسداد خروجی مثانه قابل توجه از نظر بالینی به دلیل خطر احتباس ادرار تجویز کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید.

5.3 اختلالات گوارشی در بیماران مبتلا به اختلالات انسدادی دستگاه گوارش به دلیل خطر احتباس معده، کپسول های تولترودین تارتارات طولانی رهش را با احتیاط تجویز کنید. کپسول های طولانی رهش تولترودین تارتارات، مانند سایر داروهای ضد موسکارینی، ممکن است تحرک دستگاه گوارش را کاهش دهد و در بیماران مبتلا به شرایط مرتبط با کاهش تحرک دستگاه گوارش (مانند آتونی روده) باید با احتیاط استفاده شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید.

5.4 گلوکوم با زاویه باریک کنترل شده در بیمارانی که برای گلوکوم با زاویه باریک تحت درمان هستند، کپسول های تولترودین تارتارات با رهش طولانی را با احتیاط تجویز کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید.

5.5 اثرات سیستم عصبی مرکزی کپسول های طولانی رهش تولترودین تارتارات با اثرات آنتی کولینرژیک سیستم عصبی مرکزی (CNS) مرتبط هستند [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید] از جمله سرگیجه و خواب آلودگی [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیماران باید از نظر علائم اثرات آنتی کولینرژیک CNS به ویژه پس از شروع درمان یا افزایش دوز تحت نظر باشند. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که اثرات دارو مشخص نشده است از رانندگی یا کار با ماشین آلات سنگین خودداری کنند. اگر بیمار اثرات آنتی کولینرژیک CNS را تجربه کند، کاهش دوز یا قطع دارو باید در نظر گرفته شود.

5.6 نارسایی کبدی ترخیص کالا از گمرک آزادسازی فوری تولترودین خوراکی در بیماران سیروزی به طور قابل ملاحظه ای کمتر از داوطلبان سالم بود. برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(کلاس Child-Pugh A یا B)، دوز توصیه شده برای کپسول های طولانی رهش تولترودین تارتارات 2 میلی گرم یک بار در روز است. کپسول های طولانی رهش تولترودین تارتارات برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) توصیه نمی شود [به دوز و مصرف (2.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

5.7 نارسایی کلیوی نارسایی کلیوی می تواند به طور قابل توجهی وضعیت تولترودین و متابولیت های آن را تغییر دهد. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CCr: 10 تا 30 میلی لیتر در دقیقه) دوز کپسول های طولانی رهش تولترودین تارتارات باید به 2 میلی گرم یک بار در روز کاهش یابد. بیماران مبتلا به CCr<10 میلی لیتر در دقیقه مطالعه نشده اند و استفاده از کپسول های تولترودین تارتارات با رهش طولانی در این جمعیت توصیه نمی شود [به دوز و تجویز (2.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید.

5.8 میاستنی گراویس در بیماران مبتلا به میاستنی گراویس، یک بیماری که با کاهش فعالیت کولینرژیک در محل اتصال عصبی عضلانی مشخص می شود، کپسول های تولترودین تارتارات با رهش طولانی را با احتیاط تجویز کنید.

5.9 استفاده در بیماران با طولانی شدن QT مادرزادی یا اکتسابی در مطالعه‌ای در مورد تأثیر قرص‌های رهش فوری تولترودین بر فاصله QT [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.2)]، تأثیر بر فاصله QT برای 8 میلی‌گرم در روز بیشتر و در مقایسه با دوز روزانه 8 میلی‌گرم بیشتر بود (دو برابر دوز بیشتر در روز). متابولیزورهای ضعیف CYP2D6 (PM) نسبت به متابولیزورهای گسترده (EMs). اثر تولترودین 8 میلی گرم در روز به اندازه آنچه پس از چهار روز دوز درمانی با موکسی فلوکساسین کنترل فعال مشاهده شد، نبود. با این حال، فواصل اطمینان با هم همپوشانی دارند. این مشاهدات باید در تصمیم گیری های بالینی برای تجویز کپسول های طولانی رهش تولترودین تارتارات برای بیماران با سابقه شناخته شده طولانی شدن QT یا بیمارانی که از داروهای ضد آریتمی کلاس IA (مانند کینیدین، پروکائین آمید) یا کلاس III (مانند آمیودارون، سوتالول) استفاده می کنند در نظر گرفته شود. هیچ ارتباطی از Torsade de Pointes در تجربه بین‌المللی پس از بازاریابی با قرص‌های انتشار فوری تولترودین تارتارات یا کپسول‌های رهش طولانی‌مدت تولترودین تارتارات وجود نداشته است.

نارسایی کلیوی: کپسول های رهش طولانی تولترودین تارتارات برای استفاده در بیماران مبتلا به CCr کمتر از 10 میلی لیتر در دقیقه توصیه نمی شود. تنظیم دوز در نارسایی شدید کلیوی (CCr: 10 تا 30 میلی لیتر در دقیقه). ( 8.6 ) نارسایی کبدی: برای استفاده در نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child Pugh) توصیه نمی شود. تنظیم دوز در نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(کلاس Child Pugh A, B). (8.7)

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از کپسول های تولترودین تارتارات با رهش طولانی مدت در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی تولترودین و متابولیت 5-HMT آن به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی، پیامدهای رشدی نامطلوبی را در دوزهای تقریباً 9 تا 12 برابر مواجهه بالینی با دوز 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز ایجاد نکرد. با این حال، دوزهای بالاتر پیامدهای رشد نامطلوب ایجاد کرد (به داده ها مراجعه کنید). در ایالات متحده جمعیت عمومی، میزان پیشینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی هیچ ناهنجاری یا ناهنجاری پس از تجویز خوراکی تولترودین به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی تقریباً 9 تا 12 برابر مواجهه بالینی با اجزای فعال دارویی کپسول‌های طولانی‌رهش تولترودین تارتارات (براساس AUC mg/day متابولیت تولترودین در mg/day 20-mt و 5-Hk متابولیت آن) مشاهده نشد. در 14 تا 18 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی (دوزهای 30 تا 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در موش، تولترودین کشنده بود، باعث کاهش وزن جنین و افزایش بروز ناهنجاری های جنین (شکاف کام، ناهنجاری های دیجیتال، خونریزی داخل شکمی، و کاهش خونریزی های اولیه شکمی) شد. خرگوش های باردار که تولترودین را به صورت زیر جلدی در حدود 0.3 تا 2.5 برابر مواجهه بالینی (دوز 0.8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت زیر جلدی تجویز کردند، هیچ گونه سمیت جنینی یا تراتوژنیسیته نشان ندادند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود تولترودین یا متابولیت 5-HMT آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. بر اساس داده‌های محدود، تولترودین به مقدار کم در شیر در موش‌ها دفع می‌شود (به داده‌ها مراجعه کنید). توسعه و مزایای سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به کپسول های طولانی رهش تولترودین تارتارات و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار از کپسول های تولترودین تارتارات طولانی رهش یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده های حیوانی استفاده از تولترودین نشاندار شده رادیویی در موش های باردار تولید شیر: نسبت پلاسما که بین 0.0 و 0.7 متغیر بود.

8.4 استفاده در کودکان اثربخشی کپسول های طولانی رهش تولترودین تارتارات در بیماران اطفال ثابت نشده است. اثربخشی در دو مطالعه 12 هفته ای دوسوکور تصادفی شده، کنترل شده با دارونما که 710 بیمار اطفال (486 کپسول تولترودین تارتارات با رهش طولانی مدت، 224 دارونما) در سنین 5 تا 10 سال با تکرر ادرار و تشنج شدید را مورد بررسی قرار دادند، ثابت نشد. درصد بیماران مبتلا به عفونت های دستگاه ادراری در بیمارانی که با کپسول های طولانی رهش تولترودین تارتارات درمان شده بودند (6.6٪) در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت کردند (4.5٪) بیشتر بود. اختلالات توجه و رفتار پرخاشگرانه، غیرطبیعی و بیش فعال در 2.9 درصد از کودکان تحت درمان با کپسول تولترودین تارتارات طولانی رهش در مقایسه با 0.9 درصد از کودکان تحت درمان با دارونما رخ داد.

8.5 استفاده در سالمندان هیچ تفاوت کلی در ایمنی بین بیماران مسن تر و جوان تر تحت درمان با تولترودین مشاهده نشد. در مطالعات چند دوز که در آن تولترودین رهایش فوری 4 میلی گرم (2 میلی گرم در روز) تجویز شد، غلظت سرمی تولترودین و 5-HMT در داوطلبان مسن سالم (64 تا 80 سال) و داوطلبان جوان سالم (سن کمتر از 40 سال) مشابه بود. در یک مطالعه بالینی دیگر، به داوطلبان مسن (71 تا 81 سال) تولترودین رهش فوری 2 یا 4 میلی گرم (1 یا 2 میلی گرم در روز) داده شد. میانگین غلظت سرمی تولترودین و 5-HMT در این داوطلبان مسن به ترتیب تقریباً 20% و 50% بیشتر از غلظت های گزارش شده در داوطلبان جوان سالم بود. با این حال، هیچ تفاوت کلی در ایمنی بین بیماران مسن و جوان تر در مورد تولترودین در فاز 3، 12 هفته، مطالعات بالینی کنترل شده مشاهده نشد. بنابراین، هیچ تنظیم دوز تولترودین برای بیماران مسن توصیه نمی شود.

8.6 نارسایی کلیوی نارسایی کلیوی می تواند به طور قابل توجهی وضعیت انتشار فوری تولترودین و متابولیت های آن را تغییر دهد. در مطالعه ای که در بیماران با کلیرانس کراتینین بین 10 تا 30 میلی لیتر در دقیقه انجام شد، سطوح تولترودین و 5-HMT در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تقریباً 2 تا 3 برابر بیشتر از داوطلبان سالم بود. سطوح قرار گرفتن در معرض سایر متابولیت های تولترودین (مانند اسید تولترودین، اسید تولترودین N-dealkylated، N-dealkylated tolterodine و N-dealkylated hydroxy tolterodine) در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی به طور قابل توجهی بالاتر بود (10 تا 30 برابر) در مقایسه با بیماران سالم. دوز توصیه شده برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CCr: 10 تا 30 میلی لیتر در دقیقه) کپسول تولترودین تارتارات با رهش طولانی 2 میلی گرم در روز است. بیماران مبتلا به CCr کمتر از 10 میلی لیتر در دقیقه مطالعه نشده اند و استفاده از کپسول های تولترودین تارتارات با رهش طولانی در این جمعیت توصیه نمی شود [به دوز و تجویز (2.2) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید. کپسول های طولانی رهش تولترودین تارتارات در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​[CCr 30 تا 80 میلی لیتر در دقیقه] مورد مطالعه قرار نگرفته است.

8.7 نارسایی کبدی اختلال کبدی می تواند به طور قابل توجهی وضعیت انتشار فوری تولترودین را تغییر دهد. در مطالعه ای در مورد رهش فوری تولترودین که در بیماران سیروزی انجام شد (کلاس Child-Pugh A و B)، نیمه عمر حذف فوری تولترودین در بیماران سیروزی (میانگین 8/7 ساعت) بیشتر از داوطلبان سالم، جوان و مسن بود (میانگین 2 تا 4 ساعت). ترخیص کالا از گمرک آزادسازی فوری تولترودین خوراکی در بیماران سیروزی (1.0 ± 1.7 L/h/kg) نسبت به داوطلبان سالم (3.8 ± 5.7 L/h/kg) کمتر بود. دوز توصیه شده برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(کلاس Child-Pugh A یا B) کپسول تولترودین تارتارات با رهش طولانی 2 میلی گرم یک بار در روز است. کپسول های طولانی رهش تولترودین تارتارات برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) توصیه نمی شود [به دوز و مصرف (2.2) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر تولترودین به عنوان یک آنتاگونیست رقابتی استیل کولین در گیرنده های موسکارینی پس گانگلیونی عمل می کند. هم انقباض مثانه و هم ترشح بزاق از طریق گیرنده های موسکارینی کولینرژیک انجام می شود. پس از مصرف خوراکی، تولترودین در کبد متابولیزه می شود و در نتیجه 5-هیدروکسی متیل تولترودین (5-HMT)، متابولیت اصلی فعال دارویی، تشکیل می شود. 5-HMT، که فعالیت ضد موسکارینی مشابه تولترودین از خود نشان می دهد، به طور قابل توجهی به اثر درمانی کمک می کند. هر دو تولترودین و 5-HMT ویژگی بالایی برای گیرنده های موسکارینی نشان می دهند، زیرا هر دو فعالیت یا میل ناچیز را برای گیرنده های انتقال دهنده عصبی و سایر اهداف سلولی بالقوه مانند کانال های کلسیم نشان می دهند.

12.2 فارماکودینامیک تولترودین تأثیر مشخصی بر عملکرد مثانه دارد. اثرات بر پارامترهای اورودینامیک قبل و 1 و 5 ساعت پس از یک دوز 6.4 میلی گرمی آزادسازی فوری تولترودین در داوطلبان سالم تعیین شد. اثرات اصلی تولترودین در ساعت 1 و 5 افزایش در ادرار باقیمانده، منعکس کننده تخلیه ناقص مثانه و کاهش فشار دترسور بود. این یافته ها با یک اثر ضد موسکارینی در دستگاه ادراری تحتانی مطابقت دارد. الکتروفیزیولوژی قلب اثر 2 میلی گرم BID و 4 میلی گرم در روز از قرص های رهش فوری تولترودین تارتارات (تولترودین IR) بر فاصله QT در یک مطالعه متقاطع 4 طرفه، دوسوکور، دارونما و کنترل فعال (موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم QD) (Nlunte = 3 سالمند) مورد ارزیابی قرار گرفت. 18 تا 55 سال افراد مورد مطالعه [نمایش تقریباً مساوی متابولیزورهای گسترده CYP2D6 (EMs) و متابولیزه کننده های ضعیف (PMs)] دوره های متوالی 4 روزه دوز را با موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم QD، تولترودین 2 میلی گرم در روز، تولترودین 4 میلی گرم در روز، و دارونما تکمیل کردند. دوز 4 میلی گرم BID تولترودین IR (دو برابر بالاترین دوز توصیه شده) انتخاب شد، زیرا این دوز منجر به قرار گرفتن در معرض تولترودین مشابه با مصرف همزمان تولترودین 2 میلی گرم BID با مهارکننده های قوی CYP3A4 در بیمارانی می شود که متابولیسم ضعیف CYP2D6 دارند. فاصله QT در یک دوره 12 ساعته پس از دوز، از جمله زمان حداکثر غلظت پلاسمایی (T max) تولترودین و در حالت پایدار (روز 4 دوز) اندازه‌گیری شد. جدول 2 میانگین تغییر از پایه به حالت پایدار را در فاصله QT تصحیح شده (QTc) نسبت به دارونما در زمان حداکثر غلظت تولترودین (1 ساعت) و موکسی فلوکساسین (2 ساعت) خلاصه می کند. هر دو روش Fridericia (QTcF) و روش خاص جمعیت (QTcP) برای اصلاح فاصله QT برای ضربان قلب استفاده شد. هیچ روش تصحیح QT به تنهایی معتبرتر از سایرین شناخته نشده است. فاصله QT به صورت دستی و توسط ماشین اندازه گیری شد و داده های هر دو ارائه شده است. میانگین افزایش ضربان قلب مرتبط با دوز 4 میلی گرم تولترودین در این مطالعه 0/2 ضربان در دقیقه و 3/6 ضربه در دقیقه با 8 میلی گرم تولترودین در روز بود. تغییر ضربان قلب با موکسی فلوکساسین 0.5 ضربه در دقیقه بود. جدول 2. میانگین (Cl) تغییر در QTc از پایه به حالت پایدار (روز 4 مصرف) در T max (نسبت به دارونما) دارو/دوز N QT c F QT c F QT c P QT c P تولترودین 2 میلی گرم BID* 48 5.01 (0.28، 9.74، 9.74، 2.30-5.9) 1.1. (0.37-، 9.26) 2.00 (-1.81، 5.81) تولترودین 4 میلی گرم BID* 48 11.84 (7.11، 16.58) 5.63 (1.48، 9.77) 10.31 (5.49، 4.3، 15.3) (5.49، 15.3) Moxifloxacin 400 mg QD† 45 19.26‡ (15.49، 23.03) 8.90 (4.77، 13.03) 19.10‡ (15.32، 22.89) 9.29 (5.34، 13.24) *در T max 1 ساعت; 95% فاصله اطمینان. †در T max 2 ساعت؛ فاصله اطمینان 90٪ ‡ تأثیر روی فاصله QT با دوز 4 روزه موکسی فلوکساسین در این کارآزمایی QT ممکن است بیشتر از آنچه که معمولاً در کارآزمایی‌های QT سایر داروها مشاهده می‌شود، باشد. دلیل تفاوت بین خواندن ماشینی و دستی فاصله QT نامشخص است. اثر QT قرص های رهش فوری تولترودین برای 8 میلی گرم در روز (دو برابر دوز درمانی) در مقایسه با 4 میلی گرم در روز بیشتر ظاهر شد. اثر تولترودین 8 میلی گرم در روز به اندازه آنچه پس از چهار روز دوز درمانی با موکسی فلوکساسین کنترل فعال مشاهده شد، نبود. با این حال، فواصل اطمینان با هم همپوشانی دارند. اثر تولترودین بر فاصله QT با غلظت پلاسمایی تولترودین ارتباط دارد. به نظر می رسد افزایش فاصله QTc در متابولیزه کننده های ضعیف CYP2D6 نسبت به متابولیسم های گسترده CYP2D6 پس از درمان با تولترودین در این مطالعه وجود داشته باشد. این مطالعه برای مقایسه آماری مستقیم بین داروها یا سطوح دوز طراحی نشده است. هیچ ارتباطی از Torsade de Pointes در تجربه بین‌المللی پس از بازاریابی با قرص‌های انتشار فوری تولترودین تارتارات یا کپسول‌های رهش طولانی مدت تولترودین تارتارات وجود نداشته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].

12.3 Pharmacokinetics Absorption: In a study with 14 C-tolterodine solution in healthy volunteers who received a 5 mg oral dose, at least 77% of the radiolabeled dose was absorbed. C max and area under the concentration-time curve (AUC) determined after dosage of tolterodine immediate release are dose-proportional over the range of 1 to 4 mg. Based on the sum of unbound serum concentrations of tolterodine and 5-HMT ("active moiety"), the AUC of tolterodine extended release 4 mg daily is equivalent to tolterodine immediate release 4 mg (2 mg bid). C max and C min levels of tolterodine extended release are about 75% and 150% of tolterodine immediate release, respectively. Maximum serum concentrations of tolterodine extended release are observed 2 to 6 hours after dose administration. Effect of Food: There is no effect of food on the pharmacokinetics of tolterodine extended release. Distribution: Tolterodine is highly bound to plasma proteins, primarily α 1 -acid glycoprotein. Unbound concentrations of tolterodine average 3.7% ± 0.13% over the concentration range achieved in clinical studies. 5-HMT is not extensively protein bound, with unbound fraction concentrations averaging 36% ± 4.0%.The blood to serum ratio of tolterodine and 5-HMT averages 0.6 and 0.8, respectively, indicating that these compounds do not distribute extensively into erythrocytes. The volume of distribution of tolterodine following administration of a 1.28 mg intravenous dose is 113 ± 26.7 L. Metabolism: Tolterodine is extensively metabolized by the liver following oral dosing. The primary metabolic route involves the oxidation of the 5-methyl group and is mediated by the cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) and leads to the formation of a pharmacologically active metabolite, 5-HMT. Further metabolism leads to formation of the 5-carboxylic acid and N -dealkylated 5-carboxylic acid metabolites, which account for 51% ± 14% and 29% ± 6.3% of the metabolites recovered in the urine, respectively. Variability in Metabolism: A subset of individuals (approximately 7% of Caucasians and approximately 2% of African Americans) are poor metabolizers for CYP2D6, the enzyme responsible for the formation of 5-HMT from tolterodine. The identified pathway of metabolism for these individuals ("poor metabolizers") is dealkylation via cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) to N -dealkylated tolterodine. The remainder of the population is referred to as "extensive metabolizers." Pharmacokinetic studies revealed that tolterodine is metabolized at a slower rate in poor metabolizers than in extensive metabolizers; this results in significantly higher serum concentrations of tolterodine and in negligible concentrations of 5-HMT. Excretion: Following administration of a 5 mg oral dose of 14 C-tolterodine solution to healthy volunteers, 77% of radioactivity was recovered in urine and 17% was recovered in feces in 7 days. Less than 1% (<2.5% in poor metabolizers) of the dose was recovered as intact tolterodine, and 5% to 14% (<1% in poor metabolizers) was recovered as 5-HMT. A summary of mean (± standard deviation) pharmacokinetic parameters of tolterodine extended release and 5-HMT in extensive (EM) and poor (PM) metabolizers is provided in Table 3. These data were obtained following single and multiple doses of tolterodine extended release administered daily to 17 healthy male volunteers (13 EM, 4 PM). Table 3. Summary of Mean (±SD) Pharmacokinetic Parameters of Tolterodine Extended Release and its Active Metabolite (5-Hydroxymethyl Tolterodine) in Healthy Volunteers Tolterodine 5-Hydroxymethyl Tolterodine t max * (h) C max (mcg/L) C avg (mcg/L) t ½ (h) t max * (h) C max (mcg/L) C avg (mcg/L) t ½ (h) Single dose 4 mg † EM 4(2 to 6) 1.3(0.8) 0.8(0.57) 8.4(3.2) 4(3 to 6) 1.6(0.5) 1.0(0.32) 8.8(5.9) Multiple dose 4 mg EM PM 4(2 to 6) 4(3 to 6) 3.4(4.9) 19(16) 1.7(2.8) 13(11) 6.9(3.5) 18(16) 4(2 to 6) ‡ 2.7(0.90) ‡ 1.4(0.6) ‡ 9.9(4.0) ‡ C max = Maximum serum concentration; t max = Time of occurrence of C max ; C avg = Average serum concentration; t ½ = Terminal elimination half-life. *Data presented as median (range) †Parameter dose-normalized from 8 to 4 mg for the single-dose data. ‡ = not applicable. Drug Interactions: Potent CYP2D6 inhibitors : Fluoxetine is a selective serotonin reuptake inhibitor and a potent inhibitor of CYP2D6 activity. In a study to assess the effect of fluoxetine on the pharmacokinetics of tolterodine immediate release and its metabolites, it was observed that fluoxetine significantly inhibited the metabolism of tolterodine immediate release in extensive metabolizers, resulting in a 4.8-fold increase in tolterodine AUC. There was a 52% decrease in C max and a 20% decrease in AUC of 5-hydroxymethyl tolterodine (5-HMT, the pharmacologically active metabolite of tolterodine). Fluoxetine thus alters the pharmacokinetics in patients who would otherwise be CYP2D6 extensive metabolizers of tolterodine immediate release to resemble the pharmacokinetic profile in poor metabolizers. The sums of unbound serum concentrations of tolterodine immediate release and 5-HMT are only 25% higher during the interaction. No dose adjustment is required when tolterodine and fluoxetine are co-administered. Potent CYP3A4 inhibitors : The effect of a 200 mg daily dose of ketoconazole on the pharmacokinetics of tolterodine immediate release was studied in 8 healthy volunteers, all of whom were CYP2D6 poor metabolizers. In the presence of ketoconazole, the mean C max and AUC of tolterodine increased by 2- and 2.5-fold, respectively. Based on these findings, other potent CYP3A4 inhibitors may also lead to increases of tolterodine plasma concentrations. For patients receiving ketoconazole or other potent CYP3A4 inhibitors such as itraconazole, miconazole, clarithromycin, ritonavir, the recommended dose of tolterodine tartrate extended-release capsules is 2 mg daily [ see DOSAGE AND ADMINISTRATION (2.3) ]. Warfarin : In healthy volunteers, coadministration of tolterodine immediate release 4 mg (2 mg bid) for 7 days and a single dose of warfarin 25 mg on day 4 had no effect on prothrombin time, Factor VII suppression, or on the pharmacokinetics of warfarin. Oral Contraceptives : Tolterodine immediate release 4 mg (2 mg bid) had no effect on the pharmacokinetics of an oral contraceptive (ethinyl estradiol 30 mcg/levo-norgestrel 150 mcg) as evidenced by the monitoring of ethinyl estradiol and levo-norgestrel over a 2-month period in healthy female volunteers. Diuretics: Coadministration of tolterodine immediate release up to 8 mg (4 mg bid) for up to 12 weeks with diuretic agents, such as indapamide, hydrochlorothiazide, triamterene, bendroflumethiazide, chlorothiazide, methylchlorothiazide, or furosemide, did not cause any adverse electrocardiographic (ECG) effects. Effect of tolterodine on other drugs metabolized by Cytochrome P450 enzymes: Tolterodine immediate release does not cause clinically significant interactions with other drugs metabolized by the major drug-metabolizing CYP enzymes. In vivo drug-interaction data show that tolterodine immediate release does not result in clinically relevant inhibition of CYP1A2, 2D6, 2C9, 2C19, or 3A4 as evidenced by lack of influence on the marker drugs caffeine, debrisoquine, S-warfarin, and omeprazole. In vitro data show that tolterodine immediate release is a competitive inhibitor of CYP2D6 at high concentrations (K i 1.05 μM), while tolterodine immediate release as well as the 5-HMT are devoid of any significant inhibitory potential regarding the other isoenzymes.