تولواپتان

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی هیپرناترمی، کم آبی و هیپوولمی: ممکن است نیاز به مداخله داشته باشد (5.3)

5.1 آسیب جدی کبد قرص تولواپتان می تواند باعث آسیب جدی و بالقوه کشنده کبد شود. نارسایی حاد کبدی که نیاز به پیوند کبد دارد در تجربه ADPKD پس از بازاریابی گزارش شده است. قطع مصرف در پاسخ به ناهنجاری های آزمایشگاهی یا علائم یا نشانه های آسیب کبدی (مانند خستگی، بی اشتهایی، حالت تهوع، ناراحتی در قسمت فوقانی راست شکم، استفراغ، تب، بثورات پوستی، خارش، زردی، ادرار تیره یا یرقان) می تواند خطر سمیت شدید کبدی را کاهش دهد. در یک کارآزمایی 3 ساله کنترل‌شده با دارونما و گسترش برچسب باز آن (که در آن تست‌های کبدی بیماران هر 4 ماه یکبار بررسی می‌شد)، شواهدی از آسیب جدی سلول‌های کبدی (افزایش ترانس آمینازهای کبدی حداقل 3 برابر ULN همراه با افزایش بیلی روبین حداقل 2 برابر ULN) در 0.28 درصد از بیماران غیردرمان شده (3 تا 148/0 درصد) مشاهده شد. از بیماران تحت درمان با دارونما برای کاهش خطر آسیب جدی یا غیرقابل برگشت کبدی، قبل از شروع قرص تولواپتان، ALT، AST و بیلی روبین، 2 هفته و 4 هفته پس از شروع، سپس هر ماه به مدت 18 ماه و پس از آن هر 3 ماه یکبار ارزیابی کنید. با شروع علائم یا علائم منطبق با آسیب کبدی یا اگر ALT، AST یا بیلی روبین به بیش از 2 برابر ULN افزایش یافت، فورا قرص تولواپتان را قطع کنید، آزمایشات را در اسرع وقت (در عرض 48 تا 72 ساعت) انجام دهید و آزمایش را در صورت لزوم ادامه دهید. اگر ناهنجاری‌های آزمایشگاهی تثبیت یا برطرف شوند، تا زمانی که ALT و AST کمتر از 3 برابر ULN باقی می‌مانند، ممکن است قرص‌های تولواپتان با افزایش دفعات نظارت مجدداً شروع شوند. در بیمارانی که علائم و نشانه‌های منطبق با آسیب کبدی یا ALT یا AST آنها بیش از 3 برابر ULN در طول درمان با تولواپتان است، قرص تولواپتان را مجدداً شروع نکنید، مگر اینکه توضیح دیگری برای آسیب کبدی وجود داشته باشد و آسیب برطرف شده باشد. در بیماران با AST یا ALT پایه پایین و پایدار، افزایش بیش از 2 برابر سطح پایه، حتی اگر کمتر از 2 برابر حد بالای طبیعی باشد، ممکن است نشان دهنده آسیب زودرس کبد باشد. چنین افزایش‌هایی ممکن است موجب تعلیق درمان و ارزیابی مجدد روند تست کبدی (48 تا 72 ساعت) قبل از شروع مجدد درمان با نظارت مکرر شود.

5.2 Tolvaptan برای سیستم مشترک ADPKD REMS قرص های Tolvaptan فقط از طریق یک برنامه توزیع محدود تحت یک استراتژی ارزیابی خطر و کاهش خطر (REMS) به نام Tolvaptan برای ADPKD سیستم مشترک REMS، به دلیل خطرات آسیب کبدی در دسترس هستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5.5). الزامات قابل توجه Tolvaptan برای سیستم مشترک ADPKD REMS شامل موارد زیر است: تجویز کنندگان باید با ثبت نام در برنامه REMS گواهینامه دریافت کنند. تجویز کنندگان باید بیماران دریافت کننده قرص تولواپتان را در مورد خطر سمیت کبدی مرتبط با مصرف آن و نحوه تشخیص علائم و نشانه های سمیت کبدی و اقدامات مناسب در صورت بروز آن اطلاع دهند. بیماران باید در برنامه REMS ثبت نام کنند و از الزامات نظارت مداوم پیروی کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. داروخانه‌ها باید با ثبت‌نام در برنامه REMS گواهینامه دریافت کنند و فقط باید به بیمارانی که مجاز به دریافت قرص تولواپتان هستند، این داروها را تجویز کنند. اطلاعات بیشتر، از جمله فهرستی از داروخانه ها/توزیع کنندگان واجد شرایط، در www.TolvaptanADPKDSharedREMS.com یا با شماره تلفن 1-866-244-9446 در دسترس است.

5.3 هیپرناترمی، کم آبی و هیپوولمی قرص تولواپتان باعث افزایش پاکسازی آب آزاد می شود و در نتیجه ممکن است باعث کم آبی، هیپوولمی و هیپرناترمی شود. بنابراین، قبل از شروع درمان، از اصلاح ناهنجاری‌های غلظت سدیم اطمینان حاصل کنید. به بیماران دستور دهید در هنگام تشنگی و در طول روز و شب در صورت بیداری آب بنوشند. کاهش وزن، تاکی کاردی و افت فشار خون را کنترل کنید زیرا ممکن است نشانه کم آبی بدن باشد. در دو کارآزمایی دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما بر روی بیماران مبتلا به ADPKD، هیپرناترمی (به عنوان هر غلظت سدیم سرم > 150 میلی‌اکی‌والان در لیتر تعریف می‌شود) به ترتیب در 4% در مقابل 0.6% و 1.4% در مقابل 0% بیماران تحت درمان با تولواپتان در مقابل 0% بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. میزان دهیدراتاسیون و هیپوولمی در دو مطالعه به ترتیب 2.1% در مقابل 0.7% و 2.3% در مقابل 0.4% برای بیماران تحت درمان با تولواپتان در مقابل تحت درمان با دارونما بود. در طول درمان با قرص تولواپتان، اگر سدیم سرم بیش از حد طبیعی افزایش یابد یا بیمار دچار هیپوولمیک یا کم آبی شود و مصرف مایعات را نتوان افزایش داد، آنگاه قرص تولواپتان را تا زمانی که سدیم سرم، وضعیت هیدراتاسیون و وضعیت حجم در محدوده طبیعی قرار گیرد معلق کنید.

5.4 تجویز همزمان با مهارکننده های CYP 3A مصرف همزمان قرص تولواپتان با داروهایی که مهارکننده های CYP 3A متوسط یا قوی هستند (مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، لوپیناویر/ریتوناویر، ایندیناویر/ریتوناویر، افزایش کنوانسیون ریتوناویر، ریتوناواروتانس، افزایش کنوانسیون، ریتوناویر و روتوناویر) تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3)]. استفاده با مهارکننده های قوی CYP 3A منع مصرف دارد. کاهش دوز قرص های تولواپتان برای بیماران در حالی که از مهارکننده های CYP 3A متوسط ​​استفاده می کنند توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

بارداری: ممکن است باعث آسیب به جنین شود (8.1) شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود در مورد مصرف قرص های تولواپتان در زنان باردار برای تعیین اینکه آیا خطر مرتبط با دارو برای پیامدهای رشد نامطلوب وجود دارد کافی نیست. در مطالعات رشد جنین و جنین، موش‌های باردار و خرگوش‌ها تولواپتان خوراکی در طول اندام‌زایی دریافت کردند. در دوزهای غیر سمی مادر، تولواپتان هیچ گونه مسمومیت رشدی در موش‌ها یا خرگوش‌ها در مواجهه تقریباً 4 و 1 برابری، به ترتیب، در معرض حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 90/30 میلی‌گرم ایجاد نکرد. با این حال، اثرات بر رشد جنین و جنین در هر دو گونه در دوزهای سمی مادری رخ داده است. در موش ها، کاهش وزن جنین و تاخیر در استخوان سازی جنین در 17 برابر قرار گرفتن در معرض انسان رخ داد. در خرگوش ها، افزایش سقط جنین، مرگ جنین و جنین، میکروفتالمی جنین، پلک های باز، شکاف کام، براکیملیا و ناهنجاری های اسکلتی تقریباً 3 برابر بیشتر از انسان رخ داده است (به داده ها مراجعه کنید). زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در جمعیت عمومی ایالات متحده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد حاملگی های بالینی شناخته شده است. داده های حیوانی: تجویز خوراکی تولواپتان در طول دوره اندام زایی در موش های صحرایی Sprague-Dawley هیچ شواهدی از تراتوژنز در دوزهای تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز ایجاد نکرد. وزن کمتر بدن و استخوان سازی تاخیری در 1000 میلی گرم بر کیلوگرم مشاهده شد که تقریباً 17 برابر قرار گرفتن در معرض در انسان در دوز 90/30 میلی گرم (AUC 24h 6570h·ng/ml) است. اثرات جنینی احتمالاً ثانویه به سمیت مادر (کاهش مصرف غذا و وزن کم بدن) است. در یک مطالعه پیش از تولد و پس از تولد در موش‌ها، تولواپتان هیچ تاثیری بر رشد فیزیکی، عملکرد رفلکس، توانایی یادگیری یا عملکرد تولیدمثلی در دوزهای تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز نداشت. در خرگوش‌های سفید نیوزلند، انتقال جفت با مقادیر Cmax در مایع کیسه زرده نشان داده شد که تقریباً 22.7٪ از مقدار در سرم خرگوش مادر است. در مطالعات جنینی- جنینی، تراتوژنیسیته (میکروفتالمی، مرگ و میر جنینی- جنینی، شکاف کام، براکیملیا و فالانکس ذوب شده) در خرگوش ها با دوز 1000 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 3 برابر مواجهه با دوز 90/30 میلی گرم) مشهود بود. وزن بدن و مصرف غذا در تمام دوزها کمتر بود که معادل 0.6 تا 3 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز 90/30 میلی گرم بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود تولواپتان در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. تولواپتان در شیر موش وجود دارد. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، ممکن است این دارو در شیر انسان وجود داشته باشد، اما سطوح نسبی ممکن است متفاوت باشد (به داده ها مراجعه کنید). به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی، از جمله سمیت کبدی، ناهنجاری های الکترولیتی (مانند هیپرناترمی)، افت فشار خون و کاهش حجم در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، به زنان توصیه می شود در طول درمان با قرص تولواپتان از شیر مادر خودداری کنند. داده ها در موش های شیرده تجویز تولواپتان نشاندار شده رادیواکتیو، غلظت رادیواکتیویته لاکتیال در 8 ساعت پس از تجویز به بالاترین سطح رسید و سپس به تدریج با گذشت زمان با نیمه عمر 27.3 ساعت کاهش یافت. سطح فعالیت در شیر از 1.5 تا 15.8 برابر در خون در طول دوره 72 ساعت پس از مصرف بود. در یک مطالعه پیش از تولد و پس از تولد در موش‌ها، سمیت مادری 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا بالاتر (≥4.4 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز 90/30 میلی‌گرم) مشاهده شد. افزایش مرگ پری ناتال و کاهش وزن بدن فرزندان در طول دوره شیردهی و پس از از شیر گرفتن تقریباً 17.3 برابر مواجهه انسان با دوز 90/30 میلی گرم مشاهده شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص های تولواپتان در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی تولواپتان شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی به دلیل خطر آسیب جدی کبدی، استفاده در بیمارانی که سابقه، علائم یا علائم نارسایی یا آسیب جدی کبدی دارند، ممنوع است. این منع مصرف در مورد بیماری کبد پلی کیستیک بدون عارضه که به ترتیب در 60% و 66% بیماران در TEMPO 3:4 و REPRISE وجود داشت، اعمال نمی شود. هیچ استثنای خاصی برای نارسایی کبدی در TEMPO 3:4 اعمال نشد. با این حال، REPRISE بیماران مبتلا به ADPKD را که نارسایی کبدی یا ناهنجاری های عملکرد کبدی غیر از آنچه برای ADPKD انتظار می رود با بیماری معمولی کبد کیستیک داشتند، کنار گذاشت [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

8.7 استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مطالعات اثربخشی شامل بیمارانی با عملکرد طبیعی و کاهش یافته کلیه بود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. TEMPO 3:4 بیماران را ملزم به داشتن کلیرانس کراتینین ≥ 60 میلی لیتر در دقیقه می کرد، در حالی که REPRISE شامل بیماران مبتلا به eGFR CKD-Epi 25 تا 65 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع بود.

12.1 مکانیسم اثر تولواپتان یک آنتاگونیست انتخابی گیرنده وازوپرسین V2 با میل ترکیبی برای گیرنده V2 است که 1.8 برابر وازوپرسین آرژنین بومی (AVP) است. تمایل تولواپتان به گیرنده V 2 29 برابر گیرنده V 1a است. کاهش اتصال وازوپرسین به گیرنده V2 در کلیه، فعالیت آدنیلات سیکلاز را کاهش می دهد و در نتیجه غلظت آدنوزین 3'، 5'- حلقوی مونوفسفات (cAMP) داخل سلولی کاهش می یابد. کاهش غلظت cAMP از ادغام وزیکول های حاوی آکواپورین 2 با غشای پلاسمایی جلوگیری می کند که به نوبه خود باعث افزایش دفع آب ادرار، افزایش پاکسازی آب آزاد (آکوارزیس) و کاهش اسمولالیته ادرار می شود. در سلول های اپیتلیال کیست ADPKD انسان، تولواپتان رشد کیست در شرایط آزمایشگاهی تحریک شده با AVP و ترشح مایع وابسته به کلرید را در کیست ها مهار کرد. در مدل های حیوانی، کاهش غلظت cAMP با کاهش سرعت رشد حجم کل کلیه و سرعت تشکیل و بزرگ شدن کیست های کلیه همراه بود. متابولیت های تولواپتان در مقایسه با تولواپتان هیچ فعالیت آنتاگونیستی یا ضعیفی برای گیرنده های V2 انسانی ندارند.

12.2 فارماکودینامیک در افراد سالم یا بیماران مبتلا به eGFRهای کمتر از 10 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع که یک دوز تولواپتان دریافت می کنند، شروع اثرات آبزی در عرض 1 تا 2 ساعت پس از مصرف رخ می دهد. در افراد سالم، دوزهای منفرد 60 میلی گرم و 90 میلی گرم حداکثر اثری را ایجاد می کند که حدود 9 میلی لیتر در دقیقه افزایش در سرعت دفع ادرار بین 4 تا 8 ساعت پس از مصرف مشاهده می شود. دوزهای بالاتر تولواپتان اوج اثر را در سرعت دفع ادرار افزایش نمی دهد، اما اثر را برای مدت طولانی تری حفظ می کند. سرعت دفع ادرار پس از حداکثر دوز توصیه شده 90 میلی گرم تولواپتان، ظرف 24 ساعت به حالت اولیه باز می گردد. تغییرات در پاکسازی آب آزاد منعکس کننده تغییرات سرعت دفع ادرار است. افزایش پاکسازی آب آزاد باعث افزایش غلظت سدیم سرم می شود مگر اینکه مصرف مایعات برای مطابقت با خروجی ادرار افزایش یابد. افزایش در میزان دفع ادرار و پاکسازی آب آزاد با نرخ فیلتراسیون گلومرولی پایه با افزایش در هر دو مقدار مشاهده شده در بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه ارتباط مثبت دارد. با رژیم‌های تقسیم دوز توصیه‌شده، تولواپتان از اتصال وازوپرسین به گیرنده V2 در کلیه برای کل روز جلوگیری می‌کند، همانطور که با افزایش برون ده ادرار و کاهش اسمولالیته ادرار مشخص می‌شود. پس از یک رژیم دوز تقسیم شده 90/30 میلی گرم در بیماران مبتلا به eGFR > 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع، تغییر در میانگین حجم ادرار روزانه حدود 4 لیتر برای میانگین حجم کل روزانه حدود 7 لیتر بود. در بیماران مبتلا به eGFR <30 میلی‌لیتر/دقیقه/73/1 مترمربع، میانگین تغییر حجم ادرار روزانه حدود 2 لیتر برای کل حجم ادرار روزانه حدود 5 لیتر بود. غلظت پلاسمایی AVP بومی ممکن است با درمان تولواپتان افزایش یابد (متوسط ​​2 تا 9 pg/ml) و پس از قطع درمان به سطح اولیه بازگردد. در طول درمان با تولواپتان، تغییرات جزئی در عملکرد کلیه انتظار می رود و تغییرات مستقل از عملکرد پایه کلیوی است. میزان فیلتراسیون گلومرولی حدود 6% تا 10% و کلیرانس اسید اوریک حدود 20% تا 25% کاهش یافته است. درصد تغییرات در جریان پلاسمای کلیوی با درصد تغییرات در GFR ارتباط زیادی دارد. این تغییرات با قطع مصرف تولواپتان معکوس می شوند. الکتروفیزیولوژی قلب هیچ افزایشی در فاصله QT با تولواپتان به دنبال دوزهای متعدد mg/day 300 به مدت 5 روز مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک در افراد سالم، فارماکوکینتیک تولواپتان پس از دوزهای منفرد تا 480 میلی گرم و دوزهای متعدد تا 300 میلی گرم یک بار در روز مورد مطالعه قرار گرفته است. در بیماران ADPKD، دوزهای منفرد تا 120 میلی گرم و دوزهای تقسیم شده چندگانه تا 90/30 میلی گرم مورد مطالعه قرار گرفته است. جذب در افراد سالم، حداکثر غلظت تولواپتان بین 2 تا 4 ساعت پس از مصرف مشاهده می شود. غلظت اوج کمتر از دوز متناسب با دوزهای بیشتر از 240 میلی گرم افزایش می یابد. فراهمی زیستی مطلق تولواپتان با افزایش دوز کاهش می یابد. فراهمی زیستی مطلق تولواپتان پس از دوز خوراکی 30 میلی گرم 56 درصد (محدوده 42 تا 80 درصد) است. مصرف همزمان قرص های 90 میلی گرمی تولواپتان با یک وعده غذایی پرچرب (1000 کالری که 50 درصد آن از چربی است) غلظت اوج را دو برابر می کند، اما تأثیری بر AUC تولواپتان ندارد. تولواپتان ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. توزیع تولواپتان به آلبومین و گلیکوپروتئین α1-اسید متصل می شود و اتصال کلی پروتئین بیش از 98٪ است. اتصال تحت تأثیر وضعیت بیماری قرار نمی گیرد. حجم توزیع تولواپتان حدود 3 لیتر بر کیلوگرم است. خواص فارماکوکینتیک تولواپتان استریواختصاصی است، با نسبت حالت پایدار S-(-) به انانتیومر R-(+) حدود 3. هنگامی که به صورت دوزهای 300 میلی گرمی در روز به صورت چندگانه به افراد سالم یا به عنوان رژیم های دوز تقسیم شده برای بیماران مبتلا به ADPKD، accumulation factor تجویز می شود. اوج و متوسط ​​قرار گرفتن در معرض تولواپتان با ضریب درصدی از تغییرات بین 30 تا 60 درصد تفاوت بین آزمودنی مشخصی دارد. متابولیسم و ​​دفع تولواپتان تقریباً منحصراً توسط CYP 3A متابولیزه می شود. 14 متابولیت در پلاسما، ادرار و مدفوع شناسایی شده است. همه به جز یکی نیز توسط CYP 3A متابولیزه شدند و هیچ کدام از نظر فارماکودینامیک فعال نیستند. پس از تجویز خوراکی تولواپتان نشاندار شده رادیواکتیو، تولواپتان یک جزء جزئی در پلاسما بود که به نمایندگی از 3٪ از کل رادیواکتیویته پلاسما بود. متابولیت اسید اکسوبوتیریک در 52.5٪ از کل رادیواکتیویته پلاسما با سایر متابولیت های موجود در غلظت های پایین تر از تولواپتان وجود داشت. متابولیت اکسوبوتیریک اسید نیمه عمر پلاسما 180 ساعت را نشان می دهد. حدود 40٪ از رادیواکتیویته در ادرار (کمتر از 1٪ به عنوان تولواپتان بدون تغییر) و 59٪ در مدفوع (19٪ به عنوان تولواپتان بدون تغییر) بازیابی شد. پس از انفوزیون داخل وریدی، نیمه عمر تولواپتان تقریباً 3 ساعت است. پس از مصرف تک دوز خوراکی برای افراد سالم، نیمه عمر تخمین زده شده تولواپتان از 3 ساعت برای دوز 15 میلی گرم به تقریباً 12 ساعت برای 120 میلی گرم و دوزهای بالاتر به دلیل جذب طولانی تر تولواپتان در دوزهای بالاتر افزایش می یابد. کلیرانس ظاهری تقریباً 4 میلی لیتر در دقیقه بر کیلوگرم است و به نظر نمی رسد با افزایش دوز تغییر کند. جمعیت های خاص: سن، جنس و نژاد سن، جنس و نژاد هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک تولواپتان ندارند. نارسایی کبدی در مطالعات مربوط به بیماران مبتلا به نارسایی کبدی (کلاس Child-Pugh A-C)، اما بدون ADPKD. نارسایی کبدی متوسط ​​(کلاس A، B) یا شدید (کلاس C) باعث کاهش کلیرانس و افزایش حجم توزیع تولواپتان می شود. اختلال کلیوی در افراد با کلیرانس کراتینین بین 10 تا 124 میلی‌لیتر در دقیقه که یک دوز واحد 60 میلی‌گرم تولواپتان تجویز شد، AUC و C max تولواپتان پلاسما به ترتیب 90 درصد و 10 درصد افزایش یافت، برای افراد با کلیرانس در میلی‌لیتر در دقیقه > 60 میلی‌لیتر در دقیقه. [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. در بیماران ADPKD با کلیرانس کراتینین تخمینی > 60 میلی لیتر در دقیقه، فارماکوکینتیک مشابه افراد سالم بود. مطالعات تداخل دارویی تأثیر سایر داروها بر تولواپتان: مهارکننده‌های قوی CYP 3A C max و AUC تولواپتان به ترتیب 3.5 برابر و 5.4 برابر به دنبال کتوکونازول 200 میلی‌گرم یک روز قبل و همزمان با 30 میلی‌گرم tolva بود. مهارکننده های CYP 3A4 متوسط ​​فلوکونازول: فلوکونازول 400 میلی گرم که یک روز قبل و 200 میلی گرم تجویز می شود به ترتیب باعث افزایش 80 و 200 درصدی در تولواپتان C max و AUC می شود. آب گریپ فروت: وقتی 60 میلی گرم تولواپتان با 240 میلی لیتر آب گریپ فروت با قدرت معمولی مصرف شد، تولواپتان C max و AUC به ترتیب 90 و 60 درصد افزایش یافت. القاء کننده CYP 3A ریفامپین: ریفامپین 600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز و به دنبال آن یک دوز 240 میلی گرمی تولواپتان هر دو C max و AUC تولواپتان را حدود 85٪ کاهش داد. سایر داروها مصرف همزمان لوواستاتین، دیگوکسین، فوروزماید و هیدروکلروتیازید با تولواپتان هیچ تاثیر بالینی مرتبطی بر مواجهه با تولواپتان ندارد. تاثیر تولواپتان بر سایر داروها: سوبستراهای CYP 3A مصرف همزمان لوواستاتین و تولواپتان AUC لوواستاتین و متابولیت فعال آن لواستاتین-β هیدروکسی اسید را به ترتیب 40% و 30% افزایش می دهد. اینها افزایش غیر بالینی قابل توجهی در مواجهه هستند. سوبستراهای P-gp دیگوکسین: دیگوکسین 0.25 میلی گرم یک بار در روز به مدت 12 روز تجویز شد. تولواپتان 60 میلی گرم، یک بار در روز در روزهای 8 تا 12 به صورت همزمان تجویز شد. دیگوکسین C max و AUC به ترتیب 30% و 20% افزایش یافتند. بسترهای انتقال دهنده تولواپتان یک بستر P-gp و یک مهارکننده P-gp و BCRP است. متابولیت اکسوبوتیریک اسید تولواپتان یک مهارکننده OATP1B1 و OAT3 است. مصرف همزمان تولواپتان با روزوواستاتین (سوبسترای BCRP) از نظر بالینی تأثیر معنی داری بر مواجهه با روزوواستاتین نداشت. روزوواستاتین C max و AUC t به ترتیب 54% و 69% افزایش یافتند. تجویز روزوواستاتین (سوبسترای OATP1B1) یا فوروزماید (سوبسترای OAT3) به افراد سالم با غلظت پلاسمایی متابولیت اسید اکسوبوتیریک بالا به طور معنی داری فارماکوکینتیک روزوواستاتین یا فوروزماید را تغییر نداد. سایر داروها مصرف همزمان تولواپتان فارماکوکینتیک وارفارین، فوروزماید، هیدروکلروتیازید، یا آمیودارون (یا متابولیت فعال آن، دزتیل آمیودارون) را به طور معناداری تغییر نداد.

در افراد سالم، فارماکوکینتیک تولواپتان پس از دوزهای منفرد تا 480 میلی گرم و دوزهای متعدد تا 300 میلی گرم یک بار در روز مورد مطالعه قرار گرفته است. در بیماران ADPKD، دوزهای منفرد تا 120 میلی گرم و دوزهای تقسیم شده چندگانه تا 90/30 میلی گرم مورد مطالعه قرار گرفته است. جذب در افراد سالم، حداکثر غلظت تولواپتان بین 2 تا 4 ساعت پس از مصرف مشاهده می شود. غلظت اوج کمتر از دوز متناسب با دوزهای بیشتر از 240 میلی گرم افزایش می یابد. فراهمی زیستی مطلق تولواپتان با افزایش دوز کاهش می یابد. فراهمی زیستی مطلق تولواپتان پس از دوز خوراکی 30 میلی گرم 56 درصد (محدوده 42 تا 80 درصد) است. مصرف همزمان قرص های 90 میلی گرمی تولواپتان با یک وعده غذایی پرچرب (1000 کالری که 50 درصد آن از چربی است) غلظت اوج را دو برابر می کند، اما تأثیری بر AUC تولواپتان ندارد. تولواپتان ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. توزیع تولواپتان به آلبومین و گلیکوپروتئین α1-اسید متصل می شود و اتصال کلی پروتئین بیش از 98٪ است. اتصال تحت تأثیر وضعیت بیماری قرار نمی گیرد. حجم توزیع تولواپتان حدود 3 لیتر بر کیلوگرم است. خواص فارماکوکینتیک تولواپتان استریواختصاصی است، با نسبت حالت پایدار S-(-) به انانتیومر R-(+) حدود 3. هنگامی که به صورت دوزهای 300 میلی گرمی در روز به صورت چندگانه به افراد سالم یا به عنوان رژیم های دوز تقسیم شده برای بیماران مبتلا به ADPKD، accumulation factor تجویز می شود. اوج و متوسط ​​قرار گرفتن در معرض تولواپتان با ضریب درصدی از تغییرات بین 30 تا 60 درصد تفاوت بین آزمودنی مشخصی دارد. متابولیسم و ​​دفع تولواپتان تقریباً منحصراً توسط CYP 3A متابولیزه می شود. 14 متابولیت در پلاسما، ادرار و مدفوع شناسایی شده است. همه به جز یکی نیز توسط CYP 3A متابولیزه شدند و هیچ کدام از نظر فارماکودینامیک فعال نیستند. پس از تجویز خوراکی تولواپتان نشاندار شده رادیواکتیو، تولواپتان یک جزء جزئی در پلاسما بود که به نمایندگی از 3٪ از کل رادیواکتیویته پلاسما بود. متابولیت اسید اکسوبوتیریک در 52.5٪ از کل رادیواکتیویته پلاسما با سایر متابولیت های موجود در غلظت های پایین تر از تولواپتان وجود داشت. متابولیت اکسوبوتیریک اسید نیمه عمر پلاسمایی 180 ساعت را نشان می دهد. حدود 40٪ از رادیواکتیویته در ادرار (کمتر از 1٪ به عنوان تولواپتان بدون تغییر) و 59٪ در مدفوع (19٪ به عنوان تولواپتان بدون تغییر) بازیابی شد. پس از انفوزیون داخل وریدی، نیمه عمر تولواپتان تقریباً 3 ساعت است. پس از مصرف تک دوز خوراکی برای افراد سالم، نیمه عمر تخمین زده شده تولواپتان از 3 ساعت برای دوز 15 میلی گرم به تقریباً 12 ساعت برای 120 میلی گرم و دوزهای بالاتر به دلیل جذب طولانی تر تولواپتان در دوزهای بالاتر افزایش می یابد. کلیرانس ظاهری تقریباً 4 میلی لیتر در دقیقه بر کیلوگرم است و به نظر نمی رسد با افزایش دوز تغییر کند. جمعیت های خاص: سن، جنس و نژاد سن، جنس و نژاد هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک تولواپتان ندارند. نارسایی کبدی در مطالعات مربوط به بیماران مبتلا به نارسایی کبدی (کلاس Child-Pugh A-C)، اما بدون ADPKD. نارسایی کبدی متوسط ​​(کلاس A، B) یا شدید (کلاس C) باعث کاهش کلیرانس و افزایش حجم توزیع تولواپتان می شود. اختلال کلیوی در افراد با کلیرانس کراتینین بین 10 تا 124 میلی‌لیتر در دقیقه که یک دوز واحد 60 میلی‌گرم تولواپتان تجویز شد، AUC و C max تولواپتان پلاسما به ترتیب 90 درصد و 10 درصد افزایش یافت، برای افراد با کلیرانس در میلی‌لیتر در دقیقه > 60 میلی‌لیتر در دقیقه. [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. در بیماران ADPKD با کلیرانس کراتینین تخمینی > 60 میلی لیتر در دقیقه، فارماکوکینتیک مشابه افراد سالم بود. مطالعات تداخل دارویی تأثیر سایر داروها بر تولواپتان: مهارکننده‌های قوی CYP 3A C max و AUC تولواپتان به ترتیب 3.5 برابر و 5.4 برابر به دنبال کتوکونازول 200 میلی‌گرم یک روز قبل و همزمان با 30 میلی‌گرم tolva بود. مهارکننده های CYP 3A4 متوسط ​​فلوکونازول: فلوکونازول 400 میلی گرم که یک روز قبل و 200 میلی گرم تجویز می شود به ترتیب باعث افزایش 80 و 200 درصدی در تولواپتان C max و AUC می شود. آب گریپ فروت: وقتی 60 میلی گرم تولواپتان با 240 میلی لیتر آب گریپ فروت با قدرت معمولی مصرف شد، تولواپتان C max و AUC به ترتیب 90 و 60 درصد افزایش یافت. القاء کننده CYP 3A ریفامپین: ریفامپین 600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز و به دنبال آن یک دوز 240 میلی گرمی تولواپتان هر دو C max و AUC تولواپتان را حدود 85٪ کاهش داد. سایر داروها مصرف همزمان لوواستاتین، دیگوکسین، فوروزماید و هیدروکلروتیازید با تولواپتان هیچ تاثیر بالینی مرتبطی بر مواجهه با تولواپتان ندارد. تاثیر تولواپتان بر سایر داروها: سوبستراهای CYP 3A مصرف همزمان لوواستاتین و تولواپتان AUC لوواستاتین و متابولیت فعال آن لواستاتین-β هیدروکسی اسید را به ترتیب 40% و 30% افزایش می دهد. اینها افزایش غیر بالینی قابل توجهی در مواجهه هستند. سوبستراهای P-gp دیگوکسین: دیگوکسین 0.25 میلی گرم یک بار در روز به مدت 12 روز تجویز شد. تولواپتان 60 میلی گرم، یک بار در روز در روزهای 8 تا 12 به صورت همزمان تجویز شد. دیگوکسین C max و AUC به ترتیب 30% و 20% افزایش یافتند. بسترهای انتقال دهنده تولواپتان یک بستر P-gp و یک مهارکننده P-gp و BCRP است. متابولیت اکسوبوتیریک اسید تولواپتان یک مهارکننده OATP1B1 و OAT3 است. مصرف همزمان تولواپتان با روزوواستاتین (سوبسترای BCRP) از نظر بالینی تأثیر معنی داری بر مواجهه با روزوواستاتین نداشت. روزوواستاتین C max و AUC t به ترتیب 54% و 69% افزایش یافتند. تجویز روزوواستاتین (سوبسترای OATP1B1) یا فوروزماید (سوبسترای OAT3) به افراد سالم با غلظت پلاسمایی متابولیت اسید اکسوبوتیریک بالا به طور معنی داری فارماکوکینتیک روزوواستاتین یا فوروزماید را تغییر نداد. سایر داروها مصرف همزمان تولواپتان فارماکوکینتیک وارفارین، فوروزماید، هیدروکلروتیازید، یا آمیودارون (یا متابولیت فعال آن، دزتیل آمیودارون) را به طور معناداری تغییر نداد.