توپیرامات

دوز اولیه، تیتراسیون و دوز توصیه شده نگهداری کپسول های طولانی رهش توپیرامات بسته به اندیکاسیون و گروه سنی متفاوت است. اطلاعات کامل تجویز را برای دوز توصیه شده و ملاحظات دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، بیماران سالمند و بیماران تحت همودیالیز ببینید (2.1، 2.2، 2.3، 2.4، 2.5، 2.6) کپسول را کامل و دست نخورده ببلعید. روی غذا نپاشید، نجوید یا خرد نکنید (2.7)

2.1 دوز در صرع مونوتراپی بزرگسالان و بیماران اطفال 10 سال و بالاتر با شروع نسبی یا تشنج تونیک کلونیک ژنرالیزه اولیه دوز توصیه شده برای تک درمانی کپسول های طولانی رهش توپیرامات در بزرگسالان و در کودکان 10 سال و بالاتر 400 میلی گرم یک بار در روز است. کپسول های توپیرامات را طبق برنامه زیر تیتر کنید: هفته 1: 50 میلی گرم یک بار در روز هفته 2: 100 میلی گرم یک بار در روز هفته 3: 150 میلی گرم یک بار در روز هفته 4: 200 میلی گرم یک بار در روز هفته پنجم: 300 میلی گرم یک بار در روز هفته 6: 400 میلی گرم یک بار در روز در هفته 6: 400 میلی گرم یک بار در روز در بیماران کودک 6 تا 6 سال. سن 9 سالگی بر اساس وزن است. در طول دوره تیتراسیون، دوز اولیه کپسول توپیرامات با رهش طولانی 25 میلی گرم در روز در شب برای هفته اول است. بر اساس تحمل، دوز را می توان تا 50 میلی گرم در روز در هفته دوم افزایش داد. دوز را می توان با 25 میلی گرم تا 50 میلی گرم در روز هر هفته در صورت تحمل افزایش داد. تیتراسیون تا حداقل دوز نگهدارنده باید طی 5 تا 7 هفته از دوره کل تیتراسیون انجام شود. بر اساس تحمل و پاسخ بالینی، تیتراسیون اضافی به دوز بالاتر (تا حداکثر دوز نگهدارنده) را می توان با افزایش هفتگی 25 تا 50 میلی گرم در روز انجام داد. کل دوز روزانه نباید از حداکثر دوز نگهدارنده برای هر محدوده وزن بدن تجاوز کند (جدول 1 را ببینید). جدول 1: تک درمانی هدف کل دوز نگهدارنده روزانه برای بیماران 6 تا 9 ساله وزن (کیلوگرم) دوز کل روزانه (میلی گرم در روز) حداقل دوز نگهدارنده مجموع دوز روزانه (میلی گرم در روز) حداکثر دوز نگهدارنده تا 11 150 250 12 - 22 020 203 230 - 38 250 350 بیشتر از 38 250 400 2.2 دوز در درمان کمکی صرع بزرگسالان (17 سال و بالاتر) دوز کلی توصیه شده روزانه کپسول توپیرامات با رهش طولانی به عنوان درمان کمکی در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع نسبی یا سندرم لنوکس-گاستوت 200 تا 400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز و با تشنج های تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه 400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. درمان را با 25 میلی گرم تا 50 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید و سپس با افزایش دوز 25 میلی گرم تا 50 میلی گرم در هفته، تیتراسیون را تا دوز مؤثر شروع کنید. تیتر کردن با افزایش 25 میلی گرم در روز هر هفته ممکن است زمان رسیدن به دوز موثر را به تاخیر بیندازد. دوزهای بالای 400 میلی گرم در روز نشان داده نشده است که پاسخ را در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع نسبی بهبود می بخشد. بیماران اطفال 6 تا 16 ساله دوز کلی توصیه شده روزانه از کپسول های توپیرامات با رهش طولانی به عنوان درمان کمکی برای بیماران 6 تا 16 ساله مبتلا به تشنج با شروع نسبی، تشنج های ژنرالیزه تونیک-کلونیک اولیه، یا تشنج های مرتبط با سندرم Lennox-Gastaut تقریباً 5 mg/g/g/5 در روز است. شروع تیتراسیون با mg/kg 25 یک بار در روز (یا کمتر، بر اساس محدوده mg/kg/day 1 تا mg/kg/day 3) که در هفته اول به صورت شبانه داده می‌شود. پس از آن، دوز را در فواصل 1 یا 2 هفته ای با افزایش mg/kg/day 1 تا mg/kg/day 3 افزایش دهید تا به پاسخ بالینی مطلوب برسید. تیتراسیون دوز باید بر اساس نتایج بالینی انجام شود. دوز کل روزانه نباید بیش از 400 میلی گرم در روز باشد.

2.3 دوز برای درمان پیشگیرانه میگرن دوز کلی توصیه شده روزانه از کپسول های توپیرامات با رهش طولانی به عنوان درمان برای درمان پیشگیرانه میگرن در بیماران 12 ساله و بالاتر 100 میلی گرم یک بار در روز است. کپسول های توپیرامات طولانی رهش را برای درمان پیشگیرانه میگرن طبق برنامه زیر تیتر کنید: هفته 1: 25 میلی گرم یک بار در روز هفته دوم: 50 میلی گرم یک بار در روز هفته 3: 75 میلی گرم یک بار در روز هفته 4: 100 میلی گرم یک بار در روز دوز و میزان تیتراسیون باید بر اساس نتیجه بالینی باشد. در صورت لزوم می توان از فواصل طولانی تری بین تنظیم دوز استفاده کرد.

2.4 مصرف با الکل از مصرف الکل باید به طور کامل طی 6 ساعت قبل و 6 ساعت پس از تجویز کپسول توپیرامات با رهش طولانی مدت اجتناب شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

2.5 تغییر دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 70 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع)، نیمی از دوز معمول بزرگسالان کپسول های طولانی رهش توپیرامات توصیه می شود. 12.3)].

2.6 تغییرات دوز در بیماران تحت همودیالیز برای جلوگیری از افت سریع غلظت توپیرامات در پلاسمای خون در طول همودیالیز، ممکن است به دوز مکمل کپسول توپیرامات با رهش طولانی مدت نیاز باشد. تنظیم واقعی باید 1) طول دوره دیالیز، 2) میزان کلیرانس سیستم دیالیز مورد استفاده، و 3) کلیرانس موثر کلیوی توپیرامات در بیمار تحت دیالیز را در نظر بگیرد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.7 دستورالعمل مصرف کپسول های طولانی رهش توپیرامات را می توان بدون توجه به وعده های غذایی مصرف کرد. کپسول را کامل و دست نخورده قورت دهید. روی غذا نپاشید، نجوید یا له نکنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی نزدیک بینی حاد و گلوکوم زاویه بسته ثانویه: می تواند منجر به از دست دادن دائمی بینایی شود. کپسول های طولانی رهش توپیرامات را در اسرع وقت قطع کنید ( 5.1 ) نقص های میدان بینایی: قطع کپسول توپیرامات طولانی رهش را در نظر بگیرید ( 5.2 ) الیگوهیدروز و هیپرترمی: کنترل کاهش تعریق و افزایش دمای بدن به ویژه در بیماران اطفال (5.3) اسیدوز متابولیک: اندازه گیری پایه و دوره ای بی کربنات سرم توصیه می شود. کاهش دوز یا قطع کپسول های طولانی رهش توپیرامات را در صورت مناسب بودن بالینی در نظر بگیرید (5.4) رفتار و افکار خودکشی: داروهای ضد صرع خطر رفتار یا افکار خودکشی را افزایش می‌دهند (5.6). افسردگی و مشکلات خلقی ممکن است رخ دهد (5.7) سمیت جنینی: استفاده در دوران بارداری می‌تواند باعث ناهنجاری‌های مادرزادی بزرگ شود، از جمله شکاف لب و/یا کام، و کوچک بودن برای سن حاملگی (5.8). نشان داده شده است که تراکم استخوان و محتوای مواد معدنی استخوان را در بیماران اطفال کاهش می دهد (5.10) اثرات منفی بر رشد (قد و وزن): ممکن است افزایش قد و افزایش وزن را کاهش دهد. کودکانی که درمان طولانی مدت دریافت می کنند را به دقت تحت نظر بگیرید ( 5.11 ) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/حساسیت چند ارگانی، واکنش های جدی پوستی، آنافیلاکسی و آنژیوادم: در صورت عدم ایجاد علت جایگزین، کپسول های طولانی رهش توپیرامات را قطع کنید. 5112 هیپرآمونمی/آنسفالوپاتی: در صورت بروز علائم آنسفالوپاتیک، آمونیاک را اندازه گیری کنید (5.15) سنگ های کلیه: از مصرف با سایر مهارکننده های کربنیک انیدراز، سایر داروهایی که باعث اسیدوز متابولیک می شوند، یا در بیمارانی که رژیم کتوژنیک دارند، خودداری کنید (5.16) هیپوترمی با و بدون هیپرآمونمی در طول درمان با توپیرامات 5 پروئیک اسید گزارش شده است (5.17).

5.1 نزدیک بینی حاد و سندرم گلوکوم زاویه بسته ثانویه سندرمی متشکل از نزدیک بینی حاد همراه با گلوکوم زاویه بسته ثانویه در بیماران دریافت کننده توپیرامات گزارش شده است. علائم شامل شروع حاد کاهش حدت بینایی و/یا درد چشمی است. یافته های چشم پزشکی می تواند شامل برخی یا همه موارد زیر باشد: نزدیک بینی، میدریاز، کم عمقی محفظه قدامی، پرخونی چشم (قرمزی)، جداشدگی مشیمیه، جداشدگی اپیتلیال رنگدانه شبکیه، استریای ماکولا و افزایش فشار داخل چشم. این سندرم ممکن است با افیوژن فوقانی که منجر به جابجایی قدامی عدسی و عنبیه می شود، همراه با گلوکوم زاویه بسته ثانویه همراه باشد. علائم معمولاً در عرض 1 ماه پس از شروع درمان با توپیرامات رخ می دهد. برخلاف گلوکوم با زاویه باریک اولیه، که در سنین زیر 40 سال نادر است، گلوکوم زاویه بسته ثانویه همراه با توپیرامات در بیماران اطفال و همچنین بزرگسالان گزارش شده است. طبق قضاوت پزشک معالج، درمان اولیه برای معکوس کردن علائم، قطع مصرف کپسول های طولانی رهش توپیرامات در سریع ترین زمان ممکن است. اقدامات دیگر، همراه با قطع کپسول توپیرامات طولانی رهش، ممکن است مفید باشد. افزایش فشار داخل چشمی با هر علتی، اگر درمان نشود، می تواند منجر به عواقب جدی از جمله از دست دادن بینایی دائمی شود.

5.2 نقص میدان بینایی نقص میدان بینایی (مستقل از افزایش فشار داخل چشم) در کارآزمایی های بالینی و در تجربه پس از بازاریابی در بیمارانی که توپیرامات دریافت می کنند گزارش شده است. در کارآزمایی‌های بالینی، اکثر این رویدادها پس از قطع توپیرامات برگشت‌پذیر بودند. اگر مشکلات بینایی در هر زمانی در طول درمان با کپسول های طولانی رهش توپیرامات رخ دهد، باید به قطع دارو توجه کرد.

5.3 Oligohydrosis و Hyperthermia Oligohydrosis (کاهش تعریق) که در برخی موارد منجر به بستری شدن در بیمارستان می شود، در ارتباط با مصرف توپیرامات گزارش شده است. کاهش تعریق و افزایش دمای بدن بیش از حد طبیعی مشخصه این موارد بود. برخی از موارد پس از قرار گرفتن در معرض دمای محیطی بالا گزارش شده است. اکثر گزارشات مربوط به بیماران اطفال بوده است. بیماران، به ویژه بیماران اطفال که با کپسول های طولانی رهش توپیرامات درمان می شوند، باید از نظر کاهش تعریق و افزایش دمای بدن، به ویژه در هوای گرم، به دقت تحت نظر باشند. هنگامی که کپسول های توپیرامات طولانی رهش همراه با سایر داروهایی که بیماران را مستعد اختلالات مربوط به گرما می کنند، باید احتیاط کرد. این داروها شامل، اما نه محدود به، سایر مهارکننده های کربنیک انیدراز و داروهایی با فعالیت آنتی کولینرژیک هستند.

5.4 اسیدوز متابولیک کپسول های توپیرامات با رهش طولانی می تواند باعث افزایش کلرومیک، شکاف غیر آنیونی، اسیدوز متابولیک (به عنوان مثال، کاهش بی کربنات سرم زیر محدوده مرجع طبیعی در غیاب آلکالوز مزمن تنفسی) شود. این اسیدوز متابولیک در اثر از دست دادن بی کربنات کلیه به دلیل مهار کربنیک انیدراز توسط توپیرامات ایجاد می شود. اسیدوز متابولیک ناشی از توپیرامات می تواند در هر زمانی در طول درمان رخ دهد. کاهش بی کربنات معمولاً خفیف تا متوسط ​​است (متوسط ​​کاهش 4 میلی اکی والان در لیتر در دوزهای روزانه 400 میلی گرم در بزرگسالان و تقریباً 6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در بیماران اطفال). به ندرت، بیماران می توانند کاهش شدید تا مقادیر کمتر از mEq/L 10 را تجربه کنند. شرایط یا درمان هایی که بیماران را مستعد اسیدوز می کند (مانند بیماری کلیوی، اختلالات تنفسی شدید، وضعیت صرع، اسهال، رژیم کتوژنیک یا داروهای خاص) ممکن است به اثرات کاهش بی کربنات توپیرامات اضافه شود. اسیدوز متابولیک معمولاً در بیماران بزرگسال و کودکان تحت درمان با توپیرامات با رهش فوری در کارآزمایی‌های بالینی مشاهده شد. بروز کاهش بیکربنات سرم در کارآزمایی‌های کودکان برای درمان کمکی سندرم لنوکس-گاستوت یا تشنج‌های مقاوم به شروع جزئی تا 67 درصد برای توپیرامات رهش فوری (تقریباً 6 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و 10 درصد برای دارونما بود. بروز بی کربنات سرم به طور قابل توجهی و غیرطبیعی کم (یعنی قدر مطلق کمتر از 17 میلی اکی والان در لیتر و بیشتر یا مساوی 5 میلی اکی والان در لیتر کاهش نسبت به قبل از درمان) در این کارآزمایی ها تا 11 درصد در مقایسه با کمتر یا مساوی 2 درصد برای دارونما بود. تظاهرات اسیدوز متابولیک حاد یا مزمن ممکن است شامل تهویه هوا، علائم غیراختصاصی مانند خستگی و بی اشتهایی یا عواقب شدیدتر از جمله آریتمی قلبی یا بی‌حسی باشد. اسیدوز متابولیک مزمن و درمان نشده ممکن است خطر ابتلا به سنگ کلیه یا نفروکلسینوز را افزایش دهد و همچنین ممکن است منجر به استئومالاسی (به عنوان راشیتیسم در بیماران کودکان) و/یا پوکی استخوان با افزایش خطر شکستگی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10، 5.16) مراجعه کنید]. یک مطالعه کنترل شده فعال یک ساله بر روی بیماران اطفال تحت درمان با توپیرامات رهش فوری نشان داد که توپیرامات رهش فوری باعث کاهش تراکم معدنی استخوان ستون فقرات کمری می شود و این کاهش تراکم استخوانی ستون فقرات کمری (با استفاده از تغییر از سطح پایه برای نمره Z ستون فقرات کمری در ویزیت نهایی در مقابل پایین ترین کاهش سرمی پس از سرم تربون) مرتبط است. بی کربنات، بازتاب اسیدوز متابولیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4) مراجعه کنید. اسیدوز متابولیک مزمن در بیماران اطفال نیز ممکن است سرعت رشد را کاهش دهد که ممکن است حداکثر قد را کاهش دهد. درمان طولانی مدت و بدون برچسب بیماران کودکان 1 تا 24 ماهه مبتلا به صرع جزئی صعب العلاج، تا 1 سال، در مقایسه با داده های هنجاری منطبق بر سن و جنس، نسبت به سطح پایه کاهش یافته است، اگرچه این بیماران مبتلا به صرع احتمالاً دارای نرخ رشد متفاوتی نسبت به کودکان عادی 1 تا 24 ماهه هستند. کاهش طول و وزن با درجه اسیدوز مرتبط بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. درمان با کپسول های طولانی رهش توپیرامات که باعث اسیدوز متابولیک در دوران بارداری می شود، احتمالاً می تواند اثرات نامطلوبی بر روی جنین داشته باشد و همچنین ممکن است باعث اسیدوز متابولیک در نوزاد از انتقال احتمالی توپیرامات به جنین شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. اندازه گیری بی کربنات سرم در بیماران مبتلا به صرع و میگرن اندازه گیری بی کربنات سرم پایه و دوره ای در طول درمان با توپیرامات توصیه می شود. اگر اسیدوز متابولیک ایجاد شود و ادامه یابد، باید به کاهش دوز یا قطع مصرف کپسول های طولانی رهش توپیرامات (با استفاده از کاهش دوز) توجه کرد. اگر تصمیم به ادامه مصرف کپسول های توپیرامات طولانی مدت در مواجهه با اسیدوز مداوم گرفته شود، باید درمان قلیایی در نظر گرفته شود.

5.5 تداخل با الکل داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که در حضور الکل، الگوی انتشار توپیرامات از کپسول های طولانی رهش توپیرامات به طور قابل توجهی تغییر می کند. در نتیجه، سطح پلاسمایی توپیرامات با کپسول های طولانی رهش توپیرامات ممکن است بلافاصله پس از دوز به طور قابل توجهی بالاتر باشد و بعداً در طول روز تحت درمان قرار گیرد. بنابراین، از مصرف الکل باید در طی 6 ساعت قبل و 6 ساعت پس از تجویز کپسول های طولانی رهش توپیرامات به طور کامل اجتناب شود.

5.6 رفتار و افکار خودکشی داروهای ضد صرع (AEDs) خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند افزایش می دهد. بیماران تحت درمان با هر نوع AED، از جمله کپسول توپیرامات با رهش طولانی برای هر نشانه، باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو (درمان تک و کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیماران تصادفی شده با یکی از AEDها تقریباً دو برابر خطر (خطر نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ فاصله اطمینان: 1.2، 2.7) از رفتارهای خودکشی در مقایسه با بیمارانی که به طور تصادفی فکر می کنند یا به خودکشی می دهند، دارند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین طول درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان دهنده افزایش تقریباً یک مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 53 بیمار است. چهار مورد خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما این تعداد بسیار کم است که نمی‌توان نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی انجام داد. خطر افزایش افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل یک هفته پس از شروع درمان دارویی با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته‌های افزایش خطر با AED با مکانیسم‌های اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه‌ها نشان می‌دهد که این خطر برای همه AEDهایی که برای هر نشانه‌ای استفاده می‌شوند صدق می‌کند. در کارآزمایی‌های بالینی مورد تجزیه و تحلیل، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 2 خطر مطلق و نسبی را با نشانه برای همه AED های ارزیابی شده نشان می دهد. جدول 2: خطر بر اساس اندیکاسیون برای داروهای ضد صرع در تجزیه و تحلیل تلفیقی نشانه بیماران دارونما با رویدادها در هر 1000 بیمار بیماران دارویی با حوادث در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادها در بیماران دارویی/ بروز در بیماران دارونما تفاوت خطر: بیماران دارویی اضافی با رویدادها به ازای هر 1000 بیمار صرع 1.0 3.4 3.5 2.4 روانپزشکی 5.7 8.5 1.5 2.9 سایر 1.0 1.8 1.9 0.9 مجموع 2.4 4.3 1.8 خطر نسبی برای رفتارهای بالینی 1.9 بیشتر بود. صرع نسبت به آزمایشات بالینی برای شرایط روانپزشکی یا سایر شرایط، اما تفاوت خطر مطلق برای صرع و روانپزشکی مشابه بود. نشانه ها هر کسی که قصد تجویز کپسول توپیرامات طولانی رهش یا هر AED دیگری را دارد باید خطر افکار یا رفتار خودکشی را با خطر بیماری درمان نشده متعادل کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها AED تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. در صورت بروز افکار و رفتار خودکشی در طول درمان، تجویز کننده باید بررسی کند که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر.

5.7 واکنش‌های نامطلوب شناختی/عصب روان‌پزشکی توپیرامات با رهش فوری می‌تواند باعث ایجاد واکنش‌های نامطلوب شناختی/عصب روان‌پزشکی شود، و بنابراین انتظار می‌رود که توسط کپسول‌های طولانی‌رهش توپیرامات ایجاد شود. متداول ترین آنها را می توان به سه دسته کلی طبقه بندی کرد: 1) اختلال عملکرد شناختی (به عنوان مثال، گیجی، کند شدن روانی حرکتی، مشکل در تمرکز/توجه، مشکل در حافظه، مشکلات گفتار یا زبان، به ویژه مشکلات در یافتن کلمه)؛ 2) اختلالات روانی/رفتاری (مانند افسردگی یا مشکلات خلقی)؛ و 3) خواب آلودگی یا خستگی. اختلال عملکرد شناختی بیماران بزرگسال نرخ تیتراسیون سریع و دوز اولیه بالاتر با بروز بالاتر اختلال عملکرد شناختی مرتبط بود. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده صرع کمکی بزرگسالان، که از تیتراسیون سریع (100 میلی‌گرم در روز تا 200 میلی‌گرم در روز افزایش هفتگی) استفاده کردند و دوزهای توپیرامات با رهش فوری 200 تا 1000 میلی‌گرم در روز را مورد استفاده قرار دادند، 56 درصد از بیماران در گروه‌های 800 میلی‌گرم در روز و 1000 میلی‌گرم در روز در مقایسه با دوزهای هم‌زمان، تجربه کردند. 42 درصد از بیماران در گروه 200 میلی گرم در روز تا 400 میلی گرم در روز و 14 درصد برای دارونما. در این رژیم تیتراسیون سریع، این عوارض جانبی وابسته به دوز در مرحله تیتراسیون یا در مرحله نگهداری شروع شد و در برخی بیماران این عوارض در طول تیتراسیون شروع شد و تا مرحله نگهداری ادامه یافت. در کارآزمایی کنترل‌شده صرع تک‌تراپی که با توپیرامات رهش فوری انجام شد، نسبت بیمارانی که یک یا چند واکنش نامطلوب مرتبط با شناختی را تجربه کردند، 19 درصد برای توپیرامات 50 میلی‌گرم در روز و 26 درصد برای 400 میلی‌گرم در روز بود. در کارآزمایی‌های 6 ماهه کنترل‌شده برای درمان پیشگیرانه میگرن با توپیرامات رهش فوری با استفاده از رژیم تیتراسیون آهسته‌تر (25 میلی‌گرم در روز افزایش هفتگی)، نسبت بیمارانی که یک یا چند واکنش نامطلوب مرتبط با شناختی را تجربه کردند، 19 درصد برای توپیرامات 50 میلی‌گرم در روز، 22 درصد برای 100 میلی‌گرم در روز، و 20 درصد برای 100 میلی‌گرم در روز) 10 درصد برای دارونما. واکنش‌های نامطلوب شناختی معمولاً در طول تیتراسیون ایجاد می‌شوند و گاهی پس از اتمام تیتراسیون ادامه می‌یابند. اختلالات روانپزشکی/رفتاری اختلالات روانپزشکی/رفتاری (مانند افسردگی، خلق و خو) برای هر دو گروه صرع کمکی و میگرن که با توپیرامات درمان شده بودند، وابسته به دوز بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. خواب‌آلودگی/خستگی خواب‌آلودگی و خستگی بیشترین واکنش‌های نامطلوب در طول کارآزمایی‌های بالینی توپیرامات برای صرع کمکی بود. برای جمعیت صرع کمکی، بروز خستگی وابسته به دوز بود. برای جمعیت صرع تک درمانی، بروز خواب آلودگی وابسته به دوز بود. برای جمعیت میگرنی، بروز هر دو خواب و خستگی وابسته به دوز بود و در مرحله تیتراسیون شایع‌تر بود. بیماران اطفال در کارآزمایی های صرع کودکان (تکمیلی و تک درمانی) که با توپیرامات انجام شد، بروز عوارض جانبی شناختی/عصبی روانپزشکی در بیماران اطفال به طور کلی کمتر از بزرگسالان بود. این واکنش ها شامل کندی روانی حرکتی، مشکل در تمرکز/توجه، اختلالات گفتاری/مشکلات گفتاری مرتبط و مشکلات زبانی بود. شایع ترین واکنش های عصبی روانپزشکی گزارش شده در بیماران مبتلا به صرع کودکان در طول مطالعات دوسوکور درمان کمکی، خواب آلودگی و خستگی بود. شایع‌ترین واکنش‌های شناختی/عصب روان‌پزشکی در بیماران صرع کودکان در گروه‌های 50 میلی‌گرم در روز و 400 میلی‌گرم در روز طی مطالعه دوسوکور تک‌تراپی، سردرد، سرگیجه، بی‌اشتهایی و خواب‌آلودگی بود. در بیماران مبتلا به میگرن اطفال، بروز عوارض جانبی شناختی/عصبی در بیماران تحت درمان با توپیرامات با رهش فوری در مقایسه با دارونما افزایش یافت. خطر عوارض جانبی شناختی/عصبی-روانی وابسته به دوز بود و در بالاترین دوز (200 میلی گرم) بیشترین بود. این خطر برای واکنش های نامطلوب شناختی/عصبی روانپزشکی نیز در بیماران جوان تر (6 تا 11 سال) بیشتر از بیماران مسن تر (12 تا 17 سال) بود. شایع ترین واکنش نامطلوب شناختی/عصبی روانپزشکی در این کارآزمایی ها مشکل در تمرکز/توجه بود. واکنش‌های نامطلوب شناختی معمولاً در طول تیتراسیون ایجاد می‌شوند و گاهی اوقات پس از اتمام تیتراسیون برای مدت‌های مختلف ادامه می‌یابند. باتری خودکار تست عصبی-روانشناختی کمبریج (CANTAB) برای نوجوانان (12 تا 17 سال) برای ارزیابی اثرات توپیرامات بر عملکرد شناختی در ابتدا در پایان مطالعه 3 [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید] اجرا شد. میانگین تغییر از سطح پایه در برخی از تست‌های CANTAB نشان می‌دهد که درمان توپیرامات ممکن است منجر به کندی روانی حرکتی و کاهش روانی کلامی شود.

5.8 مسمومیت جنینی کپسول های طولانی رهش توپیرامات در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند. داده‌های ثبت بارداری نشان می‌دهد که نوزادانی که در داخل رحم در معرض توپیرامات قرار می‌گیرند، خطر ناهنجاری‌های مادرزادی عمده، از جمله شکاف لب و/یا شکاف کام (شکاف دهان) و کوچک بودن برای سن بارداری (SGA) را افزایش می‌دهند. هنگامی که چندین گونه از حیوانات باردار توپیرامات را در دوزهای مرتبط بالینی دریافت کردند، ناهنجاری‌های ساختاری، از جمله نقایص جمجمه‌ای صورت، و کاهش وزن جنین در فرزندان رخ داد [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. مزایا و خطرات کپسول های توپیرامات طولانی رهش را هنگام تجویز دارو در زنان در سنین باروری در نظر بگیرید، به ویژه هنگامی که کپسول های توپیرامات طولانی رهش برای شرایطی در نظر گرفته می شوند که معمولاً با آسیب دائمی یا مرگ همراه نیست [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. کپسول های توپیرامات با رهش طولانی فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شوند که فواید احتمالی آن بیشتر از خطر بالقوه باشد. اگر این دارو در دوران بارداری استفاده شود، یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شود، بیمار باید از خطر احتمالی برای جنین مطلع شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.9 ترک داروهای ضد صرع در بیماران با یا بدون سابقه تشنج یا صرع، داروهای ضد صرع، از جمله کپسول های طولانی رهش توپیرامات، باید به تدریج حذف شوند تا احتمال تشنج یا افزایش دفعات تشنج به حداقل برسد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. در شرایطی که از نظر پزشکی به قطع سریع کپسول های توپیرامات نیاز است، نظارت مناسب توصیه می شود.

5.10 کاهش تراکم مواد معدنی استخوان نتایج یک مطالعه کنترل شده فعال یک ساله در بیماران اطفال (N=63) اثرات منفی تک درمانی توپیرامات با رهش فوری را بر اکتساب مواد معدنی استخوان از طریق کاهش معنی‌دار آماری در تراکم معدنی استخوان (BMD) اندازه‌گیری شده در ستون فقرات کمری نشان داد )]. بیست و یک درصد از بیماران تحت درمان با توپیرامات با رهش فوری کاهش های بالینی مهمی در BMD (تغییر نمره Z از پایه 0.5- یا بیشتر) در مقایسه با 0 بیمار در گروه کنترل تجربه کردند. اگرچه کاهش BMD در تمام زیر گروه های سنی کودکان رخ داد، بیماران 6 تا 9 ساله بیشتر تحت تاثیر قرار گرفتند. حجم نمونه و مدت زمان مطالعه برای تعیین اینکه آیا خطر شکستگی افزایش یافته است بسیار کوچک بود. کاهش BMD در ستون فقرات کمری با کاهش بی کربنات سرم مرتبط بود، که معمولاً با درمان توپیرامات اتفاق می‌افتد و منعکس‌کننده اسیدوز متابولیک است، یک علت شناخته شده افزایش تحلیل استخوان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. اگرچه کاهش اندک در برخی از نشانگرهای متابولیسم استخوان (به عنوان مثال، آلکالین فسفاتاز سرم، کلسیم، فسفر و 1،25-دی هیدروکسی ویتامین D) در بیماران تحت درمان با توپیرامات با رهش فوری رخ داد، کاهش قابل توجه‌تری در میزان هورمون پاراتیروئید سرم و متابولیسم 25مین، هورمون‌های D، و هورمون‌های D و 25-هیدروکسیویت مشاهده شد. افزایش دفع کلسیم در ادرار

5.11 اثرات منفی بر رشد (قد و وزن) نتایج یک مطالعه کنترل شده فعال یک ساله روی بیماران اطفال (N = 63) اثرات منفی تک درمانی توپیرامات با رهش فوری را بر رشد (یعنی قد و وزن) نشان داد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. اگرچه رشد مداوم در هر دو گروه درمان مشاهده شد، اما گروه توپیرامات با رهش فوری کاهش آماری معنی‌داری را در میانگین تغییر سالانه وزن بدن نسبت به گروه کنترل نسبت به سطح پایه نشان داد. روند مشابهی از کاهش سرعت ارتفاع و تغییر ارتفاع نسبت به خط پایه نیز در گروه توپیرامات رهش فوری در مقایسه با گروه کنترل مشاهده شد. اثرات منفی بر وزن و قد در تمام زیر گروه های سنی توپیرامات با رهش فوری مشاهده شد. رشد (قد و وزن) کودکانی که درمان طولانی مدت با توپیرامات دریافت می کنند باید به دقت کنترل شود.

5.12 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/واکنش های حساسیت چند ارگانی واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، همچنین به عنوان حساسیت چند ارگانی شناخته می شود، در بیمارانی که توپیرامات مصرف می کنند گزارش شده است. لباس ممکن است کشنده یا تهدید کننده زندگی باشد. لباس معمولاً، اگرچه منحصراً نیست، اما با تب، بثورات، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت همراه با درگیری سایر ارگان‌ها، مانند هپاتیت، نفریت، ناهنجاری‌های خونی، میوکاردیت یا میوزیت که گاهی شبیه عفونت حاد ویروسی است، ظاهر می‌شود. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در بیان آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا علائمی، بیمار باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرد. در صورتی که علت جایگزینی برای علائم یا علائم ایجاد نشود، باید مصرف کپسول های طولانی رهش توپیرامات را قطع کرد.

5.13 واکنش های جدی پوستی واکنش های جدی پوستی (سندرم استیونز-جانسون [SJS] و نکرولیز اپیدرمی سمی [TEN]) در بیمارانی که توپیرامات دریافت می کنند گزارش شده است. مصرف کپسول های طولانی رهش توپیرامات باید در اولین نشانه های راش قطع شود، مگر اینکه بثورات به وضوح مرتبط با دارو نباشد. اگر علائم یا علائم نشان دهنده SJS/TEN باشد، استفاده از این دارو نباید از سر گرفته شود و درمان جایگزین باید در نظر گرفته شود. بیماران را در مورد علائم واکنش های جدی پوستی آگاه کنید.

5.14 آنافیلاکسی و آنژیوادم واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی و آنژیوادم، در بیماران تحت درمان با توپیرامات در شرایط پس از فروش رخ داده است. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط، مصرف کپسول های طولانی رهش توپیرامات را قطع کرده و درمان مناسب را شروع کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.15 هیپرآمونمی و انسفالوپاتی (بدون و با مصرف همزمان والپروئیک اسید) درمان با توپیرامات می تواند باعث هیپرآمونمی با یا بدون آنسفالوپاتی شود [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. خطر هیپرآمونمی با توپیرامات وابسته به دوز به نظر می رسد. هنگامی که توپیرامات همزمان با والپروئیک اسید استفاده می شود، هیپرآمونمی بیشتر گزارش شده است. موارد پس از بازاریابی هیپرآمونمی با یا بدون آنسفالوپاتی با توپیرامات و اسید والپروئیک در بیمارانی که قبلا هر یک از داروها را به تنهایی تحمل می کردند گزارش شده است [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. علائم بالینی انسفالوپاتی هیپرآمونومیک اغلب شامل تغییرات حاد در سطح هوشیاری و/یا عملکرد شناختی همراه با بی حالی و/یا استفراغ است. در اغلب موارد، انسفالوپاتی هیپرآمونمیک با قطع درمان کاهش می یابد. بروز هیپرآمونمی در کودکان 12 تا 17 ساله در درمان پیشگیرانه کارآزمایی‌های میگرن در بیمارانی که تک‌تراپی با توپیرامات 100 میلی‌گرم در روز مصرف می‌کردند 26 درصد و در بیمارانی که توپیرامات را با دوز 50 میلی‌گرم در روز مصرف می‌کردند، 14 درصد بود، در حالی که در بیمارانی که دارونما مصرف می‌کردند 9 درصد بود. همچنین افزایش قابل توجه هیپرآمونمی در دوز 100 میلی گرم وجود داشت. هیپرآمونمی وابسته به دوز نیز در کودکان 1 تا 24 ماهه که با توپیرامات و اسید والپروئیک همزمان برای صرع شروع نسبی درمان شده بودند، مشاهده شد و این به دلیل تداخل فارماکوکینتیک نبود. در برخی بیماران هیپرآمونمی می تواند بدون علامت باشد. پایش هیپرآمونمی بیمارانی که دارای خطاهای ذاتی متابولیسم یا کاهش فعالیت میتوکندری کبدی هستند ممکن است در معرض خطر افزایش هیپرآمونمی با یا بدون آنسفالوپاتی باشند. اگر چه مورد مطالعه قرار نگرفته است، درمان با کپسول توپیرامات یا توپیرامات طولانی مدت یا تداخل همزمان محصول مبتنی بر توپیرامات و درمان با اسید والپروئیک ممکن است نقایص موجود را تشدید کند یا کمبودها را در افراد مستعد آشکار کند. در بیمارانی که دچار بی‌حالی، استفراغ غیرقابل توضیح یا تغییر در وضعیت روانی مرتبط با درمان توپیرامات می‌شوند، آنسفالوپاتی هیپرآمونومیک باید در نظر گرفته شود و سطح آمونیاک باید اندازه‌گیری شود.

5.16 سنگ کلیه توپیرامات خطر ابتلا به سنگ کلیه را افزایش می دهد. در طول کارآزمایی‌های کمکی صرع، خطر سنگ‌های کلیه در بزرگسالان تحت درمان با توپیرامات با رهش فوری 1.5 درصد بود، که بروز آن در یک جمعیت مشابه و درمان نشده، حدود 2 تا 4 برابر بیشتر از حد انتظار بود. مانند جمعیت عمومی، بروز سنگ در بین بیماران تحت درمان با توپیرامات در مردان بیشتر بود. سنگ کلیه در کودکانی که توپیرامات را برای صرع یا میگرن مصرف می کنند نیز گزارش شده است. در طول درمان طولانی مدت (حداکثر 1 سال) توپیرامات در یک مطالعه با برچسب باز بر روی 284 بیمار کودک 1 تا 24 ماهه مبتلا به صرع، 7٪ دچار سنگ کلیه یا مثانه شدند. انتظار می رود کپسول های طولانی رهش توپیرامات همان اثر توپیرامات با رهش فوری را در تشکیل سنگ کلیه داشته باشند کپسول های طولانی رهش توپیرامات برای درمان صرع در کودکان زیر 6 سال تایید نشده اند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. توپیرامات یک مهارکننده کربنیک انیدراز است. مهارکننده های کربنیک انیدراز می توانند با کاهش دفع سیترات ادراری و با افزایش pH ادرار باعث تشکیل سنگ شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. استفاده همزمان از کپسول های توپیرامات با رهش طولانی با هر داروی دیگری که اسیدوز متابولیک تولید می کند، یا به طور بالقوه در بیمارانی که رژیم کتوژنیک دارند، ممکن است یک محیط فیزیولوژیکی ایجاد کند که خطر تشکیل سنگ کلیه را افزایش می دهد، بنابراین باید از مصرف آن اجتناب شود. افزایش مصرف مایعات باعث افزایش برون ده ادرار و کاهش غلظت مواد دخیل در تشکیل سنگ می شود. هیدراتاسیون برای کاهش تشکیل سنگ جدید توصیه می شود. افزایش کلسیم ادرار و کاهش قابل توجه سیترات ادرار در بیماران اطفال تحت درمان با توپیرامات با رهش فوری در یک مطالعه کنترل شده فعال یک ساله مشاهده شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. این افزایش نسبت کلسیم/سیترات ادراری خطر ابتلا به سنگ کلیه و/یا نفروکلسینوز را افزایش می دهد.

5.17 هیپوترمی با مصرف همزمان والپروئیک اسید هیپوترمی، که به عنوان افت دمای هسته بدن به کمتر از 35 درجه سانتیگراد (95 درجه فارنهایت) تعریف می شود، در ارتباط با استفاده همزمان توپیرامات با والپروئیک اسید (VPA) هم همراه و هم در غیاب هیپرآمونمی گزارش شده است. این واکنش نامطلوب در بیمارانی که همزمان از توپیرامات و والپروات استفاده می کنند، می تواند پس از شروع درمان توپیرامات یا پس از افزایش دوز روزانه توپیرامات رخ دهد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به هیپوترمی که ممکن است با انواع ناهنجاری‌های بالینی از جمله بی‌حالی، گیجی، کما و تغییرات قابل‌توجه در سایر سیستم‌های ارگان اصلی مانند سیستم قلبی عروقی و تنفسی ظاهر شود، باید به قطع مصرف کپسول‌های طولانی‌رهش توپیرامات یا والپروات توجه کرد. مدیریت بالینی و ارزیابی باید شامل بررسی سطح آمونیاک خون باشد.

عوارض جانبی جدی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: نزدیک بینی حاد و گلوکوم بسته زاویه ثانویه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] نقایص میدان بینایی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] الیگوهیدروز و هیپرترمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) Acidosis و 4 پیش‌آسیالیک وارنینگ مراجعه کنید. )] تعامل با الکل [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]] رفتار و افکار خودکشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] واکنش‌های نامطلوب شناختی/عصبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] سمیت جنین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.8)] ترک داروهای ضد صرع [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)] اثرات منفی بر رشد (قد و وزن) [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)] دارو واکنش با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/ واکنش‌های حساسیت چند عضوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید] واکنش‌های جدی پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]] آنافیلاکسی و ادم رگ (پیش از ادم آنژیو) هیپرآمونمی و آنسفالوپاتی (بدون و با مصرف همزمان والپروئیک اسید) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید] کلیه سنگ ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید] هیپوترمی با مصرف همزمان والپروئیک اسید [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17)] داده های شرح داده شده در بخش های زیر با استفاده از قرص های توپیرامات با رهش فوری به دست آمد. کپسول های طولانی رهش توپیرامات در یک مطالعه بالینی فاز III تصادفی و کنترل شده با دارونما مورد مطالعه قرار نگرفته است. با این حال، انتظار می‌رود که کپسول‌های توپیرامات با رهش طولانی‌مدت پروفایل واکنش نامطلوب مشابه توپیرامات رهش فوری را ایجاد کنند. صرع: شایع ترین عوارض جانبی (بیشتر یا برابر با 10 درصد بیشتر از دارونما یا توپیرامات با دوز پایین) در بیماران بزرگسال و اطفال پارستزی، بی اشتهایی، کاهش وزن، اختلالات گفتاری/مشکلات گفتاری مرتبط، خستگی، سرگیجه، خواب آلودگی، عصبی بودن، کندی روانی حرکتی، بینایی غیرطبیعی، و تب بود. میگرن: شایع ترین (بیشتر یا برابر با 5 درصد بیشتر از دارونما) عوارض جانبی در بیماران بزرگسال و کودکان عبارتند از: پارستزی، بی اشتهایی، کاهش وزن، مشکل در حافظه، انحراف چشایی، اسهال، کم هوشی، حالت تهوع، درد شکم، و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Ajanta Pharma USA، Inc. به شماره 1-855-664-7744 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. صرع تک درمانی بزرگسالان 16 سال و بالاتر شایع ترین واکنش های جانبی در کارآزمایی کنترل شده (مطالعه 1) که در بزرگسالان در گروه 400 میلی گرم در روز توپیرامات و با بروز بالاتر (بیشتر یا مساوی 10٪) نسبت به گروه 50 میلی گرم در روز رخ داد، عبارت بودند از: بی حسی و بی اشتهایی قابل تحمل، کاهش وزن 3. تقریباً 21٪ از 159 بیمار بزرگسال در گروه 400 میلی گرم در روز که در مطالعه 1 توپیرامات را به عنوان تک درمانی دریافت کردند، درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند. شایع‌ترین عوارض جانبی (بیش از یا برابر با 2 درصد بیشتر از دوز پایین 50 میلی‌گرم در روز توپیرامات) که باعث قطع مصرف می‌شوند، مشکلات حافظه، خستگی، آستنی، بی‌خوابی، خواب‌آلودگی و پارستزی بود. بیماران کودکان 6 سال تا 15 سال شایع ترین واکنش های جانبی در کارآزمایی کنترل شده (مطالعه 1) که در بیماران اطفال در گروه 400 میلی گرم توپیرامات در روز و با بروز بالاتر (بیش از یا مساوی 10٪) نسبت به گروه 50 میلی گرم در روز رخ داد، تب و کاهش وزن قابل مشاهده بود. تقریباً 14٪ از 77 بیمار کودک در گروه 400 میلی گرم در روز که توپیرامات را به عنوان تک درمانی در کارآزمایی بالینی کنترل شده دریافت کردند، درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند. شایع ترین (بیشتر یا برابر با 2 درصد بیشتر از گروه 50 میلی گرم در روز) عوارض جانبی که منجر به قطع مصرف در این کارآزمایی شد، مشکل در تمرکز/توجه، تب، گرگرفتگی و گیجی بود. جدول 3 بروز عوارض جانبی را نشان می دهد که در حداقل 3 درصد از بیماران بزرگسال و کودکان تحت درمان با توپیرامات 400 میلی گرم در روز و با بروز بیشتر از 50 میلی گرم توپیرامات در روز رخ می دهد. جدول 3: عوارض جانبی در گروه دوز بالا در مقایسه با گروه با دوز کم، در کارآزمایی صرع تک درمانی در بیماران بزرگسال و کودکان گروه سنی کودکان بزرگسال (6 تا 15 سال) (سن بیش از یا مساوی 16 سال) گروه دوز روزانه توپیرامات با رهش فوری (mg/40 50 Body0) واکنش (N=74) % (N=77) % (N=160) % (N=159) % اختلالات کلی بدن استنی 0 3 4 6 تب 1 12 درد پا 2 3 اختلالات سیستم عصبی مرکزی و محیطی پارستزی 3 12 21 40 سرگیجه 13 14 آتاکسی 3 4 هیپواستزی 4 5 هیپرتونی 0 3 انقباض غیر ارادی عضلانی 33 تست 0 اختلالات یبوست 1 4 اسهال 8 9 ورم معده 0 3 خشکی دهان 1 3 اختلالات کبد و سیستم صفراوی افزایش گاما GT 1 3 متابولیک و تغذیه اختلالات کاهش وزن 7 17 6 17 اختلالات پلاکتی، خونریزی و انعقاد اپیستاکسی 0 4 اختلالات روانپزشکی بی اشتهایی 4 14 اضطراب 4 6 مشکلات شناختی 1 6 1 4 گیجی 0 3 افسردگی 0 3 7 8 9 با تمرکز حواس مشکل در حافظه 1 3 6 11 بی خوابی 8 9 کاهش میل جنسی 0 3 مشکلات خلقی 1 8 2 5 اختلال شخصیت (مشکلات رفتاری) 0 3 روانی حرکتی کند شدن 3 5 خواب آلودگی 10 15 اختلالات گلبول قرمز کم خونی 1 3 اختلالات تولید مثلی، خونریزی بین قاعدگی زنان 0 3 خونریزی واژن 0 3 اختلالات مکانیسم مقاومت عفونت 3 8 2 3 عفونت ویروسی 3 6 6 اختلالات سیستمی 8 تنفسی عفونت دستگاه تنفسی 16 18 رینیت 5 6 2 4 سینوزیت 1 4 اختلالات پوستی و زائده آلوپسی 1 4 3 4 خارش 1 4 راش 3 4 1 4 آکنه 2 3 حواس خاص دیگر، اختلالات انحراف طعم 3 5 اختلالات سیستم ادراری سیستیت 1 3 دفعات دفع ادرار 0 3 0 2 جرم کلیوی 0 3 بی اختیاری ادرار 1 3 اختلالات عروقی (خارج قلبی) اختلالات القای تظاهرات کننده E5 16 سال و بالاتر در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده تلفیقی در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع جزئی، ژنرالیزه اولیه تشنج تونیک-کلونیک یا سندرم لنوکس-گاستوت، 183 بیمار درمان کمکی با توپیرامات با رهش فوری با دوزهای 200 میلی گرم در روز تا 400 میلی گرم در روز (محدوده دوز توصیه شده) دریافت کردند و 291 بیمار دارونما دریافت کردند. بیماران در این کارآزمایی ها 1 تا 2 داروی ضد صرع را علاوه بر توپیرامات یا دارونما با رهش فوری دریافت می کردند. شایع ترین عوارض جانبی در کارآزمایی بالینی کنترل شده که در بیماران بزرگسال در گروه 200 میلی گرم در روز تا 400 میلی گرم در روز توپیرامات با بروز بالاتر (بیشتر یا مساوی 10٪) نسبت به گروه دارونما رخ داد: سرگیجه، اختلالات گفتاری/مشکلات گفتاری مرتبط، خواب آلودگی، عصبی بودن، کندی روانی حرکتی و بینایی غیر طبیعی (به جدول 4 مراجعه کنید) [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. جدول 4 بروز عوارض جانبی را نشان می دهد که در حداقل 3 درصد از بیماران بزرگسال تحت درمان با 200 میلی گرم در روز تا 400 میلی گرم در روز توپیرامات رخ می دهد و بیشتر از بروز دارونما بود. بروز برخی از عوارض جانبی (مانند خستگی، سرگیجه، پارستزی، مشکلات زبانی، کندی روانی حرکتی، افسردگی، مشکل در تمرکز/توجه، مشکلات خلقی) وابسته به دوز بود و در دوزهای بالاتر از توصیه‌شده توپیرامات (یعنی 600 میلی‌گرم در روز تا 200 میلی‌گرم در روز در مقایسه با میزان دوز توصیه‌شده در مقایسه با دوزهای توصیه‌شده) بسیار بیشتر بود. میلی گرم در روز تا 400 میلی گرم در روز) محدوده. جدول 4: شایع ترین واکنش های جانبی در کارآزمایی های تلفیقی صرع کمکی و کنترل شده با دارونما در بزرگسالان *،† * بیماران در این کارآزمایی های کمکی علاوه بر توپیرامات یا دارونما، 1 تا 2 داروی ضد صرع همزمان دریافت می کردند - مقادیر گزارش شده نشان دهنده درصدی از بیماران است. ممکن است بیمار در طول مطالعه بیش از یک واکنش نامطلوب را گزارش کرده باشد و می تواند در بیش از یک دسته واکنش نامطلوب قرار گیرد. سیستم بدن/ واکنش نامطلوب دارونما (N=291) % دوز توپیرامات (میلی‌گرم در روز) 200-400 (N=183) % اختلالات کلی بدن خستگی 13 15 آستنی 1 6 کمردرد 4 5 درد قفسه سینه 3 4 علائم آنفولانزای 2 سیستم مرکزی و شبه آنفولانزا سرگیجه 15 25 آتاکسی 7 16 اختلالات گفتاری / مشکلات گفتاری مرتبط 2 13 پارستزی 4 11 نیستاگموس 7 10 لرزش 6 9 مشکلات زبانی 1 6 هماهنگی غیر طبیعی 2 4 راه رفتن غیرطبیعی 1 3 اختلالات سیستم گوارشی تهوع 8 10 سوء هاضمه 6 7 درد شکم 4 6 یبوست 2 4 اختلالات متابولیک و تغذیه کاهش وزن 3 9 اختلالات روانپزشکی 2 خواب آلودی و ناراحتی 1 کند شدن 2 13 مشکل در حافظه 3 12 گیجی 5 11 بی اشتهایی 4 10 مشکل در تمرکز / توجه 2 6 مشکلات خلقی 2 4 بی قراری 2 3 واکنش تهاجمی 2 3 مسئولیت عاطفی 1 3 مشکلات شناختی 1 3 اختلالات تولید مثل، درد پستان زنان 2 4 اختلالات سیستم تنفسی رینیت 6 7 فارنژیت 2 6 سینوزیت 4 5 اختلالات بینایی بینایی غیرطبیعی 2 1510 11 درصد از بیمارانی که توپیرامات با رهش فوری 200 تا 400 میلی گرم در روز به عنوان درمان کمکی دریافت می کنند. به دلیل عوارض جانبی قطع شد. به نظر می رسد این میزان در دوزهای بالای 400 میلی گرم در روز افزایش می یابد. عوارض جانبی مرتبط با قطع درمان شامل خواب آلودگی، سرگیجه، اضطراب، مشکل در تمرکز یا توجه، خستگی و پارستزی بود. بیماران اطفال 2 سال تا 15 سال در کارآزمایی های بالینی تلفیقی و کنترل شده بر روی بیماران کودکان (2 سال تا 15 سال) با تشنج با شروع نسبی، تشنج تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه، یا سندرم لنوکس-گاستوت، 98 بیمار با دوز mg-date با حداکثر 5 فوریه درمان کمکی دریافت کردند. mg/kg/day (محدوده دوز توصیه شده) و 101 بیمار دریافت کردند دارونما شایع ترین عوارض جانبی در کارآزمایی بالینی کنترل شده که در بیماران اطفال در گروه توپیرامات 5 تا 9 میلی گرم بر کیلوگرم در روز با بروز بیشتر (بیشتر یا مساوی 10 درصد) نسبت به گروه دارونما رخ داد، عبارت بودند از: خستگی و خواب آلودگی (جدول 5 را ببینید). جدول 5 بروز عوارض جانبی را نشان می دهد که در حداقل 3 درصد از بیماران کودکان 2 تا 15 ساله که 5 تا 9 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (محدوده دوز توصیه شده) توپیرامات رهش فوری دریافت می کردند و بیشتر از بروز دارونما بود، رخ داده است. جدول 5: عوارض جانبی در کارآزمایی صرع کمکی و کنترل شده با دارونما در کودکان 2 تا 15 ساله *،† * بیماران در این کارآزمایی های کمکی 1 تا 2 داروی ضد صرع همزمان علاوه بر توپیرامات یا دارونما دریافت می کردند که نشان دهنده درصد واکنش نامطلوب بیماران † است. بیماران ممکن است بیش از یک واکنش نامطلوب را در طول مطالعه گزارش کرده باشند و می‌توانند در بیش از یک دسته واکنش نامطلوب قرار گیرند. هایپرکینزی 4 5 سرگیجه 2 4 اختلالات گفتاری/مرتبط مشکلات گفتاری 2 4 اختلالات سیستم گوارشی تهوع 5 6 بزاق افزایش یافته 4 6 یبوست 4 5 گاستروانتریت 2 3 اختلالات متابولیک و تغذیه ای کاهش وزن 1 9 اختلالات پلاکتی، خونریزی و انعقاد پورپورا 4 8 اختلالات اپیستاکسی 1 26 بی اشتهایی 15 24 عصبی 7 14 اختلال شخصیت (مشکلات رفتاری) 9 11 مشکل در تمرکز/توجه 2 10 واکنش تهاجمی 4 9 بی خوابی 7 8 مشکل در حافظه 0 5 گیجی 3 4 کندی روانی حرکتی 2 3 اختلالات مکانیسم مقاومت عفونت ویروسی 3 7 اختلالات سیستم تنفسی پنومونی 1 5 پوست و ضمائم اختلالات پوستی و ضمائم 2 اختلالات سیستم ادراری 2 اختلالات پوستی 2 4 هیچ یک از بیماران اطفال که درمان کمکی توپیرامات را با دوز 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تا 9 دریافت کردند mg/kg/day در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده به دلیل عوارض جانبی متوقف شد. بزرگسالان مبتلا به میگرن در چهار کارآزمایی بالینی چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با پلاسبو، گروه موازی برای درمان پیشگیرانه میگرن (که شامل 35 بیمار کودک 12 تا 15 ساله بود)، بیشتر واکنش های جانبی در طول دوره تیتراسیون بیشتر از دوره نگهداری رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی با 100 میلی گرم توپیرامات رهش فوری در کارآزمایی های بالینی برای درمان پیشگیرانه میگرن در بزرگسالان عمدتاً که با بروز بالاتر (بیش از یا مساوی 5٪) نسبت به گروه دارونما مشاهده شد عبارت بودند از: پارستزی، بی اشتهایی، کاهش وزن، انحراف چشایی، اسهال دشوار، تهوع و تهوع ناشی از حافظه 6). جدول 6 شامل آن دسته از واکنش‌های جانبی است که در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما رخ داده‌اند که در آن بروز در هر گروه توپیرامات با رهش فوری حداقل 3 درصد و بیشتر از بیماران دارونما بود. بروز برخی از عوارض جانبی (به عنوان مثال، خستگی، سرگیجه، خواب آلودگی، مشکل در حافظه، مشکل در تمرکز/توجه) وابسته به دوز بود و در دوزهای بالاتر از توصیه شده توپیرامات (200 میلی گرم در روز) در مقایسه با بروز این عوارض جانبی در دوز توصیه شده (100 میلی گرم در روز) بیشتر بود. جدول 6: واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی‌های تلفیقی، کنترل‌شده با دارونما، میگرن در بزرگسالان *،†،‡ * شامل 35 بیمار نوجوان 12 تا 15 ساله می‌شود † مقادیر نشان‌دهنده درصد بیمارانی است که یک واکنش معین را گزارش می‌کنند. بیماران ممکن است بیش از یک واکنش نامطلوب را در طول مطالعه گزارش کرده باشند و می توانند در بیش از یک دسته واکنش های جانبی قرار گیرند. ‡ تاری دید رایج ترین اصطلاحی بود که به عنوان دید غیر طبیعی در نظر گرفته می شد. تاری دید یک اصطلاح شامل بیش از 50 درصد از واکنش‌های کدگذاری شده به‌عنوان غیرطبیعی بینایی بود، یک عبارت ترجیحی دوز توپیرامات (میلی‌گرم در روز) بدن سیستم/ واکنش نامطلوب دارونما (N=445) % 50 (N=235) % 100 (N=386) %100 (N=386) آسیب 7 9 6 اختلالات سیستم عصبی مرکزی و محیطی پارستزی 6 35 51 سرگیجه 10 8 9 هیپوآستزی 2 6 7 مشکلات زبانی 2 7 6 اختلالات دستگاه گوارش تهوع 8 9 13 اسهال 4 9 11 درد شکم 5 6 6 سوء هاضمه 3 4 5 خشکی دهان 2 2 3 گاستروانتریت 1 3 3 اختلالات متابولیک و تغذیه ای اختلالات عضلانی 6 . آرترالژی 2 7 3 اختلالات روانپزشکی بی اشتهایی 6 9 15 خواب آلودگی 5 8 7 مشکل در حافظه 2 7 7 بی خوابی 5 6 7 مشکل با تمرکز/توجه 2 3 6 مشکلات خلقی 2 3 6 اضطراب 3 4 5 افسردگی 4 3 4 عصبی 2 4 4 گیجی 2 2 3 کندی روانی حرکتی 1 3 2 اختلالات تولید مثل، اختلالات قاعدگی زنان 2 3 2 اختلالات قاعدگی قبل از تولید مثل اختلالات مکانیسم عفونت ویروسی 3 4 4 اختلالات سیستم تنفسی عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 12 13 14 سینوزیت 6 10 6 فارنژیت 4 5 6 سرفه 2 2 4 برونشیت 2 3 3 تنگی نفس 2 1 3 اختلالات پوستی و زائده خارش 2 4 2 حس خاص دیگر، اختلالات انحراف طعم 1 15 8 اختلالات سیستم ادراری عفونت دستگاه ادراری 2 اختلال بینایی 4 B2 1135 بیمار در معرض توپیرامات با رهش فوری در مطالعات کنترل شده با پلاسبو بزرگسالان، 25٪ به دلیل عوارض جانبی متوقف شدند. واکنش‌ها، در مقایسه با 10 درصد از 445 بیمار دارونما. عوارض جانبی مرتبط با قطع درمان در بیماران تحت درمان با توپیرامات با رهش فوری در این مطالعات شامل پارستزی (7%)، خستگی (4%)، حالت تهوع (4%)، مشکل در تمرکز/توجه (3%)، بی خوابی (3%)، بی اشتهایی (2%) و سرگیجه (2%) بود. بیمارانی که در این مطالعات تحت درمان قرار گرفتند، میانگین درصد کاهش وزن بدن را تجربه کردند که وابسته به دوز بود. این تغییر در گروه دارونما مشاهده نشد. میانگین تغییرات 0، 2-، 3- و 4- درصد به ترتیب برای گروه دارونما، توپیرامات رهش فوری 50 میلی گرم، 100 میلی گرم و 200 میلی گرم مشاهده شد. بیماران اطفال 12 تا 17 ساله در پنج کارآزمایی بالینی تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با پلاسبو، گروه موازی برای درمان پیشگیرانه میگرن، اغلب عوارض جانبی در طول دوره تیتراسیون بیشتر از دوره نگهداری رخ داد. در میان واکنش‌های نامطلوب با شروع در طی تیتراسیون، تقریباً نیمی از آنها تا دوره نگهداری ادامه یافت. در چهار کارآزمایی بالینی با دوز ثابت و دوسوکور برای درمان پیشگیرانه میگرن در بیماران کودکان 12 تا 17 ساله، شایع‌ترین عوارض جانبی با توپیرامات رهش فوری 100 میلی‌گرم که با شیوع بالاتر (بیش از یا مساوی 5 درصد) نسبت به گروه دارونما مشاهده شد عبارتند از: پارستزی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، بی اشتهایی و درد شکم (جدول 7 را ببینید). جدول 7 واکنش های نامطلوب حاصل از کارآزمایی اطفال را نشان می دهد (مطالعه 13 [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]) که در آن 103 بیمار کودک با دارونما یا 50 میلی گرم یا 100 میلی گرم توپیرامات با رهش فوری درمان شدند و سه کارآزمایی عمدتاً بزرگسال که در آن 49 بیمار 17 ساله کودک با سن 41 یا 5 سال تحت درمان قرار گرفتند. میلی گرم، 100 میلی گرم یا 200 میلی گرم توپیرامات با رهش فوری [نگاه کنید به مطالعات بالینی (14.4)]. جدول 7 همچنین واکنش‌های جانبی را در بیماران اطفال در کارآزمایی‌های کنترل‌شده میگرن نشان می‌دهد، زمانی که بروز در گروه دوز توپیرامات با رهش فوری حداقل 5 درصد یا بیشتر و بیشتر از بروز دارونما بود. بسیاری از واکنش های نامطلوب نشان داده شده در جدول 7 یک رابطه وابسته به دوز را نشان می دهد. بروز برخی از عوارض جانبی (مانند آلرژی، خستگی، سردرد، بی اشتهایی، بی خوابی، خواب آلودگی و عفونت ویروسی) در مقایسه با بروز این عوارض جانبی (10 میلی گرم در دوز توصیه شده روزانه) با دوز بالاتر از مقدار توصیه شده توپیرامات با رهش فوری (200 میلی گرم در روز) وابسته به دوز و بیشتر بود. جدول 7: واکنش‌های نامطلوب در مطالعات دوسوکور تلفیقی برای درمان پیشگیرانه میگرن در کودکان 12 تا 17 ساله *† * 35 بیمار نوجوان 12 تا کمتر از 16 سال نیز در ارزیابی واکنش‌های جانبی برای بزرگسالان گنجانده شدند. دارونما (N=45) % دارونما با رهش فوری توپیرامات دوز سیستم بدن/ واکنش نامطلوب 50 میلی گرم در روز (N=46) % 100 میلی گرم در روز (N=48) % بدن به طور کلی – اختلالات عمومی خستگی 7 7 8 تب 2 4 6 اختلالات سیستمی مرکزی و محیطی 20 سرگیجه 4 4 6 اختلالات سیستم گوارشی درد شکم 9 7 15 تهوع 4 4 8 اختلالات متابولیک و تغذیه کاهش وزن 2 7 4 اختلالات روانپزشکی بی اشتهایی 4 9 10 خواب آلودگی 2 2 6 بی خوابی 2 9 2 اختلالات مکانیسم مقاومت عفونت ویروسی 4 4 8 اختلالات سیستم تنفسی عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 11 26 23 رینیت 2 7 290 سینوس خاص سایر، اختلالات انحراف طعم 2 2 6 اختلالات بینایی ورم ملتحمه 4 7 4 در مطالعات دوسوکور کنترل شده با دارونما، واکنش های جانبی منجر به قطع درمان در 8 درصد از بیماران پلاسبو در مقایسه با 6 درصد از بیماران با رهش فوری تحت درمان با توپیرامات شد. عوارض جانبی مرتبط با قطع درمان که در بیش از یک بیمار تحت درمان با توپیرامات با رهش فوری رخ داد، خستگی (1%)، سردرد (1%) و خواب آلودگی (1%) بود. افزایش خطر خونریزی توپیرامات با افزایش خطر خونریزی همراه است. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از مطالعات کنترل شده با دارونما در مورد نشانه های تایید شده و تایید نشده، خونریزی بیشتر به عنوان یک واکنش جانبی برای توپیرامات نسبت به دارونما گزارش شد (4.5٪ در مقابل 3٪ در بیماران بزرگسال، و 4.4٪ در مقابل 2.3٪ در بیماران اطفال). در این تجزیه و تحلیل، بروز حوادث خونریزی جدی برای توپیرامات و دارونما 0.3٪ در مقابل 0.2٪ برای بیماران بزرگسال، و 0.4٪ در مقابل 0٪ برای بیماران کودکان بود. واکنش‌های خون‌ریزی نامطلوب گزارش‌شده با توپیرامات از اپیستاکسی خفیف، اکیموز و افزایش خونریزی قاعدگی تا خونریزی‌های تهدیدکننده زندگی متغیر بود. در بیماران با حوادث خونریزی جدی، اغلب شرایطی وجود داشت که خطر خونریزی را افزایش می‌داد، یا بیماران اغلب داروهایی مصرف می‌کردند که باعث ترومبوسیتوپنی (دیگر داروهای ضد صرع) می‌شد یا بر عملکرد یا انعقاد پلاکت‌ها تأثیر می‌گذاشت (مانند آسپرین، داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی، مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین، یا سایر داروهای ضد کوآگولانت). سایر واکنش های جانبی مشاهده شده در طول کارآزمایی های بالینی سایر واکنش های جانبی مشاهده شده در طول کارآزمایی های بالینی عبارتند از: هماهنگی غیر طبیعی، ائوزینوفیلی، خونریزی لثه، هماچوری، افت فشار خون، میالژی، نزدیک بینی، افت فشار خون وضعیتی، اسکوتوما، اقدام به خودکشی، سنکوپ و نقص میدان بینایی. اختلالات تست آزمایشگاهی بیماران بزرگسال علاوه بر تغییرات در بی کربنات سرم (به عنوان مثال اسیدوز متابولیک)، کلرید سدیم و آمونیاک، توپیرامات رهش فوری با تغییراتی در چندین آنالیت آزمایشگاهی بالینی در مطالعات تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما همراه بود (5.5 و Precaut را ببینید). کارآزمایی‌های کنترل‌شده درمان کمکی با توپیرامات بزرگسالان برای تشنج‌های با شروع نسبی، افزایش بروز کاهش قابل‌توجه فسفر سرم (6٪ توپیرامات در مقابل 2٪ دارونما)، افزایش قابل توجه آلکالین فسفاتاز سرم (3٪ توپیرامات در مقابل 1٪ دارونما) و کاهش 0.4٪ سرم فسفر را نشان داد. بیماران اطفال در بیماران اطفال (1 تا 24 ماه) که توپیرامات کمکی را برای تشنج های با شروع جزئی دریافت می کردند، افزایش بروز افزایش یافته (نسبت به محدوده مرجع آنالیت طبیعی) مرتبط با توپیرامات رهش فوری (در مقابل دارونما) برای آنالیت های آزمایشگاهی بالینی زیر مشاهده شد: کراتینین، نیتروژن اوره خون (BUN)، آلکالین فسفاتاز و پروتئین کل. بروز همچنین برای یک نتیجه کاهش یافته برای بی کربنات (یعنی اسیدوز متابولیک) و پتاسیم با توپیرامات با رهش فوری (در مقابل دارونما) افزایش یافت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. کپسول های طولانی رهش توپیرامات برای تشنج های با شروع نسبی در کودکان زیر 6 سال توصیه نمی شود. در بیماران اطفال (از 6 سال تا 17 سال) که توپیرامات رهش فوری را برای درمان پیشگیرانه میگرن دریافت می کردند، افزایش بروز افزایش یافته (نسبت به محدوده مرجع آنالیت طبیعی) مرتبط با توپیرامات رهش فوری (در مقابل دارونما) برای آنالیت های آزمایشگاهی بالینی زیر افزایش یافت: کراتینین، BUN، اسید اوریک، کلرید، آمونیاک، آلکالین فسفاتاز، پروتئین کل، پلاکت ها و ائوزینوفیل ها. بروز همچنین برای یک نتیجه کاهش یافته برای فسفر، بی کربنات، شمارش کل سفید خون و نوتروفیل ها افزایش یافت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. کپسول های طولانی رهش توپیرامات برای درمان پیشگیرانه میگرن در کودکان زیر 12 سال توصیه نمی شود.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید توپیرامات شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. بدن به عنوان یک کل اختلالات عمومی: واکنش‌های حساسیت فوری (شامل آنافیلاکسی و آنژیوادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید])، واکنش‌های تاخیری حساسیت بیش از حد (از جمله تورم صورت، تورم لب‌ها، تورم اطراف چشم، تورم زبان و آبریزش بیش از حد زبان و الیگوس 5.3]، هیپرآمونمی، انسفالوپاتی هیپرآمونمیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید]، هیپوترمی همراه با اسید والپروئیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی 5.17 مراجعه کنید]. اختلالات دستگاه گوارش: نارسایی کبدی (شامل مرگ و میر)، هپاتیت، پانکراتیت اختلالات پوستی و زائده: واکنش های پوستی تاول دار (از جمله اریتم مولتی فرم، سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]، پمفیگوس، کهیر اختلالات سیستم ادراری: سنگ کلیه، نفروکلسینوزیس اختلالات: نزدیک بینی حاد، گلوکوم زاویه بسته ثانویه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)]، ماکولوپاتی اختلالات هماتولوژیک: کاهش نسبت نرمال شده بین المللی (INR) یا زمان پروترومبین در صورت مصرف همزمان با داروهای ضد انعقاد آنتاگونیست ویتامین K مانند وارفارین.

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد صرع (AEDs) مانند کپسول های طولانی رهش توپیرامات قرار دارند، بررسی می کند. بیماران باید تشویق شوند تا در صورت باردار شدن در دفتر ثبت نام بارداری داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED) ثبت نام کنند. این رجیستری اطلاعاتی در مورد ایمنی داروهای ضد صرع در دوران بارداری جمع آوری می کند. برای ثبت نام، بیماران می توانند با شماره تلفن رایگان 1-888-233-2334 تماس بگیرند. اطلاعات مربوط به ثبت بارداری داروی آمریکای شمالی را می توان در http://www.aedpregnancyregistry.org/ یافت. خلاصه خطر کپسول های طولانی رهش توپیرامات در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند. داده‌های ثبت بارداری نشان می‌دهد که نوزادانی که در داخل رحم در معرض توپیرامات قرار می‌گیرند، خطر ناهنجاری‌های مادرزادی عمده، از جمله شکاف لب و/یا شکاف کام (شکاف دهان) و کوچک بودن برای سن بارداری (SGA) را افزایش می‌دهند [به داده‌های انسانی مراجعه کنید]. SGA در تمام دوزها مشاهده شده است و به نظر می رسد وابسته به دوز باشد. شیوع SGA در نوزادان زنانی که در دوران بارداری دوزهای بالاتری از توپیرامات دریافت کرده اند بیشتر است. علاوه بر این، شیوع SGA در نوزادان زنانی که مصرف توپیرامات را تا اواخر بارداری ادامه دادند، در مقایسه با شیوع در نوزادان زنانی که مصرف توپیرامات را قبل از سه ماهه سوم قطع کردند، بیشتر است. در گونه های جانوری متعدد، توپیرامات سمیت رشدی، از جمله افزایش بروز ناهنجاری های جنینی را در غیاب سمیت مادری در دوزهای مرتبط بالینی نشان داد [به داده های حیوانی مراجعه کنید]. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطرات پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی هنگام تجویز این دارو برای زنان در سنین باروری، مزایا و خطرات توپیرامات را در نظر بگیرید، به ویژه هنگامی که توپیرامات برای شرایطی در نظر گرفته می شود که معمولاً با آسیب دائمی یا مرگ همراه نیست. به دلیل خطر ایجاد شکاف های دهانی برای جنین، که در سه ماهه اول بارداری قبل از اینکه بسیاری از زنان بدانند باردار هستند، رخ می دهد، همه زنان در سنین باروری باید از خطر بالقوه برای جنین ناشی از قرار گرفتن در معرض توپیرامات مطلع شوند. زنانی که قصد بارداری دارند باید در مورد خطرات و مزایای نسبی استفاده از توپیرامات در دوران بارداری مشاوره شوند و گزینه های درمانی جایگزین باید برای این بیماران در نظر گرفته شود. زایمان یا زایمان اگرچه اثر توپیرامات بر زایمان و زایمان در انسان ثابت نشده است، ایجاد اسیدوز متابولیک ناشی از توپیرامات در مادر و/یا در جنین ممکن است بر توانایی جنین برای تحمل زایمان تأثیر بگذارد. درمان با کپسول های طولانی رهش توپیرامات می تواند باعث اسیدوز متابولیک شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. اثر اسیدوز متابولیک ناشی از توپیرامات در بارداری مطالعه نشده است. با این حال، اسیدوز متابولیک در بارداری (به دلایل دیگر) می تواند باعث کاهش رشد جنین، کاهش اکسیژن رسانی جنین و مرگ جنین شود و ممکن است بر توانایی جنین برای تحمل زایمان تأثیر بگذارد. بیماران باردار باید از نظر اسیدوز متابولیک تحت نظر باشند و مانند حالت غیرباردار تحت درمان قرار گیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. به دلیل انتقال توپیرامات به جنین و احتمال وقوع اسیدوز متابولیک گذرا پس از تولد، نوزادان مادرانی که با کپسول های طولانی رهش توپیرامات درمان می شوند باید از نظر اسیدوز متابولیک تحت نظر باشند. بر اساس اطلاعات محدود، توپیرامات همچنین با زایمان زودرس و زایمان زودرس همراه است. داده‌های انسانی داده‌های ثبت‌شده بارداری نشان‌دهنده افزایش خطر ناهنجاری‌های مادرزادی عمده است، از جمله شکاف‌های دهانی در نوزادانی که در سه ماهه اول بارداری در معرض توپیرامات قرار گرفته‌اند. به غیر از شکاف های دهان، هیچ الگوی خاصی از ناهنجاری های مادرزادی عمده یا گروه بندی انواع ناهنجاری های مادرزادی عمده مشاهده نشد. در ثبت حاملگی NAAED، زمانی که نوزادان در معرض توپیرامات تنها با شکاف های دهانی حذف شدند، شیوع ناهنجاری های مادرزادی اصلی (4.1٪) بیشتر از نوزادانی بود که در معرض AED مرجع (1.8٪) یا در نوزادان با مادران بدون صرع و بدون قرار گرفتن در معرض AED بودند (1٪). شیوع شکاف های دهانی در میان نوزادان در معرض توپیرامات (1.4%) بیشتر از شیوع در نوزادانی بود که در معرض AED مرجع (0.3%)، یا شیوع در نوزادان دارای مادران بدون صرع و بدون مواجهه با AEDs (0.11%) بود. همانطور که توسط مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری (CDC) تخمین زده شده است، همچنین بالاتر از شیوع پس زمینه در ایالات متحده (0.17٪) بود. خطر نسبی شکاف های دهانی در حاملگی های در معرض توپیرامات در ثبت بارداری NAAED 12.5 (95% فاصله اطمینان = [CI] 5.9 تا 26.37) در مقایسه با خطر در جمعیت پس زمینه زنان درمان نشده بود. ثبت صرع و بارداری انگلستان شیوع شکاف های دهانی را در میان نوزادانی که در معرض تک درمانی توپیرامات قرار گرفته بودند (3.2%) گزارش کرد که 16 برابر بیشتر از میزان پس زمینه در انگلستان (0.2%) بود. داده های ثبت بارداری NAAED و یک گروه ثبت تولد مبتنی بر جمعیت نشان می دهد که قرار گرفتن در معرض توپیرامات در رحم با افزایش خطر ابتلا به SGA نوزادان (وزن تولد کمتر از صدک 10) همراه است. در ثبت بارداری NAAED، 19.7 درصد از نوزادان در معرض توپیرامات SGA بودند در مقایسه با 7.9 درصد از نوزادانی که در معرض AED مرجع قرار داشتند، و 5.4 درصد از نوزادان مادران بدون صرع و بدون مواجهه با AED بودند. در ثبت پزشکی تولد نروژ (MBRN)، یک ثبت بارداری مبتنی بر جمعیت، 25 درصد از نوزادان در گروه مواجهه با تک درمانی توپیرامات SGA بودند در مقایسه با 9 درصد در گروه مقایسه که در معرض AED قرار نداشتند. عواقب دراز مدت یافته های SGA مشخص نیست. داده های حیوانی هنگامی که توپیرامات (0، 20، 100، یا 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی در طول دوره اندام زایی به موش های باردار تجویز شد، بروز ناهنجاری های جنینی (عمدتاً نقص های جمجمه و صورت) در تمام دوزها افزایش یافت. وزن بدن جنین و استخوان سازی اسکلتی در بالاترین دوز آزمایش شده در رابطه با کاهش افزایش وزن بدن مادر کاهش یافت. دوز بدون اثر برای سمیت رشد جنینی در موش شناسایی نشد. کمترین دوز آزمایش شده، که با افزایش بروز ناهنجاری ها همراه بود، کمتر از حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) برای صرع (400 میلی گرم در روز) یا میگرن (100 میلی گرم در روز) بر اساس سطح بدن (mg/m2) است. در موش‌های حامله‌ای که توپیرامات (0، 20، 100 و 500 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز یا 0، 2/0، 5/2، 30 و 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی در طول دوره اندام‌زایی تجویز شده‌اند، فراوانی ناهنجاری‌های اندام (اکتروداکتیلی، میکروملیا50) در 40 افزایش یافت. mg/kg/day. سمیت جنینی (کاهش وزن بدن جنین، افزایش بروز تغییرات ساختاری) در دوزهای کمتر از 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. علائم بالینی سمیت مادر در mg/kg/day 400 و بالاتر مشاهده شد و افزایش وزن بدن مادر در دوزهای mg/kg/day 100 یا بیشتر کاهش یافت. دوز بدون اثر (2.5 mg/kg/day) برای سمیت رشد جنینی در موش‌ها کمتر از MRHD برای صرع یا میگرن بر اساس mg/m2 است. در خرگوش‌های حامله‌ای که توپیرامات (0، 20، 60 و 180 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا 0، 10، 35 و 120 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی در طول اندام‌زایی تجویز شدند، مرگ و میر جنینی به میزان 35 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز افزایش یافت و بروز ناهنجاری‌های بدشکلی جنینی افزایش یافت. 120 میلی گرم بر کیلوگرم در روز. شواهد سمیت مادر (کاهش افزایش وزن بدن، علائم بالینی و/یا مرگ و میر) در mg/kg/day 35 و بالاتر مشاهده شد. دوز بدون اثر (20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) برای سمیت رشد جنینی در خرگوش معادل MRHD برای صرع و تقریباً 4 برابر MRHD برای میگرن بر اساس mg/m2 است. هنگامی که توپیرامات (0، 0.2، 4، 20، و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا 0، 2، 20 و 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی به موش های ماده در طول دوره دوم بارداری و در طول شیردهی تجویز شد، فرزندان کاهش زنده ماندن و کاهش رشد جسمانی قبل از 20 میلی گرم در روز و تاخیر در رشد را نشان دادند. افزایش وزن بدن پس از شیر گرفتن 2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر. سمیت مادر (کاهش افزایش وزن بدن، علائم بالینی) در mg/kg/day 100 یا بیشتر مشهود بود. در یک مطالعه رشد جنینی موش صحرایی که شامل ارزیابی پس از تولد فرزندان بود، تجویز خوراکی توپیرامات (0، 0.2، 2.5، 30 و 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به حیوانات باردار در طول دوره اندام‌زایی منجر به تاخیر در رشد فیزیکی در فرزندان با کاهش وزن 400 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن در نوزاد شد. mg/kg/day و بالاتر. دوز بدون اثر (0.2 mg/kg/day) برای مسمومیت رشد قبل و بعد از تولد کمتر از MRHD برای صرع یا میگرن بر اساس mg/m2 است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی توپیرامات در شیر انسان دفع می شود [به داده ها مراجعه کنید]. اثرات توپیرامات بر تولید شیر ناشناخته است. اسهال و خواب آلودگی در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند و مادران آنها تحت درمان توپیرامات قرار می گیرند، گزارش شده است. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به کپسول های طولانی رهش توپیرامات و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار از کپسول های توپیرامات طولانی رهش یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده‌ها داده‌های محدود از 5 زن مبتلا به صرع که در دوران شیردهی تحت درمان با توپیرامات قرار گرفتند، سطوح دارو را در شیر مشابه با پلاسمای مادر نشان داد.

8.3 زنان و مردان پیشگیری از بارداری بالقوه باروری زنان بالقوه باروری که قصد بارداری ندارند باید از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند زیرا خطر ناهنجاری‌های مادرزادی عمده، از جمله شکاف‌های دهانی، و خطر SGA شدن نوزادان وجود دارد [به تداخلات دارویی (7.5) و استفاده در جمعیت‌های خاص مراجعه کنید.

8.4 تشنج کودکان در کودکان 6 سال و بالاتر ایمنی و اثربخشی کپسول های توپیرامات طولانی رهش برای درمان تشنج با شروع جزئی، تشنج تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه، یا سندرم Lennox-Gastaut در بیماران اطفال با حداقل 6 سال سن کنترل شده بالا است. [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید. مطالعات بالینی (14.2، 14.3)]. عوارض جانبی در بیماران اطفال تحت درمان با شروع نسبی تشنج، تشنج های تونیک-کلونیک عمومی ژنرالیزه اولیه، یا سندرم لنوکس-گاستوت مشابه آنهایی است که در بزرگسالان مشاهده می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) و عوارض جانبی (6) مراجعه کنید]. این موارد شامل، اما محدود به موارد زیر نیست: الیگوهیدروز و هیپرترمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] افزایش بروز اسیدوز متابولیک وابسته به دوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] افزایش بروز هیپرآمونمی مرتبط با دوز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی نه بیشتر از سال توصیه شده از شما (5.15) سن ایمنی و اثربخشی کپسول های توپیرامات طولانی رهش برای درمان تشنج‌های با شروع جزئی، تشنج‌های تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه، یا سندرم‌های لنوکس-گاستوت در بیماران کودکان زیر 6 سال ثابت نشده است. از آنجایی که کپسول باید به طور کامل بلعیده شود و نباید روی غذا پاشیده شود، له شود یا جویده شود، کپسول توپیرامات با رهش طولانی فقط برای کودکان 6 سال یا بالاتر توصیه می شود. اطلاعات استفاده در کودکان زیر برای درمان کمکی برای صرع با شروع نسبی در نوزادان و کودکان نوپا (1 تا 24 ماهگی) بر اساس مطالعات انجام شده با توپیرامات رهش فوری است که اثربخشی آن را نشان نداد. ایمنی و اثربخشی توپیرامات با رهش فوری در بیماران زیر 2 سال برای درمان کمکی تشنج های شروع جزئی، تشنج های تونیک-کلونیک ژنرالیزه اولیه یا تشنج های مرتبط با سندرم لنوکس-گاستوت ثابت نشده است. در یک کارآزمایی تحقیقاتی تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما، اثربخشی، ایمنی و تحمل فرمول‌های خوراکی مایع توپیرامات و اسپری‌مات با رهش فوری به عنوان مکمل درمان همزمان با داروهای ضدصرع در کودکان 1 تا 24 ماهه با ارزیابی‌های جزئی مقاوم به درمان مورد بررسی قرار گرفت. پس از 20 روز درمان دوسوکور، توپیرامات با رهش فوری (در دوزهای ثابت 5، 15 و 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در مقایسه با دارونما در کنترل تشنج اثربخشی نشان نداد. به طور کلی، پروفایل واکنش نامطلوب توپیرامات با رهش فوری در این جمعیت مشابه بیماران اطفال مسن‌تر بود، اگرچه نتایج حاصل از مطالعه کنترل‌شده بالا، و یک مطالعه با برچسب باز و طولانی‌مدت در این بیماران کودکان 1 تا 24 ماهه برخی از واکنش‌های جانبی را پیشنهاد کرد که قبلاً در بیماران اطفال مسن و بزرگسالان مشاهده نشده بود. به عنوان مثال، تأخیر رشد/طول، برخی ناهنجاری‌های آزمایشگاهی بالینی، و سایر واکنش‌های نامطلوب که با فراوانی و/یا شدت بیشتری نسبت به مطالعات قبلی در بیماران اطفال مسن یا بزرگسالان برای اندیکاسیون‌های مختلف شناسایی شده بود. به نظر می‌رسد این بیماران بسیار جوان اطفال با افزایش خطر عفونت (هر دوز توپیرامات 12٪، دارونما 0٪) و اختلالات تنفسی (هر دوز توپیرامات 40٪، دارونما 16٪) مواجه هستند. عوارض جانبی زیر در حداقل 3 درصد از بیمارانی که توپیرامات رهش فوری دریافت می کردند مشاهده شد و 3 تا 7 درصد بیشتر از بیمارانی که دارونما مصرف می کردند مشاهده شد: عفونت ویروسی، برونشیت، فارنژیت، رینیت، اوتیت میانی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سرفه و اسپاسم برونش. مشخصات کلی مشابهی در بیماران اطفال مسن مشاهده شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. توپیرامات با رهش فوری منجر به افزایش بروز بیماران با افزایش کراتینین (هر دوز توپیرامات 5٪، دارونما 0٪)، BUN (هر دوز توپیرامات 3٪، دارونما 0٪)، و پروتئین (هر دوز توپیرامات 34٪، دارونما 6٪)، و افزایش بروز 0٪ (0٪، پلاسبو دوز پتاسیم کاهش یافته) شد. این افزایش فراوانی مقادیر غیرطبیعی مربوط به دوز نبود. کراتینین تنها آنالیتی بود که افزایش قابل توجهی را نشان داد (توپیرامات 25 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز 5 درصد، دارونما 0 درصد) افزایش غیرطبیعی قابل‌توجهی [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اهمیت این یافته ها نامشخص است. درمان توپیرامات با رهش فوری همچنین باعث افزایش وابسته به دوز در درصد بیمارانی شد که در پایان درمان از حالت نرمال به بالا/افزایش (بالاتر از محدوده مرجع طبیعی) در تعداد کل ائوزینوفیل ها تغییر کرده بودند. بروز این جابه‌جایی‌های غیرطبیعی برای دارونما 6 درصد، 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز 10 درصد، 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز 9 درصد، 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز 14 درصد و برای هر دوز توپیرامات 11 درصد بود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. میانگین افزایش وابسته به دوز در آلکالین فسفاتاز وجود داشت. اهمیت این یافته ها نامشخص است. توپیرامات باعث افزایش بروز هیپرآمونمی وابسته به دوز شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید]. درمان با توپیرامات با رهش فوری تا 1 سال با کاهش Z SCORES برای طول، وزن و دور سر همراه بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و عوارض جانبی (6) مراجعه کنید]. در تجربه‌های باز و کنترل‌نشده، افزایش اختلال رفتار انطباقی در آزمایش‌های رفتاری در طول زمان در این جمعیت ثبت شد. پیشنهادی وجود داشت که این اثر وابسته به دوز است. با این حال، به دلیل عدم وجود یک گروه کنترل مناسب، مشخص نیست که آیا این کاهش عملکرد مربوط به درمان بوده یا بیماری زمینه‌ای بیمار را منعکس می‌کند (به عنوان مثال، بیمارانی که دوزهای بالاتر دریافت کرده‌اند ممکن است بیماری زمینه‌ای شدیدتری داشته باشند) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. در این مطالعه بدون برچسب و کنترل نشده، مرگ و میر 37 مرگ در 1000 سال بیمار بود. نمی توان دانست که آیا این میزان مرگ و میر مربوط به درمان فوری رهش توپیرامات است یا خیر، زیرا میزان مرگ و میر پس زمینه برای یک جمعیت مشابه، به طور قابل توجهی مقاوم به درمان و کودکان جوان (1 ماه تا 24 ماه) با صرع نسبی شناخته شده نیست. سایر مطالعات اطفال درمان با توپیرامات منجر به تغییر وابسته به دوز در کراتینین سرم از نرمال در ابتدا به افزایش مقدار در پایان درمان 4 ماهه در بیماران نوجوان (سن 12 تا 16 سال) در یک مطالعه دوسوکور و کنترل شده با دارونما شد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. یک مطالعه یک ساله، کنترل شده فعال و برچسب باز با ارزیابی های کور تراکم معدنی استخوان (BMD) و رشد در بیماران کودکان 4 تا 15 ساله، شامل 63 بیمار با شروع اخیر یا جدید صرع، برای ارزیابی اثرات توپیرامات با رهش فوری (N = 28، 6 تا 15 سال = 6 تا 15 سال) انجام شد. 15 سالگی) مونوتراپی بر معدنی سازی استخوان و روی قد و وزن که نشان دهنده رشد است. اثرات بر معدنی شدن استخوان از طریق جذب سنجی اشعه ایکس با انرژی دوگانه و نشانگرهای خون مورد ارزیابی قرار گرفت. جدول 8 اثرات توپیرامات با رهش فوری در 12 ماه را برای نتایج کلیدی ایمنی از جمله BMD، قد، سرعت قد و وزن خلاصه می کند. تمام مقادیر حداقل مربعات میانگین برای توپیرامات رهش فوری و مقایسه کننده مثبت بود. بنابراین، تفاوت‌های درمانی حداقل مربعات نشان‌داده‌شده نشان‌دهنده کاهش فوری ناشی از توپیرامات در نتایج کلیدی ایمنی است. اثرات آماری معنی داری برای کاهش BMD (و محتوای مواد معدنی استخوان) در ستون فقرات کمری و کل بدن کمتر از سر و وزن مشاهده شد. تجزیه و تحلیل های زیر گروه بر اساس سن، اثرات منفی مشابهی را برای همه نتایج کلیدی ایمنی (به عنوان مثال، BMD، قد، وزن) نشان داد. جدول 8 خلاصه نتایج تفاوت درمان با رهش فوری توپیرامات در 12 ماهگی برای پیامدهای ایمنی کلیدی * TBLH=کل بدن کمتر از سر † در حالی که هیچ بیمار در زیرگروه سنی 2 تا 5 سال برای توپیرامات رهش فوری، 5 سال به گروه کنترل فعال (4 تا 5 نفر) تصادفی شدند. تفاوت درمان پارامتر ایمنی در میانگین حداقل مربع (95٪ فاصله اطمینان) تغییر سالانه در BMD ستون فقرات کمری (g/cm 2) -0.036 (-0.058، -0.014) تغییر سالانه در BMD TBLH* (g/cm 2) -0.026 - 0.026 (اینچ) قد (سانتی متر) (4-9 سال، جمعیت تجزیه و تحلیل اولیه برای قد) † -0.84 (-2.67،0.99) تغییر سالانه قد (سانتی متر) (4-15 سال) -0.75 (-2.21، 0.71) تغییر سالانه در ارتفاع (سانتی متر) (10-15 سال) -1.01 (-3.64، 1.61) سرعت ارتفاع (سانتی متر در سال) (4-9 سال) -1.00 (-2.76، 0.76) سرعت ارتفاع (سانتی متر در سال) (4-15 سال) -0.98 (-2.31-) (2.31-) (سنتی متر / سال) 0.0. سال) -0.96 (-3.24، 1.32) تغییر سالانه در وزن (کیلوگرم) -2.05 (-3.66، 0.45-) اسیدوز متابولیک (بی کربنات سرم کمتر از 20 mEq/L) در تمام بیماران تحت درمان با توپیرامات با رهش فوری مشاهده شد. در برخی از زمان های مطالعه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. در کل مطالعه، 76 درصد بیماران با رهش فوری بیشتر تحت درمان با توپیرامات اسیدوز متابولیک مداوم (یعنی 2 ویزیت متوالی با بی کربنات سرم نهایی یا کمتر از 20 میلی اکیوالان در لیتر) را در مقایسه با بیماران تحت درمان با لوتیراستام تجربه کردند. در کل مطالعه، 35 درصد بیشتر از بیماران تحت درمان با توپیرامات با رهش فوری بی کربنات سرم به طور قابل توجهی و غیرطبیعی پایین (یعنی قدر مطلق کمتر از 17 میلی اکی والان در لیتر و بیشتر یا مساوی 5 میلی اکی والان در لیتر کاهش نسبت به قبل از درمان) را تجربه کردند که نشان دهنده فراوانی اسیدوز متابولیک شدیدتر در مقایسه با بیماران با لیوتیراستام است. کاهش BMD در 12 ماه با کاهش بی کربنات سرم مرتبط بود، که نشان می دهد اسیدوز متابولیک حداقل یک عامل جزئی است که در این اثر نامطلوب بر BMD نقش دارد. بیماران تحت درمان با توپیرامات با رهش فوری خطر افزایش کراتینین سرم و افزایش گلوکز سرم بالاتر از محدوده مرجع طبیعی را در مقایسه با بیماران کنترل نشان دادند. درمان پیشگیرانه میگرن در کودکان 12 ساله تا 17 ساله ایمنی و اثربخشی توپیرامات برای درمان پیشگیرانه میگرن در 5 کارآزمایی دوسوکور، تصادفی، کنترل شده با دارونما، گروه موازی در مجموع 219 میلی گرم در روز از بیماران اطفال، 20 میلی گرم در روز، در هر دوز مطالعه شد. mg/kg/day تا 3 mg/kg/day. اینها شامل یک مطالعه با دوز ثابت در 103 بیمار کودک 12 سال تا 17 سال [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]، یک دوز انعطاف پذیر (2 میلی گرم در کیلوگرم در روز تا 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز)، مطالعه کنترل شده با دارونما در 157 بیمار کودک 6 سال تا 16 سال در سنین 16 سالگی (در حدود 16 سال سن). از سن)، و در مجموع 49 بیمار کودکان 12 تا 17 ساله در 3 مطالعه برای درمان پیشگیرانه میگرن در درجه اول در بزرگسالان. مراحل گسترش برچسب باز از 3 مطالعه، ارزیابی ایمنی طولانی مدت را تا 6 ماه پس از پایان مرحله دوسوکور ممکن کرد. اثر توپیرامات برای درمان پیشگیرانه میگرن در بیماران کودکان 12 تا 17 ساله برای دوز 100 میلی گرمی روزانه در مطالعه 3 نشان داده شده است [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. اثربخشی توپیرامات (2 میلی گرم/کیلوگرم در روز تا 3 میلی گرم/کیلوگرم در روز) برای درمان پیشگیرانه میگرن در یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما بر روی 157 بیمار کودک (6 سال تا 16 سال) که شامل درمان 67 بیمار کودک 12 سال تا 16 سال) به مدت 20 هفته بود، نشان داده نشد. در کارآزمایی‌های کودکان (12 سال تا 17 سال) که در آن بیماران به‌طور تصادفی به دارونما یا دوز ثابت روزانه توپیرامات رهش فوری تقسیم شدند، شایع‌ترین عوارض جانبی با توپیرامات رهش فوری که با بروز بالاتر (بیشتر یا مساوی 5 درصد) نسبت به گروه دارونما مشاهده شد عبارتند از: پارستزی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، بی اشتهایی، و درد شکم [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. شایع ترین واکنش نامطلوب شناختی در مطالعات تلفیقی دوسوکور در بیماران کودکان 12 تا 17 ساله، مشکل در تمرکز/توجه بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. مقادیر قابل توجهی پایین بی کربنات سرم که نشان دهنده اسیدوز متابولیک است در بیماران مبتلا به میگرن کودکان تحت درمان با توپیرامات گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. در بیماران اطفال تحت درمان با توپیرامات (12 سال تا 17 سال) در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما، افزایش غیرطبیعی نتایج برای کراتینین، BUN، اسید اوریک، کلرید، آمونیاک، پروتئین کل و پلاکت ها بیشتر بود. کاهش غیرعادی نتایج با درمان توپیرامات در مقابل دارونما برای فسفر و بی کربنات مشاهده شد [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. تغییرات قابل توجه (افزایش و کاهش) از سطح پایه در فشار خون سیستولیک، فشار خون دیاستولیک و نبض مشاهده شده در بیماران اطفال تحت درمان با توپیرامات در مقایسه با بیماران اطفال تحت درمان با دارونما بیشتر رخ داده است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. درمان پیشگیرانه میگرن در کودکان 6 سال تا 11 سال ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 12 سال برای درمان پیشگیرانه میگرن ثابت نشده است. در یک مطالعه دوسوکور بر روی 90 بیمار کودکان 6 تا 11 ساله (شامل 59 بیمار تحت درمان با توپیرامات و 31 بیمار دارونما)، مشخصات عوارض جانبی به طور کلی مشابه آنچه در مطالعات دوسوکور تلفیقی روی بیماران کودکان 12 تا 17 ساله مشاهده شد، بود. شایع ترین عوارض جانبی که در بیماران اطفال 6 تا 11 ساله تحت درمان با توپیرامات فوری و حداقل دو برابر بیشتر از دارونما رخ داد، گاستروانتریت (12٪ توپیرامات، 6٪ دارونما)، سینوزیت (10٪ توپیرامات، 3٪ دارونما)، کاهش وزن (8٪ توپیرامات، 0٪ توپیرامات، 3٪ پلاسبو) بود. دارونما). مشکل در تمرکز/توجه در 3 بیمار تحت درمان با توپیرامات (5%) و 0 بیمار تحت درمان با دارونما رخ داد. خطر عوارض جانبی شناختی در بیماران جوان (6 تا 11 سال) بیشتر از بیماران مسن تر (12 سال تا 17 سال) بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. مطالعات حیوانی نوجوانان هنگامی که توپیرامات (30، 90 و 300 میلی گرم/کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی در طول دوره رشد نوجوانی (روزهای 12 تا 50 پس از زایمان) به موش‌ها تجویز شد، ضخامت صفحه رشد استخوان در نرها در بالاترین دوز کاهش یافت، که تقریباً 5 تا 8 برابر حداکثر سطح توصیه‌شده در بدن نوزادان است. (mg/m2) بر اساس.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی توپیرامات با رهش فوری، تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند، شامل نمی شود. تنظیم دوز ممکن است برای سالمندان با کلیرانس کراتینین کمتر از 70 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع ضروری باشد. تخمین GFR باید قبل از دوز اندازه گیری شود [به دوز و تجویز (2.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی کلیرانس توپیرامات در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(کلیرانس کراتینین 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع تا 69 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) و شدید (کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) کاهش می یابد. تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 بیماران تحت همودیالیز توپیرامات با همودیالیز با سرعتی 4 تا 6 برابر بیشتر از یک فرد عادی دفع می شود. ممکن است نیاز به تنظیم دوز باشد [دوز و تجویز (2.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید].

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد صرع (AEDs) مانند کپسول‌های طولانی رهش توپیرامات قرار دارند، بررسی می‌کند. بیماران باید تشویق شوند تا در صورت باردار شدن در دفتر ثبت نام بارداری داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED) ثبت نام کنند. این رجیستری اطلاعاتی در مورد ایمنی داروهای ضد صرع در دوران بارداری جمع آوری می کند. برای ثبت نام، بیماران می توانند با شماره تلفن رایگان 1-888-233-2334 تماس بگیرند. اطلاعات مربوط به ثبت بارداری داروی آمریکای شمالی را می توان در http://www.aedpregnancyregistry.org/ یافت. خلاصه خطر کپسول های طولانی رهش توپیرامات در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند. داده‌های ثبت بارداری نشان می‌دهد که نوزادانی که در داخل رحم در معرض توپیرامات قرار می‌گیرند، خطر ناهنجاری‌های مادرزادی عمده، از جمله شکاف لب و/یا شکاف کام (شکاف دهان) و کوچک بودن برای سن بارداری (SGA) را افزایش می‌دهند [به داده‌های انسانی مراجعه کنید]. SGA در تمام دوزها مشاهده شده است و به نظر می رسد وابسته به دوز باشد. شیوع SGA در نوزادان زنانی که در دوران بارداری دوزهای بالاتری از توپیرامات دریافت کرده اند بیشتر است. علاوه بر این، شیوع SGA در نوزادان زنانی که مصرف توپیرامات را تا اواخر بارداری ادامه دادند، در مقایسه با شیوع در نوزادان زنانی که مصرف توپیرامات را قبل از سه ماهه سوم قطع کردند، بیشتر است. در گونه های جانوری متعدد، توپیرامات سمیت رشدی، از جمله افزایش بروز ناهنجاری های جنینی را در غیاب سمیت مادری در دوزهای مرتبط بالینی نشان داد [به داده های حیوانی مراجعه کنید]. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطرات پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی هنگام تجویز این دارو برای زنان در سنین باروری، مزایا و خطرات توپیرامات را در نظر بگیرید، به ویژه هنگامی که توپیرامات برای شرایطی در نظر گرفته می شود که معمولاً با آسیب دائمی یا مرگ همراه نیست. به دلیل خطر ایجاد شکاف های دهانی برای جنین، که در سه ماهه اول بارداری قبل از اینکه بسیاری از زنان بدانند باردار هستند، رخ می دهد، همه زنان در سنین باروری باید از خطر بالقوه برای جنین ناشی از قرار گرفتن در معرض توپیرامات مطلع شوند. زنانی که قصد بارداری دارند باید در مورد خطرات و مزایای نسبی استفاده از توپیرامات در دوران بارداری مشاوره شوند و گزینه های درمانی جایگزین باید برای این بیماران در نظر گرفته شود. زایمان یا زایمان اگرچه اثر توپیرامات بر زایمان و زایمان در انسان ثابت نشده است، ایجاد اسیدوز متابولیک ناشی از توپیرامات در مادر و/یا در جنین ممکن است بر توانایی جنین برای تحمل زایمان تأثیر بگذارد. درمان با کپسول های طولانی رهش توپیرامات می تواند باعث اسیدوز متابولیک شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. اثر اسیدوز متابولیک ناشی از توپیرامات در بارداری مطالعه نشده است. با این حال، اسیدوز متابولیک در بارداری (به دلایل دیگر) می تواند باعث کاهش رشد جنین، کاهش اکسیژن رسانی جنین و مرگ جنین شود و ممکن است بر توانایی جنین برای تحمل زایمان تأثیر بگذارد. بیماران باردار باید از نظر اسیدوز متابولیک تحت نظر باشند و مانند حالت غیرباردار تحت درمان قرار گیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. به دلیل انتقال توپیرامات به جنین و احتمال وقوع اسیدوز متابولیک گذرا پس از تولد، نوزادان مادرانی که با کپسول های طولانی رهش توپیرامات درمان می شوند باید از نظر اسیدوز متابولیک تحت نظر باشند. بر اساس اطلاعات محدود، توپیرامات همچنین با زایمان زودرس و زایمان زودرس همراه است. داده‌های انسانی داده‌های ثبت‌شده بارداری نشان‌دهنده افزایش خطر ناهنجاری‌های مادرزادی عمده است، از جمله شکاف‌های دهانی در نوزادانی که در سه ماهه اول بارداری در معرض توپیرامات قرار گرفته‌اند. به غیر از شکاف های دهان، هیچ الگوی خاصی از ناهنجاری های مادرزادی عمده یا گروه بندی انواع ناهنجاری های مادرزادی عمده مشاهده نشد. در ثبت حاملگی NAAED، زمانی که نوزادان در معرض توپیرامات تنها با شکاف های دهانی حذف شدند، شیوع ناهنجاری های مادرزادی اصلی (4.1٪) بیشتر از نوزادانی بود که در معرض AED مرجع (1.8٪) یا در نوزادان با مادران بدون صرع و بدون قرار گرفتن در معرض AED بودند (1٪). شیوع شکاف های دهانی در میان نوزادان در معرض توپیرامات (1.4%) بیشتر از شیوع در نوزادانی بود که در معرض AED مرجع (0.3%)، یا شیوع در نوزادان دارای مادران بدون صرع و بدون مواجهه با AEDs (0.11%) بود. همانطور که توسط مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری (CDC) تخمین زده شده است، همچنین بالاتر از شیوع پس زمینه در ایالات متحده (0.17٪) بود. خطر نسبی شکاف های دهانی در حاملگی های در معرض توپیرامات در ثبت بارداری NAAED 12.5 (95% فاصله اطمینان = [CI] 5.9 تا 26.37) در مقایسه با خطر در جمعیت پس زمینه زنان درمان نشده بود. ثبت صرع و بارداری انگلستان شیوع شکاف های دهانی را در میان نوزادانی که در معرض تک درمانی توپیرامات قرار گرفته بودند (3.2%) گزارش کرد که 16 برابر بیشتر از میزان پس زمینه در انگلستان (0.2%) بود. داده های ثبت بارداری NAAED و یک گروه ثبت تولد مبتنی بر جمعیت نشان می دهد که قرار گرفتن در معرض توپیرامات در رحم با افزایش خطر ابتلا به SGA نوزادان (وزن تولد کمتر از صدک 10) همراه است. در ثبت بارداری NAAED، 19.7 درصد از نوزادان در معرض توپیرامات SGA بودند در مقایسه با 7.9 درصد از نوزادانی که در معرض AED مرجع قرار داشتند، و 5.4 درصد از نوزادان مادران بدون صرع و بدون مواجهه با AED بودند. در ثبت پزشکی تولد نروژ (MBRN)، یک ثبت بارداری مبتنی بر جمعیت، 25 درصد از نوزادان در گروه مواجهه با تک درمانی توپیرامات SGA بودند در مقایسه با 9 درصد در گروه مقایسه که در معرض AED قرار نداشتند. عواقب دراز مدت یافته های SGA مشخص نیست. داده های حیوانی هنگامی که توپیرامات (0، 20، 100، یا 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی در طول دوره اندام زایی به موش های باردار تجویز شد، بروز ناهنجاری های جنینی (عمدتاً نقص های جمجمه و صورت) در تمام دوزها افزایش یافت. وزن بدن جنین و استخوان سازی اسکلتی در بالاترین دوز آزمایش شده در رابطه با کاهش افزایش وزن بدن مادر کاهش یافت. دوز بدون اثر برای سمیت رشد جنینی در موش شناسایی نشد. کمترین دوز آزمایش شده، که با افزایش بروز ناهنجاری ها همراه بود، کمتر از حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) برای صرع (400 میلی گرم در روز) یا میگرن (100 میلی گرم در روز) بر اساس سطح بدن (mg/m2) است. در موش‌های حامله‌ای که توپیرامات (0، 20، 100 و 500 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز یا 0، 2/0، 5/2، 30 و 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی در طول دوره اندام‌زایی تجویز شده‌اند، فراوانی ناهنجاری‌های اندام (اکتروداکتیلی، میکروملیا50) در 40 افزایش یافت. mg/kg/day. سمیت جنینی (کاهش وزن بدن جنین، افزایش بروز تغییرات ساختاری) در دوزهای کمتر از 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. علائم بالینی سمیت مادر در mg/kg/day 400 و بالاتر مشاهده شد و افزایش وزن بدن مادر در دوزهای mg/kg/day 100 یا بیشتر کاهش یافت. دوز بدون اثر (2.5 mg/kg/day) برای سمیت رشد جنینی در موش‌ها کمتر از MRHD برای صرع یا میگرن بر اساس mg/m2 است. در خرگوش‌های حامله‌ای که توپیرامات (0، 20، 60 و 180 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا 0، 10، 35 و 120 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی در طول اندام‌زایی تجویز شدند، مرگ و میر جنینی به میزان 35 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز افزایش یافت و بروز ناهنجاری‌های بدشکلی جنینی افزایش یافت. 120 میلی گرم بر کیلوگرم در روز. شواهد سمیت مادر (کاهش افزایش وزن بدن، علائم بالینی و/یا مرگ و میر) در mg/kg/day 35 و بالاتر مشاهده شد. دوز بدون اثر (20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) برای سمیت رشد جنینی در خرگوش معادل MRHD برای صرع و تقریباً 4 برابر MRHD برای میگرن بر اساس mg/m2 است. هنگامی که توپیرامات (0، 0.2، 4، 20، و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا 0، 2، 20 و 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی به موش های ماده در طول دوره دوم بارداری و در طول شیردهی تجویز شد، فرزندان کاهش زنده ماندن و کاهش رشد جسمانی قبل از 20 میلی گرم در روز و تاخیر در رشد را نشان دادند. افزایش وزن بدن پس از شیر گرفتن 2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر. سمیت مادر (کاهش افزایش وزن بدن، علائم بالینی) در mg/kg/day 100 یا بیشتر مشهود بود. در یک مطالعه رشد جنینی موش صحرایی که شامل ارزیابی پس از تولد فرزندان بود، تجویز خوراکی توپیرامات (0، 0.2، 2.5، 30 و 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به حیوانات باردار در طول دوره اندام‌زایی منجر به تاخیر در رشد فیزیکی در فرزندان با کاهش وزن 400 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن در نوزاد شد. mg/kg/day و بالاتر. دوز بدون اثر (0.2 mg/kg/day) برای مسمومیت رشد قبل و بعد از تولد کمتر از MRHD برای صرع یا میگرن بر اساس mg/m2 است.

Seizures in Pediatric Patients 6 Years of Age and Older The safety and effectiveness of topiramate extended-release capsules for treatment of partial onset seizures, primary generalized tonic-clonic seizures, or Lennox-Gastaut syndromes in pediatric patients at least 6 years of age is based on controlled trials with immediate-release topiramate [see Adverse Reactions ( 6.1 ), Clinical Studies ( 14.2 , 14.3 )]. The adverse reactions in pediatric patients treated for partial onset seizure, primary generalized tonic-clonic seizures, or Lennox-Gastaut syndrome are similar to those seen in adults [see Warnings and Precautions ( 5 ) and Adverse Reactions ( 6 )]. These include, but are not limited to: oligohydrosis and hyperthermia [see Warnings and Precautions ( 5.3 )] dose-related increased incidence of metabolic acidosis [see Warnings and Precautions ( 5.4 )] dose-related increased incidence of hyperammonemia [see Warnings and Precautions ( 5.15 )] Not Recommended for Pediatric Patients Younger than 6 Years of Age The safety and effectiveness of topiramate extended-release capsules for treatment of partial-onset seizures, primary generalized tonic-clonic seizures, or Lennox-Gastaut syndromes in pediatric patients younger than 6 years of age have not been established. Because the capsule must be swallowed whole, and may not be sprinkled on food, crushed or chewed, topiramate extended-release capsules are recommended only for children age 6 or older. The following pediatric use information for adjunctive treatment for partial onset epilepsy in infants and toddlers (1 to 24 months) is based on studies conducted with immediate-release topiramate, which failed to demonstrate efficacy. Safety and effectiveness of immediate-release topiramate in patients below the age of 2 years have not been established for the adjunctive therapy treatment of partial onset seizures, primary generalized tonic-clonic seizures, or seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome. In a single randomized, double-blind, placebo-controlled investigational trial, the efficacy, safety, and tolerability of immediate-release topiramate oral liquid and sprinkle formulations as an adjunct to concurrent antiepileptic drug therapy in pediatric patients 1 to 24 months of age with refractory partial-onset seizures were assessed. After 20 days of double-blind treatment, immediate-release topiramate (at fixed doses of 5, 15, and 25 mg/kg per day) did not demonstrate efficacy compared with placebo in controlling seizures. In general, the adverse reaction profile for immediate-release topiramate in this population was similar to that of older pediatric patients, although results from the above controlled study, and an open-label, long-term extension study in these pediatric patients 1 to 24 months old suggested some adverse reactions not previously observed in older pediatric patients and adults; i.e., growth/length retardation, certain clinical laboratory abnormalities, and other adverse reactions that occurred with a greater frequency and/or greater severity than had been recognized previously from studies in older pediatric patients or adults for various indications. These very young pediatric patients appeared to experience an increased risk for infections (any topiramate dose 12%, placebo 0%) and of respiratory disorders (any topiramate dose 40%, placebo 16%). The following adverse reactions were observed in at least 3% of patients on immediate-release topiramate and were 3% to 7% more frequent than in patients on placebo: viral infection, bronchitis, pharyngitis, rhinitis, otitis media, upper respiratory infection, cough, and bronchospasm. A generally similar profile was observed in older pediatric patients [see Adverse Reactions ( 6.1 )]. Immediate-release topiramate resulted in an increased incidence of patients with increased creatinine (any topiramate dose 5%, placebo 0%), BUN (any topiramate dose 3%, placebo 0%), and protein (any topiramate dose 34%, placebo 6%), and an increased incidence of decreased potassium (any topiramate dose 7%, placebo 0%). This increased frequency of abnormal values was not dose related. Creatinine was the only analyte showing a noteworthy increased incidence (topiramate 25 mg/kg/day 5%, placebo 0%) of a markedly abnormal increase [see Adverse Reactions ( 6.1 )]. The significance of these findings is uncertain. Immediate-release topiramate treatment also produced a dose-related increase in the percentage of patients who had a shift from normal at baseline to high/increased (above the normal reference range) in total eosinophil count at the end of treatment. The incidence of these abnormal shifts was 6 % for placebo, 10% for 5 mg/kg/day, 9% for 15 mg/kg/day, 14% for 25 mg/kg/day, and 11% for any topiramate dose [see Adverse Reactions ( 6.1 )]. There was a mean dose-related increase in alkaline phosphatase. The significance of these findings is uncertain. Topiramate produced a dose-related increased incidence of hyperammonemia [see Warnings and Precautions ( 5.15 )]. Treatment with immediate-release topiramate for up to 1 year was associated with reductions in Z SCORES for length, weight, and head circumference [see Warnings and Precautions ( 5.4 ) and Adverse Reactions ( 6 )]. In open-label, uncontrolled experience, increasing impairment of adaptive behavior was documented in behavioral testing over time in this population. There was a suggestion that this effect was dose-related. However, because of the absence of an appropriate control group, it is not known if this decrement in function was treatment related or reflects the patient’s underlying disease (e.g., patients who received higher doses may have more severe underlying disease) [see Warnings and Precautions ( 5.7 )]. In this open-label, uncontrolled study, the mortality was 37 deaths/1000 patient years. It is not possible to know whether this mortality rate is related to immediate-release topiramate treatment, because the background mortality rate for a similar, significantly refractory, young pediatric population (1 month to 24 months) with partial epilepsy is not known. Other Pediatric Studies Topiramate treatment produced a dose-related increased shift in serum creatinine from normal at baseline to an increased value at the end of 4 months treatment in adolescent patients (ages 12 years to 16 years) in a double- blind, placebo-controlled study [see Adverse Reactions ( 6.1 )]. A one-year, active-controlled, open-label study with blinded assessments of bone mineral density (BMD) and growth in pediatric patients 4 to 15 years of age, including 63 patients with recent or new onset of epilepsy, was conducted to assess effects of immediate-release topiramate (N=28, 6 to 15 years of age) versus levetiracetam (N=35, 4 to 15 years of age) monotherapy on bone mineralization and on height and weight, which reflect growth. Effects on bone mineralization were evaluated via dual-energy X-ray absorptiometry and blood markers. Table 8 summarizes effects of immediate-release topiramate at 12 months for key safety outcomes including BMD, height, height velocity, and weight. All Least Square Mean values for immediate-release topiramate and the comparator were positive. Therefore, the Least Square Mean treatment differences shown reflect an immediate-release topiramate-induced attenuation of the key safety outcomes. Statistically significant effects were observed for decreases in BMD (and bone mineral content) in lumbar spine and total body less head and in weight. Subgroup analyses according to age demonstrated similar negative effects for all key safety outcomes (i.e., BMD, height, weight). Table 8 Summary of Immediate-release Topiramate Treatment Difference Results at 12 Months for Key Safety Outcomes * TBLH=total body less head † Whereas no patients were randomized to 2 to 5 year age subgroup for immediate-release topiramate, 5 patients (4 to 5 years) were randomized to the active control group. Safety Parameter Treatment Difference in Least Square Means (95 % Confidence Interval) Annual Change in BMD Lumbar Spine (g/cm 2 ) -0.036 (-0.058, -0.014) Annual Change in BMD TBLH* (g/cm 2 ) -0.026 (-0.039, -0.012) Annual Change in Height (cm) (4-9 years, Primary Analysis Population for Height) † -0.84 (-2.67,0.99) Annual Change in Height (cm) (4-15 years) -0.75 (-2.21, 0.71) Annual Change in Height (cm) (10-15 years) -1.01 (-3.64, 1.61) Height Velocity (cm/year) (4-9 years) -1.00 (-2.76, 0.76) Height Velocity (cm/year) (4-15 years) -0.98 (-2.33, 0.37) Height Velocity (cm/year) (10-15 years) -0.96 (-3.24, 1.32) Annual Change in Weight (kg) -2.05 (-3.66, -0.45) Metabolic acidosis (serum bicarbonate less than 20 mEq/L) was observed in all immediate-release topiramate-­treated patients at some time in the study [see Warnings and Precautions ( 5.4 )]. Over the whole study, 76% more immediate-release topiramate-treated patients experienced persistent metabolic acidosis (i.e., 2 consecutive visits with or final serum bicarbonate less than 20 mEq/L) compared to levetiracetam-treated patients. Over the whole study, 35% more immediate-release topiramate-treated patients experienced a markedly abnormally low serum bicarbonate (i.e., absolute value less than17 mEq/L and greater than or equal to 5mEq/L decrease from pre-treatment), indicating the frequency of more severe metabolic acidosis, compared to levetiracetam-treated patients. The decrease in BMD at 12 months was correlated with decreased serum bicarbonate, suggesting that metabolic acidosis was at least a partial factor contributing to this adverse effect on BMD. Immediate-release topiramate-treated patients exhibited an increased risk for developing an increased serum creatinine and an increased serum glucose above the normal reference range compared to control patients. Preventive Treatment of Migraine in Pediatric Patients 12 Years to 17 Years of Age Safety and effectiveness of topiramate for the preventive treatment of migraine was studied in 5 double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group trials in a total of 219 pediatric patients, at doses of 50 mg/day to 200 mg/day, or 2 mg/kg/day to 3 mg/kg/day. These comprised a fixed dose study in 103 pediatric patients 12 years to 17 years of age [see Clinical Studies (14.4)], a flexible dose (2 mg/kg/day to 3 mg/kg/day), placebo-controlled study in 157 pediatric patients 6 years to 16 years of age (including 67 pediatric patients 12 years to 16 years of age), and a total of 49 pediatric patients 12 years to 17 years of age in 3 studies for the preventive treatment of migraine primarily in adults. Open-label extension phases of 3 studies enabled evaluation of long-term safety for up to 6 months after the end of the double-blind phase. Efficacy of topiramate for the preventive treatment of migraine in pediatric patients 12 years to 17 years of age is demonstrated for a 100 mg daily dose in Study 3 [see Clinical Studies ( 14.4 )] . Efficacy of topiramate (2 mg/kg/day to 3 mg/kg/day) for the preventive treatment of migraine was not demonstrated in a placebo-controlled trial of 157 pediatric patients (6 years to 16 years of age) that included treatment of 67 pediatric patients 12 years to 16 years of age) for 20 weeks. In the pediatric trials (12 years to 17 years of age) in which patients were randomized to placebo or a fixed daily dose of immediate-release topiramate, the most common adverse reactions with immediate-release topiramate that were seen at an incidence higher (greater than or equal to 5%) than in the placebo group were: paresthesia, upper respiratory tract infection, anorexia, and abdominal pain [see Adverse Reactions ( 6.1 )] . The most common cognitive adverse reaction in pooled double-blind studies in pediatric patients 12 years to 17 years of age was difficulty with concentration/attention [see Warnings and Precautions ( 5.7 )] . Markedly abnormally low serum bicarbonate values indicative of metabolic acidosis were reported in topiramate-treated pediatric migraine patients [see Warnings and Precautions ( 5.4 )] . In topiramate-treated pediatric patients (12 years to 17 years of age) compared to placebo-treated patients, abnormally increased results were more frequent for creatinine, BUN, uric acid, chloride, ammonia, total protein, and platelets. Abnormally decreased results were observed with topiramate vs placebo treatment for phosphorus and bicarbonate [see Adverse Reactions ( 6.1 )] . Notable changes (increases and decreases) from baseline in systolic blood pressure, diastolic blood pressure, and pulse that were observed occurred more commonly in pediatric patients treated with topiramate compared to pediatric patients treated with placebo [see Clinical Pharmacology ( 12.2 )] . Preventive Treatment of Migraine in Pediatric Patients 6 Years to 11 Years of Age Safety and effectiveness in pediatric patients below the age of 12 years have not been established for the preventive treatment of migraine. In a double-blind study in 90 pediatric patients 6 years to 11 years of age (including 59 topiramate-treated and 31 placebo patients), the adverse reaction profile was generally similar to that seen in pooled double-blind studies of pediatric patients 12 years to 17 years of age. The most common adverse reactions that occurred in immediate- release topiramate-treated pediatric patients 6 years to 11 years of age, and at least twice as frequently than placebo, were gastroenteritis (12% topiramate, 6% placebo), sinusitis (10% topiramate, 3% placebo), weight loss (8% topiramate, 3% placebo) and paresthesia (7% topiramate, 0% placebo). Difficulty with concentration/attention occurred in 3 topiramate-treated patients (5%) and 0 placebo-treated patients. The risk for cognitive adverse reactions was greater in younger patients (6 years to 11 years of age) than in older patients (12 years to 17 years of age) [see Warnings and Precautions ( 5.7 )] . Juvenile Animal Studies When topiramate (30, 90, and 300 mg/kg/day) was administered orally to rats during the juvenile period of development (postnatal days 12 to 50), bone growth plate thickness was reduced in males at the highest dose, which is approximately 5 to 8 times the maximum recommended pediatric dose (9 mg/kg/day) on a body surface area (mg/m 2 ) basis.

12.1 Mechanism of Action The precise mechanisms by which topiramate exerts its anticonvulsant and preventive migraine effects are unknown; however, preclinical studies have revealed four properties that may contribute to topiramate's efficacy for epilepsy and the preventive treatment of migraine. Electrophysiological and biochemical evidence suggests that topiramate, at pharmacologically relevant concentrations, blocks voltage-dependent sodium channels, augments the activity of the neurotransmitter gamma-aminobutyrate at some subtypes of the GABA-A receptor, antagonizes the AMPA/kainate subtype of the glutamate receptor, and inhibits the carbonic anhydrase enzyme, particularly isozymes II and IV.

12.2 Pharmacodynamics Topiramate has anticonvulsant activity in rat and mouse maximal electroshock seizure (MES) tests. Topiramate is only weakly effective in blocking clonic seizures induced by the GABA-A receptor antagonist, pentylenetetrazole. Topiramate is also effective in rodent models of epilepsy, which include tonic and absence- like seizures in the spontaneous epileptic rat (SER) and tonic and clonic seizures induced in rats by kindling of the amygdala or by global ischemia. Changes (increases and decreases) from baseline in vital signs (systolic blood pressure-SBP, diastolic blood pressure-DBP, pulse) occurred more frequently in pediatric patients (6 years to 17 years) treated with various daily doses of topiramate (50 mg, 100 mg, 200 mg, 2 mg/kg to 3 mg/kg) than in patients treated with placebo in controlled trials for the preventive treatment of migraine. The most notable changes were SBP less than 90 mm Hg, DBP less than 50 mm Hg, SBP or DBP increases or decreases greater than or equal to 20 mm Hg, and pulse increases or decreases greater than or equal to 30 beats per minute. These changes were often dose-related, and were most frequently associated with the greatest treatment difference at the 200 mg dose level. Systematic collection of orthostatic vital signs has not been conducted. The clinical significance of these various changes in vital signs has not been clearly established.

12.3 Pharmacokinetics Absorption and Distribution Linear pharmacokinetics of topiramate from topiramate extended-release capsules were observed following a single oral dose over the range of 50 mg to 200 mg. At 25 mg, the pharmacokinetics of topiramate extended-release capsules are nonlinear possibly due to the binding of topiramate to carbonic anhydrase in red blood cells. The peak plasma concentrations (C max ) of topiramate occurred at approximately 24 hours following a single 200 mg oral dose of topiramate extended-release capsules. At steady-state, the (AUC 0-24 , C max , and C min ) of topiramate from topiramate extended-release capsules administered once-daily and the immediate-release tablet administered twice-daily were shown to be bioequivalent. Fluctuation of topiramate plasma concentrations at steady-state for topiramate extended-release capsules administered once-daily was approximately 26% and 42% in healthy subjects and in epileptic patients, respectively, compared to approximately 40% and 51%, respectively, for immediate-release topiramate [see Clinical Pharmacology ( 12.6 ) ]. Compared to the fasted state, high-fat meal increased the C max of topiramate by 37% and shortened the T max to approximately 8 hours following a single dose of topiramate extended-release capsules, while having no effect on the AUC. Modeling of the observed single dose fed data with simulation to steady state showed that the effect on C max is significantly reduced following repeat administrations. Topiramate extended-release capsules can be taken without regard to meals. Topiramate is 15% to 41% bound to human plasma proteins over the blood concentration range of 0.5 mcg/mL to 250 mcg/mL. The fraction bound decreased as blood concentration increased. Carbamazepine and phenytoin do not alter the binding of immediate-release topiramate. Sodium valproate, at 500 mcg/mL (a concentration 5 to 10 times higher than considered therapeutic for valproate) decreased the protein binding of immediate-release topiramate from 23% to 13%. Immediate-release topiramate does not influence the binding of sodium valproate. Metabolism and Excretion Topiramate is not extensively metabolized and is primarily eliminated unchanged in the urine (approximately 70% of an administered dose). Six metabolites have been identified in humans, none of which constitutes more than 5% of an administered dose. The metabolites are formed via hydroxylation, hydrolysis, and glucuronidation. There is evidence of renal tubular reabsorption of topiramate. In rats, given probenecid to inhibit tubular reabsorption, along with topiramate, a significant increase in renal clearance of topiramate was observed. This interaction has not been evaluated in humans. Overall, oral plasma clearance (CL/F) is approximately 20 mL/min to 30 mL/min in adults following oral administration. The mean elimination half-life of topiramate was approximately 31 hours following repeat administration of topiramate extended-release capsules. Specific Populations Renal Impairment The clearance of topiramate was reduced by 42% in subjects with moderate renal impairment (creatinine clearance 30 mL/min/1.73m 2 to 69 mL/min/1.73m 2 ) and by 54% in subjects with severe renal impairment (creatinine clearance less than 30 mL/min/1.73m 2 ) compared to subjects with normal renal function (creatinine clearance greater than 70 mL/min/1.73m 2 ) [see Dosage and Administration ( 2.5 )] . Hemodialysis Topiramate is cleared by hemodialysis. Using a high-efficiency, counterflow, single pass-dialysate hemodialysis procedure, topiramate dialysis clearance was 120 mL/min with blood flow through the dialyzer at 400 mL/min. This high clearance (compared to 20 mL/min to 30 mL/min total oral clearance in healthy adults) will remove a clinically significant amount of topiramate from the patient over the hemodialysis treatment period [see Dosage and Administration ( 2.6 ) and Use in Specific Populations ( 8.7 )] . Hepatic Impairment Plasma clearance of topiramate decreased a mean of 26% in patients with moderate to severe hepatic impairment. Age, Gender, and Race The pharmacokinetics of topiramate in elderly subjects (65 years to 85 years of age, N=16) were evaluated in a controlled clinical study. The elderly subject population had reduced renal function (creatinine clearance [-­20%]) compared to young adults. Following a single oral 100 mg dose, maximum plasma concentration for elderly and young adults was achieved at approximately 1 hour to 2 hours. Reflecting the primary renal elimination of topiramate, topiramate plasma and renal clearance were reduced 21% and 19%, respectively, in elderly subjects, compared to young adults. Similarly, topiramate half-life was longer (13%) in the elderly. Reduced topiramate clearance resulted in slightly higher maximum plasma concentration (23%) and AUC (25%) in elderly subjects than observed in young adults. Topiramate clearance is decreased in the elderly only to the extent that renal function is reduced [see Dosage and Administration ( 2.4 ) and Use in Specific Populations ( 8.5 )]. In a study of 13 healthy elderly subjects and 18 healthy young adults who received topiramate extended-release capsules, 30% higher mean C max and 44% higher AUC values were observed in elderly compared to young subjects. Elderly subjects exhibited shorter median T max at 16 hours versus 24 hours in young subjects. The apparent elimination half-life was similar across age groups. As recommended for all patients, dosage adjustment is indicated in elderly patients with a creatinine clearance rate less than 70 mL/min/1.73 m 2 ) [see Dosage and Administration ( 2.5 ) and Use in Specific Populations ( 8.5 )] . Clearance of topiramate in adults was not affected by gender or race. Pediatric Pharmacokinetics Pharmacokinetics of immediate-release topiramate were evaluated in patients ages 2 to less than 16 years of age. Patients received either no or a combination of other antiepileptic drugs. A population pharmacokinetic model was developed on the basis of pharmacokinetic data from relevant topiramate clinical studies. This dataset contained data from 1217 subjects including 258 pediatric patients age 2 years to less than 16 years of age (95 pediatric patients less than 10 years of age). Pediatric patients on adjunctive treatment exhibited a higher oral clearance (L/h) of topiramate compared to patients on monotherapy, presumably because of increased clearance from concomitant enzyme-inducing antiepileptic drugs. In comparison, topiramate clearance per kg is greater in pediatric patients than in adults and in young pediatric patients (down to 2 years of age) than in older pediatric patients. Consequently, the plasma drug concentration for the same mg/kg/day dose would be lower in pediatric patients compared to adults and also in younger pediatric patients compared to older pediatric patients. Clearance was independent of dose. As in adults, hepatic enzyme-inducing antiepileptic drugs decrease the steady state plasma concentrations of topiramate. Pediatric Patients with Obesity A population PK analysis of topiramate was conducted in 129 children less than 21 years of age with and without obesity to evaluate the potential impact of obesity on plasma topiramate exposures. Obesity was defined as BMI greater than or equal to 95 percentile for age and sex based on CDC-recommended BMI-for-age growth charts for males and females. Using the currently recommended dosing regimens, children with obesity are likely to have median values of average concentration at steady-state and trough concentration at steady-state that are up to 20% lower and 19% lower, respectively, compared to children without obesity. Dosage adjustment according to obesity status is not necessary. Drug-Drug Interaction Studies In vitro studies indicate that topiramate does not inhibit CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, and CYP3A4/5 isozymes. In vitro studies indicate that immediate-release topiramate is a mild inhibitor of CYP2C19 and a mild inducer of CYP3A4. The same drug interactions can be expected with the use of topiramate extended-release capsules. Antiepileptic Drugs Potential interactions between immediate-release topiramate and standard AEDs were assessed in controlled clinical pharmacokinetic studies in patients with epilepsy. The effects of these interactions on mean plasma AUCs are summarized in Table 9. Interaction of topiramate extended-release capsules and standard AEDs is not expected to differ from the experience with immediate-release topiramate products. In Table 9, the second column (AED concentration) describes what happens to the concentration of the co- administered AED listed in the first column when topiramate is added. The third column (topiramate concentration) describes how the co-administration of a drug listed in the first column modifies the concentration of topiramate when compared to topiramate given alone. Table 9: Summary of AED Interactions with Topiramate AED Coadministered AED Concentration Topiramate Concentration Phenytoin NC or 25% increase * 48% decrease Carbamazepine (CBZ) NC 40% decrease CBZ epoxide † NC NE Valproic acid 11% decrease 14% decrease Phenobarbital NC NE Primidone NC NE Lamotrigine NC at TPM doses up to 400mg per day 13% decrease NC=Less than 10% change in plasma concentration AED=Antiepileptic drug NE=Not evaluated TPM=topiramate * =Plasma concentration increased 25% in some patients, generally those on a twice a day dosing regimen of phenytoin † =Is not administered but is an active metabolite of carbamazepine Oral Contraceptives In a pharmacokinetic interaction study in healthy volunteers with a concomitantly administered combination oral contraceptive product containing 1 mg norethindrone (NET) plus 35 mcg ethinyl estradiol (EE), immediate-release topiramate, given in the absence of other medications at doses of 50 to 200 mg/day, was not associated with statistically significant changes in mean exposure (AUC) to either component of the oral contraceptive. In another study, exposure to EE was statistically significantly decreased at doses of 200, 400, and 800 mg per day (18%, 21%, and 30%, respectively) when given as adjunctive therapy in patients taking valproic acid. In both studies, topiramate (50 mg per day to 800 mg per day) did not significantly affect exposure to NET, and there was no significant dose-dependent change in EE exposure for doses of 50 to 200 mg/day. The clinical significance of the changes observed is not known [ see Drug Interactions (7.5) ]. Digoxin In a single-dose study, serum digoxin AUC decreased by 12% with concomitant topiramate administration. The clinical relevance of this observation has not been established. Hydrochlorothiazide A drug interaction study conducted in healthy volunteers evaluated the steady-state pharmacokinetics of hydrochlorothiazide (HCTZ) (25 mg every 24 hours) and topiramate (96 mg every 12 hours) when administered alone and concomitantly. The results of this study indicate that topiramate C max increased by 27% and AUC increased by 29% when HCTZ was added to topiramate. The clinical significance of this change is unknown. The steady-state pharmacokinetics of HCTZ were not significantly influenced by the concomitant administration of topiramate. Clinical laboratory results indicated decreases in serum potassium after topiramate or HCTZ administration, which were greater when HCTZ and topiramate were administered in combination [see Drug Interactions ( 7.6 )]. Metformin A drug interaction study conducted in healthy volunteers evaluated the steady-state pharmacokinetics of metformin (500 mg every 12 hours) and topiramate in plasma when metformin was given alone and when metformin and topiramate (100 mg every 12 hours) were given simultaneously. The results of this study indicated that the mean metformin C max and AUC 0-12h increased by 17% and 25%, respectively, when topiramate was added. Topiramate did not affect metformin Tmax. The clinical significance of the effect of topiramate on metformin pharmacokinetics is not known. Oral plasma clearance of topiramate appears to be reduced when administered with metformin. The clinical significance of the effect of metformin on topiramate or topiramate extended-release capsules pharmacokinetics is unclear. Pioglitazone A drug interaction study conducted in healthy volunteers evaluated the steady-state pharmacokinetics of topiramate and pioglitazone when administered alone and concomitantly. A 15% decrease in the AUC τ,ss of pioglitazone with no alteration in C max,ss was observed. This finding was not statistically significant. In addition, a 13% and 16% decrease in C max,ss and AUC τ,ss respectively, of the active hydroxy-metabolite was noted as well as a 60% decrease in C max,ss and AUC τ,ss of the active keto-metabolite. The clinical significance of these findings is not known [see Drug Interactions ( 7.7 )]. Glyburide A drug interaction study conducted in patients with type 2 diabetes evaluated the steady-state pharmacokinetics of glyburide (5 mg per day) alone and concomitantly with topiramate (150 mg per day). There was a 22% decrease in C max and 25% reduction in AUC 24 for glyburide during topiramate administration. Systemic exposure (AUC) of the active metabolites, 4- trans -hydroxy glyburide (M1) and 3- cis -hydroxyglyburide (M2), was also reduced by 13% and 15%, reduced C max by 18% and 25%, respectively. The steady-state pharmacokinetics of topiramate were unaffected by concomitant administration of glyburide. Lithium In patients, the pharmacokinetics of lithium were unaffected during treatment with topiramate at doses of 200 mg per day; however, there was an observed increase in systemic exposure of lithium (27% for C max and 26% for AUC) following topiramate doses up to 600 mg per day [see Drug Interactions ( 7.8 )]. Haloperidol The pharmacokinetics of a single dose of haloperidol (5 mg) were not affected following multiple dosing of topiramate (100 mg every 12 hr) in 13 healthy adults (6 males, 7 females). Amitriptyline There was a 12% increase in AUC and C max for amitriptyline (25 mg per day) in 18 healthy subjects (9 males, 9 females) receiving 200 mg per day of immediate-release topiramate [see Drug Interactions ( 7.9 )]. Sumatriptan Multiple dosing of topiramate (100 mg every 12 hours) in 24 healthy volunteers (14 males, 10 females) did not affect the pharmacokinetics of single-dose sumatriptan either orally (100 mg) or subcutaneously (6 mg). Risperidone When administered concomitantly with topiramate at escalating doses of 100, 250, and 400 mg per day, there was a reduction in risperidone systemic exposure (16% and 33% for steady-state AUC at the 250 and 400 mg per day doses of topiramate). No alterations of 9-hydroxyrisperidone levels were observed. Coadministration of topiramate 400 mg per day with risperidone resulted in a 14% increase in C max and a 12% increase in AUC 12 of topiramate. There were no clinically significant changes in the systemic exposure of risperidone plus 9­ hydroxyrisperidone or of topiramate; therefore, this interaction is not likely to be of clinical significance. Propranolol Multiple dosing of topiramate (200 mg per day) in 34 healthy volunteers (17 males, 17 females) did not affect the pharmacokinetics of propranolol following daily 160 mg doses. Propranolol doses of 160 mg per day in 39 volunteers (27 males, 12 females) had no effect on the exposure to topiramate at a dose of 200 mg/day of topiramate. Dihydroergotamine Multiple dosing of topiramate (200 mg/day) in 24 healthy volunteers (12 males, 12 females) did not affect the pharmacokinetics of a 1 mg subcutaneous dose of dihydroergotamine. Similarly, a 1 mg subcutaneous dose of dihydroergotamine did not affect the pharmacokinetics of a 200 mg/day dose of topiramate in the same study. Diltiazem Co-administration of diltiazem (240 mg Cardizem CD ® ) with topiramate (150 mg/day) resulted in a 10% decrease in C max and 25% decrease in diltiazem AUC, 27% decrease in C max and 18% decrease in des-acetyl diltiazem AUC, and no effect on N-desmethyl diltiazem. Co-administration of topiramate with diltiazem resulted in a 16% increase in C max and a 19% increase in AUC 12 of topiramate. Venlafaxine Multiple dosing of topiramate (150 mg/day) in healthy volunteers did not affect the pharmacokinetics of venlafaxine or O-desmethyl venlafaxine. Multiple dosing of venlafaxine (150 mg) did not affect the pharmacokinetics of topiramate.

12.6 Relative Bioavailability of Topiramate Extended-Release Capsules Compared to Immediate-Release Topiramate Study in Healthy Normal Volunteers Topiramate extended-release capsules taken once a day provides steady state plasma levels comparable to immediate-release topiramate taken every 12 hours, when administered at the same total 200-mg daily dose. In a crossover study, 33 healthy subjects were titrated to a 200-mg dose of either topiramate extended-release capsules or immediate-release topiramate and were maintained at 200 mg per day for 10 days. The 90% CI for the ratios of AUC 0-24 , C max and C min , as well as partial AUC (the area under the concentration- time curve from time 0 to time p (post dose) for multiple time points were within the 80% to 125% bioequivalence limits, indicating no clinically significant difference between the two formulations. In addition, the 90% CI for the ratios of topiramate plasma concentration at each of multiple time points over 24 hours for the two formulations were within the 80% to 125% bioequivalence limits, except for the initial time points before 1.5 hours post-dose. Study in Patients with Epilepsy In a study in epilepsy patients treated with immediate-release topiramate alone or in combination with either enzyme-inducing or neutral AEDs who were switched to an equivalent daily dose of topiramate extended-release capsules, there was a 10% decrease in AUC 0-24 , C max , and C min on the first day after the switch in all patients. At steady state, AUC 0-24 and C max were comparable to immediate-release topiramate in all patients. While patients treated with topiramate extended-release capsules alone or in combination with neutral AEDs showed comparable C min at steady state, patients treated with enzyme-inducers showed a 10% decrease in C min . This difference is likely not clinically significant and probably due to the small number of patients on enzyme-inducers.

Absorption and Distribution Linear pharmacokinetics of topiramate from topiramate extended-release capsules were observed following a single oral dose over the range of 50 mg to 200 mg. At 25 mg, the pharmacokinetics of topiramate extended-release capsules are nonlinear possibly due to the binding of topiramate to carbonic anhydrase in red blood cells. The peak plasma concentrations (C max ) of topiramate occurred at approximately 24 hours following a single 200 mg oral dose of topiramate extended-release capsules. At steady-state, the (AUC 0-24 , C max , and C min ) of topiramate from topiramate extended-release capsules administered once-daily and the immediate-release tablet administered twice-daily were shown to be bioequivalent. Fluctuation of topiramate plasma concentrations at steady-state for topiramate extended-release capsules administered once-daily was approximately 26% and 42% in healthy subjects and in epileptic patients, respectively, compared to approximately 40% and 51%, respectively, for immediate-release topiramate [see Clinical Pharmacology ( 12.6 ) ]. Compared to the fasted state, high-fat meal increased the C max of topiramate by 37% and shortened the T max to approximately 8 hours following a single dose of topiramate extended-release capsules, while having no effect on the AUC. Modeling of the observed single dose fed data with simulation to steady state showed that the effect on C max is significantly reduced following repeat administrations. Topiramate extended-release capsules can be taken without regard to meals. Topiramate is 15% to 41% bound to human plasma proteins over the blood concentration range of 0.5 mcg/mL to 250 mcg/mL. The fraction bound decreased as blood concentration increased. Carbamazepine and phenytoin do not alter the binding of immediate-release topiramate. Sodium valproate, at 500 mcg/mL (a concentration 5 to 10 times higher than considered therapeutic for valproate) decreased the protein binding of immediate-release topiramate from 23% to 13%. Immediate-release topiramate does not influence the binding of sodium valproate. Metabolism and Excretion Topiramate is not extensively metabolized and is primarily eliminated unchanged in the urine (approximately 70% of an administered dose). Six metabolites have been identified in humans, none of which constitutes more than 5% of an administered dose. The metabolites are formed via hydroxylation, hydrolysis, and glucuronidation. There is evidence of renal tubular reabsorption of topiramate. In rats, given probenecid to inhibit tubular reabsorption, along with topiramate, a significant increase in renal clearance of topiramate was observed. This interaction has not been evaluated in humans. Overall, oral plasma clearance (CL/F) is approximately 20 mL/min to 30 mL/min in adults following oral administration. The mean elimination half-life of topiramate was approximately 31 hours following repeat administration of topiramate extended-release capsules. Specific Populations Renal Impairment The clearance of topiramate was reduced by 42% in subjects with moderate renal impairment (creatinine clearance 30 mL/min/1.73m 2 to 69 mL/min/1.73m 2 ) and by 54% in subjects with severe renal impairment (creatinine clearance less than 30 mL/min/1.73m 2 ) compared to subjects with normal renal function (creatinine clearance greater than 70 mL/min/1.73m 2 ) [see Dosage and Administration ( 2.5 )] . Hemodialysis Topiramate is cleared by hemodialysis. Using a high-efficiency, counterflow, single pass-dialysate hemodialysis procedure, topiramate dialysis clearance was 120 mL/min with blood flow through the dialyzer at 400 mL/min. This high clearance (compared to 20 mL/min to 30 mL/min total oral clearance in healthy adults) will remove a clinically significant amount of topiramate from the patient over the hemodialysis treatment period [see Dosage and Administration ( 2.6 ) and Use in Specific Populations ( 8.7 )] . Hepatic Impairment Plasma clearance of topiramate decreased a mean of 26% in patients with moderate to severe hepatic impairment. Age, Gender, and Race The pharmacokinetics of topiramate in elderly subjects (65 years to 85 years of age, N=16) were evaluated in a controlled clinical study. The elderly subject population had reduced renal function (creatinine clearance [-­20%]) compared to young adults. Following a single oral 100 mg dose, maximum plasma concentration for elderly and young adults was achieved at approximately 1 hour to 2 hours. Reflecting the primary renal elimination of topiramate, topiramate plasma and renal clearance were reduced 21% and 19%, respectively, in elderly subjects, compared to young adults. Similarly, topiramate half-life was longer (13%) in the elderly. Reduced topiramate clearance resulted in slightly higher maximum plasma concentration (23%) and AUC (25%) in elderly subjects than observed in young adults. Topiramate clearance is decreased in the elderly only to the extent that renal function is reduced [see Dosage and Administration ( 2.4 ) and Use in Specific Populations ( 8.5 )]. In a study of 13 healthy elderly subjects and 18 healthy young adults who received topiramate extended-release capsules, 30% higher mean C max and 44% higher AUC values were observed in elderly compared to young subjects. Elderly subjects exhibited shorter median T max at 16 hours versus 24 hours in young subjects. The apparent elimination half-life was similar across age groups. As recommended for all patients, dosage adjustment is indicated in elderly patients with a creatinine clearance rate less than 70 mL/min/1.73 m 2 ) [see Dosage and Administration ( 2.5 ) and Use in Specific Populations ( 8.5 )] . Clearance of topiramate in adults was not affected by gender or race. Pediatric Pharmacokinetics Pharmacokinetics of immediate-release topiramate were evaluated in patients ages 2 to less than 16 years of age. Patients received either no or a combination of other antiepileptic drugs. A population pharmacokinetic model was developed on the basis of pharmacokinetic data from relevant topiramate clinical studies. This dataset contained data from 1217 subjects including 258 pediatric patients age 2 years to less than 16 years of age (95 pediatric patients less than 10 years of age). Pediatric patients on adjunctive treatment exhibited a higher oral clearance (L/h) of topiramate compared to patients on monotherapy, presumably because of increased clearance from concomitant enzyme-inducing antiepileptic drugs. In comparison, topiramate clearance per kg is greater in pediatric patients than in adults and in young pediatric patients (down to 2 years of age) than in older pediatric patients. Consequently, the plasma drug concentration for the same mg/kg/day dose would be lower in pediatric patients compared to adults and also in younger pediatric patients compared to older pediatric patients. Clearance was independent of dose. As in adults, hepatic enzyme-inducing antiepileptic drugs decrease the steady state plasma concentrations of topiramate. Pediatric Patients with Obesity A population PK analysis of topiramate was conducted in 129 children less than 21 years of age with and without obesity to evaluate the potential impact of obesity on plasma topiramate exposures. Obesity was defined as BMI greater than or equal to 95 percentile for age and sex based on CDC-recommended BMI-for-age growth charts for males and females. Using the currently recommended dosing regimens, children with obesity are likely to have median values of average concentration at steady-state and trough concentration at steady-state that are up to 20% lower and 19% lower, respectively, compared to children without obesity. Dosage adjustment according to obesity status is not necessary. Drug-Drug Interaction Studies In vitro studies indicate that topiramate does not inhibit CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, and CYP3A4/5 isozymes. In vitro studies indicate that immediate-release topiramate is a mild inhibitor of CYP2C19 and a mild inducer of CYP3A4. The same drug interactions can be expected with the use of topiramate extended-release capsules. Antiepileptic Drugs Potential interactions between immediate-release topiramate and standard AEDs were assessed in controlled clinical pharmacokinetic studies in patients with epilepsy. The effects of these interactions on mean plasma AUCs are summarized in Table 9. Interaction of topiramate extended-release capsules and standard AEDs is not expected to differ from the experience with immediate-release topiramate products. In Table 9, the second column (AED concentration) describes what happens to the concentration of the co- administered AED listed in the first column when topiramate is added. The third column (topiramate concentration) describes how the co-administration of a drug listed in the first column modifies the concentration of topiramate when compared to topiramate given alone. Table 9: Summary of AED Interactions with Topiramate AED Coadministered AED Concentration Topiramate Concentration Phenytoin NC or 25% increase * 48% decrease Carbamazepine (CBZ) NC 40% decrease CBZ epoxide † NC NE Valproic acid 11% decrease 14% decrease Phenobarbital NC NE Primidone NC NE Lamotrigine NC at TPM doses up to 400mg per day 13% decrease NC=Less than 10% change in plasma concentration AED=Antiepileptic drug NE=Not evaluated TPM=topiramate * =Plasma concentration increased 25% in some patients, generally those on a twice a day dosing regimen of phenytoin † =Is not administered but is an active metabolite of carbamazepine Oral Contraceptives In a pharmacokinetic interaction study in healthy volunteers with a concomitantly administered combination oral contraceptive product containing 1 mg norethindrone (NET) plus 35 mcg ethinyl estradiol (EE), immediate-release topiramate, given in the absence of other medications at doses of 50 to 200 mg/day, was not associated with statistically significant changes in mean exposure (AUC) to either component of the oral contraceptive. In another study, exposure to EE was statistically significantly decreased at doses of 200, 400, and 800 mg per day (18%, 21%, and 30%, respectively) when given as adjunctive therapy in patients taking valproic acid. In both studies, topiramate (50 mg per day to 800 mg per day) did not significantly affect exposure to NET, and there was no significant dose-dependent change in EE exposure for doses of 50 to 200 mg/day. The clinical significance of the changes observed is not known [ see Drug Interactions (7.5) ]. Digoxin In a single-dose study, serum digoxin AUC decreased by 12% with concomitant topiramate administration. The clinical relevance of this observation has not been established. Hydrochlorothiazide A drug interaction study conducted in healthy volunteers evaluated the steady-state pharmacokinetics of hydrochlorothiazide (HCTZ) (25 mg every 24 hours) and topiramate (96 mg every 12 hours) when administered alone and concomitantly. The results of this study indicate that topiramate C max increased by 27% and AUC increased by 29% when HCTZ was added to topiramate. The clinical significance of this change is unknown. The steady-state pharmacokinetics of HCTZ were not significantly influenced by the concomitant administration of topiramate. Clinical laboratory results indicated decreases in serum potassium after topiramate or HCTZ administration, which were greater when HCTZ and topiramate were administered in combination [see Drug Interactions ( 7.6 )]. Metformin A drug interaction study conducted in healthy volunteers evaluated the steady-state pharmacokinetics of metformin (500 mg every 12 hours) and topiramate in plasma when metformin was given alone and when metformin and topiramate (100 mg every 12 hours) were given simultaneously. The results of this study indicated that the mean metformin C max and AUC 0-12h increased by 17% and 25%, respectively, when topiramate was added. Topiramate did not affect metformin Tmax. The clinical significance of the effect of topiramate on metformin pharmacokinetics is not known. Oral plasma clearance of topiramate appears to be reduced when administered with metformin. The clinical significance of the effect of metformin on topiramate or topiramate extended-release capsules pharmacokinetics is unclear. Pioglitazone A drug interaction study conducted in healthy volunteers evaluated the steady-state pharmacokinetics of topiramate and pioglitazone when administered alone and concomitantly. A 15% decrease in the AUC τ,ss of pioglitazone with no alteration in C max,ss was observed. This finding was not statistically significant. In addition, a 13% and 16% decrease in C max,ss and AUC τ,ss respectively, of the active hydroxy-metabolite was noted as well as a 60% decrease in C max,ss and AUC τ,ss of the active keto-metabolite. The clinical significance of these findings is not known [see Drug Interactions ( 7.7 )]. Glyburide A drug interaction study conducted in patients with type 2 diabetes evaluated the steady-state pharmacokinetics of glyburide (5 mg per day) alone and concomitantly with topiramate (150 mg per day). There was a 22% decrease in C max and 25% reduction in AUC 24 for glyburide during topiramate administration. Systemic exposure (AUC) of the active metabolites, 4- trans -hydroxy glyburide (M1) and 3- cis -hydroxyglyburide (M2), was also reduced by 13% and 15%, reduced C max by 18% and 25%, respectively. The steady-state pharmacokinetics of topiramate were unaffected by concomitant administration of glyburide. Lithium In patients, the pharmacokinetics of lithium were unaffected during treatment with topiramate at doses of 200 mg per day; however, there was an observed increase in systemic exposure of lithium (27% for C max and 26% for AUC) following topiramate doses up to 600 mg per day [see Drug Interactions ( 7.8 )]. Haloperidol The pharmacokinetics of a single dose of haloperidol (5 mg) were not affected following multiple dosing of topiramate (100 mg every 12 hr) in 13 healthy adults (6 males, 7 females). Amitriptyline There was a 12% increase in AUC and C max for amitriptyline (25 mg per day) in 18 healthy subjects (9 males, 9 females) receiving 200 mg per day of immediate-release topiramate [see Drug Interactions ( 7.9 )]. Sumatriptan Multiple dosing of topiramate (100 mg every 12 hours) in 24 healthy volunteers (14 males, 10 females) did not affect the pharmacokinetics of single-dose sumatriptan either orally (100 mg) or subcutaneously (6 mg). Risperidone When administered concomitantly with topiramate at escalating doses of 100, 250, and 400 mg per day, there was a reduction in risperidone systemic exposure (16% and 33% for steady-state AUC at the 250 and 400 mg per day doses of topiramate). No alterations of 9-hydroxyrisperidone levels were observed. Coadministration of topiramate 400 mg per day with risperidone resulted in a 14% increase in C max and a 12% increase in AUC 12 of topiramate. There were no clinically significant changes in the systemic exposure of risperidone plus 9­ hydroxyrisperidone or of topiramate; therefore, this interaction is not likely to be of clinical significance. Propranolol Multiple dosing of topiramate (200 mg per day) in 34 healthy volunteers (17 males, 17 females) did not affect the pharmacokinetics of propranolol following daily 160 mg doses. Propranolol doses of 160 mg per day in 39 volunteers (27 males, 12 females) had no effect on the exposure to topiramate at a dose of 200 mg/day of topiramate. Dihydroergotamine Multiple dosing of topiramate (200 mg/day) in 24 healthy volunteers (12 males, 12 females) did not affect the pharmacokinetics of a 1 mg subcutaneous dose of dihydroergotamine. Similarly, a 1 mg subcutaneous dose of dihydroergotamine did not affect the pharmacokinetics of a 200 mg/day dose of topiramate in the same study. Diltiazem Co-administration of diltiazem (240 mg Cardizem CD ® ) with topiramate (150 mg/day) resulted in a 10% decrease in C max and 25% decrease in diltiazem AUC, 27% decrease in C max and 18% decrease in des-acetyl diltiazem AUC, and no effect on N-desmethyl diltiazem. Co-administration of topiramate with diltiazem resulted in a 16% increase in C max and a 19% increase in AUC 12 of topiramate. Venlafaxine Multiple dosing of topiramate (150 mg/day) in healthy volunteers did not affect the pharmacokinetics of venlafaxine or O-desmethyl venlafaxine. Multiple dosing of venlafaxine (150 mg) did not affect the pharmacokinetics of topiramate.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Administration Instructions Counsel patients to swallow topiramate extended-release capsules whole and intact. Topiramate extended-release capsules should not be sprinkled on food, chewed, or crushed [see Dosage and Administration ( 2.7 )]. Consumption of Alcohol Advise patients to completely avoid consumption of alcohol at least 6 hours prior to and 6 hours after taking topiramate extended-release capsules [see Warnings and Precautions ( 5.5 )] . Eye Disorders Advise patients taking topiramate extended-release capsules to seek immediate medical attention if they experience blurred vision, visual disturbances or periorbital pain [see Warnings and Precautions ( 5.1 , 5.2 )]. Oligohydrosis and Hyperthermia Counsel patients that topiramate extended-release capsules, especially pediatric patients, can cause decreased sweating and increased body temperature, especially in hot weather, and they should seek medical attention if this is noticed [see Warnings and Precautions ( 5.3 )]. Metabolic Acidosis Inform patients about the potentially significant risk for metabolic acidosis that may be asymptomatic and may be associated with adverse effects on kidneys (e.g., kidney stones, nephrocalcinosis), bones (e.g., osteoporosis, osteomalacia, and/or rickets in children), and growth (e.g., growth delay/retardation) in pediatric patients, and on the fetus [see Warnings and Precautions ( 5.4 )]. Suicidal Behavior and Ideation Counsel patients, their caregivers, and families that AEDs, including topiramate extended-release capsules, may increase the risk of suicidal thoughts and behavior and they should be advised of the need to be alert for the emergence or worsening of the signs and symptoms of depression, any unusual changes in mood or behavior or the emergence of suicidal thoughts, behavior or thoughts about self-harm. Behaviors of concern should be reported immediately to healthcare providers [see Warnings and Precautions ( 5.6 )]. Interference With Cognitive and Motor Performance Warn patients about the potential for somnolence, dizziness, confusion, difficulty concentrating, or visual effects and advise them not to drive or operate machinery until they have gained sufficient experience on topiramate extended-release capsules to gauge whether it adversely affects their mental performance, motor performance, and/or vision [see Warnings and Precautions ( 5.7 )] . Advise patients that even when taking topiramate extended-release capsules or other anticonvulsants, some patients with epilepsy will continue to have unpredictable seizures. Therefore, counsel all patients taking topiramate extended-release capsules for epilepsy to exercise appropriate caution when engaging in any activities where loss of consciousness could result in serious danger to themselves or those around them (including swimming, driving a car, climbing in high places, etc.). Some patients with refractory epilepsy will need to avoid such activities altogether. Physicians should discuss the appropriate level of caution with their patients, before patients with epilepsy engage in such activities. Fetal Toxicity Counsel pregnant women and women of childbearing potential that use of topiramate extended-release capsules during pregnancy can cause fetal harm. Topiramate increases the risk of major congenital malformations, including but not limited to cleft lip and/or cleft palate (oral clefts), which occur early in pregnancy before many women know they are pregnant. Also inform patients that infants exposed to topiramate monotherapy in utero may be SGA [see Use in Specific Populations ( 8.1 )]. There may also be risks to the fetus from chronic metabolic acidosis with use of topiramate extended-release capsules during pregnancy [see Warnings and Precautions ( 5.4 , 5.8 )] . When appropriate, prescribers should counsel pregnant women and women of childbearing potential about alternative therapeutic options. Advise women of childbearing potential who are not planning a pregnancy to use effective contraception while using topiramate, keeping in mind that there is a potential for decreased contraceptive efficacy when using estrogen-containing or progestin-only contraceptives with topiramate [see Warnings and Precautions ( 5.8 ) and Drug Interactions ( 7.5 )]. Encourage pregnant women using topiramate extended-release capsules to enroll in the North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry. The registry is collecting information about the safety of antiepileptic drugs during pregnancy [see Use in Specific Populations ( 8.1 )]. Decrease in Bone Mineral Density Inform the patient or caregiver that long-term treatment with topiramate extended-release capsules can decrease bone formation and increase bone resorption in children [see Warnings and Precautions ( 5.10 )]. Negative Effects on Growth (Height and Weight) Discuss with the patient or caregiver that long-term topiramate extended-release capsules treatment may attenuate growth as reflected by slower height increase and weight gain in pediatric patients [see Warnings and Precautions ( 5.11 )]. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)/Multiorgan Hypersensitivity Reactions Instruct patients that a fever associated with other organ system involvement (rash, lymphadenopathy, etc.) may be drug-related. Advise patients to report such reactions to a healthcare provider immediately [see Warnings and Precautions ( 5.12 )]. Serious Skin Reactions Inform patients about the signs of serious skin reactions. Instruct patients to immediately inform their healthcare provider at the first appearance of skin rash [see Warnings and Precautions ( 5.13 )]. Anaphylaxis and Angioedema Inform patients about the signs and symptoms of hypersensitivity reactions such as anaphylaxis and angioedema, which can occur with topiramate extended-release capsules. Advise patients to seek immediate medical attention if they experience any symptoms of serious hypersensitivity reactions [see Warnings and Precautions ( 5.14 )]. Hyperammonemia and Encephalopathy Warn patients about the possible development of hyperammonemia with or without encephalopathy. Although hyperammonemia may be asymptomatic, clinical symptoms of hyperammonemic encephalopathy often include acute alterations in level of consciousness and/or cognitive function with lethargy or vomiting. This hyperammonemia and encephalopathy can develop with topiramate treatment alone or with topiramate treatment with concomitant valproic acid (VPA). Patients should be instructed to contact their physician if they develop unexplained lethargy, vomiting, or changes in mental status [see Warnings and Precautions ( 5.15 )]. Kidney Stones Instruct patients, particularly those with predisposing factors, to maintain an adequate fluid intake in order to minimize the risk of kidney stone formation [see Warnings and Precautions ( 5.16 )]. Hypothermia Counsel patients that topiramate extended-release capsules can cause a reduction in body temperature, which can lead to alterations in mental status. If they note such changes, they should call their health care professional and measure their body temperature. Patients taking concomitant valproic acid should be specifically counseled on this potential adverse reaction [see Warnings and Precautions ( 5.17 )]. #All trademarks are the properties of their respective owners. Product of India Manufactured by: Ajanta Pharma Limited, India Marketed by: Ajanta Pharma USA Inc. Bridgewater, NJ 08807. Revised: 04/2026