توپوتکان

تزریق توپوتکان برای درمان: بیماری حساس به سرطان ریه سلول کوچک پس از شکست شیمی درمانی خط اول نشان داده شده است. در مطالعات بالینی ارائه شده برای تایید، بیماری حساس به عنوان بیماری پاسخ دهنده به شیمی درمانی تعریف شد اما متعاقباً حداقل 60 روز (در مطالعه فاز 3) یا حداقل 90 روز (در مطالعات فاز 2) پس از شیمی درمانی پیشرفت می کند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. تزریق توپوتکان در ترکیب با سیس پلاتین برای درمان موارد زیر توصیه می شود: مرحله IV-B، کارسینوم عود کننده یا مداوم دهانه رحم که قابل درمان با جراحی و/یا پرتودرمانی نیست. توپوتکان یک مهارکننده توپوایزومراز است که برای موارد زیر نشان داده شده است: بیماری حساس به سرطان ریه سلول کوچک پس از شکست شیمی درمانی خط اول. (1) درمان ترکیبی با سیس پلاتین برای مرحله IV-B، سرطان عود کننده یا مداوم دهانه رحم که قابل درمان با جراحی و/یا پرتودرمانی نیست. (1)

تزریق توپوتکان در قوت های زیر موجود است: ویال 1 میلی گرم با دوز چندگانه 4 میلی گرم در 4 میلی لیتر (1 میلی گرم در میلی لیتر) ویال چند دوز هر میلی لیتر حاوی هیدروکلراید توپوتکان معادل 1 میلی گرم پایه رایگان توپوتکان برای انفوزیون داخل وریدی تنها پس از رقیق شدن است. ویال 1 میلی گرم با دوز چندگانه 4 میلی گرم در 4 میلی لیتر (1 میلی گرم در میلی لیتر) ویال چند دوز هر میلی لیتر حاوی هیدروکلراید توپوتکان معادل 1 میلی گرم پایه آزاد توپوتکان است.

تزریق توپوتکان در بیمارانی که سابقه واکنش‌های حساسیت شدید (مانند واکنش‌های آنافیلاکتوئید) به توپوتکان یا هر یک از ترکیبات آن را دارند، منع مصرف دارد. تزریق توپوتکان در بیماران مبتلا به افسردگی شدید مغز استخوان نباید استفاده شود. سابقه واکنش های حساسیت شدید (مانند واکنش های آنافیلاکتوئید) به توپوتکان یا هر یک از ترکیبات آن (4) افسردگی شدید مغز استخوان (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سرکوب مغز استخوان: تزریق توپوتکان را فقط برای بیمارانی که ذخیره مغز استخوان کافی دارند، تجویز کنید. شمارش خون محیطی را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز را تنظیم کنید. (5.1) نوتروپنی ناشی از توپوتکان می تواند منجر به کولیت نوتروپنیک شود. (5.2) بیماری بینابینی ریه: توپوتکان با گزارشات بیماری ریه بینابینی همراه بوده است. بیماران را از نظر علائم تحت نظر بگیرید و در صورت تایید تشخیص، تزریق توپوتکان را قطع کنید. ( 5.3 ) بارداری: می تواند به جنین آسیب برساند. به زنان در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. (5.4، 8.1)

5.1 سرکوب مغز استخوان سرکوب مغز استخوان (عمدتاً نوتروپنی) سمیت محدود کننده دوز تزریق توپوتکان است. نوتروپنی در طول زمان تجمعی نیست. در مطالعه مقایسه ای، در سرطان ریه سلول کوچک، میزان مرگ و میر مربوط به درمان برای توپوتکان 5 درصد و برای CAV (سیکلوفسفامید-دوکسوروبیسین-وینکریستین) 4 درصد بود. نوتروپنی از تجربه ترکیبی بیمارانی که توپوتکان دریافت می کردند که شامل بیماران تحت درمان سرطان ریه سلول کوچک بود: نوتروپنی درجه 4 (<500 سلول در میلی متر 3) در طول دوره 1 درمان (60٪ بیماران) شایع ترین بود و در 39٪ از تمام دوره ها با مدت متوسط ​​7 روز رخ داد. تعداد نوتروفیل نادر در میانگین 12 روز رخ داد. سپسیس مرتبط با درمان یا نوتروپنی تب دار در 23 درصد بیماران رخ داد و سپسیس در 1 درصد کشنده بود. پان سیتوپنی گزارش شده است. تجربه سرطان دهانه رحم: نوتروپنی درجه 3 و درجه 4 به ترتیب 26% و 48% از بیماران را تحت تاثیر قرار دادند. ترومبوسیتوپنی از یک تجربه ترکیبی از بیماران دریافت کننده توپوتکان که شامل بیماران تحت درمان سرطان ریه سلول کوچک بود: ترومبوسیتوپنی درجه 4 (<25000/mm 3) در 27 درصد بیماران و در 9 درصد دوره ها، با میانگین طول مدت 5 روز و نادر پلاکتی در میانه 15 روز رخ داد. در 4 درصد دوره ها به 15 درصد بیماران تزریق پلاکت داده شد. تجربه سرطان دهانه رحم: ترومبوسیتوپنی درجه 3 و درجه 4 به ترتیب 26% و 7% از بیماران را تحت تاثیر قرار دادند. کم خونی از تجربه ترکیبی بیمارانی که توپوتکان دریافت می کردند که شامل بیماران تحت درمان سرطان ریه سلول کوچک بود: کم خونی درجه 3/4 (<8 گرم در دسی لیتر) در 37 درصد بیماران و در 14 درصد دوره ها رخ داد. میانه نادر در روز 15 بود. در 22 درصد دوره ها در 52 درصد بیماران نیاز به تزریق خون بود. تجربه سرطان دهانه رحم: کم خونی درجه 3 و درجه 4 به ترتیب 34% و 6% از بیماران را تحت تاثیر قرار دادند. نظارت بر عملکرد مغز استخوان تزریق توپوتکان را فقط در بیمارانی با ذخایر کافی مغز استخوان، از جمله تعداد نوتروفیل های پایه حداقل 1500 سلول در میلی متر مکعب و تعداد پلاکت ها حداقل 100000 در میلی متر مکعب انجام دهید. در طول درمان با تزریق توپوتکان، شمارش خون محیطی را مرتباً کنترل کنید. بیماران را با دوره‌های بعدی تزریق توپوتکان درمان نکنید تا زمانی که نوتروفیل‌ها به بیش از 1000 سلول در میلی‌متر مکعب برسند، پلاکت‌ها به بیش از 100000 سلول در میلی‌متر مکعب برسند و سطح هموگلوبین به 9 گرم در دسی‌لیتر (در صورت لزوم با تزریق خون) بازگردد. هنگام استفاده از ترکیب سی‌سی‌لاتین، سمیت میلوتوکسیک شدیدی گزارش شده است. تداخلات (7) ] 5.2 کولیت نوتروپنیک نوتروپنی ناشی از توپوتکان می تواند منجر به کولیت نوتروپنیک شود. مرگ و میر ناشی از کولیت نوتروپنیک در آزمایشات بالینی با تزریق توپوتکان گزارش شده است. در بیمارانی که با تب، نوتروپنی و الگوی سازگار درد شکمی مراجعه می کنند، احتمال کولیت نوتروپنیک را در نظر بگیرید.

5.3 بیماری بینابینی ریه تزریق توپوتکان با گزارش هایی از بیماری بینابینی ریه (ILD) همراه بوده است که برخی از آنها کشنده بوده اند [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. عوامل خطر زمینه ای عبارتند از: سابقه ILD، فیبروز ریوی، سرطان ریه، قرار گرفتن در معرض تشعشع قفسه سینه، و استفاده از داروهای پنوموتوکسیک و/یا عوامل تحریک کننده کلنی. بیماران را از نظر علائم ریوی نشان دهنده بیماری بینابینی ریه (مانند سرفه، تب، تنگی نفس و/یا هیپوکسی) تحت نظر بگیرید و در صورت تایید تشخیص جدید ILD، تزریق توپوتکان را قطع کنید.

5.4 بارداری حاملگی دسته D تزریق توپوتکان می تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تزریق به زن باردار شود. توپوتکان باعث مرگ جنینی، سمیت جنینی و تراتوژنیسیته در موش‌ها و خرگوش‌ها شد که در طول اندام‌زایی تجویز شد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد تزریق توپوتکان در زنان باردار وجود ندارد. اگر این دارو در دوران بارداری استفاده شود، یا اگر بیمار در حین دریافت تزریق توپوتکان باردار شود، باید بیمار را از خطرات احتمالی برای جنین آگاه کرد. [نگاه کنید به استفاده در جمعیت های خاص، بارداری (8.1)] 5.5 خارج سازی غیر عمدی تخلیه غیر عمدی با توپوتکان مشاهده شده است، اغلب واکنش ها خفیف بوده اما موارد شدید گزارش شده است.

G-CSF: تجویز همزمان G-CSF می تواند طول مدت نوتروپنی را طولانی کند، بنابراین اگر قرار است از G-CSF استفاده شود، آن را تا روز 6 دوره درمان، 24 ساعت پس از اتمام درمان با تزریق توپوتکان، شروع نکنید. پلاتین و سایر عوامل سیتوتوکسیک: هنگامی که توپوتکان با دوز 1.25 میلی گرم بر متر مربع در روز به مدت 5 روز، همراه با سیس پلاتین با دوز 50 میلی گرم بر متر مربع در مطالعات فاز 1 تجویز شد، سرکوب میلو شدیدتر بود. در یک مطالعه، 1 نفر از 3 بیمار به مدت 12 روز نوتروپنی شدید داشتند و بیمار دوم بر اثر سپسیس نوتروپنی فوت کرد. هنگامی که از تزریق توپوتکان در ترکیب با سایر عوامل سیتوتوکسیک استفاده می شود، احتمالاً سرکوب میلوسکوپی بیشتر مشاهده می شود که در نتیجه کاهش دوز را ضروری می کند. با این حال، هنگام ترکیب توپوتکان با عوامل پلاتین (به عنوان مثال، سیس پلاتین یا کربوپلاتین)، یک تعامل متمایز وابسته به توالی بر سرکوب میلو گزارش شده است. تجویز همزمان یک عامل پلاتین در روز اول دوز با توپوتکان به دوزهای کمتری از هر عامل در مقایسه با تجویز همزمان در روز 5 برنامه دوز برای توپوتکان نیاز داشت. برای اطلاعات در مورد فارماکوکینتیک، اثربخشی، ایمنی و دوز تزریق توپوتکان با دوز 0.75 میلی گرم بر متر مربع در روز در روزهای 1، 2 و 3 در ترکیب با سیس پلاتین 50 میلی گرم بر متر مربع در روز 1 برای سرطان دهانه رحم [به داروشناسی و تجویز (2) مراجعه کنید. 12.3 ) و مطالعات بالینی ( 14 ) ] . تا 24 ساعت پس از اتمام درمان با تزریق توپوتکان G-CSF را شروع نکنید. مصرف همزمان می تواند طول مدت نوتروپنی را طولانی کند. ( 7 ) هنگامی که در ترکیب با سایر عوامل سیتوتوکسیک استفاده می شود، احتمالاً سرکوب میلوسکوپی بیشتر دیده می شود. (7)

مصرف بیش از حد (تا 10 برابر دوز تجویز شده) در بیماران تحت درمان با توپوتکان داخل وریدی رخ داد. عارضه اولیه مصرف بیش از حد، سرکوب مغز استخوان است. علائم و نشانه های مشاهده شده مصرف بیش از حد با عوارض جانبی شناخته شده مرتبط با تزریق توپوتکان برای استفاده داخل وریدی مطابقت دارد [به واکنش های جانبی (6.1، 6.2) مراجعه کنید]. علاوه بر این، افزایش آنزیم های کبدی و موکوزیت به دنبال مصرف بیش از حد گزارش شده است. یک بیمار یک دوز 40 میلی گرم بر متر مربع از توپوتکان داخل وریدی دریافت کرد و دچار مسمومیت گوارشی، سمیت پوستی و سرکوب میلوسکوپ شد که منجر به شوک سپتیک شد. بیمار دیگری یک دوز 35 میلی گرم بر متر مربع دریافت کرد و نوتروپنی شدید و برگشت پذیر را تجربه کرد. هیچ پادزهر شناخته شده ای برای مصرف بیش از حد با تزریق توپوتکان وجود ندارد. در صورت مشکوک شدن به مصرف بیش از حد، بیمار را از نظر سرکوب مغز استخوان تحت نظر بگیرید و اقدامات مراقبتی حمایتی (مانند G-CSF پیشگیرانه و درمان آنتی بیوتیکی) را در صورت لزوم انجام دهید.

مادران شیرده: هنگام دریافت تزریق توپوتکان، شیردهی را قطع کنید. (8.3)

8.1 بارداری رده D [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. تزریق توپوتکان در صورت تزریق به یک زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند. در خرگوش ها، دوز 0.1 mg/kg/day (تقریباً برابر با دوز بالینی 1.5 mg/m2) داده شده در روزهای 6 تا 20 حاملگی باعث سمیت مادر، مرگ جنینی و کاهش وزن بدن جنین شد. در موش صحرایی، دوز 0.23 mg/kg/day (تقریباً برابر با دوز بالینی 1.5 mg/m2) به مدت 14 روز قبل از جفت گیری تا روز ششم حاملگی، باعث تحلیل جنین، میکروفتالمی، از دست دادن قبل از لانه گزینی و مسمومیت خفیف مادری شد. دوز 0.1 mg/kg/day (تقریباً نیمی از دوز بالینی 1.5 mg/m2) داده شده به موش‌ها در روزهای 6 تا 17 حاملگی باعث افزایش مرگ و میر پس از لانه گزینی شد. این دوز همچنین باعث افزایش ناهنجاری های کل جنین شد. شایع‌ترین ناهنجاری‌های چشم (میکروفتالمی، آنوفتالمی، تشکیل روزت شبکیه، کلوبومای شبکیه، مدار نابجا)، مغز (بطن‌های جانبی و سوم گشاد شده)، جمجمه و مهره‌ها بود. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد تزریق توپوتکان در زنان باردار وجود ندارد. اگر این دارو در دوران بارداری استفاده شود، یا اگر بیمار در حین دریافت تزریق توپوتکان باردار شود، باید بیمار را از خطرات احتمالی برای جنین آگاه کرد. [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] 8.3 مادران شیرده موش‌ها غلظت بالایی از توپوتکان را در شیر دفع می‌کنند. موش‌های ماده شیرده که 4.72 میلی‌گرم بر متر مربع IV (حدود سه برابر دوز بالینی 1.5 میلی‌گرم بر متر مربع) داده شد، توپوتکان را با غلظت‌هایی تا 48 برابر بیشتر از غلظت‌های پلاسما در شیر دفع کردند. مشخص نیست که آیا دارو در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از تزریق توپوتکان، شیردهی را در زمانی که زنان تزریق توپوتکان دریافت می کنند، قطع کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 879 بیمار در یک تجربه ترکیبی از توپوتکان که شامل بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول کوچک بود، 32٪ (281=n) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 3.8٪ (n=33) 75 سال و بالاتر بودند. از 140 بیمار مبتلا به سرطان دهانه رحم در مرحله IV-B، عودکننده یا مقاوم به درمان در مطالعات بالینی تزریق توپوتکان که تزریق توپوتکان به همراه سیس پلاتین را در کارآزمایی بالینی تصادفی شده دریافت کردند، 6٪ (9 نفر) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 3٪ (4 نفر) 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی یا ایمنی بین این بیماران و بیماران بالغ جوان مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و بزرگسالان جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. هنگامی که کاهش وابسته به سن در عملکرد کلیه در نظر گرفته شد، تفاوت آشکاری در فارماکوکینتیک توپوتکان در بیماران مسن وجود نداشت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. شناخته شده است که این دارو به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر واکنش های سمی به این دارو ممکن است در بیماران با اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، باید در انتخاب دوز دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

8.6 نارسایی کلیوی به نظر نمی رسد برای بیماران با نارسایی خفیف کلیوی (Cl cr 40 تا 60 میلی لیتر در دقیقه) نیازی به تنظیم دوز تزریق توپوتکان نباشد. کاهش دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(Cl cr 20 تا 39 میلی لیتر در دقیقه) توصیه می شود. اطلاعات کافی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی برای ارائه یک توصیه دوز برای تزریق توپوتکان در دسترس نیست. [دوز و تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید].

رده D بارداری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. تزریق توپوتکان در صورت تزریق به یک زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند. در خرگوش ها، دوز 0.1 mg/kg/day (تقریباً برابر با دوز بالینی 1.5 mg/m2) داده شده در روزهای 6 تا 20 حاملگی باعث سمیت مادر، مرگ جنینی و کاهش وزن بدن جنین شد. در موش صحرایی، دوز 0.23 mg/kg/day (تقریباً برابر با دوز بالینی 1.5 mg/m2) به مدت 14 روز قبل از جفت گیری تا روز ششم حاملگی، باعث تحلیل جنین، میکروفتالمی، از دست دادن قبل از لانه گزینی و مسمومیت خفیف مادری شد. دوز 0.1 mg/kg/day (تقریباً نیمی از دوز بالینی 1.5 mg/m2) داده شده به موش‌ها در روزهای 6 تا 17 حاملگی باعث افزایش مرگ و میر پس از لانه گزینی شد. این دوز همچنین باعث افزایش ناهنجاری های کل جنین شد. شایع‌ترین ناهنجاری‌های چشم (میکروفتالمی، آنوفتالمی، تشکیل روزت شبکیه، کلوبومای شبکیه، مدار نابجا)، مغز (بطن‌های جانبی و سوم گشاد شده)، جمجمه و مهره‌ها بود. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد تزریق توپوتکان در زنان باردار وجود ندارد. اگر این دارو در دوران بارداری استفاده شود، یا اگر بیمار در حین دریافت تزریق توپوتکان باردار شود، باید بیمار را از خطرات احتمالی برای جنین آگاه کرد. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]

موش ها غلظت بالایی از توپوتکان را در شیر دفع می کنند. موش‌های ماده شیرده که 4.72 میلی‌گرم بر متر مربع IV (حدود سه برابر دوز بالینی 1.5 میلی‌گرم بر متر مربع) داده شد، توپوتکان را با غلظت‌هایی تا 48 برابر بیشتر از غلظت‌های پلاسما در شیر دفع کردند. مشخص نیست که آیا دارو در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از تزریق توپوتکان، شیردهی را در زمانی که زنان تزریق توپوتکان دریافت می کنند، قطع کنید.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

از 879 بیمار در یک تجربه ترکیبی از توپوتکان که شامل بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول کوچک بود، 32٪ (281 نفر) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 3.8٪ (33 نفر) 75 سال و بالاتر بودند. از 140 بیمار مبتلا به سرطان دهانه رحم در مرحله IV-B، عودکننده یا مقاوم به درمان در مطالعات بالینی تزریق توپوتکان که تزریق توپوتکان به همراه سیس پلاتین را در کارآزمایی بالینی تصادفی شده دریافت کردند، 6٪ (9 نفر) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 3٪ (4 نفر) 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی یا ایمنی بین این بیماران و بیماران بالغ جوان مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و بزرگسالان جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. هنگامی که کاهش وابسته به سن در عملکرد کلیه در نظر گرفته شد، تفاوت آشکاری در فارماکوکینتیک توپوتکان در بیماران مسن وجود نداشت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. شناخته شده است که این دارو به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر واکنش های سمی به این دارو ممکن است در بیماران با اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، باید در انتخاب دوز دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

توپوتکان یک مشتق نیمه مصنوعی از کمپتوتسین است و یک داروی ضد تومور با فعالیت مهاری توپوایزومراز I است. نام شیمیایی پایه آزاد توپوتکان (S)-10-[(dimethylamino)methyl]-4-ethyl-4,9-dihydroxy-1H-pyrano[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-3,14-(4H,12H)-دیون است. دارای فرمول مولکولی C 23 H 23 N 3 O 5 و وزن مولکولی 421.45 است. توپوتکان دارای سه مقدار pKa است: pKa 1 = 10.50 مربوط به گروه benzyldimethylamino، pKa 2 = 6.99 مربوط به گروه فنل و pKa 3 = 0.60 مربوط به گروه کینولین. همانطور که در Topotecan Injection فرموله شده است، توپوتکان دارای فرمول ساختاری زیر است: که در آن n> 1 است، مربوط به HCl اضافه شده برای تنظیم pH تقریباً 1.5 تا 2.5. توپوتکان تزریقی به صورت محلول استریل، غیر تب زا، شفاف و زرد رنگ با غلظت پایه آزاد توپوتکان 4 میلی گرم در 4 میلی لیتر (1 میلی گرم در میلی لیتر) و 1 میلی گرم در میلی لیتر در ویال های چند دوز عرضه می شود. هر میلی لیتر از تزریق توپوتکان حاوی هیدروکلراید توپوتکان معادل 1 میلی گرم توپوتکان به عنوان پایه آزاد، 5 میلی گرم اسید تارتاریک، NF و آب برای تزریق، USP است. اسید هیدروکلریک و/یا هیدروکسید سدیم ممکن است برای تنظیم pH استفاده شود. نمک هیدروکلرید توپوتکان در آب محلول است و با تجزیه در دمای 213 درجه سانتیگراد تا 218 درجه سانتیگراد ذوب می شود. محلول باید قبل از تجویز با انفوزیون داخل وریدی رقیق شود. فرمول ساختاری

12.1 مکانیسم عمل توپوایزومراز I فشار پیچشی در DNA را با ایجاد شکستگی های برگشت پذیر تک رشته ای تسکین می دهد. توپوتکان به کمپلکس توپوایزومراز I-DNA متصل می شود و از جدا شدن این شکستگی های تک رشته ای جلوگیری می کند. تصور می شود سمیت سلولی توپوتکان به دلیل آسیب DNA دو رشته ای است که در طول سنتز DNA ایجاد می شود، زمانی که آنزیم های همانندسازی با کمپلکس سه تایی تشکیل شده توسط توپوتکان، توپوایزومراز I و DNA در تعامل هستند. سلول های پستانداران نمی توانند این شکستگی های دو رشته ای را به طور موثر ترمیم کنند.

12.2 فارماکودینامیک سمیت محدود کننده دوز توپوتکان لکوپنی است. تعداد گلبول های سفید با افزایش دوز توپوتکان یا AUC توپوتکان کاهش می یابد. هنگامی که توپوتکان با دوز 1.5 میلی گرم بر متر مربع در روز به مدت 5 روز تجویز می شود، کاهش 80 تا 90 درصدی در تعداد گلبول های سفید خون در نادر معمولاً پس از اولین چرخه درمان مشاهده می شود.

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetics of topotecan have been evaluated in cancer patients following doses of 0.5 to 1.5 mg/m 2 administered as a 30-minute infusion. Topotecan exhibits multiexponential pharmacokinetics with a terminal half-life of 2 to 3 hours. Total exposure (AUC) is approximately dose-proportional. Distribution: Binding of topotecan to plasma proteins is about 35%. Metabolism: Topotecan undergoes a reversible pH dependent hydrolysis of its lactone moiety; it is the lactone form that is pharmacologically active. At pH ≤ 4, the lactone is exclusively present, whereas the ring-opened hydroxy-acid form predominates at physiologic pH. In vitro studies in human liver microsomes indicate topotecan is metabolized to an N-demethylated metabolite. The mean metabolite:parent AUC ratio was about 3% for total topotecan and topotecan lactone following IV administration. Excretion: Renal clearance is an important determinant of topotecan elimination. In a mass balance/excretion study in 4 patients with solid tumors, the overall recovery of total topotecan and its N-desmethyl metabolite in urine and feces over 9 days averaged 73.4 ± 2.3% of the administered IV dose. Mean values of 50.8 ± 2.9% as total topotecan and 3.1 ± 1.0% as N-desmethyl topotecan were excreted in the urine following IV administration. Fecal elimination of total topotecan accounted for 17.9 ± 3.6% while fecal elimination of N-desmethyl topotecan was 1.7 ± 0.6%. An O-glucuronidation metabolite of topotecan and N-desmethyl topotecan has been identified in the urine. These metabolites, topotecan-O-glucuronide and N-desmethyl topotecan-O-glucuronide, were less than 2% of the administered dose. Effect of Gender: The overall mean topotecan plasma clearance in male patients was approximately 24% higher than that in female patients, largely reflecting difference in body size. Effect of Age: Topotecan pharmacokinetics have not been specifically studied in an elderly population, but population pharmacokinetic analysis in female patients did not identify age as a significant factor. Decreased renal clearance, which is common in the elderly, is a more important determinant of topotecan clearance [see Dosage and Administration ( 2.3 ) and Use in Specific Populations ( 8.5 ) ]. Effect of Race: The effect of race on topotecan pharmacokinetics has not been studied. Effect of Renal Impairment: In patients with mild renal impairment (creatinine clearance of 40 to 60 mL/min.), topotecan plasma clearance was decreased to about 67% of the value in patients with normal renal function. In patients with moderate renal impairment (Cl cr of 20 to 39 mL/min.), topotecan plasma clearance was reduced to about 34% of the value in control patients, with an increase in half-life. Mean half-life, estimated in 3 renally impaired patients, was about 5.0 hours. Dosage adjustment is recommended for these patients [see Dosage and Administration ( 2.3 ) ]. Effect of Hepatic Impairment: Plasma clearance in patients with hepatic impairment (serum bilirubin levels between 1.7 and 15.0 mg/dL) was decreased to about 67% of the value in patients without hepatic impairment. Topotecan half-life increased slightly, from 2.0 hours to 2.5 hours, but these hepatically impaired patients tolerated the usual recommended topotecan dosage regimen. Drug Interactions: Pharmacokinetic studies of the interaction of topotecan with concomitantly administered medications have not been formally investigated. In vitro inhibition studies using marker substrates known to be metabolized by human P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, or CYP4A or dihydropyrimidine dehydrogenase indicate that the activities of these enzymes were not altered by topotecan. Enzyme inhibition by topotecan has not been evaluated in vivo . Cisplatin: No pharmacokinetic data are available following topotecan (0.75 mg/m 2 /day for 3 consecutive days) and cisplatin (50 mg/m 2 /day on day 1) in patients with cervical cancer. Myelosuppression was more severe when topotecan was given in combination with cisplatin. [see Drug Interactions ( 7 )].

Topoisomerase I relieves torsional strain in DNA by inducing reversible single strand breaks. Topotecan binds to the topoisomerase I-DNA complex and prevents religation of these single strand breaks. The cytotoxicity of topotecan is thought to be due to double strand DNA damage produced during DNA synthesis, when replication enzymes interact with the ternary complex formed by topotecan, topoisomerase I, and DNA. Mammalian cells cannot efficiently repair these double strand breaks.

The dose-limiting toxicity of topotecan is leukopenia. White blood cell count decreases with increasing topotecan dose or topotecan AUC. When topotecan is administered at a dose of 1.5 mg/m 2 /day for 5 days, an 80% to 90% decrease in white blood cell count at nadir is typically observed after the first cycle of therapy.

The pharmacokinetics of topotecan have been evaluated in cancer patients following doses of 0.5 to 1.5 mg/m 2 administered as a 30-minute infusion. Topotecan exhibits multiexponential pharmacokinetics with a terminal half-life of 2 to 3 hours. Total exposure (AUC) is approximately dose-proportional. Distribution: Binding of topotecan to plasma proteins is about 35%. Metabolism: Topotecan undergoes a reversible pH dependent hydrolysis of its lactone moiety; it is the lactone form that is pharmacologically active. At pH ≤ 4, the lactone is exclusively present, whereas the ring-opened hydroxy-acid form predominates at physiologic pH. In vitro studies in human liver microsomes indicate topotecan is metabolized to an N-demethylated metabolite. The mean metabolite:parent AUC ratio was about 3% for total topotecan and topotecan lactone following IV administration. Excretion: Renal clearance is an important determinant of topotecan elimination. In a mass balance/excretion study in 4 patients with solid tumors, the overall recovery of total topotecan and its N-desmethyl metabolite in urine and feces over 9 days averaged 73.4 ± 2.3% of the administered IV dose. Mean values of 50.8 ± 2.9% as total topotecan and 3.1 ± 1.0% as N-desmethyl topotecan were excreted in the urine following IV administration. Fecal elimination of total topotecan accounted for 17.9 ± 3.6% while fecal elimination of N-desmethyl topotecan was 1.7 ± 0.6%. An O-glucuronidation metabolite of topotecan and N-desmethyl topotecan has been identified in the urine. These metabolites, topotecan-O-glucuronide and N-desmethyl topotecan-O-glucuronide, were less than 2% of the administered dose. Effect of Gender: The overall mean topotecan plasma clearance in male patients was approximately 24% higher than that in female patients, largely reflecting difference in body size. Effect of Age: Topotecan pharmacokinetics have not been specifically studied in an elderly population, but population pharmacokinetic analysis in female patients did not identify age as a significant factor. Decreased renal clearance, which is common in the elderly, is a more important determinant of topotecan clearance [see Dosage and Administration ( 2.3 ) and Use in Specific Populations ( 8.5 ) ]. Effect of Race: The effect of race on topotecan pharmacokinetics has not been studied. Effect of Renal Impairment: In patients with mild renal impairment (creatinine clearance of 40 to 60 mL/min.), topotecan plasma clearance was decreased to about 67% of the value in patients with normal renal function. In patients with moderate renal impairment (Cl cr of 20 to 39 mL/min.), topotecan plasma clearance was reduced to about 34% of the value in control patients, with an increase in half-life. Mean half-life, estimated in 3 renally impaired patients, was about 5.0 hours. Dosage adjustment is recommended for these patients [see Dosage and Administration ( 2.3 ) ]. Effect of Hepatic Impairment: Plasma clearance in patients with hepatic impairment (serum bilirubin levels between 1.7 and 15.0 mg/dL) was decreased to about 67% of the value in patients without hepatic impairment. Topotecan half-life increased slightly, from 2.0 hours to 2.5 hours, but these hepatically impaired patients tolerated the usual recommended topotecan dosage regimen. Drug Interactions: Pharmacokinetic studies of the interaction of topotecan with concomitantly administered medications have not been formally investigated. In vitro inhibition studies using marker substrates known to be metabolized by human P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, or CYP4A or dihydropyrimidine dehydrogenase indicate that the activities of these enzymes were not altered by topotecan. Enzyme inhibition by topotecan has not been evaluated in vivo . Cisplatin: No pharmacokinetic data are available following topotecan (0.75 mg/m 2 /day for 3 consecutive days) and cisplatin (50 mg/m 2 /day on day 1) in patients with cervical cancer. Myelosuppression was more severe when topotecan was given in combination with cisplatin. [see Drug Interactions ( 7 )].

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenicity testing of topotecan has not been performed. Topotecan is known to be genotoxic to mammalian cells and is a probable carcinogen. Topotecan was mutagenic to L5178Y mouse lymphoma cells and clastogenic to cultured human lymphocytes with and without metabolic activation. It was also clastogenic to mouse bone marrow. Topotecan did not cause mutations in bacterial cells. Topotecan given to female rats prior to mating at a dose of 1.4 mg/m 2 IV (about equal to the clinical dose of 1.5 mg/m 2 ) caused superovulation possibly related to inhibition of follicular atresia. This dose given to pregnant female rats also caused increased pre-implantation loss. Studies in dogs given 0.4 mg/m 2 IV (about 1/4th the clinical dose of 1.5 mg/m 2 ) of topotecan daily for a month suggest that treatment may cause an increase in the incidence of multinucleated spermatogonial giant cells in the testes. Topotecan may impair fertility in women and men.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION 17.1 Bone Marrow Suppression Inform patients that Topotecan Injection decreases blood cell counts such as white blood cells, platelets, and red blood cells. Patients who develop fever, other signs of infection (e.g., chills, cough, or burning pain on urination), or bleeding while on therapy should notify their physician promptly. Inform patients that frequent blood tests will be performed while taking Topotecan Injection to monitor for the occurrence of bone marrow suppression.

17.2 بارداری و شیردهی به بیماران توصیه کنید که از اقدامات موثر پیشگیری از بارداری برای جلوگیری از بارداری و اجتناب از شیردهی در طول درمان با تزریق توپوتکان استفاده کنند.

17.3 Asthenia and Fatigue Inform patients that Topotecan Injection may cause asthenia or fatigue. If these symptoms occur, caution should be observed when driving or operating machinery. Rx only Manufactured for: Accord Healthcare, Inc., 8041 Arco Corporate Drive, Suite 200, Raleigh, NC 27617, USA. Manufactured by: Intas Pharmaceuticals Limited, Plot No.: 457, 458, Village – Matoda, Bavla Road, Ta.- Sanand, Dist.- Ahmedabad – 382 210, INDIA. 10 7121 0 6027367 Issued December 2023