توپوتکان

کپسول های HYCAMTIN ® برای درمان سرطان ریه سلول کوچک عود کننده (SCLC) در بیماران با پاسخ کامل یا نسبی قبلی و حداقل 45 روز از پایان شیمی درمانی خط اول نشان داده شده است. کپسول HYCAMTIN یک مهارکننده توپوایزومراز است که برای درمان بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول کوچک عود کننده (SCLC) نشان داده شده است. (1)

• دوز توصیه شده 2.3 mg/m2/day خوراکی یک بار در روز به مدت 5 روز متوالی است که از روز 1 سیکل 21 روزه شروع می شود. (2.1)
• نارسایی کلیوی: اگر کلیرانس کراتینین (CLcr) کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه باشد، دوز را کاهش دهید. (2.3)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده کپسول HYCAMTIN 2.3 میلی گرم بر متر مربع در روز خوراکی یک بار در روز، با یا بدون غذا، به مدت 5 روز متوالی است که از روز 1 سیکل 21 روزه شروع می شود. دوز را به نزدیکترین 0.25 میلی گرم گرد کنید و حداقل تعداد کپسول های 1 میلی گرم و 0.25 میلی گرم را تجویز کنید. برای هر یک از 5 روز مصرف به همان تعداد کپسول تجویز کنید. کپسول ها را به طور کامل قورت دهید. کپسول ها را نجوید، خرد نکنید یا تقسیم نکنید. اگر یک دوز از کپسول HYCAMTIN فراموش شد یا پس از مصرف یک دوز استفراغ رخ داد، از تجویز دوز اضافی خودداری کنید و دوز بعدی را در زمان مقرر مصرف کنید.

2.2 تغییر دوز برای عوارض جانبی اسهال کپسول HYCAMTIN را برای بیماران مبتلا به اسهال درجه 3 یا 4 تجویز نکنید. پس از بهبودی تا درجه 1 یا کمتر، دوز را 0.4 میلی گرم در متر مربع در روز برای دوره های بعدی کاهش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. هماتولوژیک سیکل های بعدی کپسول های HYCAMTIN را تجویز نکنید تا زمانی که نوتروفیل ها به بیش از 1000 در میلی متر 3 بهبود یابند، پلاکت ها به بیش از 100000 بر میلی متر 3 و سطح هموگلوبین به بیش از یا مساوی 9 گرم در دسی لیتر (با 5 تزریق قبل از تزریق خون) و در صورت لزوم [5] تزریق خون بهبود یابد. . کاهش دوز 0.4 میلی گرم در متر مربع در روز برای:

• تعداد نوتروفیل های کمتر از 500/mm 3 همراه با تب یا عفونت یا به مدت 7 روز یا بیشتر.
• تعداد نوتروفیل های 500 تا 1000 در میلی متر 3 بیشتر از روز 21 دوره درمان ادامه دارد. یا
• تعداد پلاکت ها کمتر از 25000/mm3 است.

2.3 اصلاحات دوز برای نارسایی کلیوی دوز کپسول HYCAMTIN را در بیماران با کلیرانس کراتینین زیر (CLcr) کاهش دهید که با روش Cockcroft-Gault با استفاده از وزن ایده آل بدن محاسبه شده است.

• CLcr 30 تا 49 میلی لیتر در دقیقه: 1.5 میلی گرم در متر مربع در روز تجویز شود.
• CLcr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه: 0.6 میلی گرم بر متر مربع در روز تجویز شود.

کپسول

• 0.25 میلی گرم: سفید مات تا زرد مایل به سفید و حک شده با HYCAMTIN و 0.25 میلی گرم.
• 1 میلی گرم: صورتی مات و حک شده با HYCAMTIN و 1 میلی گرم. کپسول: 0.25 میلی گرم یا 1 میلی گرم (3)

HYCAMTIN در بیمارانی که سابقه واکنش های حساسیت شدید به توپوتکان دارند منع مصرف دارد. واکنش‌ها شامل واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی است [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

• سابقه واکنش های حساسیت شدید به توپوتکان (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• اسهال: اسهال شدید ممکن است رخ دهد. طبق توصیه، دوز را متوقف کرده و کاهش دهید. (2.2، 5.2)
• بیماری بینابینی ریه (ILD): موارد کشنده رخ داده است. در صورت تایید ILD، برای همیشه قطع کنید. (5.3)
• مسمومیت جنینی- جنینی: می تواند به جنین آسیب برساند. به بیماران در مورد خطرات احتمالی برای جنین و استفاده از روش های پیشگیری از بارداری موثر توصیه کنید. (5.4، 8.1، 8.3)

5.1 سرکوب عضلانی HYCAMTIN می تواند باعث سرکوب شدید میلوسکوپ شود. داده های ایمنی زیر بر اساس یک پایگاه داده ایمنی یکپارچه از چهار کارآزمایی در بیماران مبتلا به سرطان ریه (N = 682) است که کپسول های HYCAMTIN را با دوز 2.3 میلی گرم بر متر مربع به صورت خوراکی یک بار در روز به مدت 5 روز متوالی دریافت کردند که از روز 1 سیکل 21 روزه شروع می شود. متوسط ​​روز برای نوتروفیل ها و نادرهای پلاکتی در روز 15 رخ داد. نوتروپنی درجه 4 در 32 درصد از 682 بیمار، با مدت متوسط ​​7 روز رخ داد. نوتروپنی درجه 4 بیشتر در طول چرخه 1 (20٪ از بیماران) رخ می دهد. پیامدهای بالینی نوتروپنی شامل عفونت (17%)، نوتروپنی تب دار (4%)، سپسیس (2%) و مرگ سپتیک (1%) بود. ترومبوسیتوپنی درجه 4 در 6٪ با مدت زمان متوسط ​​3 روز رخ داد. کم خونی درجه 3 یا 4 در 25٪ رخ داد. HYCAMTIN می تواند باعث تیفلیت کشنده (انتروکولیت نوتروپنیک) شود. احتمال ابتلا به تیفلیت را در بیمارانی که با تب، نوتروپنی و درد شکمی مراجعه می‌کنند، در نظر بگیرید. اولین چرخه کپسول HYCAMTIN را فقط برای بیمارانی با تعداد پایه نوتروفیل بیشتر یا مساوی 1500/mm3 و تعداد پلاکت بیشتر یا مساوی 100000/mm3 تجویز کنید. در طول درمان مرتباً تعداد سلول های خونی را کنترل کنید. از مصرف کپسول های HYCAMTIN بر اساس تعداد نوتروفیل ها، تعداد پلاکت ها و سطح هموگلوبین خودداری کنید و دوز را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.2 اسهال اسهال، از جمله اسهال شدید و تهدید کننده زندگی که نیاز به بستری در بیمارستان دارد، می تواند با کپسول های HYCAMTIN رخ دهد. اسهال می تواند همزمان با نوتروپنی ناشی از دارو و عواقب آن رخ دهد. در 682 بیمار که کپسول HYCAMTIN را در چهار آزمایش سرطان ریه دریافت کردند، بروز اسهال ناشی از کپسول HYCAMTIN 22٪ بود که شامل درجه 3 (4٪) و درجه 4 (0.4٪) بود. بروز اسهال درجه 3 یا 4 نزدیک (در عرض 5 روز) تا نوتروپنی درجه 3 یا 4 5 درصد بود. میانگین زمان شروع اسهال درجه 2 تا 4 در گروه دریافت کننده کپسول HYCAMTIN 9 روز بود. بیماران را از نظر اسهال تحت نظر بگیرید و در اولین علائم اسهال با داروهای ضد اسهال درمان کنید. قطع و کاهش دوز طبق توصیه شده بر اساس شدت [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.3 بیماری بینابینی ریه بیماری بینابینی ریه (ILD)، از جمله مرگ و میر، می تواند با HYCAMTIN رخ دهد. عوامل خطر زمینه ای عبارتند از: سابقه ILD، فیبروز ریوی، سرطان ریه، تشعشعات قفسه سینه و استفاده از داروهای پنوموتوکسیک یا عوامل محرک کلنی. علائم ریوی نشان دهنده ILD را مانیتور کنید. در صورت تایید ILD، مصرف کپسول HYCAMTIN را برای همیشه قطع کنید.

5.4 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس داده های حیوانی، HYCAMTIN می تواند هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. توپوتکان باعث مرگ جنینی، سمیت جنینی و تراتوژنیسیته در موش‌ها و خرگوش‌ها شد که در طول اندام‌زایی تجویز شد. زنان را در مورد خطرات احتمالی جنین آگاه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و حداقل 6 ماه پس از آخرین دوز کپسول HYCAMTIN از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با کپسول های HYCAMTIN و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

• از مصرف همزمان P-glycoprotein (P-gp) یا مهارکننده های پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) با کپسول HYCAMTIN خودداری کنید. (7.1، 12.3)

7.1 اثر سایر داروها بر HYCAMTIN P-glycoprotein یا مهارکننده پروتئین مقاوم به سرطان پستان استفاده همزمان از P-glycoprotein (P-gp) یا مهار کننده پروتئین مقاومت به سرطان پستان (BCRP) AUC توپوتکان را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3، که ممکن است خطر واکنش منفی را افزایش دهد). از مصرف همزمان کپسول های HYCAMTIN با مهارکننده های P-gp یا مهارکننده های BCRP خودداری کنید.

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• Myelosuppression [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)]
• اسهال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• بیماری بینابینی ریه (ILD) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• شایع ترین عوارض جانبی هماتولوژیک درجه 3 یا 4 (بروز > 20%) نوتروپنی، کم خونی و ترومبوسیتوپنی بود.
• شایع ترین (شیوع > 10%) عوارض غیر هماتولوژیک (همه درجات) تهوع، اسهال، استفراغ، آلوپسی، خستگی و بی اشتهایی بود. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Sandoz Inc. با شماره 1-800-525-8747 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده‌های موجود در هشدارها و اقدامات احتیاطی و زیر، قرار گرفتن در معرض کپسول‌های HYCAMTIN را در 682 بیمار مبتلا به سرطان ریه عودکننده منعکس می‌کند که در چهار کارآزمایی تصادفی‌سازی شده با برچسب باز، شامل 275 بیمار مبتلا به سرطان ریه سلول‌های کوچک ریه (SCLC) (مطالعات 478، 065 و 396 سلول‌های NSC و 396 سلول‌های ریه) ثبت‌نام کردند. (مطالعه 387)، که حداقل یک دوز از کپسول های HYCAMTIN دریافت کردند. بیماران در این کارآزمایی‌ها سرطان ریه پیشرفته داشتند و شیمی‌درمانی قبلی را در مرحله اول دریافت کردند. بیماران کپسول HYCAMTIN 2.3 mg/m 2 را به صورت خوراکی یک بار در روز به مدت 5 روز متوالی، از روز 1 سیکل 21 روزه دریافت کردند. تعداد متوسط ​​چرخه ها 3 (محدوده: 1 تا 20) بود. ایمنی کپسول های HYCAMTIN در یک کارآزمایی تصادفی (مطالعه 478) که بر روی 70 بیمار مبتلا به SCLC راجعه انجام شد، ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در 682 بیمار که کپسول HYCAMTIN را در چهار کارآزمایی سرطان ریه دریافت کردند، 39 مرگ (6٪) طی 30 روز پس از آخرین دوز به دلیلی غیر از بیماری پیشرونده رخ داد: 13 به دلیل سمیت خونی، 5 به دلیل مسمومیت غیر هماتولوژیک (2 مورد از اسهال) و 21 به دلیل سایر علل. جدول 1 واکنش های نامطلوب هماتولوژیک و غیرهماتولوژیک را که در بیش از 5 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول HYCAMTIN در این کارآزمایی ها رخ داده است، شرح می دهد. جدول 1. واکنش‌های نامطلوب در بیش از 5 درصد بیماران مبتلا به سرطان ریه رخ می‌دهد. کپسول های HYCAMTIN با بهترین مراقبت حمایتی (مطالعه 478) کپسول های HYCAMTIN جمعیت سرطان ریه (مطالعات 478، 065، 396 و 387) N = 70 N = 682 همه درجات (%) درجه 3 (%) درجه 4 (%) درجه 4 (%) همه درجات آنمی (%) درجه 4 آنمی (%) 15 10 98 18 7 نوتروپنی 91 28 33 83 24 32 ترومبوسیتوپنی 81 30 7 81 29 6 تهوع غیر هماتولوژیک 27 1 0 33 3 0 استفراغ 19 1 3 0 4 04 دی 19. 22 4 0.4 خستگی 11 0 0 19 4 0.1 آلوپسی 10 0 0 20 0.1 0 پیرکسی 7 1 0 5 1 1 بی اشتهایی 7 0 0 14 2 0 آستنیا 3 0 0 7 2 واکنش های زیر مشخص شده است. استفاده پس از تایید HYCAMTIN. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه ناشناخته گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. دستگاه گوارش: سوراخ شدن دستگاه گوارش شرایط عمومی و محل مصرف: التهاب مخاطی حساسیت مفرط: تظاهرات آلرژیک، واکنش های آنافیلاکتوئید، آنژیوادم

مصرف بیش از حد (حداکثر 5 برابر دوز تجویز شده) در بیمارانی که کپسول های HYCAMTIN دریافت می کنند رخ داده است. عارضه اولیه مصرف بیش از حد، سرکوب سلولی است. با مصرف بیش از حد موکوزیت رخ داده است. در صورت مشکوک شدن به مصرف بیش از حد، بیمار را از نظر سرکوب میلوسکوپی از نزدیک تحت نظر بگیرید و اقدامات حمایتی را در صورت لزوم انجام دهید.

• شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس داده های حیوانی و مکانیسم اثر آن، HYCAMTIN در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. هیچ اطلاعات بالینی در مورد استفاده از HYCAMTIN در بارداری وجود ندارد. زمانی که توپوتکان در طول ارگانوژنز در دوزهای مشابه با دوز بالینی تجویز شد، باعث مرگ جنینی، سمیت جنینی و تراتوژنیسیته در موش‌ها و خرگوش‌ها شد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس‌زمینه نقایص مادرزادی 2 تا 4 درصد و سقط جنین 15 تا 20 درصد از حاملگی‌های شناخته شده بالینی است. داده های حیوانی در خرگوش ها، دوز داخل وریدی 0.10 mg/kg/day [تقریبا برابر با 1.5 mg/m 2 دوز وریدی بالینی بر اساس سطح بدن (BSA)] داده شده در روزهای 6 تا 20 بارداری باعث سمیت مادر، مرگ جنینی و کاهش وزن بدن جنین شد. در موش صحرایی، دوز داخل وریدی 0.23 mg/kg/day (تقریباً برابر با 1.5 mg/m2 دوز داخل وریدی بالینی بر اساس BSA) به مدت 14 روز قبل از جفت گیری تا روز ششم حاملگی باعث تحلیل جنین، میکروفتالمی، از دست دادن قبل از لانه گزینی و مسمومیت خفیف مادری شد. تجویز دوز داخل وریدی mg/kg/day 0.10 (تقریباً نیمی از دوز بالینی 1.5 mg/m 2 بر اساس BSA) در روزهای 6 تا 17 بارداری باعث افزایش مرگ و میر پس از لانه گزینی شد. این دوز همچنین باعث افزایش ناهنجاری های کل جنین شد. شایع‌ترین ناهنجاری‌های چشم (میکروفتالمی، آنوفتالمی، تشکیل روزت شبکیه، کلوبومای شبکیه، مدار نابجا)، مغز (بطن‌های جانبی و سوم گشاد شده)، جمجمه و مهره‌ها بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود توپوتکان یا متابولیت های آن در شیر انسان، یا اثرات آنها بر شیرخواران شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. موش های شیرده غلظت بالایی از توپوتکان را در شیر دفع می کنند (به داده ها مراجعه کنید). به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می‌شوند، به زنان توصیه کنید در طول درمان با HYCAMTIN و تا یک هفته پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند. داده‌ها پس از تزریق داخل وریدی توپوتکان به موش‌های شیرده با دوز 4.72 میلی‌گرم بر متر مربع (حدود دو برابر دوز وریدی بالینی 1.5 میلی‌گرم بر متر مربع بر اساس BSA)، توپوتکان در غلظت‌هایی تا 48 برابر بیشتر از غلظت‌های پلاسما در شیر دفع شد.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری زنان و مردان قبل از شروع کپسول های HYCAMTIN وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را بررسی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. پیشگیری از بارداری HYCAMTIN در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با کپسول HYCAMTIN و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. کپسول های HYCAMTIN برای مردان ممکن است به اسپرم آسیب برساند و در نتیجه ناهنجاری های ژنتیکی و جنینی احتمالی را به همراه داشته باشد. به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با کپسول های HYCAMTIN و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. ناباروری زنان HYCAMTIN می تواند اثرات حاد و طولانی مدت بر باروری داشته باشد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. نرها اثرات روی اسپرماتوژنز در حیواناتی که توپوتکان تجویز شده اند رخ داده است [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 682 بیمار مبتلا به سرطان ریه که کپسول HYCAMTIN را در چهار کارآزمایی بالینی دریافت کردند، 33٪ 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 4.8٪ 75 سال و بالاتر بودند. اسهال مرتبط با درمان در بیماران بالای 65 سال یا مساوی (28%) در مقایسه با افراد جوانتر از 65 سال (19%) بیشتر بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بین بیماران 65 سال به بالا و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد.

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز برای بیماران با کلیرانس کراتینین (CLcr) بیشتر یا مساوی 50 میلی لیتر در دقیقه توصیه نمی شود. دوز کپسول های HYCAMTIN را در بیماران مبتلا به CLcr کمتر از 49 میلی لیتر در دقیقه کاهش دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

خلاصه خطر بر اساس داده‌های حیوانی و مکانیسم اثر آن، HYCAMTIN می‌تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. هیچ اطلاعات بالینی در مورد استفاده از HYCAMTIN در بارداری وجود ندارد. زمانی که توپوتکان در طول ارگانوژنز در دوزهای مشابه با دوز بالینی تجویز شد، باعث مرگ جنینی، سمیت جنینی و تراتوژنیسیته در موش‌ها و خرگوش‌ها شد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس‌زمینه نقایص مادرزادی 2 تا 4 درصد و سقط جنین 15 تا 20 درصد از حاملگی‌های شناخته شده بالینی است. داده های حیوانی در خرگوش ها، دوز داخل وریدی 0.10 mg/kg/day [تقریبا برابر با 1.5 mg/m 2 دوز وریدی بالینی بر اساس سطح بدن (BSA)] داده شده در روزهای 6 تا 20 بارداری باعث سمیت مادر، مرگ جنینی و کاهش وزن بدن جنین شد. در موش صحرایی، دوز داخل وریدی 0.23 mg/kg/day (تقریباً برابر با 1.5 mg/m2 دوز داخل وریدی بالینی بر اساس BSA) به مدت 14 روز قبل از جفت گیری تا روز ششم حاملگی باعث تحلیل جنین، میکروفتالمی، از دست دادن قبل از لانه گزینی و مسمومیت خفیف مادری شد. تجویز دوز داخل وریدی mg/kg/day 0.10 (تقریباً نیمی از دوز بالینی 1.5 mg/m 2 بر اساس BSA) در روزهای 6 تا 17 بارداری باعث افزایش مرگ و میر پس از لانه گزینی شد. این دوز همچنین باعث افزایش ناهنجاری های کل جنین شد. شایع‌ترین ناهنجاری‌های چشم (میکروفتالمی، آنوفتالمی، تشکیل روزت شبکیه، کلوبومای شبکیه، مدار نابجا)، مغز (بطن‌های جانبی و سوم گشاد شده)، جمجمه و مهره‌ها بود.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

از 682 بیمار مبتلا به سرطان ریه که کپسول HYCAMTIN را در چهار کارآزمایی بالینی دریافت کردند، 33 درصد 65 سال و بالاتر و 4.8 درصد 75 سال و بالاتر بودند. اسهال مرتبط با درمان در بیماران بالای 65 سال یا مساوی (28%) در مقایسه با افراد جوانتر از 65 سال (19%) بیشتر بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بین بیماران 65 سال به بالا و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد.

توپوتکان یک مهارکننده توپوایزومراز است. نام شیمیایی توپوتکان هیدروکلراید (S)-10-[(dimethylamino)methyl]-4-ethyl-4،9-dihydroxy-1H-pyrano[3',4':6,7] indolizino [1,2-b]quinoline-3,14-(4H,12H) monohydrochloride است. فرمول مولکولی C 23 H 23 N 3 O 5 است

• HCl و وزن مولکولی آن 457.9 گرم بر مول است. در آب محلول است و با تجزیه در دمای 213 درجه سانتیگراد تا 218 درجه سانتیگراد ذوب می شود. هیدروکلراید توپوتکان دارای فرمول ساختاری زیر است: کپسول های HYCAMTIN حاوی هیدروکلراید توپوتکان است که محتوای آن به صورت پایه آزاد توپوتکان بیان می شود. هر کپسول 0.25 میلی گرم و 1 میلی گرم به ترتیب حاوی هیدروکلراید توپوتکان معادل 0.25 میلی گرم و 1 میلی گرم توپوتکان پایه آزاد است. مواد کمکی عبارتند از ژلاتین، گلیسریل مونو استئارات، روغن گیاهی هیدروژنه و دی اکسید تیتانیوم. کپسول ها با جوهر سیاه خوراکی حک شده اند. کپسول های 1 میلی گرمی نیز حاوی اکسید آهن قرمز هستند. ساختار شیمیایی هیدروکلراید توپوتکان

12.1 مکانیسم اثر توپوایزومراز I با ایجاد شکستگی های برگشت پذیر تک رشته ای، فشار پیچشی در DNA را تسکین می دهد. توپوتکان به کمپلکس I-DNA توپوایزومراز متصل می شود و از بستن مجدد این شکستگی های تک رشته ای جلوگیری می کند. تصور می‌شود که سمیت سلولی توپوتکان به دلیل آسیب DNA دو رشته‌ای است که در طول سنتز DNA ایجاد می‌شود، زمانی که آنزیم‌های همانندسازی با کمپلکس سه‌گانه تشکیل‌شده توسط توپوتکان، توپوایزومراز I و DNA در تعامل هستند. سلول های پستانداران نمی توانند به طور موثر این شکستگی های دو رشته ای را ترمیم کنند.

12.3 فارماکوکینتیک پس از تجویز کپسول HYCAMTIN در دوزهای 1.2 تا 3.1 mg/m 2 (0.52 تا 1.35 برابر دوز توصیه شده) روزانه به مدت 5 روز، ناحیه زیر منحنی (AUC) متناسب با دوز افزایش یافت. جذب زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی بین 1 تا 2 ساعت پس از مصرف خوراکی است. فراهمی زیستی خوراکی توپوتکان تقریباً 40 درصد است. اثر غذا به دنبال یک وعده غذایی پرچرب، AUC در حالت های تغذیه شده و ناشتا مشابه بود، در حالی که T max از 1.5 تا 3 ساعت برای لاکتون توپوتکان و از 3 تا 4 ساعت برای توپوتکان کل به تاخیر افتاد. توزیع اتصال به پروتئین توپوتکان تقریباً 35٪ است. دفع میانگین نیمه عمر نهایی (t½) توپوتکان 3 تا 6 ساعت پس از مصرف خوراکی است. متابولیسم توپوتکان تحت یک هیدرولیز برگشت پذیر وابسته به pH از یک بخش لاکتون فعال دارویی قرار می گیرد. در pH کمتر یا مساوی 4، لاکتون به طور انحصاری وجود دارد، در حالی که فرم هیدروکسی اسیدی حلقه باز در pH فیزیولوژیک غالب است. متابولیت متوسط: نسبت AUC والد برای کل توپوتکان و توپوتکان لاکتون کمتر از 10 درصد بود. دفع بازیابی کلی مواد مرتبط با دارو پس از 5 دوز روزانه توپوتکان 57 درصد از دوز خوراکی تجویز شده بود. در ادرار، 20٪ از دوز خوراکی تجویز شده به عنوان توپوتکان تام و 2٪ به عنوان N-desmethyl topotecan دفع شد. دفع مدفوع توپوتکان کل برای 33٪، در حالی که دفع مدفوع متابولیت فعال N-desmethyl توپوتکان اختصاص 1.5٪. به طور کلی، متابولیت N-desmethyl به طور میانگین کمتر از 6٪ (محدوده: 4٪ تا 8٪) از کل مواد مرتبط با دارو در ادرار و مدفوع را تشکیل می دهد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک توپوتکان بر اساس سن، جنس، یا اختلال کبدی پس از مصرف خوراکی مشاهده نشد. گروه‌های نژادی و قومی در بیماران با کلیرانس کراتینین (CLcr) بیش از 80 میلی‌لیتر در دقیقه، AUC نرمال شده با دوز نسبت به لاکتون توپوتکان و توپوتکان کل هر کدام در آسیایی‌ها در مقایسه با بیماران سفیدپوست مبتلا به نارسایی کلیوی تقریباً 30 درصد بیشتر بود. نارسایی کلیه در مقایسه با بیماران با CLcr بیشتر از 80 میلی لیتر در دقیقه همانطور که در جدول 2 ارائه شده است [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین قبلی هیچ تاثیری بر مواجهه سیستمیک با توپوتکان تام و لاکتون توپوتکان در بیماران مبتلا به CLcr بیشتر از 80 میلی لیتر در دقیقه نداشت. جدول 2. AUC inf در مقایسه با عملکرد طبیعی کلیوی افزایش می یابد اختلال کلیوی متوسط هندسی دوز نرمال شده AUC inf Total Topotecan Topotecan Lacton Whites CLcr 50-79 میلی لیتر در دقیقه CLcr 30-49 میلی لیتر در دقیقه < 30 میلی لیتر در دقیقه < 30 میلی لیتر در دقیقه 70% 24% 27% 80% 27% آسیایی ها CLcr 50-79 میلی لیتر در دقیقه CLcr 30-49 میلی لیتر در دقیقه < 30 میلی لیتر در دقیقه 26% 153% 331% 34% 121% 247% مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی اثر P-گلیکوپروتئین (P-gp) و سرطان پستان مهارکننده های پروتئین مقاومتی (BCRP) به دنبال مصرف همزمان دوزهای فزاینده یک مهارکننده دوگانه BCRP و P-gp، AUCinf لاکتون توپوتکان و توپوتکان کل تقریباً 2.5 برابر در مقایسه با توپوتکان به تنهایی افزایش یافت [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مصرف همزمان یک دوز خوراکی سیکلوسپورین A (15 میلی گرم بر کیلوگرم)، یک مهارکننده P-gp، پروتئین مرتبط با مقاومت چند دارویی (MRP-1) و CYP3A4، ظرف 4 ساعت از توپوتکان خوراکی، AUC نرمال شده با دوز 0-24 ساعت توپوتکان 3-لاکتون توپوتکان به تنهایی را در مقایسه با توتال لاکتون 3-2- به تنهایی افزایش داد. [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. اثر عوامل کاهنده اسید معده هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک توپوتکان خوراکی هنگام تجویز همزمان با رانیتیدین، آنتاگونیست گیرنده هیستامین-2 مشاهده نشد. مطالعات آزمایشگاهی توپوتکان CYP1A2، CYP2A6، CYP2C8/9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E، CYP3A، CYP4A، یا دی هیدروپیریمیدین دهیدروژناز را مهار نمی کند.

توپوایزومراز I با ایجاد شکستگی های برگشت پذیر تک رشته ای، فشار پیچشی در DNA را تسکین می دهد. توپوتکان به کمپلکس I-DNA توپوایزومراز متصل می شود و از بستن مجدد این شکستگی های تک رشته ای جلوگیری می کند. تصور می‌شود که سمیت سلولی توپوتکان به دلیل آسیب DNA دو رشته‌ای است که در طول سنتز DNA ایجاد می‌شود، زمانی که آنزیم‌های همانندسازی با کمپلکس سه‌گانه تشکیل‌شده توسط توپوتکان، توپوایزومراز I و DNA در تعامل هستند. سلول های پستانداران نمی توانند به طور موثر این شکستگی های دو رشته ای را ترمیم کنند.

پس از تجویز کپسول های HYCAMTIN در دوزهای 1.2 تا 3.1 میلی گرم بر متر مربع (0.52 تا 1.35 برابر دوز توصیه شده) روزانه به مدت 5 روز، ناحیه زیر منحنی (AUC) متناسب با دوز افزایش یافت. جذب زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی بین 1 تا 2 ساعت پس از مصرف خوراکی است. فراهمی زیستی خوراکی توپوتکان تقریباً 40 درصد است. اثر غذا به دنبال یک وعده غذایی پرچرب، AUC در حالت های تغذیه شده و ناشتا مشابه بود، در حالی که T max از 1.5 تا 3 ساعت برای لاکتون توپوتکان و از 3 تا 4 ساعت برای توپوتکان کل به تاخیر افتاد. توزیع اتصال به پروتئین توپوتکان تقریباً 35٪ است. دفع میانگین نیمه عمر نهایی (t½) توپوتکان 3 تا 6 ساعت پس از مصرف خوراکی است. متابولیسم توپوتکان تحت یک هیدرولیز برگشت پذیر وابسته به pH از یک بخش لاکتون فعال دارویی قرار می گیرد. در pH کمتر یا مساوی 4، لاکتون به طور انحصاری وجود دارد، در حالی که فرم هیدروکسی اسیدی حلقه باز در pH فیزیولوژیک غالب است. میانگین متابولیت: نسبت AUC والد برای توپوتکان کل و توپوتکان لاکتون کمتر از 10 درصد بود. دفع بازیابی کلی مواد مرتبط با دارو پس از 5 دوز روزانه توپوتکان 57 درصد از دوز خوراکی تجویز شده بود. در ادرار، 20٪ از دوز خوراکی تجویز شده به عنوان توپوتکان تام و 2٪ به عنوان N-desmethyl topotecan دفع شد. دفع مدفوع توپوتکان کل برای 33٪، در حالی که دفع مدفوع متابولیت فعال N-desmethyl توپوتکان اختصاص 1.5٪. به طور کلی، متابولیت N-desmethyl به طور میانگین کمتر از 6٪ (محدوده: 4٪ تا 8٪) از کل مواد مرتبط با دارو در ادرار و مدفوع را تشکیل می دهد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک توپوتکان بر اساس سن، جنس، یا اختلال کبدی پس از مصرف خوراکی مشاهده نشد. گروه‌های نژادی و قومی در بیماران با کلیرانس کراتینین (CLcr) بیش از 80 میلی‌لیتر در دقیقه، AUC نرمال شده با دوز نسبت به لاکتون توپوتکان و توپوتکان کل هر کدام در آسیایی‌ها در مقایسه با بیماران سفیدپوست مبتلا به نارسایی کلیوی تقریباً 30 درصد بیشتر بود. نارسایی کلیه در مقایسه با بیماران با CLcr بیشتر از 80 میلی لیتر در دقیقه همانطور که در جدول 2 ارائه شده است [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین قبلی هیچ تاثیری بر مواجهه سیستمیک با توپوتکان تام و لاکتون توپوتکان در بیماران مبتلا به CLcr بیشتر از 80 میلی لیتر در دقیقه نداشت. جدول 2. AUC inf در مقایسه با عملکرد طبیعی کلیوی افزایش می یابد اختلال کلیوی متوسط هندسی دوز نرمال شده AUC inf Total Topotecan Topotecan Lacton Whites CLcr 50-79 میلی لیتر در دقیقه CLcr 30-49 میلی لیتر در دقیقه < 30 میلی لیتر در دقیقه < 30 میلی لیتر در دقیقه 70% 24% 27% 80% 27% آسیایی ها CLcr 50-79 میلی لیتر در دقیقه CLcr 30-49 میلی لیتر در دقیقه < 30 میلی لیتر در دقیقه 26% 153% 331% 34% 121% 247% مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی اثر P-گلیکوپروتئین (P-gp) و سرطان پستان مهارکننده های پروتئین مقاومتی (BCRP) به دنبال مصرف همزمان دوزهای فزاینده یک مهارکننده دوگانه BCRP و P-gp، AUCinf لاکتون توپوتکان و توپوتکان کل تقریباً 2.5 برابر در مقایسه با توپوتکان به تنهایی افزایش یافت [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مصرف همزمان یک دوز خوراکی سیکلوسپورین A (15 میلی گرم بر کیلوگرم)، یک مهارکننده P-gp، پروتئین مرتبط با مقاومت چند دارویی (MRP-1) و CYP3A4، ظرف 4 ساعت از توپوتکان خوراکی، AUC نرمال شده با دوز 0-24 ساعت توپوتکان 3-لاکتون توپوتکان به تنهایی را در مقایسه با توتال لاکتون 3-2- به تنهایی افزایش داد. [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. اثر عوامل کاهنده اسید معده هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک توپوتکان خوراکی هنگام تجویز همزمان با رانیتیدین، آنتاگونیست گیرنده هیستامین-2 مشاهده نشد. مطالعات آزمایشگاهی توپوتکان CYP1A2، CYP2A6، CYP2C8/9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E، CYP3A، CYP4A، یا دی هیدروپیریمیدین دهیدروژناز را مهار نمی کند.

جهش زایی، اختلال در باروری آزمایش سرطان زایی توپوتکان انجام نشده است. با این وجود، توپوتکان به عنوان ژنوتوکسیک برای سلول‌های پستانداران شناخته شده است و یک سرطان‌زای احتمالی است. توپوتکان برای سلول‌های لنفوم موش L5178Y جهش‌زا و برای لنفوسیت‌های انسانی کشت‌شده با و بدون فعال‌سازی متابولیک، کلاستوژنیک بود. همچنین برای مغز استخوان موش کلاستوژنیک بود. توپوتکان باعث جهش در سلول های باکتریایی نشد. توپوتکان داده شده به موش های ماده قبل از جفت گیری با دوز داخل وریدی 1.4 میلی گرم بر متر مربع [(حدود 0.6 برابر دوز بالینی خوراکی 2.3 میلی گرم بر متر مربع بر اساس سطح بدن (BSA)] باعث تخمک گذاری تخمک گذاری شد که احتمالاً مربوط به مهار آترزی فولیکولی است. مطالعات انجام شده روی سگ هایی که دوز داخل وریدی 0.4 میلی گرم بر متر مربع (حدود 0.2 برابر دوز بالینی خوراکی 2.3 میلی گرم بر متر مربع بر اساس BSA) روزانه به مدت یک ماه از توپوتکان داده شد، نشان می دهد که درمان ممکن است باعث افزایش بروز سلول های غول پیکر اسپرماتوگونی چند هسته ای در بیضه ها شود.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. Myelosuppression به بیماران اطلاع دهید که HYCAMTIN تعداد سلول های خونی مانند گلبول های سفید، پلاکت ها و گلبول های قرمز را کاهش می دهد. به بیماران دستور دهید که فوراً به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود برای تب یا سایر علائم عفونت اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اسهال به بیماران اطلاع دهید که کپسول های HYCAMTIN می تواند باعث اسهال شود که ممکن است شدید و تهدید کننده زندگی باشد. به بیماران آموزش دهید که چگونه اسهال را مدیریت و/یا پیشگیری کنند و در صورت بروز اسهال شدید در طول درمان با کپسول HYCAMTIN به پزشک خود اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بیماری بینابینی ریه (ILD) بیماران را از خطرات ILD شدید آگاه کنید. به بیماران توصیه کنید که فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند تا علائم تنفسی جدید یا بدتر شده را گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. مسمومیت جنینی- جنینی به زنان دارای پتانسیل باروری و مردان با شرکای زن دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین توصیه کنید. به زنان توصیه کنید در صورت باردار شدن، یا در صورت مشکوک شدن به بارداری در طول درمان با کپسول های HYCAMTIN، با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز کپسول HYCAMTIN از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز کپسول های HYCAMTIN از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. شیردهی به زنان توصیه کنید که شیردهی را در طول درمان و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز کپسول HYCAMTIN قطع کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. ناباروری بیماران زن و مرد را در مورد خطر بالقوه اختلال باروری راهنمایی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. سازنده: GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A. San Polo di Torrile، پارما، ایتالیا برای Sandoz Inc.، Princeton، NJ 08540