توپوتکان هیدروکلراید

توپوتکان هیدروکلراید تزریقی یک مهارکننده توپوایزومراز است که برای درمان موارد زیر تجویز می شود:

• بیماران مبتلا به سرطان تخمدان متاستاتیک پس از پیشرفت بیماری در یا پس از شیمی درمانی اولیه یا بعدی، به عنوان یک عامل. (1.1)
• بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول کوچک (SCLC) بیماری حساس به پلاتین که حداقل 60 روز پس از شروع شیمی درمانی خط اول، به عنوان یک عامل پیشرفت کرده اند. (1.2)
• بیماران مبتلا به سرطان دهانه رحم مرحله IV-B، عود کننده یا مداوم که قابل درمان نیست، همراه با سیس پلاتین. (1.3)

1.1 سرطان تخمدان Topotecan hydrochloride برای تزریق، به عنوان یک دارو، برای درمان بیماران مبتلا به سرطان تخمدان متاستاتیک پس از پیشرفت بیماری در یا پس از شیمی درمانی اولیه یا بعدی، اندیکاسیون دارد.

1.2 سرطان ریه سلول کوچک هیدروکلراید توپوتکان برای تزریق، به عنوان یک دارو، برای درمان بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول کوچک (SCLC) با بیماری حساس به پلاتین که حداقل 60 روز پس از شروع شیمی درمانی خط اول پیشرفت کرده اند، نشان داده شده است.

1.3 سرطان دهانه رحم، هیدروکلراید توپوتکان برای تزریق در ترکیب با سیس پلاتین برای درمان بیماران مبتلا به سرطان دهانه رحم در مرحله IV-B، عودکننده یا پایدار که قابل درمان نیستند، توصیه می شود.

• سرطان تخمدان و سرطان ریه سلول کوچک: 1.5 میلی گرم در متر مربع به صورت انفوزیون داخل وریدی به مدت 30 دقیقه در روز به مدت 5 روز متوالی، از روز 1 سیکل 21 روزه شروع می شود. (2.2، 2.3)
• سرطان دهانه رحم: 0.75 میلی گرم بر متر مربع از طریق انفوزیون داخل وریدی طی 30 دقیقه در روزهای 1، 2 و 3 با سیس پلاتین 50 میلی گرم بر متر مربع در روز 1، سیکل 21 روزه. (2.4)
• نارسایی کلیوی: در صورت کلیرانس کراتینین (CLcr) 20 تا 39 میلی لیتر در دقیقه دوز را کاهش دهید. (2.6)

2.1 اطلاعات ایمنی مهم دوز را با استفاده از سطح بدن بررسی کنید. از یک دوز منفرد 4 میلی گرم به صورت داخل وریدی تجاوز نکنید.

2.2 دوز توصیه شده برای سرطان تخمدان دوز توصیه شده توپوتکان هیدروکلراید 1.5 میلی گرم بر متر مربع از طریق انفوزیون داخل وریدی به مدت 30 دقیقه در روز به مدت 5 روز متوالی است که از روز 1 سیکل 21 روزه شروع می شود تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول باشد.

2.3 دوز توصیه شده برای سرطان ریه سلولی کوچک (SCLC) دوز توصیه شده توپوتکان هیدروکلراید 1.5 میلی گرم بر متر مربع از طریق انفوزیون داخل وریدی به مدت 30 دقیقه در روز به مدت 5 روز متوالی است که از روز 1 سیکل 21 روزه شروع می شود.

2.4 دوز توصیه شده برای سرطان دهانه رحم دوز توصیه شده توپوتکان هیدروکلراید 0.75 میلی گرم بر متر مربع از طریق انفوزیون داخل وریدی به مدت 30 دقیقه در روز در روزهای 1، 2 و 3 در ترکیب با سیس پلاتین 50 میلی گرم بر متر مربع در روز 1، با یک چرخه 21 روزه است.

2.5 تغییرات دوز برای واکنش های نامطلوب هماتولوژیک چرخه های بعدی ترانس هیدروکلراید توپوتکان را برای تزریق تجویز نکنید تا زمانی که نوتروفیل ها به بیش از 1000 / میلی متر 3 بهبود یابند، پلاکت ها به بیش از 100000 / میلی متر 3، و سطح هموگلوبین بزرگ 9/L یا بازیابی شوند. در صورت لزوم). برای هیدروکلراید توپوتکان به عنوان یک دارو، دوز را به 1.25 میلی گرم بر متر مربع در روز کاهش دهید:

• تعداد نوتروفیل‌ها کمتر از 500/mm3 باشد، یا فاکتور تحریک کننده کلونی گرانولوسیت (GCSF) را تجویز کنید که زودتر از 24 ساعت پس از آخرین دوز شروع شود.
• تعداد پلاکت ها در سیکل قبلی کمتر از 25000/mm 3 است. برای هیدروکلراید توپوتکان در ترکیب با سیس پلاتین، دوز را به 0.60 میلی گرم بر متر مربع در روز کاهش دهید (و در صورت لزوم تا 0.45 میلی گرم بر متر مربع) برای موارد زیر:
• نوتروپنی تب دار (تعریف شده به عنوان تعداد نوتروفیل کمتر از 1000/mm 3 با دمای بیشتر یا مساوی 38.0 درجه سانتی گراد (100.4 درجه فارنهایت)، یا G-CSF را زودتر از 24 ساعت پس از آخرین دوز شروع کنید.
• تعداد پلاکت ها در سیکل قبلی کمتر از 25000/mm 3 است.

2.6 اصلاح دوز برای نارسایی کلیوی برای هیدروکلراید توپوتکان به عنوان یک دارو، دوز را به 0.75 میلی گرم در متر مربع در روز برای بیماران با کلیرانس کراتینین (CLcr) 20 تا 39 میلی لیتر در دقیقه (محاسبه شده با روش Cockcroft-Gault با استفاده از وزن ایده آل بدن) کاهش دهید (1.3).

2.7 آماده سازی و تجویز داخل وریدی قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، ذرات معلق و تغییر رنگ را به صورت چشمی بررسی کنید. آماده سازی هر ویال 4 میلی گرمی توپوتکان هیدروکلراید را با 4 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، USP بازسازی کنید. حجم مناسب محلول بازسازی شده را در انفوزیون داخل وریدی 0.9% کلرید سدیم، USP یا 5% دکستروز در تزریق آب، USP رقیق کنید. پایداری از آنجایی که ویال ها حاوی مواد نگهدارنده نیستند، بلافاصله پس از بازسازی از محتویات آن استفاده کنید. هر قسمت استفاده نشده را دور بریزید. محصول بازسازی شده را رقیق شده برای انفوزیون در دمای حدوداً 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) در دور از نور به مدت حداکثر 24 ساعت نگهداری کنید. بعد از 24 ساعت دور بریزید. توپوتکان هیدروکلراید یک داروی سیتوتوکسیک است. روش های قابل اجرا و دفع را دنبال کنید. 1

برای تزریق: 4 میلی گرم پودر لیوفیلیزه (پایه بدون توپوتکان) در یک ویال تک دوز برای بازسازی. پودر زرد روشن تا سبز. برای تزریق: 4 میلی گرم (پایه آزاد) پودر لیوفیلیزه در یک ویال تک دوز. (3)

توپوتکان هیدروکلراید در بیمارانی که سابقه واکنش های حساسیت شدید به توپوتکان دارند منع مصرف دارد. واکنش‌ها شامل واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی است [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. سابقه واکنش های شدید حساسیت به توپوتکان. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• بیماری بینابینی ریه (ILD): موارد کشنده رخ داده است. در صورت تایید ILD، برای همیشه قطع کنید. (5.2)
• اکستراوازیشن و آسیب بافتی: موارد شدیدی رخ داده است. در صورت بروز تخليه، فوراً مصرف دارو را متوقف كرده و روشهاي درماني توصيه شده را اعمال كنيد. (5.3)
• سمیت جنینی: می تواند باعث آسیب به جنین شود. به بیمارانی که در معرض خطر بالقوه برای جنین هستند توصیه کنید و از روش های پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (5.4، 8.1، 8.3)

5.1 سرکوب عضلانی توپوتکان هیدروکلراید می تواند باعث سرکوب شدید میلوسکوپ شود. نوتروپنی درجه 4 منفرد در 78 درصد از 879 بیمار، با مدت متوسط ​​7 روز رخ داد و در طول سیکل 1 (58 درصد از بیماران) شایع ترین بود. نوتروپنی درجه 4 همراه با عفونت در 13 درصد و نوتروپنی تب دار در 5 درصد رخ داده است. سپسیس در 4% بیماران رخ داد و در 1% کشنده بود. ترومبوسیتوپنی درجه 4 در 27٪ با مدت زمان متوسط ​​5 روز رخ داد. کم خونی درجه 3 یا 4 در 37 درصد بیماران رخ داد. ترکیب با سیس پلاتین نوتروپنی درجه 4 در 48 درصد و ترومبوسیتوپنی درجه 4 در 7 درصد از 147 بیمار رخ داده است. کم خونی درجه 3 یا 4 در 40 درصد بیماران رخ داد. توپوتکان می تواند باعث تیفلیت کشنده (انتروکولیت نوتروپنیک) شود. احتمال ابتلا به تیفلیت را در بیمارانی که با تب، نوتروپنی و درد شکمی مراجعه می‌کنند، در نظر بگیرید. اولین چرخه توپوتکان هیدروکلراید را برای تزریق فقط برای بیمارانی که تعداد نوتروفیل های پایه آنها بیشتر یا مساوی 1500/mm 3 و تعداد پلاکت ها بیشتر یا مساوی 100000/mm 3 است، تجویز کنید. در طول درمان مرتباً شمارش خون را کنترل کنید. دوز توپوتکان هیدروکلراید را بر اساس تعداد نوتروفیل ها، تعداد پلاکت ها و سطح هموگلوبین خودداری و کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

5.2 بیماری بینابینی ریه بیماری بینابینی ریه (ILD)، از جمله مرگ و میر، می تواند با هیدروکلراید توپوتکان رخ دهد. عوامل خطر زمینه ای عبارتند از: سابقه ILD، فیبروز ریوی، سرطان ریه، تشعشعات قفسه سینه و استفاده از داروهای پنوموتوکسیک یا عوامل محرک کلنی. علائم ریوی نشان دهنده ILD را مانیتور کنید. در صورت تایید ILD، تزریق توپوتکان هیدروکلراید را برای همیشه قطع کنید.

5.3 برون ریزی و آسیب بافتی اکستراوازیشن، از جمله موارد شدید، می تواند با هیدروکلراید توپوتکان رخ دهد. در صورت بروز علائم یا نشانه‌های اکستراوازیشن، فوراً مصرف توپوتکان هیدروکلراید را متوقف کنید و روش‌های مدیریتی توصیه شده را اعمال کنید [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.4 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس داده های حیوانی، توپوتکان هیدروکلراید در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند. توپوتکان باعث مرگ جنینی، سمیت جنینی و تراتوژنیسیته در موش‌ها و خرگوش‌ها شد که در طول اندام‌زایی تجویز شد. زنان را در مورد خطرات احتمالی جنین آگاه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز تزریقی توپوتکان هیدروکلراید، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با توپوتکان هیدروکلراید تزریقی و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

دوز بیش از حد (تا 10 برابر دوز توصیه شده) در بیمارانی که توپوتکان داخل وریدی دریافت می کنند رخ داده است. عارضه اولیه مصرف بیش از حد، سرکوب سلولی است. افزایش آنزیم های کبدی، موکوزیت، مسمومیت گوارشی، و مسمومیت پوستی با مصرف بیش از حد اتفاق افتاده است. در صورت مشکوک شدن به مصرف بیش از حد، بیمار را از نظر سرکوب میلوسکوپی از نزدیک تحت نظر بگیرید و اقدامات حمایتی را در صورت لزوم انجام دهید.

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس داده های حیوانی و مکانیسم اثر آن، توپوتکان هیدروکلراید در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. هیچ اطلاعات بالینی در مورد استفاده از توپوتکان هیدروکلراید در بارداری وجود ندارد. هنگامی که توپوتکان در طول اندام زایی در دوزهای مشابه با دوز بالینی تجویز شد، باعث مرگ جنینی، سمیت جنینی و تراتوژنیسیته در موش ها و خرگوش ها شد (به داده ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس‌زمینه نقایص مادرزادی 2 تا 4 درصد و سقط جنین 15 تا 20 درصد از حاملگی‌های شناخته شده بالینی است. داده‌های حیوانی: در خرگوش‌ها، دوز داخل وریدی mg/kg/day 0.10 [تقریباً برابر با 1.5 mg/m 2 دوز بالینی بر اساس سطح بدن (BSA)] داده‌شده در روزهای 6 تا 20 بارداری باعث سمیت مادر، مرگ جنینی و کاهش وزن بدن جنین شد. در موش صحرایی، دوز داخل وریدی 0.23 mg/kg/day (تقریباً برابر با 1.5 mg/m 2 دوز بالینی بر اساس BSA) به مدت 14 روز قبل از جفت گیری تا روز 6 حاملگی باعث تحلیل جنین، میکروفتالمی، از دست دادن قبل از لانه گزینی و مسمومیت خفیف مادری شد. تجویز دوز داخل وریدی mg/kg/day 0.10 (تقریباً نیمی از دوز بالینی mg/m2 1.5 بر اساس BSA) داده شده به موش‌ها در روزهای 6 تا 17 بارداری باعث افزایش مرگ و میر پس از لانه گزینی شد. این دوز همچنین باعث افزایش ناهنجاری های کل جنین شد. شایع‌ترین ناهنجاری‌های چشم (میکروفتالمی، آنوفتالمی، تشکیل روزت شبکیه، کلوبومای شبکیه، مدار نابجا)، مغز (بطن‌های جانبی و سوم گشاد شده)، جمجمه و مهره‌ها بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود توپوتکان یا متابولیت های آن در شیر انسان یا اثرات آنها بر روی شیرخوار شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. موش های شیرده غلظت بالایی از توپوتکان را در شیر دفع می کنند (به داده ها مراجعه کنید). به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می‌شوند، به زنان توصیه کنید در طول درمان با توپوتکان هیدروکلراید تزریقی و تا 1 هفته پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند. داده‌ها پس از تزریق داخل وریدی توپوتکان به موش‌های شیرده با دوز 4.72 میلی‌گرم بر متر مربع (حدود دو برابر دوز بالینی 1.5 میلی‌گرم بر متر مربع بر اساس BSA)، توپوتکان با غلظت‌هایی تا 48 برابر بیشتر از غلظت‌های پلاسما در شیر دفع شد.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری در زنان و مردان قبل از شروع تزریق توپوتکان هیدروکلراید، وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را بررسی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. پیشگیری از بارداری Topotecan hydrochloride می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان: به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با توپوتکان هیدروکلراید تزریقی و تا شش ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان: هیدروکلراید توپوتکان ممکن است به اسپرم آسیب برساند و منجر به ناهنجاری های ژنتیکی و جنینی شود. به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با توپوتکان هیدروکلراید تزریقی و تا سه ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. ناباروری زنان: هیدروکلراید توپوتکان می تواند اثرات حاد و طولانی مدت بر باروری داشته باشد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. نرها: اثرات بر روی اسپرم زایی در حیواناتی که توپوتکان هیدروکلراید دریافت کردند رخ داد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی از 879 بیمار مبتلا به سرطان تخمدان متاستاتیک یا سرطان ریه سلول کوچک در آزمایشات بالینی توپوتکان هیدروکلراید تزریقی، 32٪ در سن 65 سال و بالاتر، در حالی که 3.8٪ در سن 75 سال و بالاتر بودند. از 140 بیمار مبتلا به سرطان دهانه رحم در مرحله IV-B، عودکننده یا مقاوم به درمان در کارآزمایی‌های بالینی توپوتکان هیدروکلراید تزریقی که توپوتکان هیدروکلراید را با سیس پلاتین در کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده دریافت کردند، 6 درصد سن 65 سال و بالاتر داشتند، در حالی که 3 درصد 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی یا ایمنی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند.

8.6 Renal Impairment Reduce the dose of topotecan hydrochloride for injection in patients with a CLcr of 20 to 39 mL/min [see Dosage and Administration ( 2.6 ), Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . No dosage adjustment is recommended for patients with CLcr greater than or equal to 40 mL/min. Insufficient data are available in patients with CLcr less than 20 mL/min to provide a dosage recommendation for topotecan hydrochloride for injection.

Risk Summary Based on animal data and its mechanism of action, topotecan hydrochloride can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. There are no available clinical data on the use of topotecan hydrochloride in pregnancy. Topotecan caused embryolethality, fetotoxicity, and teratogenicity in rats and rabbits when administered during organogenesis at doses similar to the clinical dose (see Data ). Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. In the U.S. general population, the background risk of major birth defects is 2% to 4% and of miscarriage is 15% to 20% of clinically recognized pregnancies. Data Animal Data: In rabbits, an intravenous dose of 0.10 mg/kg/day [about equal to the 1.5 mg/m 2 clinical dose based on body surface area (BSA)] given on Days 6 through 20 of gestation caused maternal toxicity, embryolethality, and reduced fetal body weight. In the rat, an intravenous dose of 0.23 mg/kg/day (about equal to the 1.5 mg/m 2 clinical dose based on BSA) given for 14 days before mating through gestation Day 6 caused fetal resorption, microphthalmia, pre-implant loss, and mild maternal toxicity. Administration of an intravenous dose of 0.10 mg/kg/day (about half the 1.5 mg/m 2 clinical dose based on BSA) given to rats on Days 6 through 17 of gestation caused an increase in post-implantation mortality. This dose also caused an increase in total fetal malformations. The most frequent malformations were of the eye (microphthalmia, anophthalmia, rosette formation of the retina, coloboma of the retina, ectopic orbit), brain (dilated lateral and third ventricles), skull, and vertebrae.

Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established.

Of the 879 patients with metastatic ovarian cancer or small cell lung cancer in clinical trials of topotecan hydrochloride for injection, 32% were aged 65 years and older, while 3.8% were aged 75 years and older. Of the 140 patients with Stage IV-B, relapsed, or refractory cervical cancer in clinical trials of topotecan hydrochloride for injection who received topotecan hydrochloride with cisplatin in the randomized clinical trial, 6% were aged 65 years and older, while 3% were aged 75 years and older. No overall differences in effectiveness or safety were observed between these patients and younger patients, and other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients.

Topotecan is a topoisomerase inhibitor. The chemical name for topotecan hydrochloride is ( S ) - 10-[(dimethylamino)methyl]-4-ethyl-4,9-dihydroxy-1 H -pyrano[3',4':6,7] indolizino [1,2- b ]quinoline-3,14-(4 H ,12 H )-dione 1.25 hydrochloride. It is soluble in water and melts with decomposition at 213° to 218°C. Topotecan hydrochloride has the following structural formula: C 23 H 23 N 3 O 5

• 1.25HCl M.W. 467.02 Topotecan hydrochloride for injection, USP is supplied as a sterile, lyophilized, buffered, light yellow to greenish powder available in single-dose vials. Each vial contains topotecan hydrochloride equivalent to 4 mg of topotecan as free base. The reconstituted solution ranges in color from yellow to yellow green and is intended for administration by intravenous infusion. Inactive ingredients are mannitol, 48 mg, and tartaric acid, 20 mg. Hydrochloric acid and sodium hydroxide may be used to adjust the pH. The solution pH ranges from 2.5 to 3.5. Structural Formula

12.1 Mechanism of Action Topoisomerase I relieves torsional strain in DNA by inducing reversible single-strand breaks. Topotecan binds to the topoisomerase I-DNA complex and prevents re-ligation of these single-strand breaks. The cytotoxicity of topotecan is thought to be due to double-strand DNA damage produced during DNA synthesis, when replication enzymes interact with the ternary complex formed by topotecan, topoisomerase I, and DNA. Mammalian cells cannot efficiently repair these double-strand breaks.

12.3 Pharmacokinetics Following administration of topotecan hydrochloride for injection at doses of 0.5 to 1.5 mg/m 2 (0.1 to 0.3 times the recommended single agent dose) administered as a 30-minute infusion, area under the curve (AUC) increases proportionally with dose. Distribution Protein binding of topotecan is approximately 35%. Elimination The terminal half-life of topotecan is 2 to 3 hours following intravenous administration. Metabolism Topotecan undergoes a reversible pH-dependent hydrolysis of its pharmacologically active lactone moiety. At pH less than or equal to 4, the lactone is exclusively present, whereas the ring-opened hydroxy-acid form predominates at physiologic pH. Topotecan is metabolized to an N-demethylated metabolite in vitro. The mean metabolite: parent AUC ratio was about 3% for total topotecan and topotecan lactone following intravenous administration. Excretion The overall recovery of total topotecan and its N-desmethyl metabolite in urine and feces over 9 days averaged 73.0% ± 2.0% following an intravenous dose. Mean values of 51.0% ± 3.0% as total topotecan and 3.0% ± 1.0% as N-desmethyl topotecan were excreted in the urine. Fecal elimination of total topotecan accounted for 18.0% ± 4.0% while fecal elimination of N-desmethyl topotecan was 1.7% ± 0.6%. An O-glucuronidation metabolite of topotecan and N-desmethyl topotecan has been identified in the urine. Specific Populations No clinically significant differences in the pharmacokinetics of topotecan were observed based on age, sex, or hepatic impairment following intravenous administration. Patients with Renal Impairment: Compared to patients with CLcr (calculated by the Cockcroft-Gault method using ideal body weight) greater than 60 mL/min, plasma clearance of topotecan lactone decreased by 33% in patients with CLcr 40-60 mL/min and decreased 65% in patients with CLcr 20-39 mL/min. The effect on topotecan pharmacokinetics in patients with CLcr less than 20 mL/min is unknown [see Dosage and Administration ( 2.6 )] . Drug Interaction Studies Clinical Studies No clinically significant changes in topotecan pharmacokinetics were observed when coadministered cisplatin. No clinically significant changes in the pharmacokinetics of free platinum were observed in patients coadministered cisplatin with topotecan. In Vitro Studies Topotecan does not inhibit CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, or CYP4A or dihydropyrimidine dehydrogenase.

Topoisomerase I relieves torsional strain in DNA by inducing reversible single-strand breaks. Topotecan binds to the topoisomerase I-DNA complex and prevents re-ligation of these single-strand breaks. The cytotoxicity of topotecan is thought to be due to double-strand DNA damage produced during DNA synthesis, when replication enzymes interact with the ternary complex formed by topotecan, topoisomerase I, and DNA. Mammalian cells cannot efficiently repair these double-strand breaks.

Following administration of topotecan hydrochloride for injection at doses of 0.5 to 1.5 mg/m 2 (0.1 to 0.3 times the recommended single agent dose) administered as a 30-minute infusion, area under the curve (AUC) increases proportionally with dose. Distribution Protein binding of topotecan is approximately 35%. Elimination The terminal half-life of topotecan is 2 to 3 hours following intravenous administration. Metabolism Topotecan undergoes a reversible pH-dependent hydrolysis of its pharmacologically active lactone moiety. At pH less than or equal to 4, the lactone is exclusively present, whereas the ring-opened hydroxy-acid form predominates at physiologic pH. Topotecan is metabolized to an N-demethylated metabolite in vitro. The mean metabolite: parent AUC ratio was about 3% for total topotecan and topotecan lactone following intravenous administration. Excretion The overall recovery of total topotecan and its N-desmethyl metabolite in urine and feces over 9 days averaged 73.0% ± 2.0% following an intravenous dose. Mean values of 51.0% ± 3.0% as total topotecan and 3.0% ± 1.0% as N-desmethyl topotecan were excreted in the urine. Fecal elimination of total topotecan accounted for 18.0% ± 4.0% while fecal elimination of N-desmethyl topotecan was 1.7% ± 0.6%. An O-glucuronidation metabolite of topotecan and N-desmethyl topotecan has been identified in the urine. Specific Populations No clinically significant differences in the pharmacokinetics of topotecan were observed based on age, sex, or hepatic impairment following intravenous administration. Patients with Renal Impairment: Compared to patients with CLcr (calculated by the Cockcroft-Gault method using ideal body weight) greater than 60 mL/min, plasma clearance of topotecan lactone decreased by 33% in patients with CLcr 40-60 mL/min and decreased 65% in patients with CLcr 20-39 mL/min. The effect on topotecan pharmacokinetics in patients with CLcr less than 20 mL/min is unknown [see Dosage and Administration ( 2.6 )] . Drug Interaction Studies Clinical Studies No clinically significant changes in topotecan pharmacokinetics were observed when coadministered cisplatin. No clinically significant changes in the pharmacokinetics of free platinum were observed in patients coadministered cisplatin with topotecan. In Vitro Studies Topotecan does not inhibit CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, or CYP4A or dihydropyrimidine dehydrogenase.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenicity testing of topotecan has not been performed. Topotecan is known to be genotoxic to mammalian cells and is a probable carcinogen. Topotecan was mutagenic to L5178Y mouse lymphoma cells and clastogenic to cultured human lymphocytes with and without metabolic activation. It was also clastogenic to mouse bone marrow. Topotecan did not cause mutations in bacterial cells. Topotecan given to female rats prior to mating at an intravenous dose of 1.4 mg/m 2 [about equal to the clinical dose based on body surface area (BSA)] caused superovulation possibly related to inhibition of follicular atresia. This dose given to pregnant female rats also caused increased pre-implantation loss. Studies in dogs given at an intravenous dose of 0.4 mg/m 2 (about 0.25 times the clinical dose based on BSA) of topotecan daily for a month suggest that treatment may cause an increase in the incidence of multinucleated spermatogonial giant cells in the testes.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION

• Myelosuppression Inform patients that topotecan hydrochloride decreases blood cell counts such as white blood cells, platelets, and red blood cells. Advise patients to notify their healthcare provider promptly for fever, other signs of infection, or bleeding [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] .
• Interstitial Lung Disease (ILD) Inform patients of the risks of severe ILD. Advise patients to contact their healthcare provider immediately to report new or worsening respiratory symptoms [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] .
• Embryo-Fetal Toxicity Advise females of reproductive potential and males with female partners of reproductive potential of the potential risk to a fetus. Advise women to contact their healthcare provider if they become pregnant, or if pregnancy is suspected during treatment with topotecan hydrochloride for injection [see Warnings and Precautions ( 5.4 ), Use in Specific Populations ( 8.1 , 8.3 )] . Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment and for 6 months after the last dose of topotecan hydrochloride for injection [see Use in Specific Populations ( 8.1 , 8.3 )] . Advise males with a female partner of reproductive potential to use effective contraception during treatment and for 3 months after the last dose of topotecan hydrochloride for injection [see Use in Specific Populations ( 8.1 , 8.3 ), Nonclinical Toxicology ( 13.1 )] .
• Lactation Advise women to discontinue breastfeeding during treatment and for 1 week after the last dose of topotecan hydrochloride for injection [see Use in Specific Populations ( 8.2 )] .
• Infertility Advise male and female patients of the potential risk for impaired fertility [see Use in Specific Populations ( 8.3 ), Nonclinical Toxicology ( 13.1 )] .
• Asthenia and Fatigue Advise patients that topotecan hydrochloride for injection may cause asthenia or fatigue. These symptoms may impair the ability to safely drive or operate machinery. Lake Zurich, IL 60047 www.fresenius-kabi.com/us 451171G Revised: March 2024 Logo

Store at 20° to 25°C (68° to 77°F) [see USP Controlled Room Temperature]. Protect from light; product is light-sensitive. Retain in carton. Handle and dispose of topotecan hydrochloride for injection, USP consistent with recommendations for the handling and disposal of hazardous drugs 1 .