تورمیفن سیترات

قرص تورمیفن سیترات یک آگونیست/آنتاگونیست استروژن است که برای درمان سرطان سینه متاستاتیک در زنان یائسه با تومورهای مثبت یا ناشناخته با گیرنده استروژن نشان داده شده است. قرص تورمیفن سیترات یک آگونیست/آنتاگونیست استروژن است که برای درمان سرطان سینه متاستاتیک در زنان یائسه با تومورهای مثبت یا ناشناخته با گیرنده استروژن نشان داده شده است.

دوز قرص تورمیفن سیترات 60 میلی گرم، یک بار در روز، خوراکی است. درمان به طور کلی تا زمانی که پیشرفت بیماری مشاهده شود ادامه می یابد. 60 میلی گرم یک بار در روز، خوراکی (2)

قرص به رنگ سفید تا مایل به سفید، گرد و لبه‌های صاف و دارای لبه‌های مورب با «TO» در یک طرف و ساده در پشت است. قرص 60 میلی گرمی، قرص سفید تا مایل به سفید، گرد و صاف لبه اریب دار با "TO" در یک طرف و ساده در پشت (3) است.

حساسیت به دارو (4.1) طولانی شدن QT، هیپوکالمی، هیپومنیزیمی (4.2)

4.1 حساسیت مفرط به دارو قرص تورمیفن سیترات در بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به دارو منع مصرف دارد.

4.2 طولانی شدن QT، هیپوکالمی، هیپومنیزیمی تورمیفن نباید برای بیماران مبتلا به طولانی شدن مادرزادی/اکتسابی QT (سندرم QT طولانی)، هیپوکالمی اصلاح نشده یا هیپومنیزیمی اصلاح نشده تجویز شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی طولانی شدن فاصله QT ( 5.1 ) سمیت کبدی ( 5.2 ) هیپرکلسمی و شعله ور شدن تومور ( 5.3 ) خطر بدخیمی رحم ( 5.4 ) عمومی ( 5.5 ) آزمایشات آزمایشگاهی ( 5.6 ممکن است قبل از بارداری به یک زن باردار آسیب برساند ) هنگام مصرف قرص تورمیفن سیترات باید به زنان توصیه شود که باردار نشوند. (5.7، 8.1) زنان دارای پتانسیل باروری: در طول درمان با قرص سیترات تورمیفن از پیشگیری از بارداری غیر هورمونی موثر استفاده کنید. (5.8)

5.1 طولانی شدن فاصله QT نشان داده شده است که Toremifene فاصله QTc را به روشی وابسته به دوز و غلظت طولانی تر می کند [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. طولانی شدن فاصله QT می تواند منجر به نوعی تاکی کاردی بطنی به نام Torsade de pointes شود که ممکن است منجر به سنکوپ، تشنج و/یا مرگ شود. در بیماران مبتلا به سندرم QT طولانی باید از مصرف تورمیفن اجتناب شود. در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب، نارسایی کبدی و اختلالات الکترولیتی باید احتیاط کرد. هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی باید قبل از شروع تورمیفن اصلاح شود و این الکترولیت ها باید به طور دوره ای در طول درمان کنترل شوند. از داروهایی که فاصله QT را طولانی می کنند باید اجتناب شود. در بیماران در معرض خطر افزایش یافته، نوار قلب (ECG) باید در ابتدا و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است گرفته شود [به تداخلات دارویی (7.2) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

5.2 سمیت کبدی سمیت کبدی، هر دو افزایش در غلظت سرمی برای ترانس آمینیت درجه 3 و 4 و هیپربیلی روبینمی، از جمله زردی، هپاتیت، و بیماری کبد چرب غیر الکلی، نیز در آزمایشات بالینی و پس از فروش قرص تورمیفن سیترات گزارش شده است. آزمایشات عملکرد کبد باید به صورت دوره ای انجام شود. [نگاه کنید به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، تجربه پس از بازاریابی (6.2)] 5.3 هیپرکلسمی و شعله‌ور شدن تومور مانند سایر آنتی‌استروژن‌ها، هیپرکلسمی و شعله‌ور شدن تومور در برخی از بیماران سرطان پستان با متاستازهای استخوانی در هفته‌های اول درمان با قرص تورمیفن سیترات گزارش شده است. شعله ور شدن تومور یک سندرم درد منتشر اسکلتی عضلانی و اریتم با افزایش اندازه ضایعات تومور است که بعداً پسرفت می کنند. اغلب با هیپرکلسمی همراه است. شعله ور شدن تومور به معنای شکست درمان یا نشان دهنده پیشرفت تومور نیست. در صورت بروز هیپرکلسمی، اقدامات مناسب باید انجام شود و در صورت شدید بودن هیپرکلسمی، درمان با قرص تورمیفن سیترات باید قطع شود.

5.4 خطر بدخیمی رحم سرطان آندومتر، هیپرتروفی آندومتر، هیپرپلازی و پولیپ رحم در برخی از بیماران تحت درمان با قرص تورمیفن سیترات گزارش شده است. هیپرپلازی آندومتر رحم در حیوانات تحت درمان با تورمیفن مشاهده شد [به سم شناسی غیر بالینی مراجعه کنید (13.1)]. استفاده طولانی مدت از قرص تورمیفن سیترات در بیماران مبتلا به هیپرپلازی آندومتر از قبل ثابت نشده است. همه بیماران باید معاینات پایه و سالانه زنان را انجام دهند. به ویژه، بیماران در معرض خطر بالای سرطان آندومتر باید به دقت تحت نظر قرار گیرند.

5.5 عمومی بیماران با سابقه بیماری های ترومبوآمبولیک به طور کلی نباید با تورمیفن سیترات درمان شوند. بیماران مبتلا به متاستازهای استخوانی باید از نظر هیپرکلسمی در هفته های اول درمان به دقت تحت نظر باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. لکوپنی و ترومبوسیتوپنی به ندرت گزارش شده است. هنگام استفاده از تورمیفن سیترات در بیماران مبتلا به لکوپنی و ترومبوسیتوپنی، تعداد لکوسیت ها و پلاکت ها باید کنترل شود.

5.6 آزمایشات آزمایشگاهی شمارش کامل دوره ای خون، سطح کلسیم و آزمایشات عملکرد کبد باید انجام شود.

5.7 مصرف در بارداری قرص تورمیفن سیترات بر اساس مکانیسم اثر آن در انسان و یافته‌های افزایش از دست دادن بارداری و ناهنجاری جنین در مطالعات حیوانی، می‌تواند باعث آسیب به جنین شود. تورمیفن در دوزهای مادری که کمتر از دوز توصیه شده روزانه 60 میلی گرم برای انسان بر اساس mg/m2 بود، باعث ایجاد سمیت جنینی-جنی شد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار با استفاده از قرص تورمیفن سیترات وجود ندارد. اگر این دارو در دوران بارداری استفاده شود، یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شود، بیمار باید از خطرات احتمالی آن برای جنین آگاه شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.8 زنان دارای پتانسیل باروری قرص تورمیفن سیترات فقط در زنان یائسه اندیکاسیون دارد. با این حال، زنان قبل از یائسگی که قرص تورمیفن سیترات تجویز می‌کنند باید از روش‌های پیشگیری از بارداری غیرهورمونی مؤثر استفاده کنند و در صورت وقوع حاملگی باید از خطرات احتمالی برای جنین مطلع شوند.

داروهایی که دفع کلیوی کلسیم را کاهش می دهند، مانند دیورتیک های تیازیدی، ممکن است خطر هیپرکلسمی را در بیمارانی که قرص تورمیفن سیترات دریافت می کنند، افزایش دهند. (7.1) از داروهایی که QT را طولانی می کنند باید اجتناب شود. (7.2) مصرف همزمان با یک القاکننده قوی CYP3A4 ممکن است منجر به کاهش مربوطه در قرار گرفتن در معرض قرص تورمیفن سیترات شود و باید از آن اجتناب شود. (7.3) مصرف همزمان با یک مهارکننده قوی CYP3A4 می‌تواند منجر به افزایش مربوطه در قرار گرفتن در معرض قرص‌های تورمیفن سیترات شود و باید از آن اجتناب شود. (7.4) بسترهای CYP2C9 با شاخص درمانی باریک مانند وارفارین یا فنی توئین با قرص تورمیفن سیترات باید با احتیاط استفاده شوند و نیاز به نظارت دقیق دارند. (7.6)

7.1 داروهایی که دفع کلسیم را از طریق کلیوی کاهش می دهند داروهایی که باعث کاهش دفع کلسیم از کلیه می شوند، مانند دیورتیک های تیازیدی، ممکن است خطر هیپرکلسمی را در بیمارانی که قرص تورمیفن سیترات دریافت می کنند، افزایش دهند.

7.2 عواملی که QT را طولانی می کنند از تجویز قرص تورمیفن سیترات با عواملی که طولانی شدن QT را به عنوان یکی از اثرات فارماکودینامیکی آنها نشان داده اند باید اجتناب شود. در صورت نیاز به درمان با هر یک از این عوامل، توصیه می شود که درمان با قرص تورمیفن سیترات قطع شود. اگر قطع درمان با قرص تورمیفن سیترات امکان پذیر نباشد، بیمارانی که نیاز به درمان با دارویی دارند که QT را طولانی می کند، باید از نظر طولانی شدن فاصله QT به دقت تحت نظر باشند. داروهایی که عموماً برای طولانی‌کردن فاصله QT پذیرفته می‌شوند شامل کلاس 1A (به عنوان مثال، کینیدین، پروکائین آمید، دیسوپیرامید) و کلاس III (مانند آمیودارون، سوتالول، ایبوتیلید، دوفتیلید) ضد آریتمی هستند. داروهای ضد روان پریشی خاص (به عنوان مثال، تیوریدازین، هالوپریدول)؛ داروهای ضد افسردگی خاص (مانند ونلافاکسین، آمی تریپتیلین)؛ آنتی بیوتیک های خاص (به عنوان مثال، اریترومایسین، کلاریترومایسین، لووفلوکساسین، افلوکساسین)؛ و برخی داروهای ضد استفراغ (مانند اندانسترون، گرانیسترون). در بیماران در معرض خطر، نوار قلب (ECG) باید گرفته شود و بیماران طبق علائم بالینی تحت نظارت قرار گیرند [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید].

7.3 اثر القاء کننده های قوی CYP3A4 بر تورمیفن القاء کننده های قوی آنزیم CYP3A4، مانند دگزامتازون، فنی توئین، کاربامازپین، ریفامپین، ریفابوتین، فنوباربیتال، خارمرغ سنت جان، غلظت سرمی حالت پایدار را کاهش می دهند.

7.4 اثر مهارکننده های قوی CYP3A4 بر تورمیفن در مطالعه ای روی 18 فرد سالم، 80 میلی گرم تورمیفن یک بار در روز همراه با 200 میلی گرم کتوکونازول دو بار در روز به ترتیب 1.4 و 2.9 برابر تورمیفن C max و AUC را افزایش داد. N-demethyltoremifene C max و AUC به ترتیب 56٪ و 20٪ کاهش یافت. تجویز قرص تورمیفن سیترات با عواملی که مهارکننده های قوی CYP3A4 هستند (مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، کلاریترومایسین، آتازاناویر، ایندیناویر، نفازودون، نلفیناویر، ریتوناویر، ساکویناویر، تلیترومایسین و وریکونازول باید از غلظت سرم استاتاتوم اجتناب شود). آب گریپ فروت همچنین ممکن است غلظت پلاسمایی تورمیفن را افزایش دهد و باید از مصرف آن اجتناب شود. در صورت نیاز به درمان با هر یک از این عوامل، توصیه می شود که درمان با قرص تورمیفن سیترات قطع شود. اگر قطع درمان با قرص تورمیفن سیترات امکان پذیر نباشد، بیمارانی که نیاز به درمان با دارویی دارند که به شدت CYP3A4 را مهار می کند، باید از نظر طولانی شدن فاصله QT به دقت تحت نظر قرار گیرند [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی جعبه (5.1) مراجعه کنید].

7.5 اثر تورمیفن بر سوبستراهای CYP3A4 در مطالعه ای روی 20 فرد سالم، 2 میلی گرم میدازولام یک بار در روز (روزهای 6 و 18) همراه با تورمیفن به عنوان دوز بارگیری 480 میلی گرم و سپس 80 میلی گرم یک بار در روز به مدت 16 روز تجویز شد. پس از مصرف همزمان در روزهای 6 و 18 افزایش مربوطه در Cmax و AUC میدازولام و α-هیدروکسی‌میدازولام مشاهده نشد. پس از مصرف همزمان در روز 18 میدازولام و α-هیدروکسی‌میدازولام Cmax و AUC کمتر از 20 درصد کاهش یافت. تغییرات مواجهه بالینی مرتبط در بسترهای حساس به دلیل مهار یا القای CYP3A4 توسط تورمیفن بعید به نظر می رسد.

7.6 اثر تورمیفن بر بسترهای CYP2C9 در مطالعه ای روی 20 فرد سالم، 500 میلی گرم تولبوتامید یک بار در روز (روزهای 7 و 19) همراه با تورمیفن به عنوان دوز بارگیری 480 میلی گرم و سپس 80 میلی گرم یک بار در روز به مدت 16 روز تجویز شد. به دنبال مصرف همزمان در روزهای 7 و 19 پلاسما تولبوتامید Cmax و AUC کمتر از 30٪ افزایش یافت. کاهش قدر مشابه برای هیدروکسی تول بوتامید و کربوکسی تول بوتامید C max و AUC مشاهده شد. تورمیفن یک مهارکننده ضعیف CYP2C9 است. استفاده همزمان از سوبستراهای CYP2C9 با شاخص درمانی باریک مانند وارفارین یا فنی توئین با قرص تورمیفن سیترات باید با احتیاط انجام شود و نیاز به نظارت دقیق دارد (مانند غلظت سوبسترا (در صورت امکان)، نشانگرهای آزمایشگاهی مناسب، و علائم و نشانه‌های افزایش مواجهه.

از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. شایع ترین عوارض جانبی عبارتند از گرگرفتگی، تعریق، حالت تهوع و ترشحات واژن. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Rising Pharma Holdings, Inc. به شماره 1-844-874-7464 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی واکنش‌های نامطلوب دارویی عمدتاً به دلیل اثرات ضد استروژنی قرص‌های تورمیفن سیترات است و معمولاً در ابتدای درمان رخ می‌دهد. بروز هشت سمیت بالینی زیر به صورت آینده نگر در مطالعه آمریکای شمالی ارزیابی شد. بروز منعکس کننده سمیت هایی است که توسط محقق به عنوان مرتبط با دارو یا احتمالاً مربوط به دارو در نظر گرفته شد. مطالعه آمریکای شمالی TOR60 TAM20 n = 221 n = 215 گرگرفتگی 35% 30% تعریق 20% 17% تهوع 14% 15% ترشحات واژن 13% 16% سرگیجه 9% 7% ادم 5% 5% 2% استفراغ واژینال 4% استفراغ تقریباً 1٪ از بیماران دریافت کننده قرص تورمیفن سیترات (592 = n) در سه مطالعه کنترل شده درمان را به دلیل عوارض جانبی (تهوع و استفراغ، خستگی، ترومبوفلبیت، افسردگی، بی حالی، بی اشتهایی، حمله ایسکمیک، آرتریت، آمبولی ریه و انفارکتوس میوکارد). عوارض جانبی جدی که در حداقل 1٪ از بیمارانی که قرص تورمیفن سیترات دریافت می کنند در سه کارآزمایی اصلی در جدول زیر ذکر شده است. سه مطالعه بالینی آینده نگر، تصادفی، کنترل شده (آمریکای شمالی، اروپای شرقی، و شمال اروپا) انجام شد. بیماران به طور تصادفی به گروه های موازی که قرص های تورمیفن سیترات 60 میلی گرم (TOR60) یا تاموکسیفن 20 میلی گرم (TAM20) در مطالعه آمریکای شمالی یا تاموکسیفن 40 میلی گرم (TAM40) در مطالعات اروپای شرقی و نوردیک دریافت کردند، تقسیم شدند. مطالعات آمریکای شمالی و اروپای شرقی نیز شامل بازوهای تورمیفن با دوز بالا به ترتیب 200 و 240 میلی گرم در روز بود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. * بیشتر ناهنجاری های چشمی در مطالعه آمریکای شمالی که در آن معاینات چشم پزشکی حین مطالعه و دو سال یکبار انجام می شد، مشاهده شد. هیچ موردی از رتینوپاتی در هیچ بازویی مشاهده نشد. **افزایش به شرح زیر تعریف شده است: مطالعه آمریکای شمالی: AST> 100 IU/L; آلکالین فسفاتاز> 200 واحد در لیتر؛ بیلی روبین > 2 میلی گرم در دسی لیتر. مطالعات اروپای شرقی و نوردیک: AST، آلکالین فسفاتاز، و بیلی روبین - درجه 1 WHO (1.25 برابر حد بالای نرمال). سایر عوارض جانبی شامل لکوپنی و ترومبوسیتوپنی، تغییر رنگ پوست یا درماتیت، یبوست، تنگی نفس، فلج، لرزش، سرگیجه، خارش، بی اشتهایی، تیرگی قابل برگشت قرنیه (ورتیکولاتای قرنیه)، استنی، آلوپسی، افسردگی، یرقان، و تشنج بود. بروز افزایش AST در بازوهای دوز قرص تورمیفن سیترات 200 و 240 میلی گرم بیشتر از بازوهای تاموکسیفن بود. دوزهای بالاتر قرص تورمیفن سیترات نیز با افزایش تهوع همراه بود. تقریباً 4٪ از بیماران به دلیل مسمومیت از بازوهای درمان قرص تورمیفن سیترات با دوز بالا کنار گذاشته شدند. دلایل ترک عبارت بود از هیپرکلسمی، تست‌های عملکرد غیرطبیعی کبد، و هر کدام یک مورد هپاتیت سمی، افسردگی، سرگیجه، ناهماهنگی، آتاکسی، تاری دید، درماتیت منتشر، و مجموعه‌ای از علائم شامل تهوع، تعریق و لرزش. جدول 1.jpg 6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طی استفاده پس از تایید قرص تورمیفن سیترات شناسایی شد. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. واکنش های نامطلوب گزارش شده در طول استفاده پس از تایید قرص تورمیفن سیترات با تجربه کارآزمایی بالینی مطابقت دارد. بیشترین عوارض جانبی گزارش شده مربوط به مصرف قرص تورمیفن سیترات از زمان معرفی به بازار شامل گرگرفتگی، تعریق، حالت تهوع و ترشحات واژن است. سمیت کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] خطر بدخیمی رحم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] هیپرتری گلیسیریدمی

مرگ و میر در موش ها به دنبال دوزهای خوراکی منفرد که ≥1000 mg/kg بود (حدود 150 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس mg/m2) مشاهده شد و با آتونی/اتساع معده که منجر به تداخل با هضم و بزرگ شدن آدرنال شد، همراه بود. سرگیجه، سردرد و سرگیجه در مطالعات داوطلب سالم با دوز روزانه 680 میلی گرم به مدت 5 روز مشاهده شد. علائم در دو مورد از پنج نفر در روز سوم درمان رخ داد و در عرض 2 روز پس از قطع دارو ناپدید شد. هیچ تغییر همزمان فوری در پارامترهای شیمی بالینی اندازه گیری شده یافت نشد. در یک مطالعه در بیماران مبتلا به سرطان پستان یائسه، تورمیفن 400 میلی گرم بر متر مربع در روز باعث تهوع، استفراغ و سرگیجه محدود کننده دوز و همچنین توهمات برگشت پذیر و آتاکسی در یک بیمار شد. از نظر تئوری، مصرف بیش از حد ممکن است به صورت افزایش اثرات ضد استروژنی مانند گرگرفتگی ظاهر شود. اثرات استروژنی، مانند خونریزی واژن؛ یا اختلالات سیستم عصبی، مانند سرگیجه، سرگیجه، آتاکسی و حالت تهوع. پادزهر خاصی وجود ندارد و درمان علامتی است.

مادران شیرده: با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، مصرف دارو یا شیردهی را قطع کنید. (8.2)

8.1 بارداری بر اساس مکانیسم اثر آن در انسان و یافته های افزایش از دست دادن بارداری و ناهنجاری جنین در مطالعات حیوانی، قرص تورمیفن سیترات هنگام تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. تورمیفن در دوزهای مادری که کمتر از دوز توصیه شده روزانه 60 میلی گرم برای انسان بر اساس mg/m2 بود، باعث ایجاد سمیت جنینی-جنی شد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار با استفاده از قرص تورمیفن سیترات وجود ندارد. اگر این دارو در دوران بارداری استفاده شود، یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شد، باید بیمار را از خطرات احتمالی آن برای جنین آگاه کرد. در مطالعات حیوانی، تورمیفن از جفت عبور کرد و در جنین جوندگان تجمع یافت. تجویز تورمیفن به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی در دوزهای تقریباً 6 درصد حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه 60 میلی‌گرم (بر اساس mg/m 2) منجر به علائم سمیت مادری و افزایش از دست دادن قبل از لانه‌گزینی، افزایش جذب، کاهش وزن جنین و ناهنجاری‌های جنینی شد. ناهنجاری های جنینی شامل ناهنجاری اندام ها، استخوان سازی ناقص، بدشکل شدن استخوان ها، ناهنجاری های دنده/ستون فقرات، آبراهه، هیدرونفروز، جابجایی بیضه و ادم زیر جلدی است. مسمومیت مادر ممکن است در این اثرات نامطلوب جنینی-جنی نقش داشته باشد. سمیت های مشابهی روی جنین و جنین در خرگوش هایی رخ داد که تورمیفن را در دوزهای تقریباً 40 درصد دوز توصیه شده روزانه 60 میلی گرم برای انسان (بر اساس mg/m2) دریافت کردند. یافته ها در خرگوش ها شامل افزایش از دست دادن قبل از لانه گزینی، افزایش جذب و ناهنجاری های جنینی، از جمله استخوان سازی ناقص و آنسفالی بود. دوزهای حیوانی که منجر به سمیت جنینی و جنینی شد در موش‌ها 0/1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و در خرگوش 25/1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز بود. در مدل‌های جوندگان از رشد دستگاه تناسلی جنین، تورمیفن باعث مهار رشد رحم در توله‌های ماده مشابه اثراتی که با دی‌اتیل استیل‌بسترول (DES) و تاموکسیفن مشاهده می‌شود، شد. ارتباط بالینی این تغییرات مشخص نیست. مطالعات جوندگان نوزادی برای ارزیابی پتانسیل تورمیفن برای ایجاد سایر اثرات مشابه DES در فرزندان (به عنوان مثال آدنوز واژن) انجام نشده است. آدنوز واژن در حیوانات به دنبال درمان با داروهای دیگر از این دسته اتفاق افتاد و در زنانی که در داخل رحم در معرض دی اتیل استیل‌بسترول قرار داشتند مشاهده شده است.

8.2 مادران شیرده مشخص نیست که آیا تورمیفن در شیر انسان ترشح می شود یا خیر. تورمیفن در شیر موش های شیرده دفع می شود. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از قرص های تورمیفن سیترات، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود.

8.3 استفاده در کودکان هیچ نشانه ای برای استفاده از قرص تورمیفن سیترات در بیماران اطفال وجود ندارد.

8.4 استفاده در سالمندان فارماکوکینتیک تورمیفن در 10 مرد جوان سالم و 10 زن مسن پس از یک دوز 120 میلی گرمی در شرایط ناشتا مورد مطالعه قرار گرفت. افزایش نیمه عمر حذف (4.2 در مقابل 7.2 روز) و حجم توزیع (457 در مقابل 627 L) تورمیفن در زنان مسن بدون تغییر در کلیرانس یا AUC مشاهده شد. میانگین سنی در سه مطالعه کنترل شده بین 60 تا 66 سال بود. هیچ تفاوت قابل توجهی مرتبط با سن در اثربخشی یا ایمنی قرص تورمیفن سیترات مشاهده نشد.

8.5 نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک تورمیفن و N-demethyltoremifene در افراد عادی و در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه مشابه بود.

8.6 نارسایی کبدی میانگین نیمه عمر حذف تورمیفن در 10 بیمار مبتلا به نارسایی کبدی (سیروز یا فیبروز) در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد کمتر از دو برابر افزایش یافت. فارماکوکینتیک N-demethyltoremifene در این بیماران بدون تغییر بود. ده نفر از داروهای ضد تشنج (فنوباربیتال، کلونازپام، فنی توئین و کاربامازپین) افزایش دو برابری در کلیرانس و کاهش نیمه عمر حذف تورمیفن را نشان دادند.

8.7 نژاد فارماکوکینتیک تورمیفن در بیماران نژادهای مختلف مطالعه نشده است. چهارده درصد از بیماران در مطالعه آمریکای شمالی غیرقفقازی بودند. هیچ تفاوت قابل توجهی مربوط به نژاد در اثربخشی یا ایمنی قرص تورمیفن سیترات مشاهده نشد.

قرص تورمیفن سیترات بر اساس مکانیسم اثر آن در انسان و یافته‌های افزایش سقط جنین و ناهنجاری جنین در مطالعات حیوانی، می‌تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. تورمیفن در دوزهای مادری که کمتر از دوز توصیه شده روزانه 60 میلی گرم برای انسان بر اساس mg/m2 بود، باعث ایجاد سمیت جنینی-جنی شد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار با استفاده از قرص تورمیفن سیترات وجود ندارد. اگر این دارو در دوران بارداری استفاده شود، یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شد، باید بیمار را از خطرات احتمالی آن برای جنین آگاه کرد. در مطالعات حیوانی، تورمیفن از جفت عبور کرد و در جنین جوندگان تجمع یافت. تجویز تورمیفن به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی در دوزهای تقریباً 6 درصد حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه 60 میلی‌گرم (بر اساس mg/m 2) منجر به علائم سمیت مادری و افزایش از دست دادن قبل از لانه‌گزینی، افزایش جذب، کاهش وزن جنین و ناهنجاری‌های جنینی شد. ناهنجاری های جنینی شامل ناهنجاری اندام ها، استخوان سازی ناقص، بدشکل شدن استخوان ها، ناهنجاری های دنده/ستون فقرات، آبراهه، هیدرونفروز، جابجایی بیضه و ادم زیر جلدی است. مسمومیت مادر ممکن است در این اثرات نامطلوب جنینی-جنی نقش داشته باشد. سمیت های مشابهی روی جنین و جنین در خرگوش هایی رخ داد که تورمیفن را در دوزهای تقریباً 40 درصد دوز توصیه شده روزانه 60 میلی گرم برای انسان (بر اساس mg/m2) دریافت کردند. یافته ها در خرگوش ها شامل افزایش از دست دادن قبل از لانه گزینی، افزایش جذب و ناهنجاری های جنینی، از جمله استخوان سازی ناقص و آنسفالی بود. دوزهای حیوانی که منجر به سمیت جنینی و جنینی شد در موش‌ها 0/1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و در خرگوش 25/1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز بود. در مدل‌های جوندگان از رشد دستگاه تناسلی جنین، تورمیفن باعث مهار رشد رحم در توله‌های ماده مشابه اثراتی که با دی‌اتیل استیل‌بسترول (DES) و تاموکسیفن مشاهده می‌شود، شد. ارتباط بالینی این تغییرات مشخص نیست. مطالعات جوندگان نوزادی برای ارزیابی پتانسیل تورمیفن برای ایجاد سایر اثرات مشابه DES در فرزندان (به عنوان مثال آدنوز واژن) انجام نشده است. آدنوز واژن در حیوانات به دنبال درمان با داروهای دیگر از این دسته اتفاق افتاد و در زنانی که در داخل رحم در معرض دی اتیل استیل‌بسترول قرار داشتند مشاهده شده است.

مشخص نیست که آیا تورمیفن در شیر انسان ترشح می شود یا خیر. تورمیفن در شیر موش های شیرده دفع می شود. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از قرص های تورمیفن سیترات، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود.

هیچ نشانه ای برای استفاده از قرص تورمیفن سیترات در بیماران اطفال وجود ندارد.

فارماکوکینتیک تورمیفن در 10 مرد جوان سالم و 10 زن مسن پس از یک دوز 120 میلی گرمی در شرایط ناشتا مورد مطالعه قرار گرفت. افزایش نیمه عمر حذف (4.2 در مقابل 7.2 روز) و حجم توزیع (457 در مقابل 627 L) تورمیفن در زنان مسن بدون تغییر در کلیرانس یا AUC مشاهده شد. میانگین سنی در سه مطالعه کنترل شده بین 60 تا 66 سال بود. هیچ تفاوت قابل توجهی مرتبط با سن در اثربخشی یا ایمنی قرص تورمیفن سیترات مشاهده نشد.

قرص تورمیفن سیترات برای مصرف خوراکی هر کدام حاوی 88.5 میلی گرم تورمیفن سیترات است که معادل 60 میلی گرم تورمیفن است. قرص تورمیفن سیترات یک آگونیست/آنتاگونیست استروژن است. نام شیمیایی تورمیفن: 2-{p-[(Z)-4-chloro-1,2-diphenyl-1-butenyl]phenoxy}-N,N-دی متیل اتیل آمین سیترات (1:1) است. فرمول ساختاری: و فرمول مولکولی C 26 H 28 ClNO است

• C 6 H 8 O 7 . وزن مولکولی تورمیفن سیترات 598.10 است. pK a 8.0 است. حلالیت آب در دمای 37 درجه سانتی گراد 0.63 میلی گرم در میلی لیتر و در 0.02 نیوتن HCl در دمای 37 درجه سانتی گراد 0.38 میلی گرم در میلی لیتر است. قرص تورمیفن سیترات فقط به صورت قرص برای مصرف خوراکی موجود است. مواد غیر فعال: نشاسته گلیکولات سدیم، لاکتوز مونوهیدرات، کوپوویدون، سلولز میکروکریستالی سیلیسی شده، استئارات منیزیم و آب تصفیه شده. ساختار.jpg

تورمیفن یک مشتق تری فنیل اتیلن غیر استروئیدی است. تورمیفن به گیرنده های استروژن متصل می شود و بسته به مدت درمان، گونه های حیوانی، جنسیت، اندام هدف یا نقطه پایانی انتخاب شده ممکن است فعالیت های استروژنی، ضد استروژنی یا هر دو را اعمال کند. با این حال، به طور کلی، مشتقات تری فنیل اتیلن غیر استروئیدی عمدتاً در موش‌ها و انسان‌ها ضد استروژن و در موش‌ها دارای استروژن هستند. در موش‌ها، تورمیفن باعث پسرفت تومورهای پستانی ناشی از دی‌متیل بنزانتراسن (DMBA) می‌شود. اعتقاد بر این است که اثر ضد توموری تورمیفن در سرطان سینه عمدتاً به دلیل اثرات ضد استروژنی آن است، یعنی توانایی آن در رقابت با استروژن برای مکان های اتصال در سرطان، مسدود کردن اثرات محرک رشد استروژن در تومور.

تورمیفن باعث کاهش شاخص کورنیفیکاسیون واژن ناشی از استرادیول در برخی از زنان یائسه می شود که نشان دهنده فعالیت ضد استروژنی آن است. تورمیفن همچنین دارای فعالیت استروژنیک است که با کاهش غلظت گنادوتروپین سرم (FSH و LH) نشان داده شده است. اثرات بر الکتروفیزیولوژی قلب اثر 20 میلی گرم، 80 میلی گرم و 300 میلی گرم تورمیفن بر فاصله QT در یک مطالعه تصادفی دوسوکور در افراد سالم مرد 18 تا 45 ساله مورد بررسی قرار گرفت. فاصله QT در حالت ثابت تورمیفن (روز 5 مصرف)، از جمله زمان حداکثر غلظت پلاسما (T max)، در 13 نقطه زمانی (4 ECG/نقطه زمانی) طی 24 ساعت پس از دوز در یک تجزیه و تحلیل همسان با زمان اندازه‌گیری شد. دوز 300 میلی‌گرم تورمیفن (تقریباً پنج برابر بالاترین دوز توصیه شده 60 میلی‌گرم) انتخاب شد، زیرا این دوز قرار گرفتن در معرض تورمیفن را ایجاد می‌کند که قرار گرفتن در معرض مورد انتظار را که ممکن است ناشی از تداخلات دارویی بالقوه و اختلال کبدی باشد، پوشش می‌دهد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. افزایش های مربوط به دوز و غلظت در فاصله QTc و تغییرات موج T مشاهده شد (جدول 1 را ببینید). اعتقاد بر این است که این اثرات توسط تورمیفن و N-demethyltoremifene ایجاد می شود. Toremifene هیچ تأثیری بر ضربان قلب، PR و مدت فاصله QRS نداشت [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی جعبه‌ای مراجعه کنید (5.1)]. جدول 1: طولانی شدن QTc در بازوی درمان داوطلبان مرد سالم میانگین (90% CI) ΔΔQTc، ms ΔQTc > 60 ms (n،%) QTc > 500 ms (n، %) Toremifene 20 mg (N = 47) 7 (0.9، 13.6، 13.6 میلی گرم) (21.1، 31.2) 2 (4.3%) 0 Toremifen 300 mg (N = 48) 65 (60.1، 69.2) 43 (89.6%) 5 (10.4%)

جذب - تورمیفن پس از مصرف خوراکی به خوبی جذب می شود و جذب آن تحت تأثیر غذا نیست. حداکثر غلظت پلاسما در عرض 3 ساعت به دست می آید. Toremifene فارماکوکینتیک خطی را پس از دوزهای خوراکی 10 تا 680 میلی گرم نشان می دهد. پس از دوزهای متعدد، تناسب دوز برای دوزهای 10 تا 400 میلی گرم مشاهده شد. غلظت حالت پایدار در حدود 4-6 هفته به دست آمد. توزیع - Toremifene حجم توزیع ظاهری 580 L دارد و به طور گسترده (> 99.5٪) به پروتئین های سرم، عمدتا آلبومین متصل می شود. متابولیسم - تورمیفن به طور گسترده ای متابولیزه می شود، عمدتاً توسط CYP3A4 به N-demethyltoremifene که همچنین ضد استروژن است اما با قدرت ضد توموری ضعیف in vivo. غلظت سرمی N-demethyltoremifene 2 تا 4 برابر بیشتر از toremifene در حالت پایدار است. پس از دوزهای متعدد با تورمیفن در 20 داوطلب سالم، قرار گرفتن در معرض تورمیفن پلاسما در روز 17 در مقایسه با روز 5 تقریباً 14٪ کمتر بود. قرار گرفتن در معرض N-demethyltoremifene در روز 17 در مقایسه با روز 5 تقریبا 80٪ بیشتر بود. بر اساس این داده‌ها و یک مطالعه القای آزمایشگاهی در سلول‌های کبدی انسان، احتمال القای خودکار CYP3A4 توسط تورمیفن وجود دارد. اثر القای خودکار بر اثربخشی احتمالاً پس از دوز طولانی مدت در مطالعات بالینی مشخص شد. حذف - پروفایل زمانی غلظت پلاسمایی تورمیفن پس از جذب به طور دو نمایی کاهش می یابد و نیمه عمر توزیع متوسط ​​آن حدود 4 ساعت و نیمه عمر حذف حدود 5 روز است. نیمه عمر حذف متابولیت های اصلی N-demethyltoremifene و (Deaminohydroxy) toremifene به ترتیب 6 و 4 روز بود. میانگین کلیرانس کل تورمیفن تقریباً 5 لیتر در ساعت بود. تورمیفن به صورت متابولیت ها عمدتاً از طریق مدفوع دفع می شود و حدود 10 درصد آن در طی یک دوره 1 هفته ای از طریق ادرار دفع می شود. حذف تورمیفن آهسته است، تا حدی به دلیل گردش خون روده کبدی. نارسایی کلیوی - فارماکوکینتیک تورمیفن و N-demethyltoremifene در افراد عادی و بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه مشابه بود. نارسایی کبدی - میانگین نیمه عمر حذف تورمیفن در 10 بیمار مبتلا به نارسایی کبدی (سیروز یا فیبروز) در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد کمتر از دو برابر افزایش یافت. فارماکوکینتیک N-demethyltoremifene در این بیماران بدون تغییر بود. ده نفر از داروهای ضد تشنج (فنوباربیتال، کلونازپام، فنی توئین و کاربامازپین) افزایش دو برابری در کلیرانس و کاهش نیمه عمر حذف تورمیفن را نشان دادند. بیماران سالمند - فارماکوکینتیک تورمیفن در 10 مرد جوان سالم و 10 زن مسن پس از یک دوز 120 میلی گرمی در شرایط ناشتا مورد مطالعه قرار گرفت. افزایش نیمه عمر حذف (4.2 در مقابل 7.2 روز) و حجم توزیع (457 در مقابل 627 L) تورمیفن در زنان مسن بدون تغییر در کلیرانس یا AUC مشاهده شد. میانگین سنی در سه مطالعه کنترل شده بین 60 تا 66 سال بود. هیچ تفاوت قابل توجهی مرتبط با سن در اثربخشی یا ایمنی قرص تورمیفن سیترات مشاهده نشد. غذا – سرعت و میزان جذب قرص تورمیفن سیترات تحت تأثیر غذا نیست. بنابراین قرص تورمیفن سیترات را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. نژاد - فارماکوکینتیک تورمیفن در بیماران نژادهای مختلف مورد مطالعه قرار نگرفته است. چهارده درصد از بیماران در مطالعه آمریکای شمالی غیرقفقازی بودند. هیچ تفاوت قابل توجهی مربوط به نژاد در اثربخشی یا ایمنی قرص تورمیفن سیترات مشاهده نشد.

جهش زایی و اختلال باروری مطالعات سرطان زایی مرسوم در موش های صحرایی در دوزهای 0.12 تا 12 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 1/50 تا 2 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه 60 میلی گرم برای انسان، بر اساس mg/m 2) تا 2 سال شواهد سرطان زایی را نشان ندادند. مطالعات بر روی موش با دوزهای 1.0 تا 30.0 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 15/1 تا 2 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه 60 میلی گرم برای انسان، بر اساس mg/m 2) تا 2 سال افزایش بروز تومورهای تخمدان و بیضه و افزایش بروز استئوما و استئوسارکوم را نشان داد. اهمیت یافته های موش به دلیل نقش متفاوت استروژن ها در موش و اثر استروژنی تورمیفن در موش نامشخص است. افزایش بروز تومورهای تخمدان و بیضه در موش‌ها با دیگر آگونیست‌ها/آنتاگونیست‌های استروژن انسانی که عمدتاً فعالیت استروژنی دارند در موش مشاهده شده است. هیپرپلازی آندومتر رحم در میمون‌ها پس از 52 هفته درمان با مقدار 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم و در سگ‌ها پس از 16 هفته درمان با 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم با تورمیفن (به ترتیب تقریباً 3/1 و 4/1 برابر، حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم بر کیلوگرم) مشاهده شد. Toremifene در آزمایش های آزمایشگاهی (آزمایش های باکتریایی Ames و E. coli) جهش زا نشان داده نشده است. تورمیفن در شرایط آزمایشگاهی (انحرافات کروموزومی و تشکیل ریزهسته در سلول های لنفوبلاستوئیدی MCL-5 انسان) و در داخل بدن (انحرافات کروموزومی در سلول های کبدی موش صحرایی) کلاستوژنیک است. تورمیفن به ترتیب در دوزهای 25.0 و 0.14 mg/kg/day (تقریباً 4 برابر و 1/50 حداکثر دوز توصیه شده روزانه 60 میلی‌گرم برای انسان، بر اساس mg/m2) در موش‌های صحرایی نر و ماده باعث اختلال در باروری و لقاح شد. در این دوزها، تعداد اسپرم، شاخص باروری و نرخ باروری در مردان مبتلا به آتروفی وزیکول‌های منی و پروستات کاهش یافت. در زنان، باروری و شاخص های باروری به طور قابل توجهی با افزایش از دست دادن قبل و بعد از لانه گزینی کاهش یافت. علاوه بر این، فرزندان موش های تحت درمان شاخص های تولید مثلی افسرده را نشان دادند. تورمیفن باعث آتروفی تخمدان در سگ‌ها شد که دوزهای ≥3 mg/kg/day (تقریباً 1.5 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه 60 میلی‌گرم برای انسان، بر اساس mg/m2) به مدت 16 هفته تجویز شد. تخمدان‌های کیستیک و کاهش سلولی استرومای آندومتر در میمون‌ها با دوزهای ≥1 mg/kg/day (حدود 1/3 حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه 60 میلی‌گرم برای انسان، بر اساس mg/m2) به مدت 52 هفته مشاهده شد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار خونریزی واژینال در بیمارانی که از قرص تورمیفن سیترات استفاده می کنند گزارش شده است. بیماران باید در این مورد مطلع شوند و در صورت بروز چنین خونریزی یا سایر علائم زنانگی (تغییر در ترشحات واژن، درد لگن یا فشار) با پزشک خود مشورت کنند. بیماران باید قبل از شروع درمان و در فواصل منظم در حین درمان معاینه زنان و زایمان انجام دهند. اختلالات کبدی از جمله ترانس آمینیت درجه 3 و 4، هیپربیلی روبینمی همراه با یرقان در بیمارانی که از قرص تورمیفن سیترات استفاده می کنند گزارش شده است. در حین درمان، بیماران باید آزمایشات عملکرد کبد را به صورت دوره ای انجام دهند. قرص تورمیفن سیترات ممکن است به جنین آسیب برساند و خطر سقط جنین را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان قبل از یائسگی که از قرص تورمیفن سیترات استفاده می کنند باید در طول درمان از پیشگیری از بارداری غیر هورمونی استفاده کنند و در صورت وقوع بارداری باید از خطرات احتمالی برای جنین مطلع شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به متاستازهای استخوانی باید در مورد علائم و نشانه های معمول هیپرکلسمی مطلع شوند و به آنها آموزش داده شود که در صورت بروز چنین علائم یا علائمی برای ارزیابی بیشتر با پزشک خود تماس بگیرند. بیمارانی که باید داروهای شناخته شده برای طولانی‌کردن فاصله QT یا مهارکننده‌های قوی CYP3A4 مصرف کنند، باید از تأثیر تورمیفن بر فاصله QT مطلع شوند. نشان داده شده است که Toremifene فاصله QTc را به روشی وابسته به دوز طولانی تر می کند [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. تداخلات خاص با غذاهایی که CYP3A4 را مهار می کنند، از جمله آب گریپ فروت، مطالعه نشده است، اما ممکن است غلظت تورمیفن را افزایش دهد. در طول درمان با قرص سیترات تورمیفن، بیماران باید از محصولات گریپ فروت و سایر غذاهایی که به عنوان مهار کننده CYP3A4 شناخته شده است خودداری کنند. برخی از داروهای دیگر، از جمله داروهای بدون نسخه یا مکمل های گیاهی (مانند خار مریم) و تورمیفن، می توانند غلظت داروهای همزمان را کاهش دهند [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. تولید شده برای: Rising Pharma Holdings, Inc. East Brunswick, NJ 08816 سازنده: EirGen Pharma Ltd. Waterford, Ireland تجدید نظر: 07/2025 PIR40403-01

16 نحوه تهیه/نگهداری و نحوه استفاده قرص تورمیفن سیترات، حاوی تورمیفن سیترات به مقدار معادل 60 میلی گرم تورمیفن، قرص سفید تا مایل به سفید، گرد و صاف لبه اریب با "TO" در یک طرف و ساده در پشت است. قرص تورمیفن سیترات به صورت: NDC 64980-404-03 بطری های 30 عددی موجود است در دمای 25 درجه سانتی گراد (77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار در دمای 15 تا 30 درجه سانتی گراد (59 تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید.] از گرما و نور محافظت کنید.