Toripalimab-Tpzi

در ترکیب با سیس پلاتین و جمسیتابین: 240 میلی گرم داخل وریدی هر سه هفته (2.1) به عنوان یک دارو: 3 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی هر دو هفته (2.1) انفوزیون اول: بیش از 60 دقیقه انفوزیون کنید. انفوزیون های بعدی: اگر در طول انفوزیون اول هیچ واکنشی مربوط به انفوزیون رخ نداد، انفوزیون های بعدی ممکن است طی 30 دقیقه تجویز شوند.

2.1 دوز توصیه شده دوزهای توصیه شده LOQTORZI در جدول 1 ارائه شده است. همانطور که توصیه می شود تجویز شود [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. جدول 1: نشانه دوز توصیه شده دوز توصیه شده LOQTORZI مدت درمان NPC خط اول 240 میلی گرم هر سه هفته تا پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل قبول یا تا 24 ماه. NPC مکرر 3 mg/kg هر دو هفته تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول.

2.2 تغییرات دوز هیچ کاهش دوز LOQTORZI توصیه نمی شود. به طور کلی، LOQTORZI را برای عوارض جانبی شدید (درجه 3) ناشی از سیستم ایمنی خودداری کنید. LOQTORZI را برای عوارض جانبی تهدید کننده حیات (درجه 4) با واسطه ایمنی، واکنش های شدید مکرر (درجه 3) ناشی از سیستم ایمنی که نیاز به درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی دارند یا ناتوانی در کاهش پردنیزون به 10 میلی گرم در روز یا کمتر (یا معادل 12 هفته بعد از آن) به طور دائم قطع کنید. تغییرات دوز برای LOQTORZI برای واکنش های جانبی که نیاز به مدیریت متفاوت از این دستورالعمل های کلی دارند در جدول 2 خلاصه شده است. جدول 2: اصلاحات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی شدت واکنش نامطلوب بر اساس اصطلاحات رایج برای عوارض جانبی مؤسسه ملی سرطان (NCI) نسخه 5.0 اصلاح دوز ALT=آلانین آمینوترانسفراز، AST=آسپارتات آمینوترانسفراز، DRESS=علائم دارویی، راش جانسوناسیونی سندرم، TEN=نکرولیز اپیدرمی سمی، ULN=حد بالایی از عوارض جانبی مرتبط با ایمنی طبیعی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] پنومونیت درجه 2 از رزومه LOQTORZI در بیماران با وضوح کامل یا نسبی به درجه 0-1 پس از کاهش کورتیکواستروئید خودداری کنید. در صورت عدم رفع کامل یا جزئی در طی 12 هفته پس از شروع استروئیدها یا ناتوانی در کاهش پردنیزون به 10 میلی گرم در روز یا کمتر (یا معادل آن) در عرض 12 هفته پس از شروع استروئید، برای همیشه قطع کنید. درجات 3 یا 4 قطع دائم کولیت درجه 2 یا 3 توقف درجه 4 قطع دائم هپاتیت بدون درگیری تومور در کبد AST/ALT به بیش از 3 و تا 8 برابر ULN یا بیلی روبین تام به بیش از 1.5 افزایش می یابد و تا 3 برابر ASTULT یا 8 برابر ULNAL افزایش می یابد. بیلی روبین تام به بیش از 3 برابر ULN دائمی افزایش می یابد هپاتیت با درگیری تومور کبد را قطع کنید اگر AST و ALT در ابتدا در بیماران مبتلا به درگیری کبد کمتر یا برابر با ULN باشد، LOQTORZI را بر اساس توصیه‌هایی برای هپاتیت بدون درگیری کبد متوقف یا برای همیشه قطع کنید. AST یا ALT پایه بیش از 1 و تا 3 برابر ULN است و به بیش از 5 و تا 10 برابر ULN یا پایه AST یا ALT بیش از 3 و تا 5 برابر ULN است و به بیش از 8 و تا 10 برابر ULN Hold Baseline افزایش می یابد. بیلی روبین به بیش از 3 برابر ULN افزایش می یابد برای همیشه قطع شود غدد درون ریز درجات 3 یا 4 بسته به شدت نفریت با اختلال عملکرد کلیوی افزایش کراتینین خون درجه 4 افزایش کراتینین خون تا زمان پایداری بالینی یا قطع دائم قطع شود. TEN یا DRESS درجه های میوکاردیت را برای همیشه قطع کنید 2، 3، یا 4 قطع دائم سمیت های عصبی درجه 2 توقف درجه 3-4 قطع دائم سایر واکنش های نامطلوب واکنش های مربوط به انفوزیون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] درجه 1 یا 2 وقفه یا کاهش سرعت انفوزیون 3-4 Grade 2.3 آماده سازی و تجویز آماده سازی برای انفوزیون داخل وریدی محلول برای ذرات معلق و تغییر رنگ محلول شفاف تا کمی مادی، بی رنگ تا کمی زرد است. در صورت مشاهده ذرات قابل مشاهده، ویال را دور بیندازید. حجم مورد نیاز LOQTORZI را برداشته و به آرامی در یک کیسه انفوزیون 100 میلی لیتری یا 250 میلی لیتری حاوی 0.9% سدیم کلرید تزریقی، USP تزریق کنید. محلول رقیق شده را با وارونگی ملایم مخلوط کنید. تکان نخورید. غلظت نهایی محلول رقیق شده باید بین 1 میلی گرم در میلی لیتر تا 3 میلی گرم در میلی لیتر باشد. هر قسمت استفاده نشده باقی مانده در ویال را دور بریزید. محلول ذخیره سازی رقیق شده برای تزریق LOQTORZI حاوی مواد نگهدارنده نیست. اگر محلول رقیق شده بلافاصله تجویز نشد، یکی از موارد زیر را ذخیره کنید: در دمای اتاق، 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت)، از زمان رقیق شدن تا پایان انفوزیون، بیش از 8 ساعت طول نمی کشد. پس از 8 ساعت محلول رقیق شده در دمای اتاق را دور بریزید. یا در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) به مدت حداکثر 24 ساعت از زمان رقیق شدن تا پایان انفوزیون در یخچال نگهداری شود. در صورت نگهداری در یخچال، اجازه دهید محلول رقیق شده قبل از مصرف به دمای اتاق برسد. محلول رقیق شده در یخچال را پس از 24 ساعت دور بریزید. یخ نزنید. تجویز محلول رقیق شده را به صورت داخل وریدی از طریق پمپ انفوزیون با استفاده از فیلتر آسپتیک درون خطی (0.2 یا 0.22 میکرون) تجویز کنید. انفوزیون اول: حداقل 60 دقیقه دم کنید. تزریقات بعدی: اگر هیچ واکنش مرتبط با انفوزیون در طول انفوزیون اول رخ نداد، انفوزیون های بعدی ممکن است در طی 30 دقیقه تجویز شوند [به اصلاحات دوز (2.2) مراجعه کنید]. سایر داروها را از طریق همان خط وریدی تجویز نکنید. هنگامی که LOQTORZI در همان روز شیمی درمانی تجویز می شود، باید قبل از شیمی درمانی تجویز شود. برای اطلاعات دوز توصیه شده به اطلاعات تجویز سیس پلاتین و جمسیتابین مراجعه کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش‌های نامطلوب ناشی از سیستم ایمنی (5.1) واکنش‌های نامطلوب ناشی از ایمنی، که ممکن است شدید یا کشنده باشند، می‌توانند در هر سیستم عضوی یا بافتی رخ دهند، از جمله موارد زیر: پنومونیت با واسطه ایمنی، کولیت با واسطه ایمنی، هپاتیت با واسطه ایمنی، غدد درون ریز با واسطه ایمنی، نفریت با واسطه ایمنی با اختلال عملکرد کلیه، واکنش های جانبی پوستی با واسطه ایمنی، و رد پیوند عضو جامد. برای شناسایی و مدیریت اولیه نظارت کنید. آنزیم های کبدی، کراتینین و عملکرد تیروئید را در ابتدا و به طور دوره ای در طول درمان ارزیابی کنید. (5.1) بر اساس شدت و نوع واکنش متوقف شود یا به طور دائم قطع شود. (5.1) واکنش های مربوط به انفوزیون: قطع، کاهش سرعت انفوزیون، یا قطع دائم LOQTORZI بر اساس شدت واکنش. ( 5.2 ) عوارض HSCT آلوژنیک : در بیمارانی که HSCT آلوژنیک را قبل یا بعد از درمان با آنتی بادی مسدودکننده PD-1/PD-L1 دریافت می کنند، ممکن است عوارض کشنده و جدی دیگر رخ دهد. (5.3) سمیت جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین و استفاده از روش موثر پیشگیری از بارداری توصیه کنید. (5.4، 8.1، 8.3)

5.1 عوارض جانبی شدید و کشنده با واسطه ایمنی LOQTORZI یک آنتی بادی مونوکلونال است که به دسته ای از داروها تعلق دارد که به گیرنده مرگ برنامه ریزی شده-1 (PD-1) یا PD-لیگاند 1 (PD-L1) متصل می شوند و به طور بالقوه مسیر ایمنی PD-1/PD-L1 را مسدود می کنند و در نتیجه مسیر ایمنی بالقوه را از بین می برند. تحمل و ایجاد واکنش های جانبی ناشی از سیستم ایمنی. واکنش‌های جانبی مهم با واسطه ایمنی که در زیر هشدارها و اقدامات احتیاطی فهرست شده‌اند، ممکن است شامل همه واکنش‌های شدید و کشنده ناشی از ایمنی نباشند. واکنش‌های نامطلوب ناشی از سیستم ایمنی، که ممکن است شدید یا کشنده باشد، می‌تواند در هر سیستم یا بافتی رخ دهد و می‌تواند بیش از یک سیستم بدن را به طور همزمان تحت تاثیر قرار دهد. واکنش‌های جانبی ناشی از سیستم ایمنی می‌تواند در هر زمانی پس از شروع آنتی‌بادی مسدودکننده PD-1/PD-L1 رخ دهد. در حالی که واکنش‌های جانبی ناشی از سیستم ایمنی معمولاً در طول درمان با آنتی‌بادی‌های مسدودکننده PD-1/PD-L1 ظاهر می‌شوند، واکنش‌های جانبی ناشی از سیستم ایمنی نیز می‌توانند پس از قطع آنتی‌بادی‌های مسدودکننده PD-1/PD-L1 ظاهر شوند. شناسایی و مدیریت زودهنگام واکنش های جانبی ناشی از سیستم ایمنی برای اطمینان از استفاده ایمن از آنتی بادی های مسدود کننده PD-1/PD-L1 ضروری است. علائم و نشانه‌هایی را که ممکن است تظاهرات بالینی واکنش‌های نامطلوب ناشی از سیستم ایمنی باشند، به دقت بررسی کنید. آنزیم های کبدی، کراتینین و عملکرد تیروئید را در ابتدا و به طور دوره ای در طول درمان ارزیابی کنید. در موارد مشکوک به عوارض جانبی ناشی از سیستم ایمنی، کار مناسب را برای حذف علل جایگزین، از جمله عفونت، آغاز کنید. مدیریت پزشکی را به سرعت، از جمله مشاوره تخصصی در صورت لزوم، موسس کنید. بسته به شدت مصرف LOQTORZI را متوقف یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. به طور کلی، اگر LOQTORZI نیاز به قطع یا قطع داشت، درمان سیستمیک کورتیکواستروئید (1 تا 2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز پردنیزون یا معادل آن) را تا بهبود به درجه 1 یا کمتر انجام دهید. پس از بهبود به درجه 1 یا کمتر، کاهش کورتیکواستروئید را شروع کنید و حداقل به مدت یک ماه به کاهش ادامه دهید. در بیمارانی که واکنش‌های جانبی ناشی از سیستم ایمنی با درمان کورتیکواستروئیدی کنترل نمی‌شوند، تجویز سایر سرکوب‌کننده‌های ایمنی سیستمیک را در نظر بگیرید. دستورالعمل‌های مدیریت مسمومیت برای واکنش‌های جانبی که لزوماً به استروئیدهای سیستمیک نیاز ندارند (به عنوان مثال، غدد درون ریز و واکنش‌های پوستی) در زیر مورد بحث قرار می‌گیرند. پنومونیت با واسطه ایمنی LOQTORZI در ترکیب با سیس پلاتین و جمسیتابین LOQTORZI در ترکیب با سیس پلاتین و جمسیتابین می تواند باعث پنومونی با واسطه ایمنی شود. در بیمارانی که با سایر آنتی بادی های مسدود کننده PD-1/PD-L1 درمان می شوند، بروز پنومونیت در بیمارانی که قبلاً اشعه قفسه سینه دریافت کرده اند بیشتر است. پنومونیت ناشی از ایمنی در 2.1٪ (3/146) از بیماران دریافت کننده LOQTORZI، از جمله عوارض جانبی درجه 2 (1.4٪) رخ داد. پنومونیت در 67% (2/3) از این بیماران برطرف شد. LOQTORZI به عنوان یک عامل تک عامل LOQTORZI می تواند باعث پنومونیت با واسطه ایمنی شود. در بیمارانی که با سایر آنتی بادی های مسدود کننده PD-1/PD-L1 درمان می شوند، بروز پنومونیت در بیمارانی که قبلاً اشعه قفسه سینه دریافت کرده اند بیشتر است. پنومونیت ناشی از ایمنی در 2.6% (22/851) از بیماران دریافت کننده LOQTORZI رخ داد که شامل عوارض جانبی کشنده (0.2%)، درجه 3 (0.7%) و درجه 2 (1.1%) بود. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 82% (22/18) بیماران مبتلا به پنومونی مورد نیاز بود. پنومونیت منجر به قطع دائمی LOQTORZI در 1.2% (10/851) از بیماران شد. پنومونیت در 23% (5/22) از این بیماران برطرف شد. کولیت LOQTORZI با واسطه ایمنی می تواند باعث کولیت با واسطه ایمنی شود که ممکن است همراه با اسهال ظاهر شود. عفونت/فعال شدن مجدد سیتومگالوویروس (CMV) در بیماران مبتلا به کولیت با واسطه ایمنی مقاوم به کورتیکواستروئید گزارش شده است. در موارد کولیت مقاوم به کورتیکواستروئید، تکرار کار عفونی را برای حذف علل جایگزین در نظر بگیرید. LOQTORZI به عنوان یک کولیت تک عاملی با واسطه ایمنی در 0.4٪ (3/851) از بیماران دریافت کننده LOQTORZI، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (0.2٪) و درجه 2 (0.1٪) رخ داد. کولیت در هر 3 بیمار برطرف شد. سمیت کبدی و هپاتیت با واسطه ایمنی LOQTORZI در ترکیب با سیس پلاتین و جمسیتابین LOQTORZI در ترکیب با سیس پلاتین و جمسیتابین می تواند باعث هپاتیت با واسطه ایمنی شود. هپاتیت ناشی از ایمنی در 0.7٪ (1/146) از بیمارانی که LOQTORZI در ترکیب با سیس پلاتین و جمسیتابین دریافت کردند، رخ داد که یک واکنش جانبی درجه 3 (0.7٪) بود. بیمار مبتلا به هپاتیت با واسطه ایمنی به کورتیکواستروئیدهای سیستمیک نیاز دارد. LOQTORZI به عنوان یک عامل تک عامل LOQTORZI می تواند باعث هپاتیت با واسطه ایمنی شود. هپاتیت ناشی از ایمنی در 3.3% (28/851) از بیماران دریافت کننده LOQTORZI رخ داد که شامل عوارض جانبی درجه 4 (0.8%)، درجه 3 (2.1%) و درجه 2 (0.4%) بود. هپاتیت منجر به قطع دائمی LOQTORZI در 1.1% از بیماران و قطع مصرف LOQTORZI در 0.8% از بیماران شد. هپاتیت در 54 درصد (28/15) این بیماران برطرف شد. غدد درون ریز با واسطه ایمنی نارسایی آدرنال LOQTORZI می تواند باعث نارسایی اولیه یا ثانویه آدرنال شود. برای نارسایی آدرنال درجه 2 یا بالاتر، درمان علامتی، از جمله جایگزینی هورمون، همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، شروع کنید. بسته به شدت مصرف LOQTORZI را متوقف یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. LOQTORZI به عنوان یک نارسایی آدرنال تک عاملی در 0.5٪ (4/851) از بیماران دریافت کننده LOQTORZI رخ داد که شامل عوارض جانبی درجه 2 (0.4٪) و درجه 1 (0.1٪) بود. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 75% (3/4) از بیماران مبتلا به نارسایی آدرنال مورد نیاز بود. نارسایی آدرنال در 0.1% (1/851) از بیماران منجر به عدم مصرف LOQTORZI شد. در یکی از بیمارانی که LOQTORZI در آن ممنوع بود، LOQTORZI پس از بهبود علائم مجدداً شروع شد. Hypophysiitis LOQTORZI می تواند باعث هیپوفیزیت با واسطه ایمنی شود. هیپوفیزیت می تواند با علائم حاد همراه با اثرات توده ای مانند سردرد، فتوفوبیا یا نقص میدان بینایی ظاهر شود. هیپوفیزیت می تواند باعث کم کاری هیپوفیز شود. همانطور که نشان داده شده است، جایگزینی هورمون را شروع کنید. بسته به شدت مصرف LOQTORZI را متوقف یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. LOQTORZI به عنوان یک هیپوفیزیت تک عاملی در 0.4٪ (3/851) از بیماران دریافت کننده LOQTORZI رخ داد که شامل عوارض جانبی درجه 3 (0.2٪) و درجه 2 (0.1٪) بود. هر سه بیمار کورتیکواستروئیدهای سیستمیک دریافت کردند. هیپوفیزیت منجر به قطع دائمی LOQTORZI در 0.1٪ (1/851) از بیماران و قطع LOQTORZI در 0.1٪ (1/851) از بیماران شد. یکی از بیمارانی که LOQTORZI در او متوقف شده بود، LOQTORZI را دوباره شروع کرد. اختلالات تیروئید LOQTORZI می تواند باعث اختلالات تیروئید با واسطه ایمنی شود. تیروئیدیت می تواند با یا بدون غدد درون ریز ظاهر شود. کم کاری تیروئید می تواند به دنبال پرکاری تیروئید باشد. جایگزینی هورمون را برای کم کاری تیروئید شروع کنید یا مدیریت پزشکی پرکاری تیروئید را طبق علائم بالینی انجام دهید. بسته به شدت مصرف LOQTORZI را متوقف یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. LOQTORZI در ترکیب با سیس پلاتین و جمسیتابین تیروئیدیت در 2.1٪ (3/146) از بیماران دریافت کننده LOQTORZI همراه با سیس پلاتین و جمسیتابین، از جمله درجه 2 (1.4٪) رخ داد. سه بیمار به درمان جایگزینی هورمون تیروئید نیاز داشتند. تیروئیدیت در یکی از 3 بیمار برطرف شد. پرکاری تیروئید در 1.4٪ (2/146) از بیمارانی که LOQTORZI همراه با سیس پلاتین و جمسیتابین دریافت می کردند، رخ داد. پرکاری تیروئید در این 2 بیمار برطرف شد. کم کاری تیروئید در 30٪ (146/44) از بیمارانی که LOQTORZI همراه با سیس پلاتین و جمسیتابین دریافت می کردند، از جمله درجه 2 (24٪) و درجه 1 (6٪) رخ داد. 80 درصد از 44 بیمار به درمان جایگزینی هورمون تیروئید نیاز داشتند. LOQTORZI در 2.1٪ (3/146) از بیماران خودداری شد. از 3 بیمار که LOQTORZI در آنها متوقف شد، 2 بیمار LOQTORZI را مجدداً شروع کردند. LOQTORZI به عنوان یک تیروئیدیت تک عاملی در 0.6٪ (5/851) از بیماران دریافت کننده LOQTORZI، از جمله درجه 2 (0.1٪) رخ داد. دو نفر از این 5 بیمار کورتیکواستروئیدهای سیستمیک دریافت کردند و 2 بیمار نیاز به درمان جایگزینی هورمون تیروئید داشتند. تیروئیدیت در 2 بیمار از 5 بیمار برطرف شد. پرکاری تیروئید در 7٪ (55/851) از بیماران دریافت کننده LOQTORZI، از جمله درجه 2 (1.9٪) رخ داد. پرکاری تیروئید در 85 درصد (55/47) بیماران برطرف شد. کم کاری تیروئید در 15% (128/851) از بیماران دریافت کننده LOQTORZI از جمله درجه 2 (8%) رخ داد. 63 درصد از 128 بیمار به درمان جایگزینی هورمون تیروئید نیاز داشتند. LOQTORZI در 0.5 درصد از بیماران خودداری شد. از 4 بیمار که LOQTORZI در آنها متوقف شد، 3 بیمار LOQTORZI را مجدداً شروع کردند. دیابت نوع 1، که می تواند در بیماران مبتلا به کتواسیدوز دیابتی از نظر قند خون یا سایر علائم و نشانه های دیابت مانیتور شود. درمان با انسولین را طبق علائم بالینی شروع کنید. بسته به شدت مصرف LOQTORZI را متوقف یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. LOQTORZI به عنوان یک دیابت شیرین تک عاملی در 0.9٪ (8/851) از بیماران دریافت کننده LOQTORZI رخ داد که شامل درجه 4 (0.1٪)، درجه 3 (0.7٪) و درجه 2 (0.1٪) بود. دیابت شیرین در 0.4 درصد از بیماران منجر به قطع دائمی درمان شد. شش نفر از 8 بیمار (75%) مبتلا به دیابت نیاز به درمان طولانی مدت انسولین داشتند. نفریت ناشی از سیستم ایمنی با اختلال عملکرد کلیه LOQTORZI در ترکیب با سیس پلاتین و جمسیتابین LOQTORZI در ترکیب با سیس پلاتین و جمسیتابین می تواند باعث نفریت با واسطه ایمنی شود. نفریت با واسطه ایمنی در 0.7٪ (1/146) از بیماران دریافت کننده LOQTORZI رخ داد. یک بیمار مبتلا به نفریت با واسطه ایمنی (درجه 4) به کورتیکواستروئیدهای سیستمیک و نفریت نیاز داشت که منجر به قطع LOQTORZI شد. نفریت در این بیمار برطرف شد. LOQTORZI به عنوان یک عامل تک عامل LOQTORZI می تواند باعث نفریت با واسطه ایمنی شود. نفریت با واسطه ایمنی در 0.5٪ (4/851) از بیماران دریافت کننده LOQTORZI، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (0.5٪) رخ داد. نفریت در 75% (3/4) این بیماران برطرف شد. عوارض جانبی درماتولوژیک با واسطه ایمنی LOQTORZI می تواند باعث ایجاد بثورات یا درماتیت ناشی از سیستم ایمنی شود. درماتیت لایه بردار، از جمله سندرم استیونز-جانسون (SJS)، بثورات دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN)، با آنتی بادی های مسدود کننده PD-1/PD-L1 رخ داده است. نرم کننده های موضعی و/یا کورتیکواستروئیدهای موضعی ممکن است برای درمان بثورات غیر لایه بردار خفیف تا متوسط ​​کافی باشند. بسته به شدت مصرف LOQTORZI را متوقف یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. LOQTORZI در ترکیب با سیس پلاتین و جمسیتابین عوارض جانبی پوستی با واسطه ایمنی در 8% (12/146) از بیماران دریافت کننده LOQTORZI رخ داد که شامل عوارض جانبی درجه 3 (3.4%) و درجه 2 (1.4%) بود. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 25٪ (3/12) از بیماران با واکنش های جانبی درماتولوژیک با واسطه ایمنی مورد نیاز بود. عوارض جانبی درماتولوژیک با واسطه ایمنی منجر به قطع دائمی LOQTORZI در 2.1٪ (3) از بیماران شد. عوارض جانبی پوستی با واسطه ایمنی در 92% (12/11) از این بیماران برطرف شد. LOQTORZI به‌عنوان یک واکنش‌های جانبی درماتولوژیک با واسطه ایمنی تک عاملی در 4٪ (34/851) از بیماران دریافت کننده LOQTORZI رخ داد که شامل عوارض جانبی درجه 3 (0.4٪) و درجه 2 (1.4٪) بود. عوارض جانبی درماتولوژیک با واسطه ایمنی منجر به عدم مصرف LOQTORZI در 0.4% (3) از بیماران شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 12٪ (4/34) از بیماران با واکنش های جانبی درماتولوژیک با واسطه ایمنی مورد نیاز بود. عوارض جانبی پوستی با واسطه ایمنی در 71 درصد (34/24) از این بیماران برطرف شد. سایر واکنش‌های جانبی با واسطه ایمنی واکنش‌های جانبی بالینی قابل توجه با واسطه ایمنی در بیمارانی که LOQTORZI دریافت کرده‌اند یا با استفاده از سایر آنتی‌بادی‌های مسدودکننده PD1/PD-L1 گزارش شده‌اند، با بروز کمتر از 1% (مگر اینکه به طور دیگری ذکر شده باشد) رخ داده است. موارد شدید یا کشنده برای برخی از این عوارض جانبی گزارش شده است. قلبی / عروقی: میوکاردیت، پریکاردیت، واسکولیت، افیوژن پریکارد سیستم عصبی: مننژیت، آنسفالیت، میلیت و دمیلیناسیون، سندرم میاستنیک/میاستنی گراویس (شامل تشدید)، سندرم گیلن باره، پارزی عصبی، پارزی عصبی، نوروپاتی التهابی U، سایر نوروپاتی التهابی چشمی، نوروپاتی التهابی اوکولار. برخی موارد می تواند با جداشدگی شبکیه همراه باشد. درجات مختلف اختلال بینایی، از جمله نابینایی، ممکن است رخ دهد. اگر یووئیت همراه با سایر واکنش‌های نامطلوب ناشی از سیستم ایمنی رخ دهد، سندرم شبه Vogt-Koyanagi-Harada را در نظر بگیرید، زیرا ممکن است نیاز به درمان با استروئیدهای سیستمیک برای کاهش خطر از دست دادن دائمی بینایی داشته باشد. دستگاه گوارش: پانکراتیت شامل افزایش سطح آمیلاز و لیپاز سرم، گاستریت، دوازدهه عضلانی اسکلتی و بافت همبند: میوزیت/پلی میوزیت، رابدومیولیز (و عواقب مرتبط با آن، از جمله نارسایی کلیوی)، آرتریت، پلی میالژی روماتیکا، درماتومیوزیت پارآتوئیدی/هیمونوکرینیسم: کم خونی همولیتیک، کم خونی آپلاستیک، لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک، سندرم پاسخ التهابی سیستمیک، لنفادنیت نکروزان هیستوسیتیک (لنفادنیت کیکوچی)، سارکوئیدوز، پورپورای ترومبوسیتوپنیک ایمنی، رد پیوند عضو جامد، رد پیوند پیوندی دیگر. دیگر: سندرم همپوشانی میوکاردیت-میوزیت-میاستنی گراویس (یا شبیه میاستنی) که به عنوان بروز همزمان دو یا هر سه واکنش نامطلوب گزارش شده است. LOQTORZI در ترکیب با سیس پلاتین و جمسیتابین واکنش های مربوط به انفوزیون در 4.1٪ از بیمارانی که LOQTORZI همراه با سیس پلاتین و جمسیتابین دریافت می کنند، از جمله واکنش های درجه 2 (0.7٪) گزارش شده است. LOQTORZI به عنوان یک داروی منفرد واکنش های مربوط به انفوزیون در 2٪ از 851 بیمار دریافت کننده LOQTORZI به عنوان یک دارو، از جمله درجه 3 (0.1٪) و درجه 2 (0.6٪) رخ داد. LOQTORZI برای یک واکنش مربوط به انفوزیون درجه 3 خودداری شد. بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های واکنش‌های مربوط به انفوزیون از جمله تشنج، لرز، خس‌خس سینه، خارش، برافروختگی، بثورات پوستی، افت فشار خون، هیپوکسمی و تب کنترل کنید. برای واکنش های خفیف (درجه 1) یا متوسط ​​(درجه 2) مربوط به انفوزیون، سرعت انفوزیون را قطع یا کاهش دهید. برای واکنش های شدید (درجه 3) یا تهدید کننده زندگی (درجه 4) مربوط به انفوزیون، انفوزیون را متوقف کرده و برای همیشه LOQTORZI را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.3 عوارض HSCT آلوژنیک عوارض کشنده و سایر عوارض جدی می تواند در بیمارانی رخ دهد که پیوند سلول های بنیادی خونساز آلوژنیک (HSCT) را قبل یا بعد از درمان با آنتی بادی مسدودکننده PD-1/PD-L1 دریافت می کنند. عوارض مرتبط با پیوند عبارتند از بیماری پیوند در مقابل میزبان (GVHD)، GVHD حاد، GVHD مزمن، بیماری انسداد وریدی کبدی (VOD) پس از کاهش شدت، و سندرم تب نیاز به استروئید (بدون علت عفونی مشخص). این عوارض ممکن است علیرغم درمان مداخله ای بین انسداد PD-1/PD-L1 و HSCT آلوژنیک رخ دهد. بیماران را از نزدیک برای شواهدی از عوارض مرتبط با پیوند دنبال کنید و به سرعت مداخله کنید. مزایا در مقابل خطرات درمان با آنتی بادی مسدودکننده PD-1/PD-L1 قبل یا بعد از HSCT آلوژنیک را در نظر بگیرید.

5.4 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثرش، LOQTORZI در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. مطالعات حیوانی نشان داده است که مهار مسیر PD-1/PD-L1 می تواند منجر به افزایش خطر رد شدن جنین در حال رشد با واسطه ایمنی شود که منجر به مرگ جنین شود. زنان را در مورد خطرات احتمالی جنین آگاه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با LOQTORZI و به مدت 4 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: واکنش‌های جانبی شدید و کشنده ناشی از سیستم ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] واکنش‌های مربوط به انفوزیون [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] عوارض HSCT آلوژنیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] (≥ 20%) عبارتند از تهوع، استفراغ، کاهش اشتها، یبوست، کم کاری تیروئید، بثورات پوستی، تب، اسهال، نوروپاتی محیطی، سرفه، درد اسکلتی- عضلانی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، بی خوابی، سرگیجه و کسالت. (6.1) LOQTORZI به عنوان یک عامل منفرد شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%) خستگی، کم کاری تیروئید و درد اسکلتی عضلانی است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Coherus Oncology, Inc تماس بگیرید. در 1-800-483-3692 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. The data described in the WARNINGS AND PRECAUTIONS section reflect exposure to LOQTORZI at a dose of 240 mg every 3 weeks in combination with up to 6 cycles of cisplatin and gemcitabine, followed by LOQTORZI 240 mg IV every 3 weeks, in 146 patients with NPC enrolled in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (JUPITER-02). Among the 146 patients, 73% were exposed to LOQTORZI for 6 months or more and 54% were exposed for 12 months or more. The most common adverse reactions (≥ 20%) were: nausea (71%), vomiting (68%), decreased appetite (55%), constipation (39%), hypothyroidism (38%), rash (36%), pyrexia (32%), diarrhea (31%), peripheral neuropathy (30%), cough (26%), musculoskeletal pain (25%), upper respiratory infection (23%), insomnia (23%), dizziness (21%), and malaise (21%). The most common Grade 3 or 4 laboratory abnormalities (≥2%) were: decreased neutrophils (58%), decreased lymphocytes (57%), decreased hemoglobin (50%) decreased platelets (33%), decreased potassium (10%), decreased sodium (9%), increased alanine aminotransferase (6%) increased or decreased magnesium (4.2% each), decreased calcium (3.5%), increased aspartate aminotransferase (2.7%), and bilirubin increased (2.1%). The data described in the WARNINGS AND PRECAUTIONS section also reflects exposure to LOQTORZI as a single agent at a dose of 3 mg/kg IV every 2 weeks in 851 patients enrolled in 12 trials: one randomized, active-controlled trial and 11 open-label, non-randomized trials. The tumor types included nasopharyngeal carcinoma (n=193) or other types of tumors (n=658). Among the 851 patients treated with LOQTORZI as a single agent, 35% were exposed for 6 months or more and 20% were exposed for 12 months or more. In this pooled safety population, the most common (≥20%) adverse reactions were: fatigue (22%), hypothyroidism (20%), and musculoskeletal pain (20%). The most common Grade 3 or 4 laboratory abnormalities (≥2%), were decreased sodium (9%), decreased lymphocytes (8%), decreased hemoglobin (7%), decreased fibrinogen (4.5%), increased lipase (4.0%), increased amylase (2.9%), decreased phosphate (2.8%), increased aspartate aminotransferase (2.6%), increased glucose (2.5%), and increased triglycerides (2.1%). First-line Treatment of Metastatic or Recurrent, Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma (NPC) The safety of LOQTORZI in combination with cisplatin and gemcitabine was evaluated in JUPITER-02 [see Clinical Studies (14) ] . Key eligibility criteria were recurrent locally advanced or metastatic nasopharyngeal carcinoma (NPC) not previously treated with systemic chemotherapy for recurrent or metastatic disease. Patients with recurrent NPC after treatment with curative intent were required to have an interval of at least 6 months between the last dose of radiotherapy or chemotherapy and recurrence. Patients received LOQTORZI 240 mg (n=146) or placebo intravenously (IV) every 3 weeks (n=143), in combination with cisplatin 80 mg/m 2 IV every 3 weeks and gemcitabine 1000 mg/m 2 IV days 1 and 8 for up to 6 cycles followed by LOQTORZI 240 mg or placebo IV every 3 weeks until disease progression, unacceptable toxicity, or completion of 2 years of treatment. Among patients who received LOQTORZI, 73% were exposed for 6 months or longer and 54% were exposed for greater than one year. The median age of patients who received LOQTORZI was 48 years (range: 19 to 72), 83% male, 100% Asian, 60% had recurrent disease, and 40% presented with metastatic disease. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) was 0 (57%) or 1 (43%). Approximately 59% of patients had received at least one prior systemic therapy for locally advanced disease and 60% had received prior radiation therapy. Serious adverse reactions occurred in 43% of patients receiving LOQTORZI in combination with cisplatin and gemcitabine. Serious adverse drug reactions in ≥ 2% were thrombocytopenia (14%), neutrophil count decreased (10%), pneumonia (10%), anemia (9%), abnormal hepatic function (2.7%), and rash (2.1%). Of the patients who received LOQTORZI in combination with cisplatin and gemcitabine, there were three fatal adverse reactions (2.1%) one due to epistaxis; one due to intracranial hemorrhage associated with immune-related thrombocytopenia and coagulopathy; and one due to pneumonia. Permanent discontinuation of LOQTORZI, when given in combination with cisplatin and gemcitabine, due to an adverse reaction occurred in 12% of patients. Adverse reactions resulting in permanent discontinuation of LOQTORZI in ≥1% were pneumonia (2.1%), pulmonary tuberculosis (1.4%), rash (1.4%), and vomiting (1.4%). Dosage interruptions of LOQTORZI due to an adverse reaction occurred in 50% of patients. Adverse reactions which required dosage interruption in ≥2% were anemia (17%), decreased neutrophils (12%), thrombocytopenia (12%), acute kidney injury (4.1%), pneumonia (6%), fatigue (2.7%), upper respiratory infection (2.7%), and hypothyroidism (2.1%). Table 3 summarizes the adverse reactions in JUPITER-02. Table 3: Adverse Reactions (≥ 10%) in Patients with Recurrent, Locally Advanced or Metastatic NPC Who Received LOQTORZI in Combination with Cisplatin and Gemcitabine in JUPITER-02 Adverse Reaction NCI CTCAE v5.0. LOQTORZI Cisplatin/Gemcitabine N = 146 Placebo Cisplatin/Gemcitabine N = 143 All Grades (%) Grade 3 or 4 (%) All Grades (%) Grade 3 or 4 (%) Gastrointestinal Disorders Nausea 71 1.4 84 2.8 Vomiting 68 2.1 66 2.1 Constipation 39 0 46 0 Diarrhea 31 1.4 23 0 Stomatitis Includes mouth ulceration, stomatitis, and radiation stomatitis. 12 0 8 0.7 Metabolism and Nutrition Disorders Decreased appetite 55 0.7 63 0 Endocrine Disorders Hypothyroidism Includes hypothyroidism, tri-iodothyronine decreased, tri-iodothyronine free decreased, and thyroiditis. 38 0.7 17 0 Skin Disorders Rash Includes acneiform dermatitis, allergic dermatitis, catheter-site rash, dermatitis, drug eruption, eczema, erythema, macule, maculopapular rash, palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome, papule, pruritic rash, rash, and urticaria. 36 3.4 28 2.8 Pruritus 17 0 8 0 General Disorders Pyrexia 32 1.4 24 0.7 Malaise 21 0.7 20 0 Fatigue Includes asthenia and fatigue. 19 0.7 22 2.1 Nervous System Disorders Peripheral neuropathy Includes hypoesthesia, neuralgia, neuropathy peripheral, paresthesia, peripheral sensory neuropathy. 30 0 31 0.7 Dizziness 21 0 22 0.7 Headache 18 0 23 0.7 Respiratory, Thoracic and Mediastinal Disorders Cough Includes cough and productive cough. 26 0 27 0 Musculoskeletal Disorders Musculoskeletal pain Includes back pain, bone pain, musculoskeletal chest pain, musculoskeletal pain, myalgia, neck pain, pain in extremity, pain in jaw. 25 0 25 0.7 Infections Upper respiratory infection Includes acute sinusitis, bronchitis, laryngitis, nasopharyngitis, pharyngitis, respiratory tract infection, rhinitis, sinusitis, and upper respiratory tract infection. 23 3.4 13 2.8 Pneumonia Includes aspiration pneumonia and pneumonia 18 11 7 3.5 Psychiatric Disorders Insomnia 23 0 17 0 Vascular Disorders Epistaxis 10 1.3 13 2.8 Hypertension Includes blood pressure increased, blood pressure systolic increased, hypertension, and hypertensive crisis. 10 6 6 4.2 Table 4 summarizes the laboratory abnormalities in JUPITER-02. Table 4: Select Laboratory Abnormalities (≥20%) That Worsened from Baseline in Patients with Recurrent, Locally Advanced or Metastatic NPC Who Received LOQTORZI in Combination with Cisplatin and Gemcitabine in JUPITER-02 Laboratory Abnormalities Each test incidence is based on the number of patients who had both baseline and at least one on-study laboratory measurement available: LOQTORZI/chemotherapy (range: 139 to 146 patients) and placebo/chemotherapy (range: 136 to 143 patients). LOQTORZI Cisplatin/Gemcitabine Placebo Cisplatin/Gemcitabine All Grades Graded per NCI CTCAE v5.0; AKP=alkaline phosphatase. ALT=alanine aminotransferase. AST=aspartate aminotransferase. (%) Grade 3 or 4 (%) All Grades (%) Grades 3 or 4 (%) Hematology Decreased hemoglobin 94 50 97 38 Decreased neutrophils 91 58 95 63 Decreased lymphocytes 88 57 88 49 Decreased platelets 71 33 66 31 Chemistry Decreased magnesium 78 4.2 77 8 Decreased sodium 63 9 62 6 Increased alanine aminotransferase 58 6 50 3.5 Increased aspartate aminotransferase 58 2.7 53 4.9 Decreased albumin 49 0 48 0 Decreased calcium 45 3.5 46 4.2 Increased lactate dehydrogenase 42 0 35 0 Increased calcium 39 0 35 0.7 Decreased potassium 40 10 39 8 Increased creatinine 39 0.7 41 0 Increased alkaline phosphatase 27 0 27 0 Decreased glucose 23 1.4 16 0 Previously Treated, Unresectable or Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma (NPC) The safety of LOQTORZI was evaluated in POLARIS-02. Eligible patients had previously treated unresectable or metastatic NPC. Patients received LOQTORZI 3 mg/kg every 2 weeks as an intravenous infusion until disease progression or unacceptable toxicity. Among patients who received LOQTORZI, 33% were exposed for 6 months or longer and 21% were exposed for greater than one year. The median age of patients who received LOQTORZI was 46 years (range: 22 to 71), 83% male, 100% Asian, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) of 0 (35%) or 1 (65%) and median weight 59 kg (range: 32 to 101 kg). Serious adverse reactions occurred in 24% of patients who received LOQTORZI. Serious adverse drug reactions in (≥2%) were pneumonia (4.7%), abnormal hepatic function (2.6%), and hyperbilirubinemia (2.1%). Fatal adverse reactions occurred in 3.7% of patients who received LOQTORZI, including death not otherwise specified (1.6%), tumor hemorrhage (0.5%), hepatic failure and thrombocytopenia (0.5%), hyponatremia (0.5%), and sudden death (0.5%). Permanent discontinuation of LOQTORZI due to an adverse reaction occurred in 9% of patients. Adverse reaction resulting in permanent discontinuation of LOQTORZI in ≥1% included pneumonia (1.1%), abnormal hepatic function (1.1%), and hyperbilirubinemia (1.1%). Dosage interruptions due to an adverse reaction occurred in 23% of patients. Adverse reactions which required dosage interruption in ≥1% were pneumonia (2.1%), thrombocytopenia (2.1%), fatigue (1.6%), hyperbilirubinemia (1.6%), anemia (1.1%), decreased appetite (1.1%), abnormal hepatic function (1.1%), hypothyroidism (1.1%), and pneumonitis (1.1%). Table 5 summarizes the adverse reactions in POLARIS-02. Table 5: Adverse Reactions (≥10%) in Patients with Previously Treated, Unresectable or Metastatic NPC Who Received LOQTORZI in POLARIS-02 Adverse Reaction Toxicity was graded per National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v4.03. LOQTORZI N=190 All Grades (%) Grade 3 or 4 (%) Endocrine Disorders Hypothyroidism Includes hypothyroidism, thyroiditis, tri-iodothyronine decreased, and tri-iodothyronine free decreased 27 0 General Disorders Fatigue Includes fatigue and asthenia 22 2.6 Pyrexia 16 0 Respiratory Disorders Cough Includes cough and productive cough. 20 0 Musculoskeletal Disorders Musculoskeletal Pain Includes musculoskeletal pain and myalgia. 18 1.1 Metabolism and Nutrition Decreased Appetite 13 1.1 Gastrointestinal Disorders Constipation 11 0 Skin and Subcutaneous Disorders Pruritus 11 0 Rash Includes dermatitis allergic, eczema, and rash. 11 0 Investigations Weight Decreased 11 0 Table 6 summarizes the laboratory abnormalities in POLARIS-02. Table 6: Select Laboratory Abnormalities (≥20%) That Worsened from Baseline in Patients with Previously Treated, Unresectable or Metastatic NPC Who Received LOQTORZI in POLARIS-02 LOQTORZI All Grades (%) Toxicity graded per NCI CTCAE v4.03. The denominator used to calculate the rate varied from 141 to 186 based on the number of patients with a baseline value and at least one post-treatment value. Grade 3 or 4 (%) Chemistry Decreased albumin 38 0.5 Decreased sodium 35 11 Decreased phosphate 32 3.2 Increased aspartate aminotransferase 30 3.8 Decreased calcium 29 0.5 Increased alkaline phosphatase 28 2.2 Increased triglyceride 26 1.1 Increased glucose 24 1.1 Increased alanine aminotransferase 23 1.6 Hematology Decreased lymphocytes 52 9 Decreased hemoglobin 43 6