توورافنیب

OJEMDA برای درمان بیماران 6 ماهه و بزرگتر مبتلا به گلیومای با درجه پایین عودکننده یا مقاوم در کودکان (LGG) که دارای ترکیب یا بازآرایی BRAF یا جهش BRAF V600 هستند نشان داده شده است. این اندیکاسیون تحت تأیید تسریع شده بر اساس میزان پاسخ و مدت زمان پاسخ تأیید شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید و شرح مزایای بالینی در یک کارآزمایی تأییدی باشد. OJEMDA یک مهارکننده کیناز است که برای درمان بیماران 6 ماهه و بالاتر مبتلا به گلیومای با درجه پایین عودکننده یا مقاوم در کودکان (LGG) که دارای ترکیب یا بازآرایی BRAF یا جهش BRAF V600 است، نشان داده شده است. (1) این نشانه بر اساس میزان پاسخ و مدت زمان پاسخ تأیید شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید و شرح مزایای بالینی در یک کارآزمایی تأییدی باشد.

قرص: 100 میلی گرم: قرص های نارنجی، پوشش داده شده، بیضی شکل با علامت "100"; در یک طرف و "D101" در طرف مقابل. هر قرص حاوی 100 میلی گرم توورافنیب است. برای سوسپانسیون خوراکی: 25 میلی گرم در میلی لیتر: پودر سفید تا سفید. پس از بازسازی، هر میلی لیتر سوسپانسیون توورافنیب با طعم توت فرنگی حاوی 25 میلی گرم توورافنیب است. هر بطری 300 میلی گرم توورافنیب در 12 میلی لیتر تحویل می دهد. قرص ها: 100 میلی گرم (3) برای سوسپانسیون خوراکی: 25 میلی گرم در میلی لیتر (3)

هیچ کدام هیچ کدام. (4)

مهارکننده های متوسط ​​و قوی CYP2C8: از مصرف همزمان با OJEMDA خودداری کنید. (7.1). القا کننده های متوسط ​​و قوی CYP2C8: از مصرف همزمان با OJEMDA خودداری کنید. (7.1). برخی از سوبستراهای CYP3A: از مصرف همزمان OJEMDA با سوبستراهای CYP3A در جایی که حداقل تغییرات غلظت می تواند باعث کاهش اثربخشی شود، خودداری کنید. (7.2). داروهای ضد بارداری هورمونی: از مصرف همزمان با OJEMDA خودداری کنید. (7.2).

7.1 اثرات سایر داروها بر OJEMDA جدول 8 تداخلات دارویی را توضیح می دهد که در آن مصرف همزمان با داروی دیگری بر OJEMDA تأثیر می گذارد. جدول 8 مصرف همزمان با سایر داروهایی که بر استفاده از مهارکننده‌های قوی یا متوسط ​​CYP2C8 OJEMDA تأثیر می‌گذارند، پیشگیری یا مدیریت از مصرف همزمان OJEMDA با یک مهارکننده قوی یا متوسط ​​CYP2C8 اجتناب کنید. مکانیسم و ​​اثرات بالینی Tovorafenib یک سوبسترای CYP2C8 است. پیش‌بینی می‌شود که مهارکننده‌های قوی یا متوسط ​​CYP2C8 بر اساس درک مکانیکی از حذف آن، قرار گرفتن در معرض tovorafenib را افزایش دهند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی با OJEMDA را افزایش دهد. القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP2C8 پیشگیری یا مدیریت از مصرف همزمان OJEMDA با یک القاء کننده CYP2C8 قوی یا متوسط ​​خودداری کنید. مکانیسم و ​​اثرات بالینی Tovorafenib یک سوبسترای CYP2C8 است. پیش‌بینی می‌شود که القاکننده‌های قوی یا متوسط ​​CYP2C8 بر اساس درک مکانیکی از حذف آن، مواجهه با توورافنیب را کاهش دهند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی OJEMDA را کاهش دهد.

7.2 اثرات OJEMDA بر سایر داروها جدول 9 تداخلات دارویی را که در آن تجویز همزمان با OJEMDA بر داروی دیگری تأثیر می گذارد، توضیح می دهد. جدول 9 مصرف همزمان با OJEMDA که بر استفاده از سایر داروها تأثیر می گذارد سوبستراهای CYP3A پیشگیری یا مدیریت داروهای ضد بارداری هورمونی: از مصرف همزمان داروهای ضد بارداری هورمونی با OJEMDA خودداری کنید. اگر مصرف همزمان اجتناب ناپذیر است، در طول مصرف همزمان و به مدت 28 روز پس از قطع OJEMDA از یک روش ضد بارداری غیرهورمونی موثر اضافی استفاده کنید. سایر سوبستراهای CYP3A: از مصرف همزمان OJEMDA با برخی از سوبستراهای CYP3A در جایی که حداقل تغییرات غلظت ممکن است منجر به شکست های درمانی جدی شود، خودداری کنید. اگر مصرف همزمان اجتناب ناپذیر است، بیماران را از نظر از دست دادن اثربخشی تحت نظر بگیرید، مگر اینکه در اطلاعات تجویز برای سوبستراهای CYP3A توصیه شده باشد. مکانیسم و ​​اثرات بالینی Tovorafenib یک القاکننده CYP3A است. پیش‌بینی می‌شود که توورافنیب قرار گرفتن در معرض برخی از سوبستراهای CYP3A را کاهش دهد، جایی که تغییرات حداقل غلظت ممکن است منجر به شکست‌های درمانی جدی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی این بسترها را کاهش دهد. مصرف همزمان با داروهای ضد بارداری هورمونی (سوبسترای CYP3A) ممکن است قرار گرفتن در معرض پروژستین-x و اتینیل استرادیول را کاهش دهد، که ممکن است منجر به شکست پیشگیری از بارداری و/یا افزایش خونریزی اولیه شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید.

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2) ناباروری: ممکن است باروری را در مردان و زنان مختل کند. (8.3)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، OJEMDA می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از OJEMDA در زنان باردار وجود ندارد. تجویز خوراکی توورافنیب به موش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به مرگ جنین در مواجهه 0.8 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده بر اساس AUC شد (به داده ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، تجویز خوراکی توورافنیب در روز به موش های باردار در طول دوره اندام زایی از روزهای 7 تا 17 حاملگی با دوزهای 37.5، 75 و 150 میلی گرم بر کیلوگرم منجر به تحلیل زودهنگام و از دست دادن کل بستر در تمام دوزها شد. دوز 37.5 mg/kg/day تقریباً 0.8 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده بر اساس AUC است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود توورافنیب یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آنها بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. با توجه به احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکان شیرده از OJEMDA، به زنان شیرده توصیه کنید در طول درمان با OJEMDA و به مدت 2 هفته پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری OJEMDA می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زنان باردار شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت حاملگی را در زنان دارای پتانسیل باروری قبل از شروع OJEMDA بررسی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با OJEMDA و به مدت 28 روز پس از آخرین دوز، از روش‌های پیشگیری غیر هورمونی موثر استفاده کنند. OJEMDA می تواند داروهای ضد بارداری هورمونی را بی اثر کند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید. مردان به بیماران مرد با شریک زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با OJEMDA و به مدت 2 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری بر اساس یافته‌ها در حیوانات، OJEMDA ممکن است بر باروری در مردان و زنان بالقوه باروری تأثیر بگذارد. اثرات بر باروری حیوانات نر برگشت پذیر بود. اثرات بر باروری حیوانات ماده قابل برگشت نبود [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی OJEMDA در کودکان 6 ماهه به بالا با LGG کودکان مبتلا به عود یا مقاوم به درمان که دارای ترکیب یا بازآرایی BRAF یا جهش BRAF V600 است بر اساس داده‌های یک مطالعه بالینی چند مرکزی، برچسب باز، تک بازویی (14) بالینی سه‌گانه ثابت شده است. اثربخشی OJEMDA در 76 بیمار مبتلا به LGG اطفال عودکننده یا مقاوم مورد بررسی قرار گرفت. ایمنی OJEMDA در 137 بیمار مبتلا به LGG اطفال عودکننده یا مقاوم در FIREFLY-1 (بازوهای 1 و 2) مورد ارزیابی قرار گرفت. از این 137 بیمار، 2٪ (n=3) از 6 ماه تا کمتر از 2 سال، 67٪ (n=92) از 2 سال تا کمتر از 12 سال و 31٪ (n=42) بیشتر از 12 سال بودند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. C max و AUC در بیماران اطفال 11 ماهه تا 17 ساله در محدوده مقادیر مشاهده شده در بزرگسالان با همان دوز در هر سطح بدن بود. ایمنی و اثربخشی OJEMDA در بیماران کمتر از 6 ماه ثابت نشده است. تأثیر بر رشد بیماران مبتلا به LGG کودکان تحت درمان با OJEMDA تا 24 ماه، کاهش نسبت به سطح پایه در امتیاز Z برای قد در مقایسه با داده‌های هنجاری همسان با سن و جنس را نشان داد. در میان 35 بیمار که کاهش سرعت رشد را تجربه کردند و رادیوگرافی دستی برای ارزیابی سن استخوان انجام شد، هیچ مدرکی دال بر بسته شدن زودرس صفحات رشد اپی فیزیال یا افزایش سن استخوانی وجود نداشت. بیمارانی که پس از قطع درمان با OJEMDA دنبال شدند، بهبود رشد و افزایش Z-score را نشان دادند. رشد را به طور معمول در طول درمان کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کبدی برای بیماران مبتلا به اختلال کبدی خفیف (بیلی روبین ≤ حد بالای طبیعی (ULN) و آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) > ULN یا بیلی روبین > 1× تا 1.5× ULN و هر گونه AST) تنظیم دوز توصیه نمی شود. OJEMDA در بیماران مبتلا به اختلال کبدی متوسط ​​(بیلی روبین > 1.5× تا 3× ULN و هر AST) تا شدید (بیلی روبین > 3× ULN و هر AST) نارسایی کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز برای بیماران با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​توصیه نمی شود (eGFR ≥ 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع محاسبه شده توسط معادله شوارتز یا معادله MDRD). OJEMDA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) مورد مطالعه قرار نگرفته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، OJEMDA می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از OJEMDA در زنان باردار وجود ندارد. تجویز خوراکی توورافنیب به موش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به مرگ جنین در مواجهه 0.8 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده بر اساس AUC شد (به داده ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، تجویز خوراکی توورافنیب در روز به موش های باردار در طول دوره اندام زایی از روزهای 7 تا 17 حاملگی با دوزهای 37.5، 75 و 150 میلی گرم بر کیلوگرم منجر به تحلیل زودهنگام و از دست دادن کل بستر در تمام دوزها شد. دوز 37.5 mg/kg/day تقریباً 0.8 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده بر اساس AUC است.

ایمنی و اثربخشی OJEMDA در بیماران اطفال 6 ماهه و بزرگتر با LGG اطفال عود کننده یا مقاوم به درمان که حاوی ترکیب یا بازآرایی BRAF یا جهش BRAF V600 است بر اساس داده های یک کارآزمایی بالینی چند مرکزی، برچسب باز و تک بازویی ثابت شده است (14 مطالعات کلینیکی را ببینید). اثربخشی OJEMDA در 76 بیمار مبتلا به LGG اطفال عودکننده یا مقاوم مورد بررسی قرار گرفت. ایمنی OJEMDA در 137 بیمار مبتلا به LGG اطفال عودکننده یا مقاوم در FIREFLY-1 (بازوهای 1 و 2) مورد ارزیابی قرار گرفت. از این 137 بیمار، 2٪ (n=3) از 6 ماه تا کمتر از 2 سال، 67٪ (n=92) از 2 سال تا کمتر از 12 سال و 31٪ (n=42) بیشتر از 12 سال بودند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. C max و AUC در بیماران اطفال 11 ماهه تا 17 ساله در محدوده مقادیر مشاهده شده در بزرگسالان با همان دوز در هر سطح بدن بود. ایمنی و اثربخشی OJEMDA در بیماران کمتر از 6 ماه ثابت نشده است. تأثیر بر رشد بیماران مبتلا به LGG کودکان تحت درمان با OJEMDA تا 24 ماه، کاهش نسبت به سطح پایه در امتیاز Z برای قد در مقایسه با داده‌های هنجاری همسان با سن و جنس را نشان داد. در میان 35 بیمار که کاهش سرعت رشد را تجربه کردند و رادیوگرافی دستی برای ارزیابی سن استخوان انجام شد، هیچ مدرکی دال بر بسته شدن زودرس صفحات رشد اپی فیزیال یا افزایش سن استخوانی وجود نداشت. بیمارانی که پس از قطع درمان با OJEMDA دنبال شدند، بهبود رشد و افزایش Z-score را نشان دادند. رشد را به طور معمول در طول درمان کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

OJEMDA حاوی توورافنیب، یک مهارکننده کیناز است. Tovorafenib دارای فرمول مولکولی C 17 H 12 Cl 2 F 3 N 7 O 2 S و وزن مولکولی 506.29 است. نام شیمیایی tovorafenib 6-amino-5-chloro-N-[(1R)-1-[5-[[[[5-chloro-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]amino]carbonyl]-2-thiazolyl]ethyl]-4-pyrimidinecarboxamide است. Tovorafenib دارای ساختار شیمیایی زیر است: این یک پودر سفید تا مایل به سفید است. حلالیت توورافنیب در دمای 37 درجه سانتیگراد ≤ 3 میکروگرم در میلی لیتر از pH 1.2 تا 8 در محیط های آبی است. قرص OJEMDA (tovorafenib) به عنوان قرص قدرت 100 میلی گرم برای تجویز خوراکی عرضه می شود. هر قرص حاوی 100 میلی گرم توورافنیب و مواد غیرفعال زیر است: کوپوویدون، دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، سدیم کراسکارملوز، استئارات منیزیم، سلولز میکروکریستالی و پوشش فیلم نارنجی (هیپروملوز، پلی اتیلن گلیکول 8000، دی اکسید تیتانیوم، اکسید آهن زرد، اکسید آهن قرمز). OJEMDA (tovorafenib) برای سوسپانسیون خوراکی یک پودر سفید تا مایل به سفید است که در صورت بازسازی با آب یک سوسپانسیون سفید تولید می کند. هر میلی لیتر از سوسپانسیون توورافنیب بازسازی شده حاوی 25 میلی گرم توورافنیب و مواد غیرفعال زیر است: طعم توت فرنگی مصنوعی، دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، کوپوویدون، مالتودکسترین، مانیتول، سلولز میکروکریستالی، سیمتیکون، سدیم لوریل سولفات، و. ساختار شیمیایی

12.1 مکانیسم اثر Tovorafenib یک مهارکننده نوع II RAF کیناز جهش یافته BRAF V600E، نوع وحشی BRAF، و نوع وحشی CRAF کیناز است. Tovorafenib فعالیت ضد توموری را در سلول‌های کشت‌شده و مدل‌های تومور زنوگرافت که دارای جهش‌های BRAF V600E و V600D بودند، و در مدل زنوگرافت حاوی ترکیب BRAF نشان داد.

12.2 روابط پاسخ با قرار گرفتن در معرض فارماکودینامیک قرار گرفتن در معرض توورافنیب با کاهش قد برای سن در بیماران اطفال مرتبط است. خطر کاهش قد نسبت به سن در طول درمان با توورافنیب ادامه دارد. قرار گرفتن بیشتر در معرض توورافنیب با افزایش خطر بثورات پوستی، افزایش آنزیم های کبدی (AST و ALT) و افزایش کراتین فسفوکیناز همراه است. رابطه مواجهه-پاسخ برای میزان پاسخ کلی بر اساس RAPNO-LGG (ارزیابی پاسخ در نوروآنکولوژی کودکان) و RANO-LGG (ارزیابی پاسخ در نوروآنکولوژی) از نظر بالینی در محدوده دوز 290 تا 476 میلی‌گرم در متر 7-6-1 برابر دوز توصیه شده (25/6-10) بالینی معنی‌دار نبود. دوز و تجویز (2.3) و مطالعات بالینی (14) ] . الکتروفیزیولوژی قلب در دوز توصیه شده OJEMDA 380 میلی گرم بر متر مربع خوراکی یک بار در هفته (که نباید از 600 میلی گرم تجاوز کند)، میانگین افزایش در فاصله QT بیش از 20 میلی ثانیه مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک پارامترهای فارماکوکینتیک Tovorafenib به عنوان میانگین (CV%) ارائه می شود مگر اینکه خلاف آن نشان داده شود. حداکثر غلظت حالت پایدار توورافنیب (Cmax) 6.9 میکروگرم بر میلی لیتر (23%) و سطح زیر منحنی غلظت-زمان (AUC) 508 میکروگرم * ساعت در میلی لیتر (31%) است. زمان رسیدن به حالت پایدار توورافنیب 12 روز (33%) است. قرار گرفتن در معرض Tovorafenib به روشی متناسب با دوز افزایش می یابد. هیچ تجمع بالینی قابل توجهی tovorafenib رخ نمی دهد. میانه جذب توورافنیب (حداقل، حداکثر) زمان برای دستیابی به حداکثر غلظت پلاسمایی (T max) 3 ساعت (1.5، 4 ساعت)، پس از یک دوز واحد همراه با قرص یا سوسپانسیون خوراکی است. اثر غذا هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در tovorafenib C max و AUC پس از تجویز قرص با یک وعده غذایی پرچرب (تقریباً 859 کالری کل، 54٪ چربی) در مقایسه با شرایط ناشتا مشاهده نشد، اما Tmax به 6.5 ساعت به تعویق افتاد. توزیع توورافنیب حجم ظاهری توزیع 60 لیتر بر متر مربع (23%) است. Tovorafenib 97.5٪ در شرایط آزمایشگاهی به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. نیمه عمر نهایی حذف توورافنیب تقریباً 56 ساعت (33%) و کلیرانس ظاهری 0.7 L/h/m2 (31%) است. متابولیسم Tovorafenib عمدتاً توسط آلدهید اکسیداز و CYP2C8 در شرایط آزمایشگاهی متابولیزه می شود. CYP3A، CYP2C9، و CYP2C19 توورافنیب را به میزان جزئی متابولیزه می کنند. دفع پس از یک دوز خوراکی توورافنیب نشاندار شده با رادیواکتیو، 65 درصد از کل دوز نشاندار شده رادیویی در مدفوع (6/8 درصد بدون تغییر) و 27 درصد از دوز در ادرار (2/0 درصد بدون تغییر) بازیابی شد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی معنی داری از توورافنیب بر اساس سن مشاهده نشد (محدوده: 1 تا 94 سال)، جنس، نژاد (سفید، سیاه، آسیایی)، نارسایی خفیف کبدی [بیلی روبین ≤ حد بالای نرمال (ULN) و AST > ULN یا بیلی روبین > 1 تا 1.5× ULN و هر AST]، و نارسایی خفیف تا متوسط کلیوی .7 mL/min . 2 با معادله شوارتز یا معادله MDRD محاسبه می شود. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل بسترهای CYP3A: پیش‌بینی می‌شود که میدازولام (سوبسترای CYP3A4) Cmax و AUC در حالت پایدار حداقل 20 درصد پس از مصرف همزمان با توورافنیب کاهش می‌یابد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های CYP450: توورافنیب CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19 و CYP3A را مهار می‌کند، اما CYP1A2، CYP2B6 و CYP2D6 را در غلظت‌های مرتبط بالینی مهار نمی‌کند. توورافنیب CYP3A، CYP2C8، CYP1A2، CYP2B6، CYP2C9 و CYP2C19 را در غلظت های مرتبط بالینی القا می کند. سیستم های انتقال دهنده: توورافنیب سوبسترای BCRP، P-گلیکوپروتئین (P-gp)، OATP1B1 و OATP1B3 نیست. Tovorafenib به عنوان سوبسترای OAT1، OAT3، MATE1، MATE2-K و OCT2 ارزیابی نشده است. توورافنیب BCRP را در غلظت های مرتبط بالینی مهار می کند.

Tovorafenib یک مهارکننده نوع II RAF کیناز BRAF V600E جهش یافته، نوع وحشی BRAF، و نوع وحشی CRAF کیناز است. Tovorafenib فعالیت ضد توموری را در سلول‌های کشت‌شده و مدل‌های تومور زنوگرافت که دارای جهش‌های BRAF V600E و V600D بودند، و در مدل زنوگرافت حاوی ترکیب BRAF نشان داد.

روابط پاسخ قرار گرفتن در معرض قرار گرفتن در معرض Tovorafenib با کاهش قد برای سن در بیماران اطفال مرتبط است. خطر کاهش قد نسبت به سن در طول درمان با توورافنیب ادامه دارد. قرار گرفتن بیشتر در معرض توورافنیب با افزایش خطر بثورات پوستی، افزایش آنزیم های کبدی (AST و ALT) و افزایش کراتین فسفوکیناز همراه است. رابطه مواجهه-پاسخ برای میزان پاسخ کلی بر اساس RAPNO-LGG (ارزیابی پاسخ در نوروآنکولوژی کودکان) و RANO-LGG (ارزیابی پاسخ در نوروآنکولوژی) از نظر بالینی در محدوده دوز 290 تا 476 میلی‌گرم در متر 7-6-1 برابر دوز توصیه شده (25/6-10) بالینی معنی‌دار نبود. دوز و تجویز (2.3) و مطالعات بالینی (14) ] . الکتروفیزیولوژی قلب در دوز توصیه شده OJEMDA 380 میلی گرم بر متر مربع خوراکی یک بار در هفته (که نباید از 600 میلی گرم تجاوز کند)، میانگین افزایش در فاصله QT بیش از 20 میلی ثانیه مشاهده نشد.

پارامترهای فارماکوکینتیک توورافنیب به صورت میانگین (CV%) ارائه می شود مگر اینکه خلاف آن نشان داده شود. حداکثر غلظت حالت پایدار توورافنیب (Cmax) 6.9 میکروگرم بر میلی لیتر (23%) و سطح زیر منحنی غلظت-زمان (AUC) 508 میکروگرم * ساعت در میلی لیتر (31%) است. زمان رسیدن به حالت پایدار توورافنیب 12 روز (33%) است. قرار گرفتن در معرض Tovorafenib به روشی متناسب با دوز افزایش می یابد. هیچ تجمع بالینی قابل توجهی tovorafenib رخ نمی دهد. میانه جذب توورافنیب (حداقل، حداکثر) زمان برای دستیابی به حداکثر غلظت پلاسمایی (T max) 3 ساعت (1.5، 4 ساعت)، پس از یک دوز واحد همراه با قرص یا سوسپانسیون خوراکی است. اثر غذا هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در tovorafenib C max و AUC پس از تجویز قرص با یک وعده غذایی پرچرب (تقریباً 859 کالری کل، 54٪ چربی) در مقایسه با شرایط ناشتا مشاهده نشد، اما Tmax به 6.5 ساعت به تعویق افتاد. توزیع توورافنیب حجم ظاهری توزیع 60 لیتر بر متر مربع (23%) است. Tovorafenib 97.5٪ در شرایط آزمایشگاهی به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. نیمه عمر نهایی حذف توورافنیب تقریباً 56 ساعت (33%) و کلیرانس ظاهری 0.7 L/h/m2 (31%) است. متابولیسم Tovorafenib عمدتاً توسط آلدهید اکسیداز و CYP2C8 در شرایط آزمایشگاهی متابولیزه می شود. CYP3A، CYP2C9، و CYP2C19 توورافنیب را به میزان جزئی متابولیزه می کنند. دفع پس از یک دوز خوراکی توورافنیب نشاندار شده با رادیواکتیو، 65 درصد از کل دوز نشاندار شده رادیویی در مدفوع (6/8 درصد بدون تغییر) و 27 درصد از دوز در ادرار (2/0 درصد بدون تغییر) بازیابی شد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی معنی داری از توورافنیب بر اساس سن مشاهده نشد (محدوده: 1 تا 94 سال)، جنس، نژاد (سفید، سیاه، آسیایی)، نارسایی خفیف کبدی [بیلی روبین ≤ حد بالای نرمال (ULN) و AST > ULN یا بیلی روبین > 1 تا 1.5× ULN و هر AST]، و نارسایی خفیف تا متوسط کلیوی .7 mL/min . 2 با معادله شوارتز یا معادله MDRD محاسبه می شود. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل بسترهای CYP3A: پیش‌بینی می‌شود که میدازولام (سوبسترای CYP3A4) Cmax و AUC در حالت پایدار حداقل 20 درصد پس از مصرف همزمان با توورافنیب کاهش می‌یابد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های CYP450: توورافنیب CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19 و CYP3A را مهار می‌کند، اما CYP1A2، CYP2B6 و CYP2D6 را در غلظت‌های مرتبط بالینی مهار نمی‌کند. توورافنیب CYP3A، CYP2C8، CYP1A2، CYP2B6، CYP2C9 و CYP2C19 را در غلظت های مرتبط بالینی القا می کند. سیستم های انتقال دهنده: توورافنیب سوبسترای BCRP، P-گلیکوپروتئین (P-gp)، OATP1B1 و OATP1B3 نیست. Tovorafenib به عنوان سوبسترای OAT1، OAT3، MATE1، MATE2-K و OCT2 ارزیابی نشده است. توورافنیب BCRP را در غلظت های مرتبط بالینی مهار می کند.

جهش زایی، اختلال در باروری توورافنیب در مطالعه 6 ماهه در موش های تراریخته rasH2 که دوزهای خوراکی تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند، سرطان زا نبود. Tovorafenib در آزمایش جهش معکوس باکتریایی (Ames) در شرایط آزمایشگاهی جهش زا نبود. Tovorafenib در لنفوسیت های کشت شده انسانی بدون فعال سازی متابولیک ژنوتوکسیک نبود. Tovorafenib ناهنجاری های کروموزومی را در لنفوسیت های کشت شده انسانی با فعال سازی متابولیک در یک غلظت واحد در شرایط آزمایشگاهی القا کرد. توورافنیب در آزمایش میکرونوکلئوس مغز استخوان موش صحرایی در داخل بدن، ژنوتوکسیک نبود. در یک مطالعه باروری و رشد اولیه جنین در موش‌ها، دوزهای 37.5، 75، یا 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز توورافنیب به صورت خوراکی به حیوانات داده شد. حیوانات ماده، جفت شده با نرهای درمان نشده، به مدت 14 روز قبل از جفت شدن، در طول دوره جفت گیری، و تا روز 6 حاملگی مصرف شدند. توورافنیب باعث کاهش تعداد حاملگی ها، اجسام زرد، و جنین های زنده و همچنین افزایش تلفات پس از لانه گزینی در تمام دوزها شد. دوز 37.5 mg/kg/day تقریباً 0.8 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده بر اساس AUC است. در مطالعات سم‌شناسی با دوز مکرر در موش‌های صحرایی تا 3 ماه، یافته‌های مرتبط با توورافنیب در موش‌های ماده شامل افزایش برگشت‌پذیر ضخامت مخاط واژن، افزایش اندازه و/یا تعداد اجسام خون‌ریزی و خونریزی، و فولیکول‌های کیستیک غیرقابل برگشت، کاهش فولیکول‌های کیستیک غیرقابل برگشت، کاهش هیپرسلولیتیت و لوسیا بود. تخمدان ها در دوزهای ≥ 50 mg/kg یک بار یک روز در میان (تقریباً 0.4 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده بر اساس AUC). در موش‌های نر، توورافنیب وزن اپیدیدیم و بیضه‌ها را کاهش داد که با دژنراسیون/آتروفی لوله‌ای برگشت‌پذیر بیضه‌ها و کاهش اسپرم اپیدیدیم در دوزهای ≥ 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم یک بار در روز در میان (تقریباً 0.3 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس میزان توصیه‌شده در AUC) ارتباط داشت.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار و دستورالعمل های استفاده) را مطالعه کند. خونریزی به بیماران توصیه کنید که OJEMDA می تواند باعث خونریزی شود و برای علائم یا نشانه های خونریزی با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. مسمومیت های پوستی به بیماران توصیه کنید که OJEMDA می تواند مسمومیت های پوستی ایجاد کند و برای بدتر شدن یا غیرقابل تحمل شدن راش با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. حساسیت به نور به بیماران توصیه کنید که OJEMDA می تواند باعث حساسیت به نور شود. به بیماران توصیه کنید در طول درمان با OJEMDA قرار گرفتن در معرض مستقیم اشعه ماوراء بنفش را محدود کنند. به بیماران توصیه کنید در طول درمان با OJEMDA از اقدامات احتیاطی مانند استفاده از کرم ضد آفتاب، عینک آفتابی و/یا لباس محافظ استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سمیت کبدی به بیماران توصیه کنید که OJEMDA می تواند باعث مسمومیت کبدی شود و برای علائم یا نشانه های اختلال عملکرد کبد با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند. به بیماران توصیه کنید که در طول درمان با OJEMDA، آزمایش‌های سریال کبدی (ALT، AST، بیلی‌روبین) توصیه می‌شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. تأثیر بر رشد به بیماران و مراقبان توصیه کنید که درمان با OJEMDA ممکن است باعث کاهش سرعت رشد شود و رشد در طول درمان با OJEMDA کنترل می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. مسمومیت جنینی- جنینی به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین توصیه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. به زنان توصیه کنید که در طول درمان با OJEMDA به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد بارداری شناخته شده یا مشکوک خود اطلاع دهند. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 28 روز پس از قطع درمان با OJEMDA از روش‌های پیشگیری از بارداری غیر هورمونی موثر استفاده کنند. به بیماران مرد با شرکای زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با OJEMDA و به مدت 2 هفته پس از آخرین دوز، از روش‌های پیشگیری از بارداری غیر هورمونی موثر استفاده کنند. شیردهی به زنان توصیه کنید در طول درمان با OJEMDA و تا 2 هفته پس از آخرین دوز OJEMDA شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. ناباروری به مردان و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه اختلال در باروری با OJEMDA توصیه کنید [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. دوز و نحوه مصرف بیماران و مراقبان را در مورد نحوه مصرف OJEMDA و کارهایی که باید برای دوز فراموش شده یا استفراغ انجام دهند آگاه کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. قبل از استفاده از سوسپانسیون خوراکی، اطمینان حاصل کنید که بیماران یا مراقبان در مورد دوز، آماده سازی و تجویز مناسب آموزش دیده اند [دوز و نحوه تجویز (2.4) و دستورالعمل های مصرف را ببینید]. ذخیره سازی به بیماران توصیه کنید که قرص OJEMDA را تا زمانی که آماده استفاده نیستند از کارت بلیستر خارج نکنند. بطری (از جمله هر قسمت استفاده نشده) و سرنگ را پس از دوز دور بیندازید. OJEMDA علامت تجاری Day One Biopharmaceuticals Inc. © 2025 Day One Biopharmaceuticals, Inc. کلیه حقوق محفوظ است.

OJEMDA برای سوسپانسیون خوراکی: 25 میلی گرم در میلی لیتر: پودر سفید تا مایل به سفید در یک بطری شیشه ای شفاف، همراه با یک آداپتور بطری فشرده و یک سرنگ دوز خوراکی 20 میلی لیتری (NDC# 82950-012-01). هر میلی لیتر سوسپانسیون تووورافنیب با طعم توت فرنگی بازسازی شده حاوی 25 میلی گرم توورافنیب است. هر بطری 300 میلی گرم توورافنیب در 12 میلی لیتر تحویل می دهد. در دمای 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار بین 15 درجه سانتی گراد تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. اگر مهر و موم ایمنی زیر درپوش شکسته یا از بین رفته است از آن استفاده نکنید. سوسپانسیون باید بلافاصله پس از بازسازی استفاده شود. بطری (از جمله هر قسمت استفاده نشده) و سرنگ را پس از دوز دور بیندازید.