Amlodipine Besylate و Olmesartran Medoxomil

قرص های آملودیپین و اولمزارتان مدوکسومیل برای درمان فشار خون به تنهایی یا همراه با سایر داروهای ضد فشار خون برای کاهش فشار خون اندیکاسیون دارند. کاهش فشار خون خطر حوادث قلبی عروقی کشنده و غیر کشنده، در درجه اول سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را کاهش می دهد. این مزایا در کارآزمایی‌های کنترل‌شده داروهای ضد فشار خون از طیف گسترده‌ای از کلاس‌های دارویی از جمله کلاسی که این دارو عمدتاً به آن تعلق دارد، دیده شده است. هیچ کارآزمایی کنترل‌شده‌ای وجود ندارد که کاهش خطر را با قرص‌های آملودیپین و اولمزارتان مدوکسومیل نشان دهد. کنترل فشار خون بالا باید بخشی از مدیریت جامع خطرات قلبی عروقی، از جمله، در صورت لزوم، کنترل چربی، مدیریت دیابت، درمان ضد ترومبوتیک، ترک سیگار، ورزش و مصرف محدود سدیم باشد. بسیاری از بیماران برای رسیدن به اهداف فشار خون به بیش از یک دارو نیاز دارند. برای توصیه های خاص در مورد اهداف و مدیریت، به دستورالعمل های منتشر شده، مانند دستورالعمل های کمیته ملی مشترک پیشگیری، تشخیص، ارزیابی و درمان فشار خون بالا (JNC) برنامه ملی آموزش فشار خون بالا مراجعه کنید. داروهای کاهنده فشار خون متعدد، از گروه‌های دارویی مختلف و با مکانیسم‌های اثر متفاوت، در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده نشان داده شده‌اند که عوارض و مرگ‌ومیر قلبی عروقی را کاهش می‌دهند و می‌توان نتیجه گرفت که کاهش فشار خون و نه برخی از خواص دارویی دیگر داروها، تا حد زیادی مسئول این فواید است. بزرگترین و ثابت ترین مزیت پیامد قلبی عروقی کاهش خطر سکته مغزی بوده است، اما کاهش در سکته قلبی و مرگ و میر قلبی عروقی نیز به طور منظم مشاهده شده است. افزایش فشار سیستولیک یا دیاستولیک باعث افزایش خطر قلبی عروقی می شود و افزایش خطر مطلق در میلی متر جیوه در فشار خون بالاتر بیشتر است، به طوری که حتی کاهش متوسط ​​فشار خون شدید می تواند مزایای قابل توجهی را به همراه داشته باشد. کاهش خطر نسبی ناشی از کاهش فشار خون در بین جمعیت‌ها با خطر مطلق متفاوت مشابه است، بنابراین سود مطلق در بیمارانی که مستقل از فشار خون بالا در معرض خطر بالاتری هستند بیشتر است (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به دیابت یا چربی خون)، و انتظار می‌رود چنین بیمارانی از درمان تهاجمی‌تر برای رسیدن به هدف فشار خون پایین‌تر بهره ببرند. برخی از داروهای کاهنده فشار خون اثرات کوچکتری بر فشار خون (به عنوان تک درمانی) در بیماران سیاه پوست دارند و بسیاری از داروهای ضد فشار خون دارای نشانه ها و اثرات تایید شده اضافی هستند (مانند آنژین صدری، نارسایی قلبی یا بیماری کلیوی دیابتی). این ملاحظات ممکن است انتخاب درمان را راهنمایی کند. قرص های آملودیپین و اولمزارتان مدوکسومیل نیز ممکن است به عنوان درمان اولیه در بیمارانی که احتمالاً برای دستیابی به اهداف فشار خون خود به داروهای ضد فشار خون متعدد نیاز دارند استفاده شود. بیماران مبتلا به فشار خون متوسط ​​یا شدید در معرض خطر نسبتاً بالایی برای حوادث قلبی عروقی (مانند سکته مغزی، حملات قلبی و نارسایی قلبی)، نارسایی کلیه و مشکلات بینایی هستند، بنابراین درمان سریع از نظر بالینی مرتبط است. تصمیم به استفاده از ترکیب به عنوان درمان اولیه باید فردی باشد و باید با ملاحظاتی مانند فشار خون پایه، هدف هدف و احتمال افزایشی دستیابی به هدف با ترکیبی در مقایسه با تک درمانی شکل گیرد. اهداف فشار خون فردی ممکن است بر اساس خطر بیمار متفاوت باشد. داده‌های یک مطالعه فاکتوریل گروه موازی 8 هفته‌ای، کنترل‌شده با دارونما [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید] تخمین‌هایی از احتمال دستیابی به فشار خون با قرص‌های آملودیپین و اولمسارتان مدوکسومیل در مقایسه با تک‌درمانی آملودیپین یا اولمزارتان مدوکسومیل ارائه می‌کند. شکل های زیر تخمینی از احتمال دستیابی به اهداف فشار خون سیستولیک یا دیاستولیک هدفمند با آملودیپین و قرص اولمزارتان مدوکسومیل 10/40 میلی گرم در مقایسه با تک درمانی آملودیپین یا اولمزارتان مدوکسومیل، بر اساس فشار خون سیستولیک یا دیاستولیک پایه ارائه می کنند. منحنی هر گروه درمانی با مدل‌سازی رگرسیون لجستیک از تمامی داده‌های موجود آن گروه درمانی برآورد شد. دم سمت راست هر منحنی به دلیل تعداد کمی از افراد با فشار خون پایه بالا، کمتر قابل اعتماد است. ارقام بالا تقریبی از احتمال دستیابی به هدف فشار خون هدفمند (مانند هفته هشتم SBP <140 mmHg یا <130 mmHg یا DBP <90 mmHg یا <80 mmHg) برای گروه های درمانی با دوز بالا که در مطالعه ارزیابی شده اند، ارائه می دهد. قرص آملودیپین و اولمزارتان مدوکسومیل 5/20 میلی گرم، کمترین دوز گروه درمان ترکیبی، احتمال رسیدن به هدف فشار خون را در مقایسه با تک درمانی های با بالاترین دوز، آملودیپین 10 میلی گرم و اولمسارتان مدوکسومیل 40 میلی گرم افزایش می دهد. برای مثال، یک بیمار با فشار خون پایه 160/100 میلی‌متر جیوه، تقریباً 48 درصد احتمال دستیابی به هدف کمتر از 140 میلی‌متر جیوه (سیستولیک) و 51 درصد احتمال دستیابی به هدف کمتر از 90 میلی‌متر جیوه (دیاستولیک) در تک‌تراپی با اولمسارتان mgchi، مدوکسومیل 6 درصد و رسیدن به هدف 4 درصد دارد. کمتر از 140 میلی متر جیوه (سیستولیک) و 60 درصد احتمال دستیابی به هدف کمتر از 90 میلی متر جیوه (دیاستولیک) تک درمانی با آملودیپین 10 میلی گرم. احتمال دستیابی به همین اهداف به 63 درصد (سیستولیک) و 71 درصد (دیاستولیک) در قرص آملودیپین و اولمسارتان مدوکسومیل 5/20 میلی گرم و به 68 درصد (سیستولیک) و 85 درصد (دیاستولیک) در آملودیپین و اولمسارتان mg/104 میلی گرم افزایش می یابد.

• قرص‌های آملودیپین و اولمزارتان مدوکسومیل ترکیبی از بلوک‌کننده کانال کلسیم دی‌هیدروپیریدین و محصول ترکیبی مسدودکننده گیرنده آنژیوتانسین II هستند که برای درمان فشار خون به تنهایی یا با سایر داروهای ضد فشار خون برای کاهش فشار خون نشان داده شده‌اند. کاهش فشار خون خطر حوادث قلبی عروقی کشنده و غیر کشنده، در درجه اول سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را کاهش می دهد. (1).
• قرص های آملودیپین و اولمزارتان مدوکسومیل نیز ممکن است به عنوان درمان اولیه در بیمارانی که احتمالاً برای دستیابی به اهداف فشار خون خود به چندین داروی ضد فشار خون نیاز دارند استفاده شود (1) شکل 1

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی · افت فشار خون در بیماران با حجم یا کمبود نمک با شروع درمان ممکن است پیش بینی شود. درمان را تحت نظارت دقیق شروع کنید (5.2). · افزایش آنژین صدری یا انفارکتوس میوکارد با شروع یا افزایش دوز ممکن است رخ دهد (5.3). · اختلال در عملکرد کلیه: تغییرات در عملکرد کلیه ممکن است در افراد مستعد پیش بینی شود (5.4). · آنتروپاتی اسپرو مانند گزارش شده است. قطع قرص آملودیپین و اولمزارتان مدوکسومیل را در مواردی که علت دیگری یافت نمی شود در نظر بگیرید (5.6).

5.1 مسمومیت جنینی رده D بارداری استفاده از داروهایی که بر روی سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند در سه ماهه دوم و سوم بارداری، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و عوارض و مرگ جنین و نوزاد را افزایش می‌دهد. الیگوهیدرآمنیوس حاصل می تواند با هیپوپلازی ریه جنین و تغییر شکل های اسکلتی همراه باشد. عوارض جانبی بالقوه نوزاد شامل هیپوپلازی جمجمه، آنوری، افت فشار خون، نارسایی کلیه و مرگ است. هنگامی که حاملگی تشخیص داده شد، قرص های آملودیپین و اولمزارتان مدوکسومیل را در اسرع وقت قطع کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1] مراجعه کنید.

5.2 افت فشار خون در بیماران با حجم یا نمک کم شده Olmesartan medoxomil. در بیمارانی که سیستم رنین-آنژیوتانسین فعال دارند، مانند بیمارانی که حجم و/یا نمک ندارند (به عنوان مثال، کسانی که تحت درمان با دوزهای بالای دیورتیک ها هستند) ممکن است پس از شروع درمان با اولمزارتان مدوکسومیل، افت فشار خون علامتی پیش بینی شود. درمان را با آملودیپین و قرص اولمزارتان مدوکسومیل تحت نظارت دقیق پزشکی آغاز کنید. اگر افت فشار خون رخ داد، بیمار را در وضعیت خوابیده به پشت قرار دهید و در صورت لزوم، انفوزیون داخل وریدی نرمال سالین بدهید. پاسخ افت فشار خون گذرا منع مصرفی برای درمان بیشتر نیست، که معمولاً پس از تثبیت فشار خون می‌توان بدون مشکل ادامه داد. آملودیپین افت فشار خون علامت دار، به ویژه در بیماران مبتلا به تنگی شدید آئورت امکان پذیر است. به دلیل شروع تدریجی اثر، افت فشار خون حاد بعید است.

5.3 افزایش آنژین یا انفارکتوس میوکارد آملودیپین. از آنجایی که اتساع عروقی ناشی از آملودیپین در قرص های آملودیپین و اولمزارتان مدوکسومیل به تدریج شروع می شود، افت فشار خون حاد به ندرت پس از مصرف خوراکی گزارش شده است. با این وجود، مانند سایر داروهای گشادکننده عروق محیطی، هنگام تجویز قرص آملودیپین و اولمزارتان مدوکسومیل، به ویژه در بیماران مبتلا به تنگی شدید آئورت، احتیاط کنید.

5.4 بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه اولمسارتان مدوکسومیل. ممکن است تغییرات در عملکرد کلیه در افراد مستعد تحت درمان با اولمزارتان مدوکسومیل در نتیجه مهار سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون پیش بینی شود. در بیمارانی که عملکرد کلیه آنها ممکن است به فعالیت سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون بستگی داشته باشد (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی شدید قلب)، درمان با مهارکننده های آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین و آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین با الیگوری یا آزوتمی پیشرونده و (به ندرت) با نارسایی حاد کلیوی و/یا مرگ همراه بوده است. اثرات مشابهی ممکن است در بیماران تحت درمان با قرص‌های آملودیپین و اولمزارتان مدوکسومیل به دلیل ترکیبات اولمزارتان مدوکسومیل رخ دهد [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. در مطالعات مربوط به مهارکننده های ACE در بیماران مبتلا به تنگی شریان کلیوی یک طرفه یا دو طرفه، افزایش کراتینین سرم یا نیتروژن اوره خون (BUN) گزارش شده است. استفاده طولانی مدت از اولمسارتان مدوکسومیل در بیماران مبتلا به تنگی یک طرفه یا دو طرفه شریان کلیوی وجود نداشته است، اما اثرات مشابهی با اولمسارتان مدوکسومیل و آملودیپین و قرص اولمسارتان مدوکسومیل انتظار می رود.

5.5 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کلیرانس آملودیپین کاهش یافته است. شروع آملودیپین یا افزودن آملودیپین با دوز 2.5 میلی گرم در بیماران نارسایی کبدی توصیه می شود. کمترین دوز قرص آملودیپین و اولمزارتان مدوکسومیل 5/20 میلی گرم است. بنابراین، درمان اولیه با آملودیپین و قرص اولمزارتان مدوکسومیل در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. از آنجایی که آملودیپین به طور گسترده توسط کبد متابولیزه می شود و نیمه عمر حذف پلاسما (t½) در بیماران با اختلال شدید عملکرد کبدی 56 ساعت است، هنگام تجویز در بیماران با نارسایی شدید کبدی به آرامی تیتر کنید.

5.6 انتروپاتی شبه اسپرو اولمسارتان مدوکسومیل. اسهال شدید و مزمن همراه با کاهش وزن قابل توجه در بیمارانی که ماهها تا سالها پس از شروع دارو از اولمزارتان مصرف می کنند گزارش شده است. بیوپسی روده بیماران اغلب آتروفی پرز را نشان می دهد. اگر بیمار در طول درمان با اولمزارتان دچار این علائم شد، علل دیگر را حذف کنید. قطع قرص آملودیپین و اولمزارتان مدوکسومیل را در مواردی که علت دیگری مشخص نشده است در نظر بگیرید.

5.7 عدم تعادل الکترولیت اولمسارتان مدوکسومیل. قرص آملودیپین و اولمسارتان مدوکسومیل حاوی اولمزارتان، دارویی است که سیستم رنین-آنژیوتانسین (RAS) را مهار می کند. داروهایی که RAS را مهار می کنند می توانند باعث هیپرکالمی شوند. الکترولیت های سرم را به صورت دوره ای کنترل کنید.

شایع ترین واکنش نامطلوب (بروز ≥3%) ادم (6.1) است. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با FDA با شماره 1-800-332-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. قرص های آملودیپین و اولمسارتان مدوکسومیل داده های شرح داده شده در زیر نشان دهنده قرار گرفتن در معرض قرص های آملودیپین و اولمزارتان مدوکسومیل در بیش از 1600 بیمار از جمله بیش از 1000 بیمار در معرض حداقل 6 ماه و بیش از 700 مورد در معرض قرار گرفتن به مدت 1 سال است. قرص های آملودیپین و اولمزارتان مدوکسومیل در یک کارآزمایی فاکتوریل کنترل شده با دارونما مورد مطالعه قرار گرفتند [به کارآزمایی های بالینی (14.1) مراجعه کنید]. میانگین سنی این جمعیت 54 سال و تقریباً 55 درصد مرد بودند. هفتاد و یک درصد قفقازی و 25 درصد سیاه پوست بودند. بیماران دوزهای 20/5 میلی گرم تا 40/10 میلی گرم خوراکی را یک بار در روز دریافت کردند. بروز کلی عوارض جانبی در درمان با قرص‌های آملودیپین و اولمزارتان مدوکسومیل مشابه مواردی بود که با دوزهای مربوط به اجزای منفرد آملودیپین و قرص اولمزارتان مدوکسومیل و دارونما مشاهده شد. عوارض جانبی گزارش شده عموماً خفیف بود و به ندرت منجر به قطع درمان شد (2.6٪ برای آملودیپین و قرص اولمزارتان مدوکسومیل و 6.8٪ برای دارونما). ادم ادم یک اثر نامطلوب شناخته شده و وابسته به دوز آملودیپین است اما نه از اولمزارتان مدوکسومیل. بروز ادم با کاهش پلاسبو در طول دوره درمان 8 هفته‌ای، تصادفی و دوسوکور با آملودیپین 10 میلی‌گرم تک‌تراپی بالاترین میزان را داشت. هنگامی که 20 میلی گرم یا 40 میلی گرم اولمزارتان مدوکسومیل به دوز 10 میلی گرم آملودیپین اضافه شد، بروز به طور قابل توجهی کاهش یافت. بروز ادم کاهش یافته با دارونما در طول دوره درمان دوسوکور اولمسارتان مدوکسومیل پلاسبو 20 میلی گرم 40 میلی گرم آملودیپین دارونما －* -2.4% 6.2% 5 میلی گرم 0.7% 5.7% 6.2% 10 mg 24.3% = 11.2% عمل بروز دارونما در تمام گروه های درمانی، فراوانی ادم عموماً در زنان بیشتر از مردان بود، همانطور که در مطالعات قبلی آملودیپین مشاهده شده است. کاهش بیشتری در هموگلوبین و هماتوکریت در بیماران تحت درمان با قرص آملودیپین و اولمزارتان مدوکسومیل در مقایسه با بیمارانی که هر یک از این دو جزء را دریافت می کردند، مشاهده شد. عوارض جانبی که در طول دوره دوسوکور با نرخ پایین‌تری مشاهده می‌شود، در بیمارانی که با قرص‌های آملودیپین و اولمزارتان مدوکسومیل درمان شده‌اند، تقریباً مشابه یا بیشتر از بیمارانی که دارونما دریافت کرده‌اند، رخ داده است. این موارد شامل افت فشار خون، افت فشار خون ارتواستاتیک، بثورات پوستی، خارش، تپش قلب، تکرر ادرار و شب ادراری بود. نمایه عوارض جانبی به‌دست‌آمده از 44 هفته درمان ترکیبی برچسب باز با آملودیپین به همراه اولمزارتان مدوکسومیل مشابه آنچه در طول دوره 8 هفته‌ای، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما مشاهده شد، بود. درمان اولیه با تجزیه و تحلیل داده هایی که در بالا به طور خاص برای درمان اولیه توضیح داده شد، مشاهده شد که دوزهای بالاتر قرص های آملودیپین و اولمسارتان مدوکسومیل باعث کاهش کمی بیشتر فشار خون و علائم ارتواستاتیک می شود، اما نه در دوز شروع توصیه شده آملودیپین و قرص اولمزارتان مدوکسومیل 5/20 میلی گرم. هیچ افزایشی در بروز سنکوپ یا نزدیک به سنکوپ مشاهده نشد. بروز قطع مصرف به دلیل هر گونه عوارض جانبی اضطراری درمان در مرحله دوسوکور در جدول زیر خلاصه شده است. قطع مصرف برای هر گونه عارضه جانبی اضطراری درمان اولمسارتان مدوکسومیل پلاسبو 10 میلی گرم 20 میلی گرم 40 میلی گرم آملودیپین دارونما 4.9% 4.3% 5.6% 3.1% 5 میلی گرم 3.7% 0% 1.2% 3.7% 1.2% 3.7% 10 mg 6.5% فشار خون بالا به عنوان شکست درمان محسوب می شود و نه به عنوان عارضه جانبی اضطراری درمان. N=160 تا 163 نفر در هر گروه درمان. آملودیپین آملودیپین از نظر ایمنی در بیش از 11000 بیمار در آزمایشات بالینی ایالات متحده و خارجی مورد ارزیابی قرار گرفته است. بیشتر عوارض جانبی گزارش شده در طول درمان با آملودیپین با شدت خفیف یا متوسط ​​بود. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده که به طور مستقیم آملودیپین (N=1730) را در دوزهای تا 10 میلی‌گرم با دارونما (N=1250) مقایسه کردند، قطع آملودیپین به دلیل عوارض جانبی تنها در حدود 1.5٪ از بیماران تحت درمان با آملودیپین و حدود 1٪ از بیماران تحت درمان با دارونما مورد نیاز بود. شایع ترین عوارض جانبی سردرد و ادم بود. بروز (%) عوارض جانبی وابسته به دوز به شرح زیر بود: A dverse Event Placebo N=520 2.5 mg N=275 5 mg N=296 10 mg N=268 ادم 0.6 1.8 3 10.8 سرگیجه 1.5 1.1 3.4 3.4 برافروختگی 0 0.7 1.4 2.6 ضربان قلب تجارب نامطلوبی که به نظر می رسد مرتبط با دارو و دوز باشد، بروز بیشتر در زنان نسبت به مردان مرتبط با درمان با آملودیپین وجود دارد که در جدول زیر نشان داده شده است: عارضه نامطلوب دارونما آملودیپین مرد=% (N=914) زن=% (N=336) مرد=% (1218=N) زن=% (N=512) ادم 1.4 5.1 5.6 14.6 برافروختگی 0.3 0.9 1.5 0.9 0.9 1.5 04. خواب آلودگی 0.8 0.3 1.3 1.6 Olmesartan medoxomil. اولمسارتان مدوکسومیل از نظر ایمنی در بیش از 3825 بیمار/آزمودنی، از جمله بیش از 3275 بیمار تحت درمان برای فشار خون بالا در کارآزمایی های کنترل شده، مورد ارزیابی قرار گرفته است. این تجربه شامل حدود 900 بیمار بود که حداقل به مدت 6 ماه و بیش از 525 بیمار حداقل به مدت 1 سال تحت درمان قرار گرفتند. درمان با اولمزارتان مدوکسومیل به خوبی تحمل شد، با بروز عوارض جانبی مشابه با دارونما. رویدادها عموماً خفیف، گذرا و بدون ارتباط با دوز اولمزارتان مدوکسومیل بودند. فراوانی کلی عوارض جانبی وابسته به دوز نبود. تجزیه و تحلیل جنسیت، سن و گروه‌های نژاد تفاوتی بین بیماران تحت درمان با اولمزارتان مدوکسومیل و دارونما نشان نداد. میزان قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در تمام کارآزمایی‌های بیماران مبتلا به فشار خون بالا 2.4% (یعنی 79/3278) از بیماران تحت درمان با اولمزارتان مدوکسومیل و 2.7% (یعنی 32/1179) از بیماران کنترل بود. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، تنها عارضه جانبی که در بیش از 1% از بیماران تحت درمان با اولمسارتان مدوکسومیل و با شیوع بالاتر در بیماران تحت درمان با اولمسارتان مدوکسومیل در مقایسه با دارونما رخ داد، سرگیجه بود (3% در مقابل 1%).

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید از اجزای جداگانه آملودیپین و قرص اولمزارتان مدوکسومیل شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. آملودیپین رویداد پس از بازاریابی زیر به ندرت گزارش شده است که در آن رابطه علت و معلولی نامشخص است: ژنیکوماستی. در تجربه پس از بازاریابی، زردی و افزایش آنزیم های کبدی (بیشتر مطابق با کلستاز یا هپاتیت)، در برخی موارد به اندازه ای شدید که نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشته باشد، در ارتباط با مصرف آملودیپین گزارش شده است. گزارش پس از بازاریابی همچنین ارتباط احتمالی بین اختلال اکستراپیرامیدال و آملودیپین را نشان داده است. اولمسارتان مدوکسومیل. عوارض جانبی زیر در تجربه پس از بازاریابی گزارش شده است: بدن به طور کلی: استنی، آنژیوادم، واکنش های آنافیلاکتیک، ادم محیطی دستگاه گوارش: استفراغ، اسهال، انتروپاتی شبه اسپرو [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] اختلالات متابولیک و تغذیه: هیپرکالمی عضلانی-اسکلتی: رابدومیولیز دستگاه تناسلی ادراری: نارسایی حاد کلیه، افزایش سطح کراتینین خون پوست و ضمائم: آلوپسی، خارش، کهیر داده‌های یک کارآزمایی کنترل‌شده و یک مطالعه اپیدمیولوژیک نشان داده‌اند که المزارتان با دوز بالا ممکن است خطر قلبی عروقی (CV) را در بیماران دیابتی افزایش دهد، اما داده‌های کلی قطعی نیستند. کارآزمایی تصادفی شده، کنترل شده با دارونما، دوسوکور ROADMAP (کارآزمایی تصادفی شده Olmesartan And Diabetes MicroAlbuminuria Prevention، 4447=n) استفاده از اولمزارتان، 40 میلی گرم روزانه، در مقابل دارونما را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، فاکتور C و فاکتور بیشتر در معرض خطر ابتلا به دیابت نوع 2، فاکتور C بیشتر با حداقل یک بیماری C مورد بررسی قرار داد. کارآزمایی به نقطه پایانی اولیه خود یعنی تاخیر در شروع میکروآلبومینوری رسید، اما اولمزارتان هیچ اثر مفیدی بر کاهش نرخ فیلتراسیون گلومرولی (GFR) نداشت. افزایش مرگ و میر CV (مرگ ناگهانی قلبی، سکته کشنده میوکارد، سکته مغزی کشنده، مرگ عروقی مجدد) در گروه اولمسارتان در مقایسه با گروه دارونما (15 اولمسارتان در مقابل. 3 دارونما، HR 4.9، 95% فاصله اطمینان [CI]، 1.4، 17)، اما خطر انفارکتوس غیر کشنده میوکارد با اولمزارتان کمتر بود (HR 0.64، 95% CI: 0.35، 1.18). مطالعه اپیدمیولوژیک شامل بیماران 65 سال و بالاتر با مواجهه کلی بیش از 300000 سال بیمار بود. در زیر گروه بیماران دیابتی که با دوز بالا اولمزارتان (40 میلی گرم در روز) به مدت بیش از 6 ماه دریافت می کردند، به نظر می رسد خطر مرگ و میر افزایش یافته است (HR 2، 95% فاصله اطمینان (CI 1.1، 3.8) در مقایسه با بیماران مشابهی که سایر مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین مصرف می کنند. در مقابل، به نظر می‌رسد مصرف دوز بالای اولمزارتان در بیماران غیر دیابتی با کاهش خطر مرگ (HR 0.46، 95% فاصله اطمینان (CI: 0.24، 0.86) در مقایسه با بیماران مشابهی که سایر مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین مصرف می‌کنند، مرتبط است. هیچ تفاوتی بین گروه‌هایی که دوزهای پایین‌تر اولمزارتان دریافت کردند در مقایسه با سایر مسدودکننده‌های آنژیوتانسین یا گروه‌هایی که کمتر از 6 ماه درمان می‌کردند، مشاهده نشد. به طور کلی، این داده‌ها نگرانی را در مورد افزایش احتمالی خطر CV مرتبط با استفاده از اولمزارتان با دوز بالا در بیماران دیابتی ایجاد می‌کند. با این حال، نگرانی‌هایی در مورد اعتبار یافته‌های افزایش خطر CV وجود دارد، به‌ویژه مشاهده در یک مطالعه اپیدمیولوژیک بزرگ برای مزایای بقا در افراد غیر دیابتی با اندازه مشابه با یافته‌های نامطلوب در دیابتی‌ها.

• سالمندان: برای درمان اولیه در بیماران بالای 75 سال (8.5) توصیه نمی شود.
• نارسایی کبدی: برای درمان اولیه توصیه نمی شود (8.6)

8.1 بارداری رده D: استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و عوارض و مرگ جنین و نوزاد را افزایش می‌دهد. الیگوهیدرآمنیوس حاصل می تواند با هیپوپلازی ریه جنین و تغییر شکل های اسکلتی همراه باشد. عوارض جانبی بالقوه نوزاد شامل هیپوپلازی جمجمه، آنوری، افت فشار خون، نارسایی کلیه و مرگ است. در صورت تشخیص بارداری، مصرف قرص آملودیپین و اولمزارتان مدوکسومیل را در اسرع وقت قطع کنید. این پیامدهای نامطلوب معمولاً با مصرف این داروها در سه ماهه دوم و سوم بارداری همراه است. اکثر مطالعات اپیدمیولوژیک که ناهنجاری‌های جنینی را پس از قرار گرفتن در معرض مصرف ضد فشار خون در سه ماهه اول بررسی می‌کنند، داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین را از سایر داروهای ضد فشار خون متمایز نکرده‌اند. مدیریت مناسب فشار خون مادر در دوران بارداری برای بهینه سازی نتایج برای مادر و جنین مهم است. در موارد غیرعادی که هیچ جایگزین مناسبی برای درمان با داروهایی که بر سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند برای یک بیمار خاص وجود ندارد، مادر را از خطر بالقوه برای جنین آگاه کنید. انجام معاینات سونوگرافی سریال برای ارزیابی محیط داخل آمنیوتیک. در صورت مشاهده الیگوهیدرآمنیوس، قرص آملودیپین و اولمزارتان مدوکسومیل را قطع کنید، مگر اینکه برای مادر نجات بخش باشد. آزمایش جنین ممکن است بر اساس هفته بارداری مناسب باشد. با این حال، بیماران و پزشکان باید توجه داشته باشند که الیگوهیدرآمنیوس ممکن است تا زمانی که جنین دچار آسیب غیرقابل برگشتی شده است ظاهر نشود. نوزادانی را که سابقه مواجهه درون رحمی با آملودیپین و قرص اولمزارتان مدوکسومیل را برای افت فشار خون، الیگوری و هیپرکالمی دارند، از نزدیک مشاهده کنید [ s ee Use در جمعیت های خاص (8.4)]. اولمسارتان. هنگامی که المزارتان مدوکسومیل به موش‌های باردار با دوز خوراکی تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (240 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) بر اساس mg/m2) یا خرگوش‌های باردار در دوزهای خوراکی تا 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به موش‌های باردار داده شد، مشاهده نشد. برای تأثیرات روی رشد جنین، زیرا برای جنین کشنده بودند). در موش‌ها، کاهش قابل‌توجهی در وزن نوزاد هنگام تولد و افزایش وزن در دوزهای ≥1.6 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد، و تأخیر در نقاط عطف رشد (تأخیر در جدا شدن گوش گوش، رویش دندان‌های ثنایای تحتانی، ظاهر موهای شکم، نزول بیضه‌ها، و جدا شدن دوباره پلک‌ها و افزایش بازشدگی پلک‌ها) مشاهده شد. در دوزهای ≥ 8 مشاهده شد mg/kg/day. دوز بدون اثر مشاهده‌ای برای سمیت رشدی در موش‌ها 0.3 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز است که حدود یک دهم MRHD 40 میلی‌گرم در روز است. آملودیپین هنگامی که موش‌ها و خرگوش‌های باردار با دوزهای تا 10 میلی‌گرم آملودیپین/کیلوگرم آملودیپین (به ترتیب حدود 10 و 20 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی 10 میلی‌گرم/میلی‌گرم آملودیپین 2 آملودیپین در طول دوره اصلی آملودیپین 2) به‌صورت خوراکی تحت درمان خوراکی آملودیپین مالئات قرار گرفتند، شواهدی دال بر تراتوژنیسیته یا سایر سمیت جنین/جنین یافت نشد. (محاسبات بر اساس وزن بیمار 60 کیلوگرم). با این حال، اندازه بستر به طور قابل توجهی کاهش یافت (حدود 50٪) و تعداد مرگ و میرهای داخل رحمی به طور قابل توجهی افزایش یافت (حدود 5 برابر) در موش هایی که آملودیپین مالئات را با دوز معادل 10 میلی گرم آملودیپین / کیلوگرم در روز به مدت 14 روز قبل از جفت گیری و در طول جفت گیری و بارداری دریافت کردند. نشان داده شده است که آملودیپین مالئات هم دوره بارداری و هم طول مدت زایمان را در موش‌ها در این دوز طولانی‌تر می‌کند. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. آملودیپین تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند.

8.3 مادران شیرده مشخص نیست که آیا ترکیبات آملودیپین یا اولمسارتان مدوکسومیل آملودیپین و قرص اولمسارتان مدوکسومیل در شیر انسان ترشح می شود، اما اولمزارتان در شیر موش های شیرده با غلظت کم ترشح می شود. به دلیل پتانسیل اثرات نامطلوب بر روی شیرخوار شیرخوار، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان نوزادان با سابقه مواجهه درون رحمی با آملودیپین و قرص اولمزارتان مدوکسومیل: در صورت بروز الیگوری یا افت فشار خون، توجه را به سمت حمایت از فشار خون و پرفیوژن کلیوی معطوف کنید. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و/یا جایگزینی برای اختلال عملکرد کلیه مورد نیاز باشد. ایمنی و اثربخشی قرص های آملودیپین و اولمزارتان مدوکسومیل در بیماران اطفال ثابت نشده است. آملودیپین تأثیر آملودیپین بر فشار خون در بیماران کمتر از 6 سال مشخص نیست. اولمسارتان مدوکسومیل. ایمنی و اثربخشی اولمزارتان مدوکسومیل در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل افراد در مطالعه بالینی دوسوکور آملودیپین و قرص اولمزارتان مدوکسومیل، 20٪ (384/1940) 65 سال یا بیشتر و 3٪ (62/1940) 75 سال یا بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین افراد 65 ساله یا مسن تر و افراد جوان تر مشاهده نشد. بیماران مسن ترخیص کالا از گمرک آملودیپین کاهش یافته است. شروع آملودیپین یا افزودن آملودیپین با دوز 2.5 میلی گرم در بیماران بالای 75 سال توصیه می شود. کمترین دوز قرص آملودیپین و اولمزارتان مدوکسومیل 5/20 میلی گرم است. بنابراین، درمان اولیه با آملودیپین و قرص اولمزارتان مدوکسومیل در بیماران بالای 75 سال توصیه نمی شود. آملودیپین تجربه بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. بیماران مسن ترخیص کالا از گمرک آملودیپین با افزایش AUC تقریباً 40 تا 60 درصد کاهش یافته و ممکن است دوز اولیه کمتری لازم باشد. اولمسارتان مدوکسومیل. از مجموع بیماران مبتلا به فشار خون بالا که در مطالعات بالینی اولمزارتان مدوکسومیل دریافت کرده بودند، بیش از 20 درصد 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که بیش از 5 درصد 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی یا ایمنی بین بیماران مسن و بیماران جوان مشاهده نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

8.6 اختلال کبدی هیچ مطالعه ای در مورد قرص های آملودیپین و اولمزارتان مدوکسومیل در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است، اما هم آملودیپین و هم اولمسارتان مدوکسومیل افزایش متوسطی در مواجهه با بیماران مبتلا به نارسایی کبدی نشان می دهند. دوز اولیه توصیه شده آملودیپین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی 2.5 میلی گرم است، دوزی که با آملودیپین و قرص اولمزارتان مدوکسومیل در دسترس نیست. آملودیپین آملودیپین به طور گسترده توسط کبد متابولیزه می شود و نیمه عمر حذف پلاسما (t½) در بیماران با اختلال شدید عملکرد کبدی 56 ساعت است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. اولمسارتان مدوکسومیل. افزایش در AUC 0-∞ و حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) برای اولمزارتان با نارسایی متوسط ​​کبدی در مقایسه با گروه کنترل همسان با افزایش AUC حدود 60٪ مشاهده شد.

8.7 نارسایی کلیوی هیچ مطالعه ای در مورد قرص های آملودیپین و اولمزارتان مدوکسومیل در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی وجود ندارد. آملودیپین فارماکوکینتیک آملودیپین به طور قابل توجهی تحت تأثیر نارسایی کلیوی نیست. بنابراین بیماران مبتلا به نارسایی کلیه ممکن است دوز اولیه معمول را دریافت کنند. اولمسارتان مدوکسومیل. غلظت سرمی اولمزارتان در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کلیه افزایش یافته است. پس از دوز مکرر، AUC در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین <20 میلی لیتر در دقیقه) تقریباً سه برابر شد. هیچ تنظیم اولیه دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​تا مشخص (کلرانس کراتینین <40 میلی لیتر در دقیقه) توصیه نمی شود.

8.8 بیماران سیاه پوست از کل تعداد افراد در مطالعه بالینی دوسوکور آملودیپین و قرص اولمزارتان مدوکسومیل، 25٪ (481/1940) بیماران سیاه پوست بودند. قرص‌های آملودیپین و اولمزارتان مدوکسومیل در درمان بیماران سیاه‌پوست (معمولاً جمعیت کم رنین) مؤثر بودند و میزان کاهش فشار خون در بیماران سیاه‌پوست به اندازه‌ای بود که برای بیماران غیر سیاه‌پوست مشاهده شد.

12.1 مکانیسم اثر قرص آملودیپین و اولمسارتان مدوکسومیل. قرص آملودیپین و اولمزارتان مدوکسومیل ترکیبی از دو داروی ضد فشار خون است: یک آنتاگونیست کلسیم دی هیدروپیریدین (آنتاگونیست یون کلسیم یا مسدود کننده کانال آهسته)، آملودیپین بسیلات و یک مسدود کننده گیرنده آنژیوتانسین II، اولمزارتان مدوکسومیل. جزء آملودیپین آملودیپین و قرص اولمسارتان مدوکسومیل هجوم یون های کلسیم از طریق غشاء به ماهیچه صاف عروق و عضله قلب را مهار می کند و جزء اولمسارتان مدوکسومیل آملودیپین و قرص اولمسارتان مدوکسومیل اثرات منقبض کننده عروق آنژیوتنسین II را مسدود می کند. آملودیپین داده های تجربی نشان می دهد که آملودیپین به هر دو محل اتصال دی هیدروپیریدین و غیرهیدروپیریدین متصل می شود. فرآیندهای انقباضی عضله قلب و ماهیچه صاف عروق به حرکت یون های کلسیم خارج سلولی به داخل این سلول ها از طریق کانال های یونی خاص بستگی دارد. آملودیپین به طور انتخابی هجوم یون کلسیم به غشای سلولی را مهار می کند و تأثیر بیشتری بر سلول های ماهیچه صاف عروقی نسبت به سلول های عضله قلب دارد. اثرات اینوتروپیک منفی را می توان در شرایط آزمایشگاهی تشخیص داد، اما چنین اثراتی در حیوانات دست نخورده در دوزهای درمانی دیده نشده است. غلظت کلسیم سرم تحت تأثیر آملودیپین قرار نمی گیرد. در محدوده PH فیزیولوژیک، آملودیپین یک ترکیب یونیزه است (6/8=pKa) و برهمکنش جنبشی آن با گیرنده کانال کلسیم با سرعت تدریجی ارتباط و تفکیک با محل اتصال گیرنده مشخص می‌شود که منجر به شروع تدریجی اثر می‌شود. آملودیپین یک گشادکننده عروق محیطی است که مستقیماً بر روی ماهیچه صاف عروق تأثیر می گذارد و باعث کاهش مقاومت عروق محیطی و کاهش فشار خون می شود. اولمسارتان مدوکسومیل. آنژیوتانسین II از آنژیوتانسین I در واکنشی که توسط آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE، کینیناز II) کاتالیز می شود، تشکیل می شود. آنژیوتانسین II عامل فشار دهنده اصلی سیستم رنین-آنژیوتانسین است که اثراتی از جمله انقباض عروق، تحریک سنتز و آزادسازی آلدوسترون، تحریک قلبی و بازجذب کلیوی سدیم دارد. اولمزارتان با مسدود کردن انتخابی اتصال آنژیوتانسین II به گیرنده AT 1 در ماهیچه صاف عروق، اثرات منقبض کننده عروق آنژیوتانسین II را مسدود می کند. بنابراین، عمل آن مستقل از مسیرهای سنتز آنژیوتانسین II است. یک گیرنده AT 2 نیز در بسیاری از بافت ها یافت می شود، اما این گیرنده با هموستاز قلبی عروقی مرتبط نیست. میل ترکیبی اولمسارتان برای گیرنده AT 1 بیش از 12500 برابر بیشتر از گیرنده AT 2 است. مسدود کردن سیستم رنین-آنژیوتانسین با مهارکننده‌های ACE، که بیوسنتز آنژیوتانسین II را از آنژیوتانسین I مهار می‌کند، مکانیسم بسیاری از داروهای مورد استفاده برای درمان فشار خون بالا است. مهارکننده های ACE نیز از تخریب برادی کینین جلوگیری می کنند، واکنشی که توسط ACE نیز کاتالیز می شود. از آنجا که اولمزارتان ACE (کینیناز II) را مهار نمی کند، بر پاسخ به برادی کینین تأثیر نمی گذارد. اینکه آیا این تفاوت ارتباط بالینی دارد یا خیر هنوز مشخص نیست. مسدود شدن گیرنده آنژیوتانسین II بازخورد تنظیمی منفی آنژیوتانسین II بر ترشح رنین را مهار می کند، اما افزایش فعالیت رنین پلاسما و سطح آنژیوتانسین II در گردش بر اثر اولمزارتان بر فشار خون غلبه نمی کند.

12.2 فارماکودینامیک آملودیپین. پس از تجویز دوزهای درمانی در بیماران مبتلا به فشار خون بالا، آملودیپین باعث اتساع عروق می شود و در نتیجه فشار خون در حالت خوابیده و ایستاده کاهش می یابد. این کاهش فشار خون با تغییر قابل توجهی در ضربان قلب یا سطح کاتکول آمین پلاسما با دوز مزمن همراه نیست. با تجویز خوراکی مزمن یک بار در روز، اثر ضد فشار خون حداقل به مدت 24 ساعت حفظ می شود. غلظت پلاسما با اثر در بیماران جوان و مسن همبستگی دارد. میزان کاهش فشار خون با آملودیپین نیز با ارتفاع ارتفاع قبل از درمان در ارتباط است. بنابراین، افراد مبتلا به فشار خون متوسط ​​(فشار دیاستولیک 105 تا 114 میلی‌متر جیوه) حدود 50 درصد پاسخ بیشتری نسبت به بیماران مبتلا به فشار خون خفیف (فشار دیاستولیک 90 تا 104 میلی‌متر جیوه) داشتند. افراد دارای فشار خون نرمال هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در فشار خون (1/-2 میلی متر جیوه) نداشتند. در بیماران مبتلا به فشار خون با عملکرد طبیعی کلیه، دوزهای درمانی آملودیپین منجر به کاهش مقاومت عروق کلیوی و افزایش سرعت فیلتراسیون گلومرولی و جریان موثر پلاسمای کلیه بدون تغییر در کسر فیلتراسیون یا پروتئینوری شد. همانند سایر مسدود کننده های کانال کلسیم، اندازه گیری همودینامیک عملکرد قلب در حالت استراحت و در حین ورزش (یا راه رفتن) در بیماران با عملکرد طبیعی بطن تحت درمان با آملودیپین عموماً افزایش اندکی در شاخص قلبی بدون تأثیر قابل توجهی بر dP/dt یا فشار یا حجم دیاستولیک انتهای بطن چپ نشان داده است. در مطالعات همودینامیکی، آملودیپین با اثر اینوتروپیک منفی در صورت تجویز در محدوده دوز درمانی برای حیوانات دست نخورده و انسان، حتی در صورت تجویز همزمان با بتابلوکرها در انسان، همراه نبوده است. با این حال، یافته های مشابهی در بیماران عادی یا با جبران نارسایی قلبی با عواملی که دارای اثرات اینوتروپیک منفی قابل توجهی هستند، مشاهده شده است. آملودیپین عملکرد گره سینوسی دهلیزی یا هدایت دهلیزی را در حیوانات دست نخورده یا انسان تغییر نمی دهد. در مطالعات بالینی که در آنها آملودیپین همراه با بتابلوکرها در بیماران مبتلا به فشار خون بالا یا آنژین تجویز شد، هیچ اثر نامطلوبی بر پارامترهای الکتروکاردیوگرافی مشاهده نشد. اولمسارتان مدوکسومیل. دوزهای 2.5 تا 40 میلی گرم اولمسارتان مدوکسومیل اثرات فشار دهنده انفوزیون آنژیوتانسین I را مهار می کند. طول مدت اثر مهاری با دوز مرتبط بود، با دوزهای اولمزارتان مدوکسومیل > 40 میلی گرم، بیش از 90 درصد را در 24 ساعت مهار می کرد. غلظت پلاسمایی آنژیوتانسین I و آنژیوتانسین II و فعالیت رنین پلاسما (PRA) پس از تجویز یکبار و مکرر اولمزارتان مدوکسومیل به افراد سالم و بیماران مبتلا به فشار خون بالا افزایش می یابد. تجویز مکرر تا 80 میلی گرم اولمزارتان مدوکسومیل تأثیر کمتری بر سطح آلدوسترون داشت و تأثیری بر پتاسیم سرم نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک آملودیپین و اولمسارتان مدوکسومیل از قرص های آملودیپین و اولمسارتان مدوکسومیل زمانی که به طور جداگانه تجویز می شوند معادل فارماکوکینتیک آملودیپین و اولمسارتان مدوکسومیل است. فراهمی زیستی هر دو جزء بسیار کمتر از 100٪ است، اما هیچ یک از اجزاء تحت تأثیر غذا قرار نمی گیرند. نیمه عمر موثر آملودیپین (11±45 ساعت) و اولمسارتان (1±7 ساعت) منجر به تجمع 2 تا 3 برابری آملودیپین و تجمع ناچیز برای اولمزارتان با دوز یک بار در روز می شود. آملودیپین پس از تجویز خوراکی دوزهای درمانی آملودیپین، جذب حداکثر غلظت پلاسمایی را بین 6 تا 12 ساعت ایجاد می کند. فراهمی زیستی مطلق بین 64 تا 90 درصد برآورد شده است. اولمسارتان مدوکسومیل. اولمزارتان مدوکسومیل به سرعت و به طور کامل توسط هیدرولیز استر به اولمزارتان در طول جذب از دستگاه گوارش فعال زیستی می شود. فراهمی زیستی مطلق اولمزارتان مدوکسومیل تقریباً 26٪ است. پس از مصرف خوراکی، حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) اولمزارتان پس از 1 تا 2 ساعت به دست می آید. غذا بر فراهمی زیستی اولمزارتان مدوکسومیل تأثیری ندارد. توزیع آملودیپین مطالعات خارج از بدن نشان داده است که تقریباً 93٪ از داروی در گردش به پروتئین های پلاسما در بیماران مبتلا به فشار خون بالا متصل می شود. سطوح پلاسمایی آملودیپین در حالت پایدار پس از 7 تا 8 روز مصرف متوالی روزانه حاصل می شود. اولمسارتان مدوکسومیل. حجم توزيع اولمسارتان تقريباً 17 ليتر است. اولمزارتان به ميزان زيادي به پروتئين هاي پلاسما متصل مي شود (99%) و به گلبول هاي قرمز نفوذ نمي كند. اتصال پروتئین در غلظت اولمزارتان پلاسما بسیار بالاتر از محدوده بدست آمده با دوزهای توصیه شده ثابت است. در موش‌ها، اولمزارتان از سد خونی مغزی به خوبی عبور کرد، اگر اصلاً وجود داشت. اولمزارتان از سد جفتی در موش‌ها عبور کرد و به جنین توزیع شد. اولمسارتان در سطوح کم در موش ها به شیر توزیع شد. متابولیسم و ​​دفع آملودیپین. آملودیپین به طور گسترده (حدود 90٪) از طریق متابولیسم کبدی به متابولیت های غیر فعال تبدیل می شود. دفع از پلاسما دو فازی است و نیمه عمر حذف نهایی حدود 30 تا 50 ساعت است. ده درصد از ترکیب اصلی و 60 درصد از متابولیت ها از طریق ادرار دفع می شود. اولمسارتان مدوکسومیل. به دنبال تبدیل سریع و کامل اولمسارتان مدوکسومیل به اولمزارتان در طول جذب، عملاً متابولیسم بیشتر اولمزارتان وجود ندارد. کلیرانس پلاسمایی اولمزارتان 1.3 L/h و کلیرانس کلیوی 0.6 L/h است. تقریباً 35 تا 50 درصد از دوز جذب شده از طریق ادرار بازیابی می شود در حالی که باقیمانده در مدفوع از طریق صفرا دفع می شود. به نظر می رسد اولمزارتان به صورت دو فازی با نیمه عمر حذف نهایی تقریباً 13 ساعت حذف می شود. اولمزارتان فارماکوکینتیک خطی را به دنبال دوزهای خوراکی منفرد تا 320 میلی گرم و دوزهای متعدد خوراکی تا 80 میلی گرم نشان می دهد. سطح حالت پایدار اولمزارتان در عرض 3 تا 5 روز حاصل می شود و با دوز یک بار در روز تجمعی در پلاسما رخ نمی دهد. سالمندان خواص فارماکوکینتیک آملودیپین و قرص اولمزارتان مدوکسومیل در افراد مسن شبیه به اجزای جداگانه است. آملودیپین بیماران مسن ترخیص کالا از گمرک آملودیپین کاهش یافته و در نتیجه AUC تقریباً 40 تا 60 درصد افزایش می یابد و ممکن است دوز اولیه کمتری لازم باشد. اولمسارتان مدوکسومیل. فارماکوکینتیک اولمزارتان مدوکسومیل در افراد مسن (≥65 سال) مورد مطالعه قرار گرفت. به طور کلی، حداکثر غلظت پلاسمایی اولمزارتان در بزرگسالان جوان و افراد مسن مشابه بود. تجمع متوسط ​​اولمزارتان در افراد مسن با دوز مکرر مشاهده شد. AUC ѕѕ,τ در بیماران مسن 33% بیشتر بود که مربوط به کاهش تقریبی 30% در CL R است. آملودیپین کودکان شصت و دو بیمار مبتلا به فشار خون بالا 6 تا 17 ساله دوزهای آملودیپین را بین 1.25 تا 20 میلی گرم دریافت کردند. کلیرانس تنظیم شده با وزن و حجم توزیع مشابه مقادیر در بزرگسالان بود. اولمسارتان مدوکسومیل. فارماکوکینتیک اولمزارتان مدوکسومیل در بیماران کمتر از 18 سال بررسی نشده است. جنسیت تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که بیماران زن تقریباً 15٪ کلیرانس کمتری از اولمزارتان نسبت به بیماران مرد داشتند. جنسیت تأثیری بر کلیرانس آملودیپین نداشت. اولمسارتان مدوکسومیل. تفاوت های جزئی در فارماکوکینتیک اولمزارتان مدوکسومیل در زنان در مقایسه با مردان مشاهده شد. AUC و Cmax در زنان 10 تا 15 درصد بیشتر از مردان بود. نارسایی کلیه آملودیپین. فارماکوکینتیک آملودیپین به طور قابل توجهی تحت تأثیر نارسایی کلیوی نیست. بنابراین بیماران مبتلا به نارسایی کلیه ممکن است دوز اولیه معمول را دریافت کنند. اولمسارتان مدوکسومیل. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، غلظت سرمی اولمزارتان در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی افزایش یافت. پس از دوز مکرر، AUC در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین <20 میلی لیتر در دقیقه) تقریباً سه برابر شد. فارماکوکینتیک اولمزارتان مدوکسومیل در بیماران تحت همودیالیز مطالعه نشده است. هیچ تنظیم اولیه دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​تا مشخص (کلرانس کراتینین <40 میلی لیتر در دقیقه) توصیه نمی شود. نارسایی کبدی آملودیپین بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، کلیرانس آملودیپین را کاهش می دهند و در نتیجه AUC تقریباً 40 تا 60 درصد افزایش می یابد. اولمسارتان مدوکسومیل. افزایش در AUC 0-∞ و Cmax در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​در مقایسه با گروه کنترل مشابه، با افزایش AUC حدود 60٪ مشاهده شد. نارسایی قلبی آملودیپین بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، ترخیص کالا از گمرک آملودیپین کاهش یافته و در نتیجه AUC تقریباً 40 تا 60 درصد افزایش می یابد. تداخلات دارویی سیمواستاتین: تجویز همزمان دوزهای متعدد 10 میلی گرم آملودیپین با 80 میلی گرم سیمواستاتین منجر به افزایش 77 درصدی مواجهه با سیمواستاتین در مقایسه با سیمواستاتین به تنهایی شد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مهارکننده های CYP3A: تجویز همزمان 180 میلی گرم روزانه دیلتیازم با 5 میلی گرم آملودیپین در بیماران مسن فشار خون بالا منجر به افزایش 60 درصدی مواجهه سیستمیک آملودیپین شد. مصرف همزمان اریترومایسین در داوطلبان سالم به طور قابل توجهی میزان مواجهه سیستمیک آملودیپین را تغییر نداد. با این حال، مهارکننده‌های قوی CYP3A (به عنوان مثال، ایتراکونازول، کلاریترومایسین) ممکن است غلظت پلاسمایی آملودیپین را به میزان بیشتری افزایش دهند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. سیکلوسپورین: در یک مطالعه آینده نگر در بیماران پیوند کلیه، به طور متوسط ​​40٪ افزایش در سطوح پایین سیکلوسپورین در حضور آملودیپین مشاهده شد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. کولسولام: تجویز همزمان 40 میلی گرم اولمزارتان مدوکسومیل و 3750 میلی گرم کولسولام هیدروکلراید در افراد سالم منجر به کاهش 28 درصدی Cmax و 39 درصدی کاهش AUC اولمزارتان شد. اثرات کمتر، 4% و 15% کاهش به ترتیب در Cmax و AUC، زمانی مشاهده شد که اولمزارتان مدوکسومیل 4 ساعت قبل از کولسولام هیدروکلراید تجویز شد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. سایمتیدین: مصرف همزمان آملودیپین با سایمتیدین فارماکوکینتیک آملودیپین را تغییر نداد. آب گریپ فروت: مصرف همزمان 240 میلی لیتر آب گریپ فروت با یک دوز خوراکی آملودیپین 10 میلی گرمی در 20 داوطلب سالم تأثیر معنی داری بر فارماکوکینتیک آملودیپین نداشت. Maalox® (ضد اسید): مصرف همزمان آنتی اسید Maalox® با یک دوز واحد آملودیپین تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک آملودیپین نداشت. سیلدنافیل: یک دوز 100 میلی‌گرمی سیلدنافیل در افراد مبتلا به فشار خون اساسی تأثیری بر پارامترهای فارماکوکینتیک آملودیپین نداشت. هنگامی که آملودیپین و سیلدنافیل به صورت ترکیبی مورد استفاده قرار گرفتند، هر عامل به طور مستقل اثر کاهش فشار خون خود را اعمال کرد. آتورواستاتین: تجویز همزمان دوزهای متعدد 10 میلی گرم آملودیپین با 80 میلی گرم آتورواستاتین منجر به تغییر قابل توجهی در پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار آتورواستاتین نشد. دیگوکسین: مصرف همزمان آملودیپین با دیگوکسین باعث تغییر سطح سرمی دیگوکسین یا کلیرانس کلیوی دیگوکسین در داوطلبان عادی نشد. اتانول (الکل): دوزهای منفرد و چندگانه 10 میلی گرم آملودیپین تأثیر معنی داری بر فارماکوکینتیک اتانول نداشت. وارفارین: مصرف همزمان آملودیپین با وارفارین، زمان پاسخ پروترومبین وارفارین را تغییر نداد. هیچ تداخل دارویی قابل توجهی در مطالعاتی که در آن اولمزارتان مدوکسومیل با وارفارین در داوطلبان سالم تجویز شده بود، گزارش نشده است. دیگوکسین: هیچ تداخل دارویی قابل توجهی در مطالعاتی که در آن اولمزارتان مدوکسومیل با دیگوکسین در داوطلبان سالم تجویز شده بود، گزارش نشده است. آنتی اسیدها: فراهمی زیستی اولمزارتان مدوکسومیل به طور قابل توجهی با تجویز همزمان آنتی اسیدها [Al(OH)3/Mg(OH)2] تغییر نکرد.

فارماکوکینتیک آملودیپین و اولمسارتان مدوکسومیل از قرص های آملودیپین و اولمسارتان مدوکسومیل زمانی که به طور جداگانه تجویز می شوند معادل فارماکوکینتیک آملودیپین و اولمزارتان مدوکسومیل است. فراهمی زیستی هر دو جزء بسیار کمتر از 100٪ است، اما هیچ یک از اجزاء تحت تأثیر غذا قرار نمی گیرند. نیمه عمر موثر آملودیپین (11±45 ساعت) و اولمسارتان (1±7 ساعت) منجر به تجمع 2 تا 3 برابری آملودیپین و تجمع ناچیز برای اولمزارتان با دوز یک بار در روز می شود. آملودیپین پس از تجویز خوراکی دوزهای درمانی آملودیپین، جذب حداکثر غلظت پلاسمایی را بین 6 تا 12 ساعت ایجاد می کند. فراهمی زیستی مطلق بین 64 تا 90 درصد برآورد شده است. اولمسارتان مدوکسومیل. اولمزارتان مدوکسومیل به سرعت و به طور کامل توسط هیدرولیز استر به اولمزارتان در طول جذب از دستگاه گوارش فعال زیستی می شود. فراهمی زیستی مطلق اولمزارتان مدوکسومیل تقریباً 26٪ است. پس از مصرف خوراکی، حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) اولمزارتان پس از 1 تا 2 ساعت به دست می آید. غذا بر فراهمی زیستی اولمزارتان مدوکسومیل تأثیری ندارد. توزیع آملودیپین مطالعات خارج از بدن نشان داده است که تقریباً 93٪ از داروی در گردش به پروتئین های پلاسما در بیماران مبتلا به فشار خون بالا متصل می شود. سطوح پلاسمایی آملودیپین در حالت پایدار پس از 7 تا 8 روز مصرف متوالی روزانه حاصل می شود. اولمسارتان مدوکسومیل. حجم توزيع اولمسارتان تقريباً 17 ليتر است. اولمزارتان به ميزان زيادي به پروتئين هاي پلاسما متصل مي شود (99%) و به گلبول هاي قرمز نفوذ نمي كند. اتصال پروتئین در غلظت اولمزارتان پلاسما بسیار بالاتر از محدوده بدست آمده با دوزهای توصیه شده ثابت است. در موش‌ها، اولمزارتان از سد خونی مغزی به خوبی عبور کرد، اگر اصلاً وجود داشت. اولمزارتان از سد جفتی در موش‌ها عبور کرد و به جنین توزیع شد. اولمسارتان در سطوح کم در موش ها به شیر توزیع شد. متابولیسم و ​​دفع آملودیپین. آملودیپین به طور گسترده (حدود 90٪) از طریق متابولیسم کبدی به متابولیت های غیر فعال تبدیل می شود. دفع از پلاسما دو فازی است و نیمه عمر حذف نهایی حدود 30 تا 50 ساعت است. ده درصد از ترکیب اصلی و 60 درصد از متابولیت ها از طریق ادرار دفع می شود. اولمسارتان مدوکسومیل. به دنبال تبدیل سریع و کامل اولمسارتان مدوکسومیل به اولمزارتان در طول جذب، عملاً متابولیسم بیشتر اولمزارتان وجود ندارد. کلیرانس پلاسمایی اولمزارتان 1.3 L/h و کلیرانس کلیوی 0.6 L/h است. تقریباً 35 تا 50 درصد از دوز جذب شده از طریق ادرار بازیابی می شود در حالی که باقیمانده در مدفوع از طریق صفرا دفع می شود. به نظر می رسد اولمزارتان به صورت دو فازی با نیمه عمر حذف نهایی تقریباً 13 ساعت حذف می شود. اولمزارتان فارماکوکینتیک خطی را به دنبال دوزهای خوراکی منفرد تا 320 میلی گرم و دوزهای متعدد خوراکی تا 80 میلی گرم نشان می دهد. سطح حالت پایدار اولمزارتان در عرض 3 تا 5 روز حاصل می شود و با دوز یک بار در روز تجمعی در پلاسما رخ نمی دهد. سالمندان خواص فارماکوکینتیک آملودیپین و قرص اولمزارتان مدوکسومیل در افراد مسن شبیه به اجزای جداگانه است. آملودیپین بیماران مسن ترخیص کالا از گمرک آملودیپین کاهش یافته و در نتیجه AUC تقریباً 40 تا 60 درصد افزایش می یابد و ممکن است دوز اولیه کمتری لازم باشد. اولمسارتان مدوکسومیل. فارماکوکینتیک اولمزارتان مدوکسومیل در افراد مسن (≥65 سال) مورد مطالعه قرار گرفت. به طور کلی، حداکثر غلظت پلاسمایی اولمزارتان در بزرگسالان جوان و افراد مسن مشابه بود. تجمع متوسط ​​اولمزارتان در افراد مسن با دوز مکرر مشاهده شد. AUC ѕѕ,τ در بیماران مسن 33% بیشتر بود که مربوط به کاهش تقریبی 30% در CL R است. آملودیپین کودکان شصت و دو بیمار مبتلا به فشار خون بالا 6 تا 17 ساله دوزهای آملودیپین را بین 1.25 تا 20 میلی گرم دریافت کردند. کلیرانس تنظیم شده با وزن و حجم توزیع مشابه مقادیر در بزرگسالان بود. اولمسارتان مدوکسومیل. فارماکوکینتیک اولمزارتان مدوکسومیل در بیماران کمتر از 18 سال بررسی نشده است. جنسیت تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که بیماران زن تقریباً 15٪ کلیرانس کمتری از اولمزارتان نسبت به بیماران مرد داشتند. جنسیت تأثیری بر کلیرانس آملودیپین نداشت. اولمسارتان مدوکسومیل. تفاوت های جزئی در فارماکوکینتیک اولمزارتان مدوکسومیل در زنان در مقایسه با مردان مشاهده شد. AUC و Cmax در زنان 10 تا 15 درصد بیشتر از مردان بود. نارسایی کلیه آملودیپین. فارماکوکینتیک آملودیپین به طور قابل توجهی تحت تأثیر نارسایی کلیوی نیست. بنابراین بیماران مبتلا به نارسایی کلیه ممکن است دوز اولیه معمول را دریافت کنند. اولمسارتان مدوکسومیل. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، غلظت سرمی اولمزارتان در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی افزایش یافت. پس از دوز مکرر، AUC در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین <20 میلی لیتر در دقیقه) تقریباً سه برابر شد. فارماکوکینتیک اولمزارتان مدوکسومیل در بیماران تحت همودیالیز مطالعه نشده است. هیچ تنظیم اولیه دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​تا مشخص (کلرانس کراتینین <40 میلی لیتر در دقیقه) توصیه نمی شود. نارسایی کبدی آملودیپین بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، کلیرانس آملودیپین را کاهش می دهند و در نتیجه AUC تقریباً 40 تا 60 درصد افزایش می یابد. اولمسارتان مدوکسومیل. افزایش در AUC 0-∞ و Cmax در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​در مقایسه با گروه کنترل مشابه، با افزایش AUC حدود 60٪ مشاهده شد. نارسایی قلبی آملودیپین بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، ترخیص کالا از گمرک آملودیپین کاهش یافته و در نتیجه AUC تقریباً 40 تا 60 درصد افزایش می یابد. تداخلات دارویی سیمواستاتین: تجویز همزمان دوزهای متعدد 10 میلی گرم آملودیپین با 80 میلی گرم سیمواستاتین منجر به افزایش 77 درصدی مواجهه با سیمواستاتین در مقایسه با سیمواستاتین به تنهایی شد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مهارکننده های CYP3A: تجویز همزمان 180 میلی گرم روزانه دیلتیازم با 5 میلی گرم آملودیپین در بیماران مسن فشار خون بالا منجر به افزایش 60 درصدی مواجهه سیستمیک آملودیپین شد. مصرف همزمان اریترومایسین در داوطلبان سالم به طور قابل توجهی میزان مواجهه سیستمیک آملودیپین را تغییر نداد. با این حال، مهارکننده‌های قوی CYP3A (به عنوان مثال، ایتراکونازول، کلاریترومایسین) ممکن است غلظت پلاسمایی آملودیپین را به میزان بیشتری افزایش دهند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. سیکلوسپورین: در یک مطالعه آینده نگر در بیماران پیوند کلیه، به طور متوسط ​​40٪ افزایش در سطوح پایین سیکلوسپورین در حضور آملودیپین مشاهده شد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. کولسولام: تجویز همزمان 40 میلی گرم اولمزارتان مدوکسومیل و 3750 میلی گرم کولسولام هیدروکلراید در افراد سالم منجر به کاهش 28 درصدی Cmax و 39 درصدی کاهش AUC اولمزارتان شد. اثرات کمتر، 4% و 15% کاهش به ترتیب در Cmax و AUC، زمانی مشاهده شد که اولمزارتان مدوکسومیل 4 ساعت قبل از کولسولام هیدروکلراید تجویز شد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. سایمتیدین: مصرف همزمان آملودیپین با سایمتیدین فارماکوکینتیک آملودیپین را تغییر نداد. آب گریپ فروت: مصرف همزمان 240 میلی لیتر آب گریپ فروت با یک دوز خوراکی آملودیپین 10 میلی گرمی در 20 داوطلب سالم تأثیر معنی داری بر فارماکوکینتیک آملودیپین نداشت. Maalox® (ضد اسید): مصرف همزمان آنتی اسید Maalox® با یک دوز واحد آملودیپین تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک آملودیپین نداشت. سیلدنافیل: یک دوز 100 میلی‌گرمی سیلدنافیل در افراد مبتلا به فشار خون اساسی تأثیری بر پارامترهای فارماکوکینتیک آملودیپین نداشت. هنگامی که آملودیپین و سیلدنافیل به صورت ترکیبی مورد استفاده قرار گرفتند، هر عامل به طور مستقل اثر کاهش فشار خون خود را اعمال کرد. آتورواستاتین: تجویز همزمان دوزهای متعدد 10 میلی گرم آملودیپین با 80 میلی گرم آتورواستاتین منجر به تغییر قابل توجهی در پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار آتورواستاتین نشد. دیگوکسین: مصرف همزمان آملودیپین با دیگوکسین باعث تغییر سطح سرمی دیگوکسین یا کلیرانس کلیوی دیگوکسین در داوطلبان عادی نشد. اتانول (الکل): دوزهای منفرد و چندگانه 10 میلی گرم آملودیپین تأثیر معنی داری بر فارماکوکینتیک اتانول نداشت. وارفارین: مصرف همزمان آملودیپین با وارفارین، زمان پاسخ پروترومبین وارفارین را تغییر نداد. هیچ تداخل دارویی قابل توجهی در مطالعاتی که در آن اولمزارتان مدوکسومیل با وارفارین در داوطلبان سالم تجویز شده بود، گزارش نشده است. دیگوکسین: هیچ تداخل دارویی قابل توجهی در مطالعاتی که در آن اولمزارتان مدوکسومیل با دیگوکسین در داوطلبان سالم تجویز شده بود، گزارش نشده است. آنتی اسیدها: فراهمی زیستی اولمزارتان مدوکسومیل به طور قابل توجهی با تجویز همزمان آنتی اسیدها [Al(OH)3/Mg(OH)2] تغییر نکرد.