Tradipitant

NEREUS برای پیشگیری از استفراغ ناشی از حرکت در بزرگسالان نشان داده شده است. NEREUS یک ماده آنتاگونیست گیرنده P/neurokinin 1 (NK1) است که برای پیشگیری از استفراغ ناشی از حرکت در بزرگسالان نشان داده شده است. (1)

دوز توصیه شده NEREUS 85 میلی گرم یا 170 میلی گرم به عنوان یک دوز خوراکی منفرد تقریبا 60 دقیقه قبل از رویدادی است که انتظار می رود باعث استفراغ ناشی از حرکت شود. ایمنی NEREUS برای پیشگیری از استفراغ ناشی از حرکت در بزرگسالان برای بیش از 90 دوز در کارآزمایی‌های بالینی ثابت نشده است. (2.1) حداکثر دوز در یک دوره 24 ساعته یک دوز 85 میلی گرم یا 170 میلی گرم است. (2.1) با معده خالی، حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت بعد از غذای کامل مصرف شود. (2.1)

2.1 دوز و نحوه تجویز توصیه شده دوز توصیه شده NEREUS 85 میلی گرم یا 170 میلی گرم به عنوان یک دوز خوراکی منفرد است. از کمترین دوز موثر استفاده کنید. ایمنی NEREUS برای پیشگیری از استفراغ ناشی از حرکت در بزرگسالان برای بیش از 90 دوز در کارآزمایی‌های بالینی ثابت نشده است [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. NEREUS را تقریباً 60 دقیقه قبل از رویدادی که انتظار می رود باعث استفراغ ناشی از حرکت شود، به صورت خوراکی تجویز کنید. حداکثر دوز در یک دوره 24 ساعته یک دوز 85 میلی گرم یا 170 میلی گرم است. NEREUS را با معده خالی، حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت بعد از غذای کامل تجویز کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

کپسول‌ها: 85 میلی‌گرم، به‌صورت کپسول بدن مات سفید با «VANDA 85mg» چاپ شده روی کلاهک مات مشکی عرضه می‌شود. کپسول: 85 میلی گرم (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی اثرات بر توانایی رانندگی یا کار با ماشین آلات: ممکن است توانایی های ذهنی و/یا فیزیکی مورد نیاز برای رانندگی وسیله نقلیه موتوری یا کار با ماشین آلات سنگین را مختل کند. مصرف همزمان سایر داروهایی که باعث افسردگی سیستم عصبی مرکزی می شوند و مهارکننده های قوی CYP3A4 ممکن است این اثر را افزایش دهند. اگر مصرف همزمان اجتناب ناپذیر است، به بیماران از رانندگی و سایر فعالیت هایی که نیاز به هوشیاری کامل ذهنی دارند هشدار دهید. ( 5.1 , 7.1 )

5.1 اثرات بر توانایی رانندگی یا کار با ماشین آلات در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما، خواب‌آلودگی (6%، 12%) و خستگی (6%، 8%) واکنش‌های نامطلوب گزارش‌شده در افرادی بود که به‌ترتیب یک دوز 85 میلی‌گرم یا 170 میلی‌گرم NEREUS مصرف کردند [به واکنش‌های جانبی مراجعه کنید] (6). NEREUS ممکن است توانایی های ذهنی و/یا فیزیکی مورد نیاز برای رانندگی وسیله نقلیه موتوری یا کار با ماشین آلات سنگین را مختل کند. مصرف همزمان سایر داروهایی که باعث افسردگی سیستم عصبی مرکزی می شوند و مهارکننده های قوی CYP3A4 ممکن است این اثر را افزایش دهند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. اگر مصرف همزمان اجتناب ناپذیر است، به بیماران از رانندگی و سایر فعالیت هایی که نیاز به هوشیاری کامل ذهنی دارند هشدار دهید.

مهارکننده های قوی CYP3A4: ممکن است قرار گرفتن در معرض تردیپیتانت و خطر عوارض جانبی را افزایش دهد. (7.1)

7.1 اثرات سایر داروها بر مهارکننده های قوی CYP3A4 NEREUS Tradipitant یک بستر CYP3A4 است. مهارکننده های قوی CYP3A4 ممکن است قرار گرفتن در معرض tradipitant را افزایش دهند، که ممکن است خطر واکنش های جانبی به NEREUS را افزایش دهد.

شایع‌ترین عوارض جانبی (بروز ≥5%) عبارتند از: خواب‌آلودگی، سردرد و خستگی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Vanda Pharmaceuticals Inc. به شماره 1-844-GO-VANDA (1-844-468-2632) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی یک دوز 85 میلی گرم یا 170 میلی گرم NEREUS در افراد بالغ با سابقه بیماری حرکت در دو کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، مطالعه 1 و مطالعه 2 مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. داده های ایمنی اضافی برای دوز 170 میلی گرم NEREUS از یک کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، مطالعه 3 (NCT03772340) به دست آمد. عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 5 درصد از افراد تحت درمان با یک دوز 85 میلی گرم یا 170 میلی گرم NEREUS و با فرکانس بالاتر نسبت به افرادی که دارونما دریافت کرده اند، در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1: واکنش‌های نامطلوب a در افراد بزرگسال با سابقه بیماری حرکتی در مطالعات تک‌دوز کنترل‌شده با دارونما در میان افراد دریافت‌کننده NEREUS a در حداقل 5 درصد افراد و با فرکانس بالاتر از دارونما گزارش شده است. b NEREUS به صورت تک دوز 85 میلی گرمی تقریباً 60 دقیقه قبل از سفر با قایق و بدون غذا تجویز شد. c NEREUS به صورت یک دوز 170 میلی گرمی تقریباً 60 دقیقه قبل از سفر با قایق و بدون غذا تجویز شد. مطالعات 1 و 2 مطالعات 1، 2، و 3 واکنش نامطلوب NEREUS 85 mg b N=227 n (%) دارونما N=228 n (%) NEREUS 170 mg c N=289 n (%) دارونما N=291 n (%) خواب آلودگی 14 (6) 1 دا39 16 (7) 12 (5) 28 (10) 17 (6) خستگی 14 (6) 6 (3) 24 (8) 6 (2) در یک مطالعه تصادفی 12 ماهه، برچسب باز، به 382 نفر با سابقه بیماری حرکت دستور داده شد تا NEREUS 85 میلی گرم را تجویز کنند. (N = 199) یا 170 میلی گرم (N = 183) به عنوان یک دوز واحد 60 دقیقه قبل از یک رویداد سفر حداقل 60 دقیقه در مدت زمانی که انتظار می رود علائم بیماری حرکت را ایجاد کند. افراد مجاز به مصرف حداکثر 90 دوز در طول مطالعه بودند. متوسط ​​مواجهه 18 دوز بود و اکثر افراد (69%) بیش از 30 دوز مصرف نکردند. اکثر افراد (95%) در هر دوره 30 روزه بیش از 8 دوز مصرف نکردند. واکنش های جانبی با موارد مشاهده شده در مطالعه 1، مطالعه 2 و مطالعه 3 مطابقت داشت.

شیردهی: نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند را از نظر خواب آلودگی کنترل کنید. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از کارآزمایی های بالینی با استفاده از NEREUS در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو در مورد نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هیچ اثر نامطلوب رشدی با تجویز خوراکی ترادیپیتانت به موش‌های باردار در طول ارگانوژنز از طریق شیردهی یا به خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی با دوزهای تقریباً 3.3 و 1.4 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض ترادیپیتانت در حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) مشاهده نشد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت (های) نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه ترکیبی باروری و رشد جنین و جنین در موش‌های باردار، tradipitant در دوزهای خوراکی 10، 100 یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 1.4، 1.9 و 2.2 برابر قرار گرفتن در معرض tradipitant در طول روز MHD) و در طول دوره MHD در طول روز مصرف شد. 17. هیچ اثر نامطلوبی بر عملکرد مادر یا رشد جنین و جنین در هیچ دوز آزمایش شده مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش‌های باردار، tradipitant در دوزهای خوراکی 30، 175، یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 0.2، 0.4 و 1.4 برابر قرار گرفتن در معرض tradipitant در MRHD) در طول دوره هضم‌زایی، از 7.19 روز تجویز شد. هیچ اثر نامطلوبی بر عملکرد مادر یا رشد جنین و جنین در هیچ دوز آزمایش شده مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان در موش‌های باردار، ترادیپیتانت در دوزهای خوراکی 100، 300 یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 2.3، 2.4 و 3.3 برابر قرار گرفتن در معرض tradipitant در MRHD) از روز شیردهی تا روز شیردهی تجویز شد. هیچ سمیت مادری یا اثرات رشدی روی فرزندان در هیچ دوز آزمایش شده مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مطالعات شیردهی برای ارزیابی وجود tradipitant یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر انجام نشده است. Tradipitant در شیر موش وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال وجود دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند را از نظر خواب آلودگی کنترل کنید. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به NEREUS و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از NEREUS یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها Tradipitant در شیر موش های شیردهی که ترادیپیتانت 100، 300 یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم (2.3، 2.4 و 3.3 برابر قرار گرفتن در معرض tradipitant در MRHD) در طول بارداری از روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی دریافت کردند، دفع شد. غلظت سرمی ترادیپیتانت و متابولیت های اصلی آن در نوزادان تقریباً 1 تا 3 درصد غلظت سرمی مادر در روز 4 شیردهی و تا 1 درصد از غلظت سرمی مادر در روز 11 شیردهی بود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی NEREUS در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل افراد تحت درمان با NEREUS در مطالعات بالینی کنترل شده برای استفراغ ناشی از حرکت، 69 نفر (13٪) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 4 (0.8٪) 75 سال و بالاتر بودند [به واکنش های جانبی (6.1) و مطالعات بالینی مراجعه کنید] (1). هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین افراد 65 ساله و افراد مسن و جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین افراد سالمند و بزرگسالان جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

8.6 نارسایی کلیوی دوز توصیه شده NEREUS در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف و متوسط ​​(نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) حداقل 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) مانند بیماران با عملکرد طبیعی کلیه است. Tradipitant در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR ≤ 29 mL/min/1.73m 2) مورد مطالعه قرار نگرفته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از مصرف NEREUS در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی خودداری کنید.

8.7 اختلال کبدی Tradipitant در بیماران با هر درجه ای از نارسایی کبدی (کلاس Child-Pugh A تا C) مورد مطالعه قرار نگرفته است. از NEREUS در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​یا شدید اجتناب کنید.

خلاصه خطر داده های موجود از کارآزمایی های بالینی با استفاده از NEREUS در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو در مورد نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هیچ اثر نامطلوب رشدی با تجویز خوراکی ترادیپیتانت به موش‌های باردار در طول ارگانوژنز از طریق شیردهی یا به خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی با دوزهای تقریباً 3.3 و 1.4 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض ترادیپیتانت در حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) مشاهده نشد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت (های) نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه ترکیبی باروری و رشد جنین و جنین در موش‌های باردار، tradipitant در دوزهای خوراکی 10، 100 یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 1.4، 1.9 و 2.2 برابر قرار گرفتن در معرض tradipitant در طول روز MHD) و در طول دوره MHD در طول روز مصرف شد. 17. هیچ اثر نامطلوبی بر عملکرد مادر یا رشد جنین و جنین در هیچ دوز آزمایش شده مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش‌های باردار، tradipitant در دوزهای خوراکی 30، 175، یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 0.2، 0.4 و 1.4 برابر قرار گرفتن در معرض tradipitant در MRHD) در طول دوره هضم‌زایی، از 7.19 روز تجویز شد. هیچ اثر نامطلوبی بر عملکرد مادر یا رشد جنین و جنین در هیچ دوز آزمایش شده مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان در موش‌های باردار، ترادیپیتانت در دوزهای خوراکی 100، 300 یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 2.3، 2.4 و 3.3 برابر قرار گرفتن در معرض tradipitant در MRHD) از روز شیردهی تا روز شیردهی تجویز شد. هیچ سمیت مادری یا اثرات رشدی روی فرزندان در هیچ دوز آزمایش شده مشاهده نشد.

7.1 اثرات سایر داروها بر مهارکننده های قوی CYP3A4 NEREUS Tradipitant یک بستر CYP3A4 است. مهارکننده های قوی CYP3A4 ممکن است قرار گرفتن در معرض tradipitant را افزایش دهند، که ممکن است خطر واکنش های جانبی به NEREUS را افزایش دهد.

ایمنی و اثربخشی NEREUS در بیماران اطفال ثابت نشده است.

از تعداد کل افراد تحت درمان با NEREUS در مطالعات بالینی کنترل شده برای استفراغ ناشی از حرکت، 69 نفر (13٪) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 4 (0.8٪) 75 سال و بالاتر بودند [به واکنش های جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین افراد 65 ساله و افراد مسن و جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین افراد سالمند و بزرگسالان جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

NEREUS (tradipitant) یک ماده آنتاگونیست گیرنده P/neurokinin-1 (NK-1) است که با نام شیمیایی به عنوان {2-[1-(3,5-Bistrifluoromethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-3-yl]-yllohane-1H-[1,2,3]triazol-4-3-yl]-yllohane-1-4- yl]-ylorone-Pyrihen. با فرمول مولکولی C 28 H 16 C l F 6 N 5 O و وزن مولکولی 587.9. ساختار شیمیایی برای tradipitant: Tradipitant یک پودر کریستالی سفید تا مایل به سفید است. عملاً در آب نامحلول، در متانول محلول و کمی در الکل ایزوپروپیل و مایع شبیه سازی شده معده محلول است. NEREUS به عنوان کپسول بدن مات سفید با "VANDA 85mg" چاپ شده به رنگ سفید روی درپوش مات سیاه برای تجویز خوراکی عرضه می شود که هر کدام حاوی 85 میلی گرم tradipitant است. مواد غیر فعال عبارتند از: سدیم کراسکارملوز، لاکتوز مونوهیدرات، استئارات منیزیم، سلولز میکروکریستالی، پوویدون و سدیم لوریل سولفات. کپسول حاوی FD&C آبی شماره 1، FD&C قرمز شماره 40 و FD&C زرد شماره 6، ژلاتین و دی اکسید تیتانیوم است. ساختار شیمیایی

Tradipitant یک آنتاگونیست انتخابی و میل ترکیبی بالا گیرنده های ماده انسانی P/neurokinin 1 (NK1) است. Tradipitant تمایلی به گیرنده های NK2 و NK3، سروتونین (5-HT3)، دوپامین (D2)، کولینرژیک یا گیرنده های هیستامین (H1) ندارد. Tradipitant در مدل های حیوانی نشان داده شده است که استفراغ ناشی از دارو را مهار می کند. مطالعات توموگرافی انتشار پوزیترون انسانی (PET) با tradipitant نشان داده است که tradipitant از سد خونی مغز عبور می کند و گیرنده های NK-1 مغز را اشغال می کند. مکانیسم دقیقی که توسط آن tradipitant اثر درمانی خود را اعمال می کند به طور کامل مشخص نشده است.

Tradipitant گیرنده NK1 را با Ki 0.01 ± 0.062 نانومولار مهار می کند و حرکت کلسیم داخل سلولی ناشی از ماده P (SP) را با Kb 0.025 ± 0.095 نانومولار مهار می کند. متابولیت های اصلی tradipitant (M2، M3، M4 و M8) درجه اتصال مشابهی را در گیرنده NK-1 نشان دادند. اشغال گیرنده NK1 یک مطالعه بالینی با استفاده از تصویربرداری PET افزایش وابسته به دوز و غلظت را در اشغال گیرنده NK-1 قشر فرونتال tradipitant نشان داد. حداکثر اشغال گیرنده 93٪ پس از تجویزهای متعدد 100 میلی گرم NEREUS بود. الکتروفیزیولوژی قلب در میانگین حداکثر غلظت ارائه شده توسط حداکثر دوز منفرد توصیه شده (170 میلی گرم) بدون غذا، طولانی شدن QTc قابل توجه بالینی مشاهده نشد.

جذب فراهمی زیستی مطلق خوراکی در انسان مطالعه نشده است. پس از یک دوز 85 میلی‌گرم ترادیپیتانت در افراد سالم در شرایط ناشتا، میانگین هندسی Cmax 84.7 نانوگرم بر میلی‌لیتر، AUC 0-inf 1839 نانوگرم در ساعت بر میلی‌لیتر و میانگین T max 2.0 ساعت بود. پس از یک دوز 170 میلی‌گرمی tradipitant در افراد سالم در شرایط ناشتا، میانگین هندسی Cmax 112 نانوگرم بر میلی‌لیتر، AUC 0-inf 3526 نانوگرم در ساعت بر میلی‌لیتر و میانگین T max 1.50 ساعت بود. تأثیر غذای Tradipitant C max و AUC 0-inf به ترتیب تقریباً 4.7 برابر و 2.4 برابر افزایش یافت و T max 2 ساعت به تعویق افتاد، زمانی که 85 میلی گرم tradipitant با یک وعده غذایی پرچرب (800 تا 1000 کالری در شرایط سالم، در شرایط 50 درصد چربی) تجویز شد. پس از تجویز 170 میلی گرم tradipitant با یک وعده غذایی پرچرب، C max و AUC 0-inf به ترتیب تقریباً 6.9 برابر و 2.9 برابر افزایش یافت و Tmax 2.5 ساعت به تاخیر افتاد [دوز و تجویز (2.1) را ببینید]. توزیع حجم ظاهری توزیع (Vd/F) tradipitant 1956 L در افراد سالم است. Tradipitant پروتئین پلاسما اتصال از 96٪ تا> 99٪ در شرایط آزمایشگاهی متغیر بود. حذف میانگین نیمه عمر حذف مشاهده شده برای ترادیپیتانت تقریباً 34 ساعت و کلیرانس خوراکی آشکار ترادیپیتانت در افراد سالم 7/41 لیتر در ساعت است. متابولیسم Tradipitant به طور گسترده متابولیزه می شود. با این حال، مسیرهای متابولیک به طور کامل مشخص نشده است. یافته‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهند که فرآیندهای غیرواسطه‌شده با CYP450 و آنزیم‌های CYP (CYP3A4، CYP2C19، و به میزان کمتری توسط CYP2C8) در متابولیسم tradipitant دخیل هستند. Tradipitant همچنین توسط UGT1A4 و UGT2B7 گلوکورونید می شود. چهار متابولیت اصلی (M2، M3، M4 و M8) در پلاسما شناسایی شدند. پس از مصرف تک دوز 85 میلی گرم tradipitant در افراد سالم در شرایط ناشتا، AUC های M2، M3، M4 و M8 به ترتیب 40، 33، 43 و 42 درصد از AUC والدین را تشکیل می دهند. دفع پس از یک دوز خوراکی 25 میلی‌گرم از tradipitant نشاندار شده با رادیواکتیو، تقریباً 88٪ از دوز، 80٪ از دوز در مدفوع و 7٪ در ادرار بازیابی شد. tradipitant بدون تغییر در مدفوع حداقل بود و در ادرار تشخیص داده نشد. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک tradipitant بین افراد با عملکرد کلیوی طبیعی و افراد با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​(نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) حداقل 30.3 میلی لیتر در دقیقه) مشاهده نشد. تأثیر نارسایی شدید کلیوی (eGFR ≤29 mL/min/1.73m 2) بر فارماکوکینتیک ترادیپیتانت ناشناخته است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی Tradipitant در افراد با هر درجه ای از نارسایی کبدی (کلاس Child-Pugh A تا C) مورد مطالعه قرار نگرفته است. تأثیر نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​یا شدید بر فارماکوکینتیک ترادیپیتانت ناشناخته است. [نگاه کنید به استفاده در جمعیت های خاص (8.7)] مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی میدازولام (سوبسترای CYP3A4) مصرف همزمان ترادیپیتانت منجر به تغییر بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک میدازولام یا 1-OH-میدازولام نشد. اتانول تجویز همزمان tradipitant با اتانول (20٪ w/v الکل در آب پرتقال (240 میلی لیتر برای مردان و 200 میلی لیتر زنان) Cmax tradipitant را 9٪ و AUC 0-24s را تا 14٪ افزایش داد. این افزایش در مواجهه از نظر بالینی مرتبط نیست. مطالعات آزمایشگاهی بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، tradipitant CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 را مهار نمی کند و CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C8، CYP2C9 را القا نمی کند. بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، tradipitant ممکن است CYP3A4 را مهار و القا کند. با این حال، یک مطالعه in vivo هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک میدازولام در هنگام تجویز همزمان با tradipitant نشان نداد. Tradipitant یک بستر P-gp است و زیرلایه BCRP، OATP1B1، OATP1B3، MATE1 یا MATE2-K نیست. در شرایط آزمایشگاهی، tradipitant P-gp، BCRP، OATP1B1، OATP1B3، OCT2، OAT1، OAT3، MATE1 و MATE2K را در غلظت‌های مرتبط بالینی مهار نکرد.

جهش زایی، اختلال در کارسینوژنز باروری در موش های تراریخته rasH2 که به صورت خوراکی tradipitant (15، 50 یا 1500 میلی گرم/کیلوگرم در روز) به مدت 26 هفته تجویز شده بود، هیچ افزایشی در تومورها مشاهده نشد. در موش‌هایی که به صورت خوراکی (10، 30 یا 150 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) به مدت حداقل 104 هفته تجویز شدند، افزایش وابسته به دوز در بروز تومورهای سلولی فولیکولی تیروئید (آدنوم یا آدنوم همراه با کارسینوم)، که با یافته‌های توده‌های تیروئید، بدون توده‌ها و کیست‌ها در همه آزمایش‌ها مشاهده شد. قرار گرفتن در معرض در MRHD) و زنان (1.4 برابر قرار گرفتن در معرض tradipitant در MRHD). این یافته‌ها در تیروئید احتمالاً مختص جوندگان هستند، ثانویه به القای آنزیم‌های متابولیک کبدی می‌رسند و مربوط به انسان نیستند. جهش‌زایی Tradipitant در آزمایش‌های آزمایشگاهی (Ames، انحراف کروموزومی در لنفوسیت‌های خون محیطی انسان) و in vivo (ریزهسته موش) ژنوتوکسیک نبود. اختلال در باروری در یک مطالعه ترکیبی باروری و رشد جنینی، هیچ تاثیری بر باروری یا عملکرد تولیدمثلی در موش‌های نر یا ماده مشاهده نشد که دوز خوراکی tradipitant در 10، 100، یا 1000 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تا 2.2 برابر، قبل از قرار گرفتن در معرض MH، و 2 برابر بیشتر از باروری و در معرض خطر قرار گرفتن در معرض مادر) قرار گرفتند. کاشت

17 اطلاعات مشاوره بیمار تأثیرات بر توانایی رانندگی یا کار با ماشین‌آلات توصیه به بیماران NEREUS ممکن است باعث خواب‌آلودگی و/یا خستگی شود و توانایی‌های ذهنی و/یا جسمی مورد نیاز برای رانندگی وسیله نقلیه موتوری یا کار با ماشین‌های سنگین و اجتناب از مصرف همزمان سایر داروها با NEREUS را افزایش دهد. اگر مصرف همزمان اجتناب ناپذیر است، بیماران را از رانندگی و سایر فعالیت هایی که نیاز به هوشیاری کامل دارند هشدار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اطلاعات تجویز به بیمار توصیه کنید: NEREUS را تقریباً 60 دقیقه قبل از رویدادی که انتظار می رود باعث استفراغ ناشی از حرکت شود مصرف کنید. حداکثر دوز در یک دوره 24 ساعته یک دوز منفرد 85 یا 170 میلی گرم است. NEREUS را با معده خالی، حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت بعد از غذای کامل تجویز کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. شیردهی به زنان شیردهی که از NEREUS استفاده می کنند توصیه کنید تا نوزادان را از نظر خواب آلودگی کنترل کنند و در صورت مشاهده این علامت به دنبال مراقبت های پزشکی باشند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. توزیع شده توسط: Vanda Pharmaceuticals Inc. Washington, D.C. 20037 ایالات متحده آمریکا