ترامادول Hcl

2. دوز و نحوه مصرف بخش 2.1 دوز مهم و دستورالعمل های مصرف قرص ترامادول هیدروکلراید را همزمان با سایر محصولات حاوی ترامادول استفاده نکنید. قرص ترامادول هیدروکلراید را با دوز بیش از 400 میلی گرم در روز تجویز نکنید. از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. با در نظر گرفتن شدت درد بیمار، پاسخ بیمار، تجربه قبلی درمان مسکن و عوامل خطر اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده، رژیم دوز را برای هر بیمار به طور جداگانه شروع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر دپرسیون تنفسی به‌ویژه در 24 تا 72 ساعت اول شروع درمان به دقت تحت نظر بگیرید و دوز بعدی با قرص‌های ترامادول هیدروکلراید افزایش می‌یابد و دوز را متناسب با آن تنظیم کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

2.2 دسترسی بیمار به نالوکسان برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی در مورد در دسترس بودن نالوکسان برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی با بیمار و مراقب خود بحث کنید و نیاز بالقوه برای دسترسی به نالوکسان را، هم هنگام شروع و هم در تجدید درمان با قرص ترامادول هیدروکلراید (به WWW5000، 1998، 1999، 1993، 1398، 2008، 1388، 138، 138، و 13.00،000،000.000) مراجعه کنید. اطلاعات مشاوره (17)]. بیماران و مراقبان را در مورد راه‌های مختلف دریافت نالوکسان که طبق الزامات یا دستورالعمل‌های دولتی تجویز و توزیع نالوکسان مجاز است (مثلاً با نسخه، مستقیماً از داروساز، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) آگاه کنید. تجویز نالوکسان را بر اساس عوامل خطر بیمار برای مصرف بیش از حد، مانند مصرف همزمان داروهای مضعف CNS، سابقه اختلال مصرف مواد افیونی یا مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید. با این حال، وجود عوامل خطر برای مصرف بیش از حد نباید از مدیریت صحیح درد در هر بیمار ممانعت کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3، 5.7) مراجعه کنید]. اگر بیمار اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر قرار گرفتن در معرض تصادفی یا مصرف بیش از حد است، تجویز نالوکسان را در نظر بگیرید.

2.3 دوز اولیه شروع درمان با قرص ترامادول هیدروکلراید برای بیمارانی که نیاز به شروع سریع اثر ضد درد ندارند، تحمل قرص ترامادول هیدروکلراید را می توان با شروع درمان با رژیم تیتراسیون زیر بهبود بخشید: قرص ترامادول هیدروکلراید را با 25 میلی گرم در روز شروع کنید و با افزایش 25 میلی گرم به صورت دوزهای جداگانه هر 3 روز یک بار تیتر کنید تا به 100 میلی گرم در روز (25 میلی گرم چهار بار در روز) برسید. پس از آن، دوز کل روزانه ممکن است به میزان 50 میلی گرم در حد تحمل هر 3 روز افزایش یابد تا به 200 میلی گرم در روز (50 میلی گرم چهار بار در روز) برسد. پس از تیتراسیون، قرص ترامادول هیدروکلراید 50 میلی گرم تا 100 میلی گرم را می توان در صورت لزوم برای تسکین درد هر 4 تا 6 ساعت تجویز کرد تا از 400 میلی گرم در روز تجاوز نکند. برای زیرمجموعه‌ای از بیمارانی که شروع سریع اثر ضددردی برای آنها ضروری است و برای آنها که فواید آن بر خطر قطع آن به دلیل عوارض جانبی مرتبط با دوزهای اولیه بالاتر بیشتر است، قرص‌های ترامادول هیدروکلراید 50 میلی‌گرم تا 100 میلی‌گرم را می‌توان برای تسکین درد هر 4 تا 6 ساعت یک‌بار تجویز کرد که نباید از 40 میلی‌گرم در روز تجاوز کند. تبدیل از ترامادول هیدروکلراید فوری به ترامادول طولانی رهش فراهمی زیستی نسبی ترامادول هیدروکلراید با رهش فوری در مقایسه با ترامادول طولانی رهش ناشناخته است، بنابراین تبدیل به فرمولاسیون با رهش طولانی باید با مشاهده دقیق برای علائم افسردگی و تنفس بیش از حد همراه باشد. تغییر دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی دوز توصیه شده برای بیماران بالغ با نارسایی شدید کبدی 50 میلی گرم هر 12 ساعت است. تغییر دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در همه بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، توصیه می شود فاصله دوز قرص ترامادول هیدروکلراید تا 12 ساعت با حداکثر دوز روزانه 200 میلی گرم افزایش یابد. از آنجایی که تنها 7 درصد از دوز تجویز شده توسط همودیالیز حذف می شود، بیماران دیالیزی می توانند دوز معمول خود را در روز دیالیز دریافت کنند. تغییر دوز در بیماران سالمند در بیماران بالای 75 سال از دوز کلی 300 میلی گرم در روز تجاوز نکنید.

2.4 تیتراسیون و حفظ درمان قرص های ترامادول هیدروکلراید را به صورت جداگانه تیتر کنید تا دوزی که بی دردی کافی ایجاد کند و عوارض جانبی را به حداقل برساند. بیماران دریافت کننده قرص ترامادول هیدروکلراید را مجدداً ارزیابی کنید تا حفظ کنترل درد و بروز نسبی عوارض جانبی را ارزیابی کنید، همچنین برای نظارت بر ایجاد اعتیاد، سوء استفاده یا سوء استفاده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ارتباط مکرر بین تجویز کننده، سایر اعضای تیم مراقبت های بهداشتی، بیمار، و مراقب/خانواده در طول دوره های تغییر نیازهای مسکن، از جمله تیتراسیون اولیه، مهم است. اگر سطح درد پس از تثبیت دوز افزایش یافت، قبل از افزایش دوز قرص ترامادول هیدروکلراید، سعی کنید منبع افزایش درد را شناسایی کنید. اگر عوارض جانبی غیرقابل قبول مرتبط با مواد افیونی مشاهده شد، دوز را کاهش دهید. دوز را برای به دست آوردن تعادل مناسب بین مدیریت درد و عوارض جانبی مرتبط با مواد افیونی تنظیم کنید.

2.5 کاهش ایمن یا قطع قرص ترامادول هیدروکلراید قرص ترامادول هیدروکلراید را به طور ناگهانی در بیمارانی که ممکن است از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته باشند قطع نکنید. قطع سریع مسکن‌های افیونی در بیمارانی که از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته هستند منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل‌نشده و خودکشی شده است. قطع سریع دارو همچنین با تلاش برای یافتن منابع دیگر مسکن های مخدر همراه است که ممکن است با جستجوی مواد مخدر برای سوء مصرف اشتباه گرفته شود. بیماران همچنین ممکن است سعی کنند درد یا علائم ترک خود را با مواد افیونی غیرقانونی مانند هروئین و سایر مواد درمان کنند. هنگامی که تصمیم به کاهش دوز یا قطع درمان در یک بیمار وابسته به مواد افیونی که قرص ترامادول هیدروکلراید مصرف می‌کند، گرفته می‌شود، عوامل مختلفی باید در نظر گرفته شود، از جمله دوز قرص ترامادول هیدروکلراید که بیمار مصرف کرده است، مدت درمان، نوع درد تحت درمان، و ویژگی‌های فیزیکی و روانی بیمار حصول اطمینان از مراقبت مداوم از بیمار و توافق بر سر برنامه و برنامه پیگیری مناسب به طوری که اهداف و انتظارات بیمار و ارائه دهنده روشن و واقع بینانه باشد، مهم است. هنگامی که داروهای ضد درد اپیوئیدی به دلیل مشکوک به اختلال مصرف مواد قطع می شوند، بیمار را ارزیابی و درمان کنید یا برای ارزیابی و درمان اختلال مصرف مواد مراجعه کنید. درمان باید شامل رویکردهای مبتنی بر شواهد باشد، مانند درمان با کمک دارو برای اختلال مصرف مواد افیونی. بیماران پیچیده با درد همراه و اختلالات مصرف مواد ممکن است از ارجاع به متخصص سود ببرند. هیچ برنامه استانداردی برای کاهش مواد افیونی وجود ندارد که برای همه بیماران مناسب باشد. عملکرد بالینی خوب یک برنامه خاص بیمار را برای کاهش تدریجی دوز مواد افیونی دیکته می کند. برای بیمارانی که از قرص‌های ترامادول هیدروکلراید استفاده می‌کنند و از نظر فیزیکی وابسته به مواد افیونی هستند، کاهش را با یک افزایش کوچک به اندازه کافی (مثلاً بیش از 10٪ تا 25٪ از کل دوز روزانه) برای جلوگیری از علائم ترک شروع کنید و با فاصله هر 2 تا 4 هفته یکبار کاهش دوز را ادامه دهید. بیمارانی که برای دوره های زمانی کوتاه تری از مواد افیونی استفاده کرده اند ممکن است کاهش سریع تری را تحمل کنند. ممکن است لازم باشد به بیمار قدرت دوز کمتری برای انجام یک کاهش موفقیت آمیز ارائه شود. برای مدیریت درد و علائم ترک، در صورت بروز، بیمار را مرتباً ارزیابی کنید. علائم رایج ترک شامل بی قراری، اشک ریزش، رینوره، خمیازه کشیدن، تعریق، لرز، میالژی و میدریازیس است. علائم و نشانه های دیگری نیز ممکن است ایجاد شود، از جمله تحریک پذیری، اضطراب، کمردرد، درد مفاصل، ضعف، گرفتگی شکم، بی خوابی، حالت تهوع، بی اشتهایی، استفراغ، اسهال، یا افزایش فشار خون، تعداد تنفس یا ضربان قلب. در صورت بروز علائم ترک، ممکن است لازم باشد که تاپر را برای مدتی مکث کنید یا دوز ضددرد اپیوئیدی را به دوز قبلی افزایش دهید و سپس با کاهش آهسته‌تری ادامه دهید. علاوه بر این، بیماران را برای هرگونه تغییر در خلق و خو، ظهور افکار خودکشی یا استفاده از مواد دیگر تحت نظر بگیرید. هنگام مدیریت بیمارانی که مسکن های مخدر مصرف می کنند، به ویژه آنهایی که برای مدت طولانی و/یا با دوزهای بالا برای درد مزمن تحت درمان قرار گرفته اند، اطمینان حاصل کنید که یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد، از جمله حمایت از سلامت روان (در صورت نیاز)، قبل از شروع یک کاهش درد ضددرد اپیوئیدی وجود دارد. یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد ممکن است درمان درد مزمن را بهینه کند و همچنین به کاهش موفقیت آمیز ضددرد اپیوئیدی کمک کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17)، سوء مصرف دارو و وابستگی (9.3) مراجعه کنید].

5. هشدارها و اقدامات احتیاطی 5.1 اعتیاد، سوء استفاده و استفاده نادرست قرص ترامادول هیدروکلراید حاوی ترامادول، یک ماده کنترل شده در جدول IV است. به عنوان یک ماده افیونی، ترامادول هیدروکلراید کاربران را در معرض خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده قرار می دهد [به سوء مصرف مواد مخدر و وابستگی (9) مراجعه کنید. اگرچه خطر اعتیاد در هر فردی ناشناخته است، اما می تواند در بیمارانی که به طور مناسب قرص ترامادول هیدروکلراید تجویز می کنند، رخ دهد. اعتیاد می تواند در دوزهای توصیه شده و در صورت سوء استفاده یا سوء استفاده از دارو رخ دهد. قبل از تجویز قرص ترامادول هیدروکلراید، خطر اعتیاد، سوء مصرف یا سوء مصرف هر بیمار را ارزیابی کنید و همه بیمارانی که قرص ترامادول هیدروکلراید دریافت می‌کنند را برای ایجاد این رفتارها و شرایط زیر نظر بگیرید. خطرات در بیماران با سابقه شخصی یا خانوادگی سوء مصرف مواد (از جمله سوء مصرف مواد مخدر یا الکل یا اعتیاد) یا بیماری روانی (مانند افسردگی اساسی) افزایش می یابد. با این حال، پتانسیل این خطرات نباید از مدیریت صحیح درد در هر بیمار ممانعت کند. برای بیماران در معرض خطر ممکن است مواد افیونی مانند ترامادول هیدروکلراید تجویز شود، اما استفاده در چنین بیمارانی نیاز به مشاوره شدید در مورد خطرات و استفاده صحیح از قرص ترامادول هیدروکلراید همراه با نظارت شدید برای علائم اعتیاد، سوء مصرف و استفاده نادرست دارد. تجویز نالوکسان را برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید [به دوز و مصرف (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. مواد افیونی توسط مصرف کنندگان مواد مخدر و افراد مبتلا به اختلالات اعتیاد به دنبال مواد مخدر هستند و در معرض انحراف جنایی قرار می گیرند. این خطرات را هنگام تجویز یا توزیع قرص ترامادول هیدروکلراید در نظر بگیرید. راهبردهای کاهش این خطرات شامل تجویز دارو در کمترین مقدار مناسب و توصیه به بیمار در مورد دفع صحیح داروی استفاده نشده است [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. برای اطلاع از نحوه جلوگیری و تشخیص سوء استفاده یا انحراف از این محصول، با هیئت صدور مجوز حرفه ای ایالتی یا مرجع مواد کنترل شده دولتی تماس بگیرید.

5.2 استراتژی ارزیابی و کاهش خطر ضددرد مواد افیونی (REMS) برای اطمینان از اینکه مزایای مسکن های مخدر بر خطرات اعتیاد، سوء مصرف و سوء استفاده بیشتر است، سازمان غذا و دارو (FDA) به یک استراتژی ارزیابی و کاهش خطر (REMS) برای این محصولات نیاز دارد. بر اساس الزامات REMS، شرکت‌های دارویی دارای محصولات ضددرد اپیوئیدی تایید شده باید برنامه‌های آموزشی مطابق با REMS را در اختیار ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی قرار دهند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی به شدت تشویق می شوند تا همه موارد زیر را انجام دهند: یک برنامه آموزشی مطابق با REMS ارائه شده توسط یک ارائه دهنده معتبر آموزش مداوم (CE) یا برنامه آموزشی دیگری که شامل تمام عناصر طرح آموزشی FDA برای ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی درگیر در مدیریت یا حمایت از بیماران مبتلا به درد است را تکمیل کنید. در مورد استفاده ایمن، خطرات جدی، و نگهداری و دفع مناسب مسکن های مخدر با بیماران و/یا مراقبان آنها هر بار که این داروها تجویز می شوند، بحث کنید. راهنمای مشاوره بیمار (PCG) را می توان در این پیوند دریافت کرد: www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSPCG. به بیماران و مراقبان آنها بر اهمیت خواندن راهنمای دارویی که هر بار که یک مسکن مخدر برای آنها تجویز می شود از داروساز خود دریافت می کنند، تأکید کنید. استفاده از ابزارهای دیگر را برای بهبود ایمنی بیمار، خانواده و جامعه در نظر بگیرید، مانند توافق نامه های بیمار و تجویز کننده که مسئولیت های بیمار و تجویز کننده را تقویت می کند. برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد ضددرد اپیوئیدی REMS و برای لیستی از REMS CME/CE معتبر، با شماره 1-800-503-0784 تماس بگیرید یا به www.opioidanalgesicrems.com وارد شوید. طرح FDA را می توان در www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSBlueprint یافت.

5.3 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات، افسردگي تنفسي شديد، تهديد كننده يا كشنده حتي در صورت استفاده از مواد افيوني گزارش شده است. افسردگی تنفسی، اگر فورا تشخیص داده نشود و درمان نشود، ممکن است منجر به ایست تنفسی و مرگ شود. مدیریت افسردگی تنفسی بسته به وضعیت بالینی بیمار ممکن است شامل مشاهده دقیق، اقدامات حمایتی و استفاده از آنتاگونیست‌های اپیوئیدی باشد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. احتباس دی اکسید کربن (CO2) ناشی از افسردگی تنفسی ناشی از مواد افیونی می تواند اثرات آرام بخش مواد افیونی را تشدید کند. در حالی که دپرسیون تنفسی جدی، تهدید کننده زندگی یا کشنده می تواند در هر زمانی در طول استفاده از ترامادول هیدروکلراید رخ دهد، این خطر در طول شروع درمان یا پس از افزایش دوز بیشتر است. بیماران را از نظر دپرسیون تنفسی، به ویژه در 24 تا 72 ساعت اول پس از شروع درمان با افزایش دوز ترامادول هیدروکلراید و پس از آن، به دقت بررسی کنید. برای کاهش خطر افسردگی تنفسی، دوز مناسب و تیتراسیون ترامادول هیدروکلراید ضروری است [به دوز و مصرف (2) مراجعه کنید. تخمین بیش از حد دوز ترامادول هیدروکلراید هنگام تبدیل بیماران از یک فرآورده مخدر دیگر می تواند منجر به مصرف بیش از حد دوز کشنده در اولین دوز شود. مصرف تصادفی حتی یک دوز ترامادول هیدروکلراید، به ویژه توسط کودکان، می تواند منجر به افسردگی تنفسی و مرگ ناشی از مصرف بیش از حد ترامادول شود. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی آموزش دهید و بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت فوری کمک پزشکی در صورت مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک تأکید کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید]. مواد افیونی می توانند باعث اختلالات تنفسی مرتبط با خواب از جمله آپنه مرکزی خواب (CSA) و هیپوکسمی مرتبط با خواب شوند. مصرف مواد افیونی خطر ابتلا به CSA را به صورت وابسته به دوز افزایش می دهد. در بیمارانی که با CSA مراجعه می‌کنند، کاهش دوز مواد افیونی را با استفاده از بهترین روش‌ها برای کاهش اپیوئیدها در نظر بگیرید [دوز و تجویز (2.5) را ببینید]. دسترسی بیمار به نالوکسان برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی در مورد در دسترس بودن نالوکسان برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی با بیمار و مراقب خود بحث کنید و نیاز بالقوه برای دسترسی به نالوکسان را، هم هنگام شروع و هم در تجدید درمان با ترامادول هیدروکلراید ارزیابی کنید. بیماران و مراقبان را در مورد راه‌های مختلف دریافت نالوکسان که طبق الزامات یا دستورالعمل‌های دولتی تجویز و توزیع نالوکسان مجاز است (مثلاً با نسخه، مستقیماً از داروساز، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) آگاه کنید. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی آموزش دهید و بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت کمک های پزشکی اورژانسی تاکید کنید، حتی اگر نالوکسان تجویز شود [به اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید]. تجویز نالوکسان را بر اساس عوامل خطر بیمار برای مصرف بیش از حد، مانند مصرف همزمان داروهای مضعف CNS، سابقه اختلال مصرف مواد افیونی یا مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید. با این حال، وجود عوامل خطر برای مصرف بیش از حد نباید از مدیریت مناسب درد در هر بیمار معینی جلوگیری کند. همچنین در صورت داشتن اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر قرار گرفتن در معرض تصادفی یا مصرف بیش از حد، تجویز نالوکسان را در نظر بگیرید. در صورت تجویز نالوکسان، نحوه درمان با نالوکسان را به بیماران و مراقبین آموزش دهید. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.7)، اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید].

5.4 متابولیسم فوق سریع ترامادول و سایر عوامل خطر برای افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی در کودکان افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی در کودکانی که ترامادول دریافت کرده اند رخ داده است. ترامادول و کدئین بر اساس ژنوتیپ CYP2D6 (که در زیر توضیح داده شده است) در معرض تغییر متابولیسم هستند که می تواند منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض یک متابولیت فعال شود. بر اساس گزارش‌های پس از بازاریابی با ترامادول یا کدئین، کودکان کمتر از 12 سال ممکن است بیشتر در معرض اثرات تضعیف کننده تنفسی ترامادول باشند. علاوه بر این، کودکان مبتلا به آپنه انسدادی خواب که تحت درمان با مواد افیونی برای درد پس از برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی قرار می‌گیرند، ممکن است به‌ویژه به اثر تضعیف کننده تنفسی خود حساس باشند. به دلیل خطر ابتلا به افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی: ترامادول هیدروکلراید برای همه کودکان کمتر از 12 سال منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. ترامادول هیدروکلراید برای مدیریت پس از عمل در بیماران اطفال کمتر از 18 سال به دنبال برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. از مصرف ترامادول هیدروکلراید در نوجوانان 12 تا 18 ساله که دارای سایر عوامل خطر هستند که ممکن است حساسیت آنها را به اثرات تضعیف کننده تنفسی ترامادول افزایش دهد، خودداری کنید، مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطرات باشد. عوامل خطر عبارتند از شرایط مرتبط با هیپوونتیلاسیون مانند وضعیت پس از عمل، آپنه انسدادی خواب، چاقی، بیماری شدید ریوی، بیماری عصبی عضلانی و مصرف همزمان سایر داروهایی که باعث افسردگی تنفسی می شوند. همانند بزرگسالان، هنگام تجویز مواد افیونی برای نوجوانان، ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید کمترین دوز موثر را برای کوتاه ترین مدت انتخاب کنند و بیماران و مراقبان را در مورد این خطرات و علائم مصرف بیش از حد مواد افیونی آگاه کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. مادران شیرده ترامادول در معرض همان متابولیسم چندشکلی کدئین است، با متابولیسم های فوق سریع سوبستراهای CYP2D6 که به طور بالقوه در معرض سطوح تهدید کننده حیات متابولیت فعال O-desmethyltramadol (M1) قرار دارند. حداقل یک مورد مرگ در یک نوزاد شیرخوار گزارش شد که در معرض سطوح بالای مورفین در شیر مادر قرار داشت، زیرا مادر متابولیزه کننده بسیار سریع کدئین بود. نوزادی که از یک مادر متابولیزه کننده فوق سریع که ترامادول هیدروکلراید مصرف می کند، شیر می دهد، ممکن است به طور بالقوه در معرض سطوح بالای M1 قرار گیرد و افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی را تجربه کند. به همین دلیل، شیردهی در طول درمان با ترامادول هیدروکلراید توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. تنوع ژنتیکی CYP2D6: متابولیزه کننده فوق العاده سریع برخی از افراد ممکن است به دلیل یک ژنوتیپ خاص CYP2D6 متابولیزه کننده های فوق سریع باشند (به عنوان مثال، تکرار ژن با علامت *1/*1xN یا *1/*2xN). شیوع این فنوتیپ CYP2D6 به طور گسترده ای متفاوت است و برای سفیدپوستان (اروپایی، آمریکای شمالی) 1٪ تا 10٪، برای سیاه پوستان (آمریکایی های آفریقایی تبار) 3٪ تا 4٪، برای شرق آسیایی ها (چینی، ژاپنی، کره ای) 1٪ تا 2٪ تخمین زده شده است و ممکن است بیشتر از 10٪ باشد. آفریقایی، خاورمیانه، یهودیان اشکنازی، پورتوریکویی). این افراد ترامادول را سریعتر و کاملتر از سایر افراد به متابولیت فعال آن، O-desmethyltramadol (M1) تبدیل می کنند. این تبدیل سریع منجر به بالاتر از حد انتظار سطح سرمی M1 می شود. حتی در رژیم‌های دوز نشان‌دار، افرادی که متابولیزه‌کننده‌های بسیار سریع هستند ممکن است دچار افسردگی تنفسی تهدیدکننده یا کشنده شوند یا علائم مصرف بیش از حد (مانند خواب‌آلودگی شدید، گیجی، یا تنفس کم عمق) را تجربه کنند. بنابراین، افرادی که متابولیزورهای فوق سریع هستند نباید از ترامادول هیدروکلراید استفاده کنند.

5.5 سندرم ترک مواد افیونی نوزادان استفاده طولانی مدت از ترامادول هیدروکلراید در دوران بارداری می تواند منجر به ترک اعتیاد در نوزاد شود. سندرم ترک مواد افیونی نوزادان، بر خلاف سندرم ترک مواد افیونی در بزرگسالان، در صورت عدم شناسایی و درمان ممکن است تهدید کننده زندگی باشد و نیاز به مدیریت بر اساس پروتکل های توسعه یافته توسط متخصصان نوزادان دارد. نوزادان را از نظر علائم سندرم ترک مواد افیونی نوزادی مشاهده کنید و بر اساس آن مدیریت کنید. به زنان باردار توصیه کنید که از مواد افیونی برای مدت طولانی در معرض خطر سندرم ترک مواد افیونی نوزادی استفاده کنند و اطمینان حاصل کنید که درمان مناسب در دسترس خواهد بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید].

5.6 خطرات تداخل با داروهای مؤثر بر ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 اثرات استفاده همزمان یا قطع سیتوکروم P450 3A4 القاء کننده، مهار کننده های 3A4 یا مهار کننده های 2D6 بر سطوح ترامادول و هیدروکلراید از کمپلکس است. استفاده از القا کننده های سیتوکروم P450 3A4، مهارکننده های 3A4، یا مهارکننده های 2D6 با ترامادول هیدروکلراید مستلزم بررسی دقیق اثرات روی داروی اصلی ترامادول است که یک مهارکننده ضعیف بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین است و بیشتر از آگونیست M-اپیوئیدی، آگونیست فعال M-1، و M-1. اتصال گیرنده μ-افیونی [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. خطرات مصرف همزمان یا قطع مهارکننده‌های سیتوکروم P450 2D6 استفاده همزمان از ترامادول هیدروکلراید با تمام مهارکننده‌های سیتوکروم P450 2D6 (مانند آمیودارون، کینیدین) ممکن است منجر به افزایش متابولیت، سطوح فعال ترامادول و افزایش سطح پلاسمایی ترامادول شود. کاهش قرار گرفتن در معرض M1 در بیمارانی که وابستگی فیزیکی به ترامادول ایجاد کرده‌اند، ممکن است منجر به علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی و کاهش اثربخشی شود. اثر افزایش سطح ترامادول ممکن است خطر بروز عوارض جانبی جدی از جمله تشنج و سندرم سروتونین را افزایش دهد. قطع مصرف همزمان یک مهارکننده سیتوکروم P450 2D6 ممکن است منجر به کاهش سطح پلاسمایی ترامادول و افزایش سطح متابولیت فعال M1 شود که می تواند عوارض جانبی مرتبط با سمیت مواد افیونی را افزایش یا طولانی کند و ممکن است باعث افسردگی تنفسی بالقوه کشنده شود. بیمارانی را که ترامادول هیدروکلراید و هر مهارکننده CYP2D6 دریافت می‌کنند برای خطر عوارض جانبی جدی از جمله تشنج و سندرم سروتونین، علائم و نشانه‌هایی که ممکن است منعکس‌کننده سمیت مواد افیونی باشند و ترک مواد افیونی زمانی که ترامادول هیدروکلراید همراه با مهارکننده‌های CYP2D6 استفاده می‌شود، دنبال کنید. تداخل سیتوکروم P450 3A4 استفاده همزمان از ترامادول هیدروکلراید با مهارکننده های سیتوکروم P450 3A4، مانند آنتی بیوتیک های ماکرولید (مانند اریترومایسین)، عوامل آزول-ضد قارچ (مانند کتوکونازول، اوربیتیت)، و پروبیوتیک قطع یک القاکننده سیتوکروم P450 3A4 مانند ریفامپین، کاربامازپین و فنی توئین، ممکن است منجر به افزایش پلاسمای ترامادول شود. غلظت‌هایی که می‌توانند عوارض جانبی را افزایش یا طولانی‌تر کنند، خطر عوارض جانبی جدی از جمله تشنج و سندرم سروتونین را افزایش می‌دهند و ممکن است باعث افسردگی تنفسی بالقوه کشنده شوند. استفاده همزمان از ترامادول هیدروکلراید با تمام القا کننده های سیتوکروم P450 3A4 یا قطع یک مهار کننده سیتوکروم P450 3A4 ممکن است منجر به کاهش سطح ترامادول شود. این ممکن است با کاهش اثربخشی همراه باشد و در برخی بیماران ممکن است منجر به علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی شود. بیمارانی را که ترامادول هیدروکلراید و هر مهارکننده یا محرک CYP3A4 دریافت می‌کنند برای خطر عوارض جانبی جدی از جمله تشنج و سندرم سروتونین، علائم و نشانه‌هایی که ممکن است منعکس‌کننده سمیت مواد افیونی و ترک مواد مخدر در هنگام استفاده از ترامادول هیدروکلراید همراه با مهارکننده‌ها و محرک‌های CYPRU3G4 باشد، دنبال کنید.

5.7 خطرات ناشی از مصرف همزمان با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS آرامبخشی عمیق، افسردگی تنفسی، کما و مرگ ممکن است ناشی از مصرف همزمان ترامادول هیدروکلراید با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای تضعیف کننده CNS (مانند داروهای غیر بنزودیازپینی، مسکن های عضلانی، داروهای ضد تشنج، داروهای ضد تشنج، آرام بخش های عضلانی) باشد. شل کننده ها، داروهای بیهوشی عمومی، داروهای ضد روان پریشی، سایر مواد افیونی، الکل). به دلیل این خطرات، تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. مطالعات مشاهده‌ای نشان داده‌اند که مصرف همزمان مسکن‌های اپیوئیدی و بنزودیازپین‌ها خطر مرگ و میر ناشی از مصرف دارو را در مقایسه با استفاده از مسکن‌های مخدر به تنهایی افزایش می‌دهد. به دلیل خواص دارویی مشابه، منطقی است که خطر مشابهی را با استفاده همزمان از سایر داروهای مضعف CNS با داروهای ضد درد اپیوئیدی انتظار داشته باشیم [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. اگر تصمیم به تجویز بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS به همراه مسکن مخدر گرفته شده است، کمترین دوز موثر و حداقل مدت زمان مصرف همزمان را تجویز کنید. در بیمارانی که قبلاً مسکن اپیوئیدی دریافت می‌کنند، دوز اولیه بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS را کمتر از آنچه در غیاب یک اپیوئید نشان داده شده است تجویز کنید و بر اساس پاسخ بالینی آن را تیتر کنید. اگر در بيماري كه قبلاً بنزوديازپين يا ساير داروهاي مضعف CNS مصرف مي‌كند، داروي ضددرد شبه افيوني شروع شود، دوز اوليه كمتري از مسكن اپيوييدي را تجويز كنيد و بر اساس پاسخ باليني آن را تيتر كنيد. از نظر علائم و نشانه‌های افسردگی تنفسی و آرام‌بخشی، بیماران را از نزدیک دنبال کنید. اگر مصرف همزمان ضروری است، تجویز نالوکسان را برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید [به دوز و تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید. به بیماران و مراقبان در مورد خطرات افسردگی تنفسی و آرامبخشی هنگام استفاده از ترامادول هیدروکلراید با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS (از جمله الکل و داروهای غیرقانونی) توصیه کنید. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که اثرات مصرف همزمان بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS مشخص نشده است، از رانندگی یا کار با ماشین آلات سنگین خودداری کنند. بیماران را از نظر خطر اختلالات مصرف مواد، از جمله سوء مصرف و سوء مصرف مواد افیونی، غربالگری کنید و به آنها در مورد خطر مصرف بیش از حد و مرگ مرتبط با استفاده از داروهای مضعف CNS اضافی از جمله الکل و داروهای غیرقانونی هشدار دهید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. و اطلاعات مشاوره بیمار (17)].

5.8 خطر سندرم سروتونین مواردی از سندرم سروتونین، یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی، با استفاده از ترامادول، به ویژه در طول مصرف همزمان با داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. داروهای سروتونرژیک عبارتند از: مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین (SNRIs)، داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای (TCAs)، تریپتان‌ها، آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT3، داروهایی که بر روی سروتونرژیک تأثیر می‌گذارند، سیستم انتقال‌دهنده عصبی سروتونرژیک، ترازوپینون خاص (e). شل کننده ها (به عنوان مثال، سیکلوبنزاپرین، متاکسالون) و داروهایی که باعث اختلال می شوند متابولیسم سروتونین (از جمله مهارکننده‌های MAO، هم آنهایی که برای درمان اختلالات روانپزشکی و هم سایرین، مانند لینزولید و متیلن بلو داخل وریدی) [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. این ممکن است در محدوده دوز توصیه شده رخ دهد. علائم سندرم سروتونین ممکن است شامل تغییرات وضعیت روانی (مانند بی قراری، توهم، کما)، بی ثباتی اتونومیک (مانند تاکی کاردی، فشار خون ناپایدار، هیپرترمی)، انحرافات عصبی عضلانی (مانند بازتاب، عدم هماهنگی، سفتی)، و/یا علائم (حالت تهوع، استفراغ، روده) باشد. اسهال). شروع علائم معمولاً طی چند ساعت تا چند روز پس از مصرف همزمان رخ می دهد، اما ممکن است دیرتر از آن نیز رخ دهد. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، ترامادول هیدروکلراید را قطع کنید.

5.9 افزایش خطر تشنج تشنج در بیمارانی که ترامادول هیدروکلراید در محدوده دوز توصیه شده دریافت می کنند گزارش شده است. گزارش های خود به خودی پس از بازاریابی نشان می دهد که خطر تشنج با دوزهای ترامادول هیدروکلراید بالاتر از محدوده توصیه شده افزایش می یابد. مصرف همزمان ترامادول هیدروکلراید خطر تشنج را در بیمارانی که مصرف می کنند افزایش می دهد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]: مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (ضد افسردگی‌های SSRI یا ضد اشتها)، ضد افسردگی‌های سه حلقه‌ای (TCAs) و سایر ترکیبات سه حلقه‌ای (مانند سیکلوبنزاپرین، پرومتازین و غیره)، سایر مواد افیونی، مهارکننده‌های MAO [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید. تداخلات دارویی (7)]. داروهای نورولپتیک یا سایر داروهایی که آستانه تشنج را کاهش می دهند. خطر تشنج همچنین ممکن است در بیماران مبتلا به صرع، کسانی که سابقه تشنج دارند، یا در بیمارانی که خطر تشنج تشخیص داده شده (مانند ضربه به سر، اختلالات متابولیک، ترک الکل و مواد مخدر، عفونت های CNS) افزایش یابد. در مصرف بیش از حد ترامادول هیدروکلراید، تجویز نالوکسان ممکن است خطر تشنج را افزایش دهد.

5.10 خطر خودکشی ترامادول هیدروکلراید را برای بیمارانی که تمایل به خودکشی یا اعتیاد دارند تجویز نکنید. باید به استفاده از مسکن های غیر مخدر در بیمارانی که تمایل به خودکشی یا افسردگی دارند توجه شود [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9) مراجعه کنید. ترامادول هیدروکلراید را با احتیاط برای بیمارانی که سابقه سوء استفاده دارند و/یا در حال حاضر داروهای فعال CNS از جمله آرام بخش ها یا داروهای ضد افسردگی، الکل بیش از حد مصرف می کنند و بیمارانی که از اختلالات عاطفی یا افسردگی رنج می برند استفاده می کنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. به بیماران اطلاع دهید که از دوز توصیه شده تجاوز نکنند و مصرف الکل را محدود کنند [به دوز و مصرف (2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید.

5.11 نارسایی آدرنال مواردی از نارسایی آدرنال با مصرف مواد افیونی گزارش شده است، که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. تظاهر نارسایی آدرنال ممکن است شامل علائم و نشانه های غیر اختصاصی از جمله تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین باشد. در صورت مشکوک بودن به نارسایی آدرنال، در اسرع وقت با آزمایش های تشخیصی، تشخیص را تایید کنید. اگر نارسایی آدرنال تشخیص داده شد، با دوزهای جایگزین فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید. بیمار را از مواد افیونی جدا کنید تا عملکرد آدرنال بهبود یابد و درمان کورتیکواستروئید را تا بهبود عملکرد آدرنال ادامه دهید. سایر مواد افیونی ممکن است آزمایش شوند زیرا برخی موارد استفاده از یک تریاک متفاوت را بدون عود نارسایی آدرنال گزارش کرده اند. اطلاعات موجود هیچ گونه افیونی خاصی را که بیشتر با نارسایی آدرنال مرتبط است شناسایی نمی کند.

5.12 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران مسن، كاككتيك يا ناتوان استفاده از ترامادول هيدروكلريد در بيماران مبتلا به آسم برونشيال حاد يا شديد در شرايط نظارت نشده يا در غياب تجهيزات احيا ممنوع است. بیماران مبتلا به بیماری مزمن ریوی بیماران تحت درمان با ترامادول هیدروکلراید با بیماری مزمن انسدادی ریه یا کورپولمونال، و افرادی که دارای ذخیره تنفسی قابل ملاحظه ای کاهش یافته، هیپوکسی، هیپرکاپنیا، یا افسردگی تنفسی از قبل موجود هستند، در معرض افزایش خطر کاهش میل تنفسی حتی در دوزهای آپنه توصیه شده هستند. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان افسردگی تهدید کننده حیات در بیماران مسن، کشکتیک یا ضعیف بیشتر رخ می دهد زیرا ممکن است در مقایسه با بیماران جوان تر و سالم تر، فارماکوکینتیک یا کلیرانس را تغییر داده باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. چنین بیمارانی را به‌ویژه هنگام شروع و تیتراسیون ترامادول هیدروکلراید و زمانی که ترامادول هیدروکلراید همزمان با سایر داروهایی که تنفس را کاهش می‌دهند تجویز می‌شود، تحت نظر داشته باشید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید. تداخلات دارویی (7)]. روش دیگر، استفاده از مسکن های غیر مخدر در این بیماران را در نظر بگیرید.

5.13 افت فشار خون شدید ترامادول هیدروکلراید ممکن است باعث افت فشار خون شدید از جمله افت فشار خون ارتواستاتیک و سنکوپ در بیماران سرپایی شود. در بیمارانی که توانایی آنها برای حفظ فشار خون قبلاً به دلیل کاهش حجم خون یا تجویز همزمان برخی داروهای مضعف CNS (مانند فنوتیازین ها یا داروهای بیهوشی عمومی) به خطر افتاده است، افزایش می یابد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. پس از شروع یا افزایش دوز ترامادول هیدروکلراید، این بیماران را از نظر علائم افت فشار خون تحت نظر بگیرید. در بیماران مبتلا به شوک گردش خون، ترامادول هیدروکلراید ممکن است باعث اتساع عروق شود که می تواند برون ده قلبی و فشار خون را بیشتر کاهش دهد. از مصرف ترامادول هیدروکلراید در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید.

5.14 خطرات استفاده در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه، تومورهای مغزی، آسیب سر، یا اختلال هوشیاری در بیمارانی که ممکن است مستعد اثرات داخل جمجمه ای احتباس CO2 باشند (مثلا کسانی که شواهدی از افزایش فشار داخل جمجمه ای دارند، ممکن است باعث کاهش مجدد فشار داخل جمجمه ای یا تومورهای هیدروکلرید مجدد مغز شود، ترامادول مجدد باعث کاهش مجدد تومورهای مغزی شود. افزایش بیشتر داخل جمجمه فشار چنین بیمارانی را از نظر علائم آرامبخشی و افسردگی تنفسی، به ویژه هنگام شروع درمان با ترامادول هیدروکلراید، تحت نظر بگیرید. مواد افیونی همچنین ممکن است سیر بالینی را در بیمار مبتلا به آسیب سر پنهان کند. از مصرف ترامادول هیدروکلراید در بیماران مبتلا به اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید.

5.15 خطرات استفاده در بیماران مبتلا به بیماری های گوارشی ترامادول هیدروکلراید در بیماران مبتلا به انسداد شناخته شده یا مشکوک دستگاه گوارش، از جمله ایلئوس فلجی، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. ترامادول موجود در ترامادول هیدروکلراید ممکن است باعث اسپاسم اسفنکتر اودی شود. مواد افیونی ممکن است باعث افزایش آمیلاز سرم شوند. بیماران مبتلا به بیماری مجاری صفراوی، از جمله پانکراتیت حاد را برای تشدید علائم تحت نظر بگیرید.

5.16 آنافیلاکسی و سایر واکنش های حساسیت مفرط واکنش های آنافیلاکسی جدی و به ندرت کشنده در بیماران تحت درمان با ترامادول هیدروکلراید گزارش شده است. هنگامی که این حوادث رخ می دهد، اغلب به دنبال اولین دوز است. سایر واکنش های آلرژیک گزارش شده عبارتند از خارش، کهیر، برونکواسپاسم، آنژیوادم، نکرولیز اپیدرم سمی و سندرم استیونز جانسون. بیماران با سابقه واکنش های حساسیت به ترامادول و سایر مواد افیونی ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند و بنابراین نباید ترامادول هیدروکلراید دریافت کنند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید. در صورت بروز آنافیلاکسی یا سایر حساسیت های مفرط، مصرف ترامادول هیدروکلراید را فوراً متوقف کنید، ترامادول هیدروکلراید را برای همیشه قطع کنید و با هیچ فرمول ترامادول مجدداً مخالفت نکنید. به بیماران توصیه کنید در صورت مشاهده علائم واکنش حساسیت مفرط، فوراً به دنبال مراقبت پزشکی باشند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید. اطلاعات مشاوره بیمار (17)].

5.17 قطع مصرف ترامادول هیدروکلراید را به طور ناگهانی در بیمارانی که از نظر فیزیکی وابسته به مواد افیونی هستند قطع نکنید. هنگام قطع مصرف ترامادول هیدروکلراید در یک بیمار وابسته به جسم، به تدریج دوز را کاهش دهید. کاهش سریع ترامادول در بیمار وابسته به مواد افیونی ممکن است منجر به سندرم ترک و عود درد شود [به دوز و تجویز (2.5)، سوء مصرف و وابستگی به دارو (9.3) مراجعه کنید. علاوه بر این، از استفاده از آگونیست/آنتاگونیست مختلط (مانند پنتازوسین، نالبوفین، و بوتورفانول) یا آگونیست های جزئی (مانند بوپرنورفین) در بیمارانی که یک مسکن آگونیست کامل اوپیوئیدی، از جمله ترامادول هیدروکلراید دریافت می کنند، خودداری کنید. در این بیماران، ضددردهای آگونیست/آنتاگونیست مختلط و آگونیست جزئی ممکن است اثر ضد درد را کاهش داده و/یا علائم ترک را تسریع کنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.18 رانندگی و کار با ماشین آلات ترامادول هیدروکلراید ممکن است توانایی های ذهنی یا فیزیکی مورد نیاز برای انجام فعالیت های بالقوه خطرناک مانند رانندگی ماشین یا کار با ماشین آلات را مختل کند. به بیماران هشدار دهید که از رانندگی یا کار با ماشین آلات خطرناک خودداری کنند، مگر اینکه نسبت به اثرات ترامادول هیدروکلراید تحمل کنند و بدانند که چگونه به دارو واکنش نشان خواهند داد [به اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید].

5.19 هیپوناترمی هیپوناترمی (سدیم سرم <135 میلی مول در لیتر) با استفاده از ترامادول گزارش شده است و بسیاری از موارد شدید هستند (سطح سدیم <120 میلی مول در لیتر). بیشتر موارد هیپوناترمی در زنان بالای 65 سال و در هفته اول درمان رخ داده است. در برخی گزارش‌ها، هیپوناترمی ناشی از سندرم ترشح نامناسب هورمون آنتی‌دیورتیک (SIADH) است. در طول درمان با ترامادول هیدروکلراید، به ویژه در شروع درمان، علائم و نشانه های هیپوناترمی (مانند گیجی، سردرگمی) را کنترل کنید. در صورت وجود علائم و نشانه های هیپوناترمی، درمان مناسب (مانند محدودیت مایعات) را شروع کنید و ترامادول هیدروکلراید را قطع کنید [به مقدار و نحوه مصرف مراجعه کنید: کاهش یا قطع ایمن ترامادول هیدروکلراید (2.5)].

5.20 هیپوگلیسمی مواردی از هیپوگلیسمی مرتبط با ترامادول گزارش شده است که برخی منجر به بستری شدن در بیمارستان شده است. در بیشتر موارد، بیماران دارای عوامل خطر مستعد کننده (مانند دیابت) بودند. در صورت مشکوک بودن به هیپوگلیسمی، سطح گلوکز خون را کنترل کنید و قطع دارو را در صورت لزوم در نظر بگیرید [به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید: کاهش ایمن یا قطع ترامادول هیدروکلراید (2.5)].

7. تداخلات دارویی جدول 2: تداخلات دارویی مهم بالینی با مهارکننده های ترامادول هیدروکلراید تأثیر بالینی CYP2D6: استفاده همزمان از ترامادول هیدروکلراید و مهارکننده‌های CYP2D6 ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی ترامادول و کاهش غلظت M1 در پلاسما شود، به‌ویژه زمانی که یک مهارکننده پس از دستیابی به دوز پایدار ترامادول هیدروکلراید اضافه شود. از آنجایی که M1 یک آگونیست قوی‌تر μ-افیونی است، کاهش مواجهه با M1 می‌تواند منجر به کاهش اثرات درمانی شود و ممکن است منجر به علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی در بیمارانی شود که وابستگی فیزیکی به ترامادول پیدا کرده‌اند. افزایش قرار گرفتن در معرض ترامادول می تواند منجر به افزایش یا طولانی مدت اثرات درمانی و افزایش خطر عوارض جانبی جدی از جمله تشنج و سندرم سروتونین شود. پس از قطع یک مهارکننده CYP2D6، با کاهش اثرات مهارکننده، غلظت ترامادول در پلاسما کاهش یافته و غلظت پلاسمایی M1 افزایش می‌یابد. این می‌تواند اثرات درمانی را افزایش یا طولانی‌تر کند، اما همچنین واکنش‌های نامطلوب مرتبط با سمیت مواد افیونی، مانند افسردگی تنفسی بالقوه کشنده را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مداخله: اگر مصرف همزمان یک مهارکننده CYP2D6 ضروری است، بیماران را از نظر عوارض جانبی از جمله ترک مواد افیونی، تشنج و سندرم سروتونین از نزدیک دنبال کنید. اگر یک مهار کننده CYP2D6 قطع شد، دوز ترامادول هیدروکلراید را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود کاهش دهید. بیماران را از نظر عوارض جانبی از جمله افسردگی تنفسی و آرامبخش از نزدیک دنبال کنید. مثال‌ها: مهارکننده‌های کینیدین، فلوکستین، پاروکستین و بوپروپیون تأثیر بالینی CYP3A4: استفاده همزمان از ترامادول هیدروکلراید و مهارکننده‌های CYP3A4 می‌تواند غلظت ترامادول پلاسما را افزایش دهد و ممکن است باعث افزایش متابولیسم از طریق CYP2D6 و سطوح بالاتر M1 شود. بیماران را برای افزایش خطر عوارض جانبی جدی از جمله تشنج و سندرم سروتونین و عوارض جانبی مرتبط با سمیت مواد افیونی از جمله افسردگی تنفسی بالقوه کشنده، به ویژه هنگامی که پس از دستیابی به دوز پایدار ترامادول هیدروکلراید، یک مهارکننده اضافه شود، از نزدیک دنبال کنید. پس از قطع یک مهارکننده CYP3A4، با کاهش اثرات مهارکننده، غلظت ترامادول در پلاسما کاهش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] که منجر به کاهش اثربخشی مواد افیونی یا سندرم ترک در بیمارانی می شود که وابستگی فیزیکی به ترامادول پیدا کرده بودند. مداخله: در صورت لزوم مصرف همزمان، کاهش دوز ترامادول هیدروکلراید را تا رسیدن به اثرات پایدار دارو در نظر بگیرید. بیماران را از نظر تشنج و سندرم سروتونین و علائم افسردگی تنفسی و آرامبخشی در فواصل زمانی مکرر به دقت دنبال کنید. اگر یک مهارکننده CYP3A4 قطع شد، دوز ترامادول هیدروکلراید را تا رسیدن به اثرات پایدار دارو افزایش دهید و بیماران را برای علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی دنبال کنید. مثال‌ها: آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید (مانند اریترومایسین)، عوامل ضد قارچ آزول (مانند کتوکونازول)، مهارکننده‌های پروتئاز (مانند ریتوناویر) تأثیر بالینی القاء کننده‌های CYP3A4: استفاده همزمان از ترامادول هیدروکلراید و القا کننده های CYP3A4 می تواند غلظت پلاسمایی ترامادول را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] و در نتیجه باعث کاهش اثربخشی یا شروع سندرم ترک در بیمارانی می شود که وابستگی فیزیکی به ترامادول ایجاد کرده اند. پس از قطع یک القاء کننده CYP3A4، با کاهش اثرات القاکننده، غلظت ترامادول در پلاسما افزایش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که می تواند اثرات درمانی و واکنش های جانبی را افزایش یا طولانی کند و ممکن است باعث تشنج، سندرم افسردگی بالقوه چربی و/یا تنفسی شود. مداخله: در صورت لزوم مصرف همزمان، افزایش دوز ترامادول هیدروکلراید را تا رسیدن به اثرات پایدار دارو در نظر بگیرید. بیماران را برای علائم ترک مواد افیونی دنبال کنید. اگر القا کننده CYP3A4 قطع شد، کاهش دوز ترامادول هیدروکلراید را در نظر بگیرید و تشنج و سندرم سروتونین و علائم آرامبخشی و افسردگی تنفسی را بررسی کنید. بیمارانی که کاربامازپین، یک القاء کننده CYP3A4 مصرف می کنند، ممکن است اثر ضد درد ترامادول به طور قابل توجهی کاهش یابد. از آنجایی که کاربامازپین متابولیسم ترامادول را افزایش می دهد و به دلیل خطر تشنج مرتبط با ترامادول، تجویز همزمان ترامادول هیدروکلراید و کاربامازپین توصیه نمی شود. مثال ها: ریفامپین، کاربامازپین، فنی توئین بنزودیازپین‌ها و سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS) تأثیر بالینی: به دلیل اثر افزودنی دارویی، مصرف همزمان بنزودیازپین‌ها یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل، خطر افسردگی تنفسی، آرام‌بخشی عمیق، مرگ و میر را افزایش می‌دهد. مداخله: تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. دوزها و مدت زمان را به حداقل مورد نیاز محدود کنید. از نظر علائم افسردگی تنفسی و آرامبخشی بیماران را از نزدیک دنبال کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. اگر مصرف همزمان ضروری است، تجویز نالوکسان را برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید [به دوز و مصرف (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3، 5.7) مراجعه کنید. به عنوان مثال: بنزودیازپین ها و سایر آرام بخش ها/ خواب آورها، ضد اضطراب ها، آرام بخش ها، شل کننده های عضلانی، داروهای بیهوشی عمومی، داروهای ضد روان پریشی، سایر مواد افیونی و الکل. اثرات بالینی داروهای سروتونرژیک: مصرف همزمان مواد افیونی با سایر داروهایی که بر سیستم انتقال دهنده عصبی سروتونرژیک تأثیر می گذارند منجر به سندرم سروتونین شده است. مداخله: در صورت لزوم استفاده همزمان، بیمار را به دقت تحت نظر قرار دهید، به ویژه در زمان شروع درمان و تنظیم دوز. در صورت مشکوک شدن به سندرم سروتونین بلافاصله مصرف ترامادول هیدروکلراید را قطع کنید. مثال ها: مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی‌نفرین (SNRIs)، داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای (TCAs)، تریپتان‌ها، آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT3، داروهایی که بر سیستم انتقال‌دهنده عصبی سروتونین تأثیر می‌گذارند (مانند، ترامادولادون عضلانی خاص، ترامادولادازپین، عضلانی خاص، میرتازاپین). سیکلوبنزاپرین، متاکسالون)، مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAO) (آنهایی که برای درمان در نظر گرفته شده اند) اختلالات روانپزشکی و همچنین سایر موارد، مانند لینزولید و متیلن بلو وریدی). مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) تأثیر بالینی: تداخلات MAOI با مواد افیونی ممکن است به صورت سندرم سروتونین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] یا مسمومیت با مواد افیونی (به عنوان مثال، افسردگی تنفسی، کما) تظاهر پیدا کند. مداخله: از ترامادول هیدروکلراید در بیمارانی که از MAOI استفاده می کنند یا تا 14 روز پس از قطع چنین درمانی استفاده نکنید. مثالها: فنلزین، ترانیل سیپرومین، آگونیست/آنتاگونیست مختلط لینزولید و ضددردهای افیونی آگونیست جزئی تأثیر بالینی: ممکن است اثر ضددردی ترامادول هیدروکلراید را کاهش دهد و/یا علائم ترک را تسریع کند. مداخله: از مصرف همزمان خودداری شود. مثال ها: بوتورفانول، نالبوفین، پنتازوسین، بوپرنورفین شل‌کننده‌های عضلانی تأثیر بالینی: ترامادول ممکن است عملکرد مسدودکننده عصبی-عضلانی شل‌کننده‌های عضلانی اسکلتی را افزایش داده و باعث افزایش درجه افسردگی تنفسی شود. مداخله: بیماران را از نظر علائم افسردگی تنفسی که ممکن است بیشتر از حد انتظار باشد تحت نظر داشته باشید و در صورت لزوم دوز ترامادول هیدروکلراید و/یا شل کننده عضلانی را کاهش دهید. با توجه به خطر ابتلا به افسردگی تنفسی با استفاده همزمان از شل کننده های عضلانی اسکلتی و مواد افیونی، تجویز نالوکسان را برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید [به دوز و مصرف (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.7) مراجعه کنید. اثر بالینی دیورتیک ها: مواد افیونی می توانند اثربخشی دیورتیک ها را با تحریک ترشح هورمون ضد ادرار کاهش دهند. مداخله: بیماران را از نظر علائم کاهش ادرار و/یا اثرات بر فشار خون تحت نظر بگیرید و در صورت نیاز دوز داروی ادرارآور را افزایش دهید. اثرات بالینی داروهای آنتی کولینرژیک: مصرف همزمان داروهای آنتی کولینرژیک ممکن است خطر احتباس ادرار و/یا یبوست شدید را افزایش دهد که ممکن است منجر به ایلئوس فلج شود. مداخله: هنگام استفاده همزمان از ترامادول هیدروکلراید با داروهای آنتی کولینرژیک، بیماران را از نظر علائم احتباس ادرار یا کاهش تحرک معده تحت نظر بگیرید. تأثیر بالینی دیگوکسین: نظارت پس از بازاریابی ترامادول گزارش های نادری از سمیت دیگوکسین را نشان داده است. مداخله: بیماران را از نظر علائم سمیت دیگوکسین دنبال کنید و در صورت نیاز دوز دیگوکسین را تنظیم کنید. تاثیر بالینی وارفارین: نظارت پس از بازاریابی ترامادول گزارش های نادری از تغییر اثر وارفارین، از جمله افزایش زمان پروترومبین را نشان داده است. مداخله: زمان پروترومبین بیمارانی که وارفارین مصرف می‌کنند را برای علائم تداخل کنترل کنید و در صورت نیاز دوز وارفارین را تنظیم کنید.

6. بخش واکنش‌های نامطلوب واکنش‌های جانبی جدی زیر در بخش‌های دیگر شرح داده شده یا با جزئیات بیشتر توضیح داده شده است: اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] متابولیسم فوق سریع ترامادول و سایر عوامل خطرساز برای کودکان تهدیدکننده و تهدیدکننده تنفس در کودکان اقدامات احتیاطی (5.4)] سندرم ترک مواد افیونی نوزادان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] تداخلات با بنزودیازپین‌ها یا سایر داروهای مضعف CNS [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] سندرم سروتونین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]] خودکشی [1.5] نارسایی آدرنال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید] فشار خون شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید] عوارض جانبی دستگاه گوارش [به هشدارها و هشدارها مراجعه کنید. احتیاط‌ها (5.15)] واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید] ترک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17) مراجعه کنید] 6.1 آزمایش‌های بالینی تجربه از آنجایی که آزمایش‌های بالینی نمی‌توانند به طور مستقیم تحت شرایط بالینی متفاوتی از واکنش‌های دارویی انجام شوند به میزان در آزمایشات بالینی داروی دیگر و ممکن است منعکس نشود نرخ های مشاهده شده در عمل در مطالعات ایالات متحده در مورد درد مزمن غیر بدخیم، ترامادول هیدروکلراید به 550 بیمار در طول دوره های گسترش دوسوکور یا برچسب باز تجویز شد. از این تعداد 375 نفر 65 سال یا بیشتر سن داشتند. جدول 1 میزان بروز تجمعی عوارض جانبی را در 7، 30 و 90 روز برای شایع ترین واکنش ها (5٪ یا بیشتر در 7 روز) گزارش می کند. بیشترین موارد گزارش شده در سیستم عصبی مرکزی و دستگاه گوارش بود. اگرچه احساس می شود واکنش های ذکر شده در جدول احتمالاً مربوط به تجویز ترامادول هیدروکلراید است، نرخ های گزارش شده همچنین شامل برخی رویدادها می شود که ممکن است به دلیل بیماری زمینه ای یا مصرف داروی همزمان باشد. میزان بروز کلی تجارب نامطلوب در این کارآزمایی‌ها برای ترامادول هیدروکلراید و گروه‌های کنترل فعال، TYLENOL با کدئین #3 (استامینوفن 300 میلی‌گرم با کدئین فسفات 30 میلی‌گرم) و آسپرین 325 میلی‌گرم با کدئین فسفات 30 میلی‌گرم مشابه بود، با این حال، به‌دلیل نرخ‌های آدلراک‌آدول‌آدول در ترک‌آمیز بیشتر به نظر می‌رسد که عوارض جانبی در گروه‌های کنترل فعال وجود دارد. گروه ها جدول 1: بروز تجمعی عوارض جانبی ترامادول هیدروکلراید در کارآزمایی های مزمن درد غیر بدخیم (N=427) تا 7 روز تا 30 روز تا 90 روز سرگیجه/سرگیجه 26% 31% 33% تهوع 24% 24% 34% 34% یبوست سردرد 18% 26% 32% خواب آلودگی 16% 23% 25% استفراغ 9% 13% 17% خارش 8% 10% 11% "تحریک CNS" 1 7% 11% 14% استنی 6% 11% 12% 12% 7% گیجی 13% خشکی دهان 5% 9% 10% اسهال 5% 6% 10% 1 "تحریک CNS" ترکیبی از عصبی بودن، اضطراب، بیقراری، لرزش، اسپاسم، سرخوشی، بی ثباتی هیجانی و توهمات است. که با بروز 1٪ تا کمتر از 5٪ در کارآزمایی های بالینی رخ داده است، و احتمال وجود یک علت ارتباط با ترامادول هیدروکلراید وجود دارد. بدن به عنوان یک کل: ضعف. قلبی عروقی: اتساع عروق. سیستم عصبی مرکزی: اضطراب، گیجی، اختلال هماهنگی، سرخوشی، میوز، عصبی بودن، اختلال خواب. دستگاه گوارش: درد شکم، بی اشتهایی، نفخ شکم. عضلانی اسکلتی: هیپرتونی. پوست: راش. حس های خاص: اختلال بینایی. دستگاه ادراری تناسلی: علائم یائسگی، تکرر ادرار، احتباس ادرار. بروز کمتر از 1%، احتمالاً مرتبط با علت در زیر، عوارض جانبی که با بروز کمتر از 1% در کارآزمایی‌های بالینی ترامادول رخ داده و/یا در تجربه پس از بازاریابی با محصولات حاوی ترامادول گزارش شده را فهرست می‌کند. بدن به عنوان یک کل: آسیب تصادفی، واکنش آلرژیک، آنافیلاکسی، مرگ، تمایل به خودکشی، کاهش وزن، سندرم سروتونین (تغییر وضعیت ذهنی، هیپررفلکسی، تب، لرز، لرزش، بی قراری، دیافورز، تشنج و کما). قلبی عروقی: افت فشار خون ارتواستاتیک، سنکوپ، تاکی کاردی. سیستم عصبی مرکزی: راه رفتن غیر طبیعی، فراموشی، اختلال عملکرد شناختی، افسردگی، مشکل در تمرکز، توهم، پارستزی، تشنج، لرزش. تنفسی: تنگی نفس. پوست: سندرم استیونز-جانسون/نکرولیز اپیدرمی سمی، کهیر، وزیکول. حس های خاص: دیسگوزی. دستگاه ادراری تناسلی: سوزش ادرار، اختلال قاعدگی. سایر تجارب نامطلوب، رابطه علت و معلولی ناشناخته انواع دیگر عوارض جانبی به ندرت در بیمارانی که ترامادول هیدروکلراید مصرف می کردند در طول کارآزمایی های بالینی و/یا در تجربه پس از بازاریابی گزارش شده است. رابطه علی بین ترامادول هیدروکلراید و این رویدادها مشخص نشده است. با این حال، مهم ترین رویدادها در زیر به عنوان اطلاعات هشدار به پزشک ذکر شده است. قلبی عروقی: ECG غیر طبیعی، فشار خون بالا، فشار خون پایین، ایسکمی میوکارد، تپش قلب، ادم ریوی، آمبولی ریه. سیستم عصبی مرکزی: میگرن. دستگاه گوارش: خونریزی گوارشی، هپاتیت، استوماتیت، نارسایی کبد. ناهنجاری های آزمایشگاهی: افزایش کراتینین، افزایش آنزیم های کبدی، کاهش هموگلوبین، پروتئینوری. حسی: آب مروارید، ناشنوایی، وزوز گوش.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید ترامادول هیدروکلراید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. سندرم سروتونین: مواردی از سندرم سروتونین، یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی، در طول مصرف همزمان مواد افیونی با داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. نارسایی آدرنال: مواردی از نارسایی غدد فوق کلیوی با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. کمبود آندروژن: موارد کمبود آندروژن با مصرف مزمن مواد افیونی رخ داده است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. طولانی شدن QT/تورساد د پونتس: مواردی از طولانی شدن QT و/یا تورساد د پوینتز با استفاده از ترامادول گزارش شده است. بسیاری از این موارد در بیمارانی که از داروی دیگری با برچسب طولانی شدن QT استفاده می‌کردند، در بیمارانی که یک عامل خطر برای طولانی‌شدن QT داشتند (مانند هیپوکالمی)، یا در حالت مصرف بیش از حد گزارش شد. اختلالات چشمی – میدریاز اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه – هیپوناترمی: مواردی از هیپوناترمی شدید و/یا SIADH در بیمارانی که ترامادول مصرف می‌کنند، اغلب در زنان بالای 65 سال، و در هفته اول درمان گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.19) مراجعه کنید]. هیپوگلیسمی: مواردی از هیپوگلیسمی در بیماران مصرف کننده ترامادول گزارش شده است. بیشتر گزارش ها در بیماران با عوامل خطر مستعد کننده، از جمله دیابت یا نارسایی کلیوی، یا در بیماران مسن بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.20) مراجعه کنید]. اختلالات سیستم عصبی - اختلال حرکتی، اختلال گفتار اختلالات روانپزشکی - هذیان

9. سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر 9.1 مواد کنترل شده قرص ترامادول هیدروکلراید حاوی ترامادول، یک ماده کنترل شده در جدول IV است.

9.2 سوء مصرف قرص ترامادول هیدروکلراید حاوی ترامادول، ماده ای با پتانسیل بالا برای سوء مصرف مشابه سایر مواد افیونی است. ترامادول هیدروکلراید را می توان مورد سوء استفاده قرار داد و در معرض سوء استفاده، اعتیاد و انحراف مجرمانه است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. همه بیماران تحت درمان با مواد افیونی نیاز به نظارت دقیق برای علائم سوء مصرف و اعتیاد دارند، زیرا استفاده از داروهای ضد درد اپیوئیدی حتی در صورت استفاده مناسب پزشکی خطر اعتیاد را به همراه دارد. سوء مصرف داروی تجویزی عبارت است از استفاده عمدی غیر درمانی از یک داروی تجویزی، حتی یک بار، برای اثرات روانی یا فیزیولوژیکی مفید آن. اعتیاد به مواد مخدر مجموعه ای از پدیده های رفتاری، شناختی و فیزیولوژیکی است که پس از مصرف مکرر مواد ایجاد می شود و شامل: میل شدید به مصرف دارو، مشکلات در کنترل مصرف آن، تداوم مصرف آن علیرغم پیامدهای مضر یا بالقوه مضر، اولویت بالاتر مصرف دارو نسبت به سایر فعالیت ها و تعهدات، افزایش تحمل و گاهی ترک فیزیکی. رفتار «مصرف مواد» در افراد مبتلا به اختلالات مصرف مواد بسیار رایج است. تاکتیک‌های جستجوی مواد مخدر شامل تماس‌های اورژانسی یا ویزیت در نزدیکی پایان ساعات اداری، امتناع از انجام معاینه، آزمایش یا ارجاع مناسب، «از دست دادن» مکرر نسخه‌ها، دستکاری در نسخه‌ها و عدم تمایل به ارائه سوابق پزشکی قبلی یا اطلاعات تماس با سایر پزشکان معالج است. «خرید با پزشک» (بازدید از چندین نسخه برای دریافت نسخه‌های اضافی) در میان مصرف‌کنندگان مواد مخدر و افرادی که از اعتیاد درمان‌نشده رنج می‌برند، رایج است. اشتغال ذهنی برای دستیابی به تسکین درد کافی می تواند رفتار مناسبی در بیمار با کنترل ضعیف درد باشد. سوء استفاده و اعتیاد از وابستگی و تحمل جسمانی جدا و متمایز است. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید توجه داشته باشند که اعتیاد ممکن است با تحمل همزمان و علائم وابستگی فیزیکی در همه معتادان همراه نباشد. علاوه بر این، سوء مصرف مواد افیونی می تواند در غیاب اعتیاد واقعی رخ دهد. ترامادول هیدروکلراید، مانند سایر مواد افیونی، می تواند برای استفاده غیرپزشکی به کانال های توزیع غیرقانونی هدایت شود. اکیداً توصیه می‌شود که ثبت دقیق اطلاعات تجویز، از جمله مقدار، دفعات، و درخواست‌های تمدید، همانطور که در قوانین ایالتی و فدرال الزامی است. ارزیابی مناسب بیمار، شیوه های مناسب تجویز، ارزیابی مجدد دوره ای درمان، و توزیع و نگهداری مناسب اقدامات مناسبی هستند که به محدود کردن سوء مصرف داروهای مخدر کمک می کنند. خطرات خاص سوء استفاده از ترامادول هیدروکلراید ترامادول هیدروکلراید فقط برای استفاده خوراکی در نظر گرفته شده است. سوء استفاده از ترامادول هیدروکلراید خطر مصرف بیش از حد و مرگ را به همراه دارد. این خطر با مصرف همزمان ترامادول هیدروکلراید با الکل و سایر داروهای تضعیف کننده سیستم عصبی مرکزی افزایش می یابد. سوء مصرف تزریقی مواد مخدر معمولاً با انتقال بیماری های عفونی مانند هپاتیت و HIV مرتبط است.

9.3 وابستگی هم تحمل و هم وابستگی فیزیکی می توانند در طول درمان مزمن با مواد افیونی ایجاد شوند. تحمل عبارت است از نیاز به افزایش دوز داروها برای حفظ اثر مشخصی مانند بی دردی (در صورت عدم پیشرفت بیماری یا سایر عوامل خارجی). تحمل ممکن است به هر دو اثر مطلوب و نامطلوب داروها رخ دهد و ممکن است با سرعت های متفاوتی برای اثرات مختلف ایجاد شود. وابستگی فیزیکی یک حالت فیزیولوژیکی است که در آن بدن پس از یک دوره قرار گرفتن در معرض منظم با دارو سازگار می شود و در نتیجه علائم ترک پس از قطع ناگهانی دارو یا کاهش قابل توجه دوز دارو ایجاد می شود. ترک همچنین ممکن است از طریق تجویز داروهایی با فعالیت آنتاگونیست مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن)، مسکن های آگونیست/آنتاگونیست مختلط (پنتازوسین، بوتورفانول، نالبوفین)، یا آگونیست های جزئی (بوپرنورفین) تسریع شود. وابستگی فیزیکی ممکن است به میزان قابل توجهی از نظر بالینی رخ ندهد تا پس از چند روز تا چند هفته ادامه مصرف مواد افیونی. در بیمارانی که از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته هستند، به طور ناگهانی ترامادول هیدروکلراید را قطع نکنید. کاهش سریع ترامادول هیدروکلراید در یک بیمار وابسته به مواد افیونی ممکن است منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل نشده و خودکشی شود. قطع سریع دارو همچنین با تلاش برای یافتن منابع دیگر مسکن های مخدر همراه است که ممکن است با جستجوی مواد مخدر برای سوء مصرف اشتباه گرفته شود. هنگام قطع مصرف ترامادول هیدروکلراید، به تدریج دوز را با استفاده از یک برنامه خاص بیمار که موارد زیر را در نظر می گیرد کاهش دهید: دوز ترامادول هیدروکلراید که بیمار مصرف کرده است، مدت زمان درمان و ویژگی های فیزیکی و روانی بیمار. برای بهبود احتمال کاهش موفقیت آمیز و به حداقل رساندن علائم ترک، مهم است که برنامه کاهش مواد افیونی توسط بیمار توافق شود. در بیمارانی که مواد افیونی را برای مدت طولانی در دوزهای بالا مصرف می‌کنند، اطمینان حاصل کنید که یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد، از جمله حمایت از سلامت روان (در صورت نیاز)، قبل از شروع یک داروی ضددرد اپیوئیدی وجود دارد [به دوز و تجویز (2.5)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17) مراجعه کنید. نوزادانی که از مادرانی که از نظر جسمی به مواد افیونی وابسته هستند به دنیا می آیند، همچنین از نظر جسمی وابسته خواهند بود و ممکن است مشکلات تنفسی و علائم ترک را نشان دهند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

8. مصرف در جمعیت های خاص 8.1 خطر بارداری خلاصه مصرف طولانی مدت از مسکن های مخدر در دوران بارداری ممکن است باعث سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان شود. داده های موجود در مورد ترامادول هیدروکلراید در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز ترامادول در طول اندام زایی باعث کاهش وزن جنین و کاهش استخوان سازی در موش، موش صحرایی و خرگوش در 1.4، 0.6 و 3.6 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه (MRHD) برای انسان شد. ترامادول وزن بدن توله سگ را کاهش داد و مرگ و میر نوزادان را 1.2 و 1.9 برابر MRHD افزایش داد [به داده ها مراجعه کنید]. بر اساس داده های حیوانی، زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی استفاده طولانی مدت از مسکن های مخدر در دوران بارداری برای مقاصد پزشکی یا غیرپزشکی می تواند منجر به افسردگی تنفسی و وابستگی جسمانی در نوزادان و نوزادان سندرم ترک مواد افیونی در مدت کوتاهی پس از تولد شود. سندرم ترک مواد افیونی نوزادان می تواند به صورت تحریک پذیری، بیش فعالی و الگوی خواب غیرطبیعی، گریه بلند، لرزش، استفراغ، اسهال و عدم افزایش وزن ظاهر شود. شروع، مدت و شدت سندرم ترک مواد افیونی نوزادان بر اساس مواد افیونی خاص مورد استفاده، مدت زمان مصرف، زمان و میزان آخرین مصرف مادر، و میزان دفع دارو توسط نوزاد متفاوت است. نوزادان را از نظر علائم و نشانه های سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادی مشاهده کنید و بر اساس آن درمان کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. تشنج نوزادی، سندرم محرومیت نوزادی، مرگ جنین و مرده زایی در طی پس از فروش گزارش شده است. اپیوئیدهای زایمان یا زایمان از جفت عبور می کنند و ممکن است باعث ایجاد افسردگی تنفسی و اثرات روانی - فیزیولوژیکی در نوزادان شوند. یک آنتاگونیست مواد افیونی، مانند نالوکسان، باید برای معکوس کردن افسردگی تنفسی ناشی از مواد افیونی در نوزاد در دسترس باشد. ترامادول هیدروکلراید برای استفاده در زنان باردار در حین یا بلافاصله قبل از زایمان توصیه نمی شود، زمانی که سایر تکنیک های ضد درد مناسب تر هستند. مسکن های اپیوئیدی، از جمله ترامادول هیدروکلراید، می توانند زایمان را از طریق اقداماتی که به طور موقت قدرت، مدت و دفعات انقباضات رحمی را کاهش می دهند، طولانی کنند. با این حال، این اثر سازگار نیست و ممکن است با افزایش نرخ اتساع دهانه رحم، که تمایل به کوتاه کردن زایمان را دارد، جبران شود. نوزادانی را که در هنگام زایمان در معرض داروهای ضددرد اپیوئیدی قرار گرفته اند از نظر علائم آرامبخشی بیش از حد و افسردگی تنفسی تحت نظر بگیرید. نشان داده شده است که ترامادول از جفت عبور می کند. میانگین نسبت ترامادول سرم در وریدهای ناف در مقایسه با وریدهای مادر برای 40 زنی که ترامادول در حین زایمان دریافت کردند 0.83 بود. اثر ترامادول هیدروکلراید، در صورت وجود، بر رشد، تکامل و بلوغ عملکردی بعدی کودک ناشناخته است. داده‌های حیوانی نشان داده شده است که ترامادول در موش‌ها (120 میلی‌گرم بر کیلوگرم)، موش‌ها (25 میلی‌گرم بر کیلوگرم) و خرگوش‌ها (75 میلی‌گرم بر کیلوگرم) در دوزهای سمی برای مادر جنینی و جنین‌زا است، اما در این سطوح دوز تراتوژنیک نبود. این دوزها بر اساس mg/m2 به ترتیب 1.4، 0.6 و 3.6 برابر حداکثر دوز روزانه توصیه شده برای انسان (MRHD) برای موش، موش و خرگوش است. هیچ اثر تراتوژنیک مرتبط با دارو در نتاج موش‌ها (تا 140 میلی‌گرم بر کیلوگرم)، موش‌های صحرایی (تا 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم) یا خرگوش‌ها (تا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم) تحت درمان با ترامادول از راه‌های مختلف مشاهده نشد. سمیت جنین و جنین در درجه اول شامل کاهش وزن جنین، کاهش استخوان سازی اسکلتی و افزایش دنده های اضافی در سطوح دوز سمی مادر بود. تأخیر گذرا در پارامترهای رشدی یا رفتاری نیز در نوزادان از سدهای موش مجاز به تحویل دیده شد. مرگ جنین و جنین فقط در یک مطالعه روی خرگوش با دوز 300 میلی گرم بر کیلوگرم گزارش شد، دوزی که باعث سمیت شدید مادری در خرگوش می شود. دوزهای ذکر شده برای موش، موش و خرگوش به ترتیب 1.7، 1.9 و 14.6 برابر MRHD است. ترامادول در مطالعات قبل و بعد از زایمان در موش ها مورد ارزیابی قرار گرفت. نتاج سدهایی که سطوح دوز خوراکی (گاواژ) 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم 1.2 برابر MRHD) یا بیشتر دریافت می‌کردند، وزنشان کاهش یافته بود و بقای توله‌ها در اوایل شیردهی با mg/kg 80 (1.9 برابر MRHD) کاهش یافت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی ترامادول هیدروکلراید برای داروهای مامایی قبل از عمل یا برای بی دردی پس از زایمان در مادران شیرده توصیه نمی شود زیرا ایمنی آن در نوزادان و نوزادان مورد مطالعه قرار نگرفته است. ترامادول و متابولیت آن، O-desmethyltramadol (M1)، در شیر انسان وجود دارد. اطلاعاتی در مورد اثرات دارو بر روی شیرخوار شیرخوار یا تأثیر دارو بر تولید شیر وجود ندارد. متابولیت M1 نسبت به ترامادول در اتصال گیرنده مواد افیونی مو قوی تر است [به فارماکولوژی بالینی (12) مراجعه کنید]. مطالعات منتشر شده ترامادول و M1 را در آغوز با تجویز ترامادول به مادران شیرده در اوایل دوره پس از زایمان گزارش کرده اند. زنانی که متابولیزه کننده های فوق سریع ترامادول هستند ممکن است سطح سرمی M1 بالاتر از حد انتظار داشته باشند که به طور بالقوه منجر به سطوح بالاتر M1 در شیر مادر می شود که می تواند در نوزادان شیرخوار آنها خطرناک باشد. در زنانی که متابولیسم ترامادول طبیعی دارند، مقدار ترامادول ترشح شده در شیر انسان کم و وابسته به دوز است. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی، از جمله آرام‌بخشی بیش از حد و تضعیف تنفسی در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می‌شود، به بیماران توصیه کنید که در طول درمان با ترامادول هیدروکلراید، شیردهی توصیه نمی‌شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. ملاحظات بالینی اگر نوزادان از طریق شیر مادر در معرض ترامادول هیدروکلراید قرار گیرند، باید از نظر آرامبخشی بیش از حد و دپرسیون تنفسی تحت نظر باشند. علائم قطع مصرف در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می‌شوند، زمانی که تجویز یک ضددرد اپیوئیدی توسط مادر متوقف می‌شود، یا زمانی که شیردهی متوقف می‌شود، رخ می‌دهد. داده‌ها پس از یک دوز 100 میلی‌گرمی ترامادول، دفع تجمعی در شیر مادر طی 16 ساعت پس از مصرف 100 میکروگرم ترامادول (0.1 درصد دوز مادر) و 27 میکروگرم M1 بود.

8.3 ناباروری بالقوه باروری در زنان و مردان استفاده مزمن از مواد افیونی ممکن است باعث کاهش باروری در زنان و مردان بالقوه باروری شود. مشخص نیست که آیا این اثرات بر باروری قابل برگشت هستند [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ترامادول هیدروکلراید در بیماران اطفال ثابت نشده است. در کودکانی که ترامادول دریافت کرده اند، افسردگی تنفسی و مرگ تهدید کننده زندگی رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. در برخی از موارد گزارش‌شده، این رویدادها به دنبال برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی انجام شد و یکی از کودکان شواهدی مبنی بر متابولیسم فوق‌العاده سریع ترامادول داشت (به عنوان مثال، چندین نسخه از ژن سیتوکروم P450 ایزوآنزیم 2D6). کودکان مبتلا به آپنه خواب ممکن است به ویژه به اثرات تضعیف کننده تنفسی ترامادول حساس باشند. به دلیل خطر ابتلا به افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی: ترامادول هیدروکلراید برای همه کودکان کمتر از 12 سال منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. ترامادول هیدروکلراید برای مدیریت پس از عمل در بیماران اطفال کمتر از 18 سال به دنبال برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. از مصرف ترامادول هیدروکلراید در نوجوانان 12 تا 18 ساله که دارای سایر عوامل خطر هستند که ممکن است حساسیت آنها را به اثرات تضعیف کننده تنفسی ترامادول افزایش دهد، خودداری کنید، مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطرات باشد. عوامل خطر عبارتند از شرایط مرتبط با هیپوونتیلاسیون مانند وضعیت پس از عمل، آپنه انسدادی خواب، چاقی، بیماری شدید ریوی، بیماری عصبی عضلانی و مصرف همزمان سایر داروهایی که باعث افسردگی تنفسی می شوند.

8.5 استفاده در سالمندان در مجموع 455 فرد مسن (65 سال یا بیشتر) در آزمایشات بالینی کنترل شده در معرض ترامادول هیدروکلراید قرار گرفتند. از این تعداد، 145 نفر 75 سال و بالاتر بودند. در مطالعات شامل بیماران سالمند، عوارض جانبی محدود کننده درمان در افراد بالای 75 سال در مقایسه با افراد زیر 65 سال بیشتر بود. به طور خاص، 30٪ از افراد بالای 75 سال در مقایسه با 17٪ از افراد زیر 65 سال، عوارض جانبی محدود کننده درمان گوارشی داشتند. یبوست منجر به قطع درمان در 10 درصد از افراد بالای 75 سال شد. افسردگی تنفسی خطر اصلی برای بیماران مسن تحت درمان با مواد افیونی است و پس از تجویز دوزهای اولیه بالا در بیمارانی که به مواد افیونی متحمل نبودند یا زمانی که مواد افیونی با سایر داروهایی که تنفس را کاهش می دهند تجویز شد، رخ داده است. دوز ترامادول هیدروکلراید را به آهستگی در بیماران سالمندی که از انتهای محدوده دوز پایین شروع می شود، تیتر کنید و از نظر علائم سیستم عصبی مرکزی و افسردگی تنفسی به دقت تحت نظر باشید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. شناخته شده است که ترامادول به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی به این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد.

8.6 نارسایی کلیوی و کبدی اختلال در عملکرد کلیه منجر به کاهش سرعت و میزان دفع ترامادول و متابولیت فعال آن M1 می شود. در بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، کاهش دوز توصیه می شود [دوز و تجویز (2.3) را ببینید]. متابولیسم ترامادول و M1 بر اساس مطالعه روی بیماران مبتلا به سیروز پیشرفته کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی کاهش می یابد. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی، کاهش دوز توصیه می شود [به دوز و مصرف (2.3) مراجعه کنید]. با نیمه عمر طولانی در این شرایط، دستیابی به حالت پایدار به تأخیر می افتد، به طوری که ممکن است چندین روز طول بکشد تا غلظت های پلاسما افزایش یابد.

12. Clinical Pharmacology 12.1 Mechanism of Action Tramadol hydrochloride tablets contains tramadol, an opioid agonist and inhibitor of norepinephrine and serotonin re-uptake. Although the mode of action is not completely understood, the analgesic effect of tramadol is believed to be due to both binding to μ-opioid receptors and weak inhibition of re-uptake of norepinephrine and serotonin. Opioid activity is due to both low affinity binding of the parent compound and higher affinity binding of the O-demethylated metabolite M1 to μ-opioid receptors. In animal models, M1 is up to 6 times more potent than tramadol in producing analgesia and 200 times more potent in μ-opioid binding. Tramadol-induced analgesia is only partially antagonized by the opioid antagonist naloxone in several animal tests. The relative contribution of both tramadol and M1 to human analgesia is dependent upon the plasma concentrations of each compound [see CLINICAL PHARMACOLOGY (12.2)]. Analgesia in humans begins approximately within one hour after administration and reaches a peak in approximately two to three hours.

12.2 Pharmacodynamics Effects on the Central Nervous System Tramadol produces respiratory depression by direct action on brain stem respiratory centers. The respiratory depression involves a reduction in the responsiveness of the brain stem respiratory centers to both increases in carbon dioxide tension and electrical stimulation. Tramadol administration may produce a constellation of symptoms including nausea and vomiting, dizziness, and somnolence. Tramadol causes miosis, even in total darkness. Pinpoint pupils are a sign of opioid overdose but are not pathognomonic (e.g., pontine lesions of hemorrhagic or ischemic origins may produce similar findings). Marked mydriasis rather than miosis may be seen due to hypoxia in overdose situations. Effects on the Gastrointestinal Tract and Other Smooth Muscle Tramadol causes a reduction in motility associated with an increase in smooth muscle tone in the antrum of the stomach and duodenum. Digestion of food in the small intestine is delayed and propulsive contractions are decreased. Propulsive peristaltic waves in the colon are decreased, while tone may be increased to the point of spasm resulting in constipation. Other opioid-induced effects may include a reduction in biliary and pancreatic secretions, spasm of sphincter of Oddi, and transient elevations in serum amylase. Effects on the Cardiovascular System Tramadol produces peripheral vasodilation, which may result in orthostatic hypotension or syncope. Manifestations of peripheral vasodilation may include pruritus, flushing, red eyes, sweating and/or orthostatic hypotension. The effect of oral tramadol on the QTcF interval was evaluated in a double-blind, randomized, four-way crossover, placebo- and positive- (moxifloxacin) controlled study in 68 adult male and female healthy subjects. At a 600 mg/day dose (1.5-fold the maximum immediate-release daily dose), the study demonstrated no significant effect on the QTcF interval. Effects on the Endocrine System Opioids inhibit the secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH), cortisol, and luteinizing hormone (LH) in humans. They also stimulate prolactin, growth hormone (GH) secretion, and pancreatic secretion of insulin and glucagon [see WARNINGS AND PRECAUTIONS (5.11); ADVERSE REACTIONS (6)]. Chronic use of opioids may influence the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, leading to androgen deficiency that may manifest as low libido, impotence, erectile dysfunction, amenorrhea, or infertility. The causal role of opioids in the clinical syndrome of hypogonadism is unknown because the various medical, physical, lifestyle, and psychological stressors that may influence gonadal hormone levels have not been adequately controlled for in studies conducted to date [see ADVERSE REACTIONS (6)]. Effects on the Immune System Opioids have been shown to have a variety of effects on components of the immune system in in vitro and animal models. The clinical significance of these findings is unknown. Overall, the effects of opioids appear to be modestly immunosuppressive. Concentration–Efficacy Relationships The minimum effective analgesic concentration will vary widely among patients, especially among patients who have been previously treated with potent opioid agonists. The minimum effective analgesic concentration of tramadol for any individual patient may increase over time due to an increase in pain, the development of a new pain syndrome and/or the development of analgesic tolerance [see DOSAGE AND ADMINISTRATION (2)]. Concentration–Adverse Reaction Relationships There is a relationship between increasing tramadol plasma concentration and increasing frequency of dose-related opioid adverse reactions such as nausea, vomiting, CNS effects, and respiratory depression. In opioid-tolerant patients, the situation may be altered by the development of tolerance to opioid-related adverse reactions [see DOSAGE AND ADMINISTRATION (2)].

12.3 Pharmacokinetics The analgesic activity of tramadol hydrochloride is due to both parent drug and the M1 metabolite [see CLINICAL PHARMACOLOGY (12.1, 12.2)]. Tramadol is administered as a racemate and both the [-] and [+] forms of both tramadol and M1 are detected in the circulation. Linear pharmacokinetics have been observed following multiple doses of 50 and 100 mg to steady-state. Absorption The mean absolute bioavailability of a 100 mg oral dose is approximately 75%. The mean peak plasma concentration of racemic tramadol and M1 occurs at two and three hours, respectively, after administration in healthy adults. In general, both enantiomers of tramadol and M1 follow a parallel time course in the body following single and multiple doses although small differences (~ 10%) exist in the absolute amount of each enantiomer present. Steady-state plasma concentrations of both tramadol and M1 are achieved within two days with four times per day dosing. There is no evidence of self-induction (see Figure 1 and Table 3 below). Figure 1: Mean Tramadol and M1 Plasma Concentration Profiles after a Single 100 mg Oral Dose and after Twenty-Nine 100 mg Oral Doses of Tramadol Hydrochloride given four times per day. Table 3: Mean (%CV) Pharmacokinetic Parameters for Racemic Tramadol and M1 Metabolite Population/Dosage Regimena Parent Drug/ Metabolite Peak Conc.(ng/mL) Time to Peak (hrs) Clearance/Fb (mL/min/Kg) t1/2 (hrs) Healthy Adults, Tramadol 592 (30) 2.3 (61) 5.90 (25)c 6.7 (15) 100 mg qid, MD p.o. M1 110 (29) 2.4 (46) 7.0 (14) Healthy Adults, Tramadol 308 (25) 1.6 (63) 8.50 (31)c 5.6 (20) 100 mg SD p.o. M1 55.0 (36) 3.0 (51) 6.7 (16) Geriatric, (>75 yrs) Tramadol 208 (31)d 2.1 (19)d 6.89 (25)c 7.0 (23)d 50 mg SD p.o. M1 Hepatic Impaired, Tramadol 217 (11) 1.9 (16) 4.23 (56)c 13.3 (11) 50 mg SD p.o. M1 19.4 (12) 9.8 (20) 18.5 (15) Renal Impaired, Tramadol c c 4.23 (54)c 10.6 (31) CLcr10-30 mL/min M1 c c 11.5 (40) 100 mg SD i.v. Renal Impaired, Tramadol c c 3.73 (17)c 11.0 (29) CLcr<5 mL/min M1 c c 16.9 (18) 100 mg SD i.v. a SD = Single dose, MD = Multiple dose, p.o.= Oral administration, i.v.= Intravenous administration, q.i.d. = Four times daily b F represents the oral bioavailability of tramadol c Not applicable d Not measured Food Effects Oral administration of tramadol hydrochloride with food does not significantly affect its rate or extent of absorption, therefore, tramadol hydrochloride can be administered without regard to food. Distribution The volume of distribution of tramadol was 2.6 and 2.9 liters/kg in male and female subjects, respectively, following a 100 mg intravenous dose. The binding of tramadol to human plasma proteins is approximately 20% and binding also appears to be independent of concentration up to 10 mcg/mL. Saturation of plasma protein binding occurs only at concentrations outside the clinically relevant range. Elimination Tramadol is eliminated primarily through metabolism by the liver and the metabolites are eliminated primarily by the kidneys. The mean (%CV) apparent total clearance of tramadol after a single 100 mg oral dose is 8.50 (31) mL/min/kg. The mean terminal plasma elimination half-lives of racemic tramadol and racemic M1 are 6.3 ± 1.4 and 7.4 ± 1.4 hours, respectively. The plasma elimination half-life of racemic tramadol increased from approximately six hours to seven hours upon multiple dosing. Metabolism Tramadol is extensively metabolized after oral administration by a number of pathways, including CYP2D6 and CYP3A4, as well as by conjugation of parent and metabolites. Approximately 30% of the dose is excreted in the urine as unchanged drug, whereas 60% of the dose is excreted as metabolites. The remainder is excreted either as unidentified or as unextractable metabolites. The major metabolic pathways appear to be N- and O-demethylation and glucuronidation or sulfation in the liver. One metabolite (O-desmethyltramadol, denoted M1) is pharmacologically active in animal models. Formation of M1 is dependent on CYP2D6 and as such is subject to inhibition, which may affect the therapeutic response [WARNINGS AND PRECAUTIONS (5.4); DRUG INTERACTIONS (7)]. Approximately 7% of the population has reduced activity of the CYP2D6 isoenzyme of cytochrome P-450. These individuals are “poor metabolizers” of debrisoquine, dextromethorphan, tricyclic antidepressants, among other drugs. Based on a population PK analysis of Phase 1 studies in healthy subjects, concentrations of tramadol were approximately 20% higher in “poor metabolizers” versus “extensive metabolizers”, while M1 concentrations were 40% lower. Concomitant therapy with inhibitors of CYP2D6 such as fluoxetine, paroxetine and quinidine could result in significant drug interactions. In vitro drug interaction studies in human liver microsomes indicate that inhibitors of CYP2D6 such as fluoxetine and its metabolite norfluoxetine, amitriptyline and quinidine inhibit the metabolism of tramadol to various degrees, suggesting that concomitant administration of these compounds could result in increases in tramadol concentrations and decreased concentrations of M1. The full pharmacological impact of these alterations in terms of either efficacy or safety is unknown. Concomitant use of serotonin re-uptake inhibitors and MAO inhibitors may enhance the risk of adverse events, including seizure and serotonin syndrome [see WARNINGS AND PRECAUTIONS (5.8) and DRUG INTERACTIONS (7)]. Excretion Tramadol metabolites are eliminated primarily by the kidneys. Approximately 30% of the dose is excreted in the urine as unchanged drug, whereas 60% of the dose is excreted as metabolites. The remainder is excreted either as unidentified or as unextractable metabolites. Special Populations Hepatic Impairment Metabolism of tramadol and M1 is reduced in patients with severe hepatic impairment based on a study in patients with advanced cirrhosis of the liver, resulting in both a larger area under the concentration time curve for tramadol and longer tramadol and M1 elimination half-lives (13 hrs. for tramadol and 19 hrs. for M1). In patients with severe hepatic impairment, adjustment of the dosing regimen is recommended [see DOSAGE AND ADMINISTRATION (2)]. Renal Impairment Impaired renal function results in a decreased rate and extent of excretion of tramadol and its active metabolite, M1. In patients with creatinine clearances of less than 30 mL/min, adjustment of the dosing regimen is recommended [see DOSAGE AND ADMINISTRATION (2)]. The total amount of tramadol and M1 removed during a 4-hour dialysis period is less than 7% of the administered dose. Age: Geriatric Healthy elderly subjects aged 65 to 75 years have plasma tramadol concentrations and elimination half-lives comparable to those observed in healthy subjects less than 65 years of age. In subjects over 75 years, maximum serum concentrations are elevated (208 vs. 162 ng/mL) and the elimination half-life is prolonged (7 vs. 6 hours) compared to subjects 65 to 75 years of age. Adjustment of the daily dose is recommended for patients older than 75 years [see DOSAGE AND ADMINISTRATION (2.3)]. Sex The absolute bioavailability of tramadol was 73% in males and 79% in females. The plasma clearance was 6.4 mL/min/kg in males and 5.7 mL/min/kg in females following a 100 mg IV dose of tramadol. Following a single oral dose, and after adjusting for body weight, females had a 12% higher peak tramadol concentration and a 35% higher area under the concentration-time curve compared to males. The clinical significance of this difference is unknown. Poor / Extensive Metabolizers, CYP2D6 The formation of the active metabolite, M1, is mediated by CYP2D6, a polymorphic enzyme. Approximately 7% of the population has reduced activity of the CYP2D6 isoenzyme of cytochrome P450 metabolizing enzyme system. These individuals are “poor metabolizers” of debrisoquine, dextromethorphan and tricyclic antidepressants, among other drugs. Based on a population PK analysis of Phase 1 studies with IR tablets in healthy subjects, concentrations of tramadol were approximately 20% higher in “poor metabolizers” versus “extensive metabolizers,” while M1 concentrations were 40% lower. Fig 1