ترامادول Hcl Er

2.1 دستورالعمل های مهم دوز و تجویز قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش باید فقط توسط متخصصان مراقبت های بهداشتی که در مورد استفاده از مواد افیونی طولانی رهش/طولان اثر و نحوه کاهش خطرات مرتبط با آن آگاهی دارند تجویز شود. از قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش همزمان با سایر محصولات ترامادول استفاده نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، (5.15) مراجعه کنید]. از مصرف قرص های ترامادول هیدروکلراید با دوز بیش از 300 میلی گرم در روز خودداری کنید. از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت زمان مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. از آنجایی که با افزایش دوز مواد افیونی، خطر مصرف بیش از حد افزایش می‌یابد، برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آنها مؤثر نیست و مزایای مورد انتظار استفاده از دوز بالاتر مواد افیونی به وضوح بر خطرات قابل‌توجهی بیشتر است، تیتراسیون به دوزهای بالاتر قرص‌های ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی‌مدت ذخیره می‌شود. رژیم دوز را برای هر بیمار به طور جداگانه شروع کنید، با در نظر گرفتن علت زمینه‌ای بیمار و شدت درد، درمان و پاسخ ضددردی قبلی، و عوامل خطر برای اعتیاد، سوء استفاده، و سوء استفاده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] افسردگی تنفسی می‌تواند در هر زمانی در طول درمان با مواد افیونی رخ دهد، به‌ویژه در هنگام افزایش و افزایش دوزهای مصرفی. قرص هیدروکلراید طولانی رهش. این خطر را هنگام انتخاب دوز اولیه و هنگام تنظیم دوز در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. به بیماران آموزش دهید که قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش را به طور کامل ببلعند [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)] و آن را با مایع مصرف کنند. خرد کردن، جویدن، شکافتن یا حل کردن قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش منجر به تحویل کنترل نشده ترامادول می شود و می تواند منجر به مصرف بیش از حد یا مرگ شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش ممکن است بدون توجه به غذا مصرف شوند، توصیه می شود که قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش به شیوه ای ثابت مصرف شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.2 دسترسی بیمار به نالوکسان برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی در مورد در دسترس بودن نالوکسان برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی با بیمار و مراقب خود بحث کنید و نیاز بالقوه برای دسترسی به نالوکسان را در هنگام شروع و تجدید درمان با ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی مدت قرص (قرص‌های وارش طولانی‌مدت) ارزیابی کنید. اطلاعات (17)]. بیماران و مراقبان را در مورد راه‌های مختلف دریافت نالوکسان که طبق الزامات یا دستورالعمل‌های دولتی تجویز و توزیع نالوکسان مجاز است (مثلاً با نسخه، مستقیماً از داروساز، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) آگاه کنید. تجویز نالوکسان را بر اساس عوامل خطر بیمار برای مصرف بیش از حد، مانند مصرف همزمان داروهای مضعف CNS، سابقه اختلال مصرف مواد افیونی یا مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید. وجود عوامل خطر برای مصرف بیش از حد نباید از مدیریت مناسب درد در هر بیمار ممانعت کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3، 5.7) مراجعه کنید]. اگر بیمار اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر بلع تصادفی یا مصرف بیش از حد است، تجویز نالوکسان را در نظر بگیرید.

2.3 دوز اولیه بیمارانی که در حال حاضر از ترامادول استفاده نمی کنند دوز اولیه قرص ترامادول هیدروکلراید رهش طولانی 100 میلی گرم یک بار در روز است. بیمارانی که در حال حاضر از محصولات ترامادول رهش فوری (IR) استفاده می کنند، دوز 24 ساعته ترامادول IR را محاسبه کنید و دوز روزانه کل قرص های ترامادول هیدروکلراید را با افزایش 100 میلی گرمی پایین تر شروع کنید. دوز ممکن است متعاقباً با توجه به نیاز بیمار به صورت فردی تعیین شود. به دلیل محدودیت در انعطاف‌پذیری انتخاب دوز با قرص‌های رهش طولانی ترامادول هیدروکلراید، برخی از بیمارانی که از محصولات ترامادول IR نگهداری می‌شوند ممکن است نتوانند به قرص‌های ترامادول هیدروکلراید طولانی‌رهش تبدیل شوند. تبدیل سایر مواد افیونی به قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش هنگامی که درمان با قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش شروع می شود، تمام مسکن های مخدر دیگر به غیر از آنهایی که بر اساس نیاز برای درد اولیه استفاده می شوند، در صورت استفاده از داروهای مناسب، قطع کنید. هیچ نسبت تبدیل ثابتی برای تبدیل از سایر مواد افیونی به قرص های ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی تعریف شده توسط کارآزمایی های بالینی وجود ندارد. دوز را با استفاده از قرص های ترامادول هیدروکلراید 100 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید.

2.4 تیتراسیون و حفظ درمان قرص های ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی مدت را به صورت جداگانه به میزان 100 میلی گرم هر پنج روز یکبار تا دوزی که بی دردی کافی ایجاد می کند و عوارض جانبی را به حداقل می رساند، تیتر کنید. حداکثر دوز روزانه قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش 300 میلی گرم در روز است. بیماران دریافت کننده قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش را برای ارزیابی حفظ کنترل درد، علائم و نشانه های ترک مواد افیونی و سایر واکنش های نامطلوب، و همچنین برای ارزیابی مجدد برای ایجاد اعتیاد، سوء استفاده، یا سوء استفاده مجدد، ارزیابی مجدد کنید [به هشدارها و ترک (5.1، 5.18) مراجعه کنید. ارتباط مکرر بین تجویز کننده، سایر اعضای تیم مراقبت های بهداشتی، بیمار، و مراقب/خانواده در طول دوره های تغییر نیازهای مسکن، از جمله تیتراسیون اولیه، مهم است. در طول استفاده طولانی مدت از درمان با مواد افیونی، به طور دوره ای نیاز مداوم به استفاده از مسکن های مخدر را مورد ارزیابی مجدد قرار دهید. بیمارانی که درد ناگهانی را تجربه می کنند ممکن است به تنظیم دوز قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش نیاز داشته باشند یا ممکن است به داروی نجات با دوز مناسب مسکن فوری نیاز داشته باشند. اگر سطح درد پس از تثبیت دوز افزایش یافت، قبل از افزایش دوز قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش، سعی کنید منبع افزایش درد را شناسایی کنید. اگر پس از افزایش دوز، عوارض جانبی غیرقابل قبول مرتبط با مواد افیونی مشاهده شد (از جمله افزایش درد پس از افزایش دوز)، دوز را کاهش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. دوز را برای به دست آوردن تعادل مناسب بین مدیریت درد و عوارض جانبی مرتبط با مواد افیونی تنظیم کنید.

2.5 کاهش ایمن یا قطع قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش را به طور ناگهانی در بیمارانی که ممکن است از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته باشند قطع نکنید. قطع سریع مسکن‌های افیونی در بیمارانی که از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته هستند منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل‌نشده و خودکشی شده است. قطع سریع دارو همچنین با تلاش برای یافتن منابع دیگر مسکن های مخدر همراه است که ممکن است با جستجوی مواد مخدر برای سوء مصرف اشتباه گرفته شود. بیماران همچنین ممکن است سعی کنند درد یا علائم ترک خود را با مواد افیونی غیرقانونی مانند هروئین و سایر مواد درمان کنند. هنگامی که تصمیمی برای کاهش دوز یا قطع درمان در یک بیمار وابسته به مواد افیونی که قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی مدت مصرف می‌کند، گرفته می‌شود، عوامل مختلفی باید در نظر گرفته شود، از جمله کل دوز روزانه مواد افیونی (از جمله قرص‌های ترامادول هیدروکلراید) که بیمار مصرف کرده است، نوع درد. درمان شده و ویژگی های جسمی و روانی بیمار. حصول اطمینان از مراقبت مداوم از بیمار و توافق بر سر برنامه و برنامه پیگیری مناسب به طوری که اهداف و انتظارات بیمار و ارائه دهنده روشن و واقع بینانه باشد، مهم است. هنگامی که داروهای ضد درد اپیوئیدی به دلیل مشکوک به اختلال مصرف مواد قطع می شوند، بیمار را ارزیابی و درمان کنید یا برای ارزیابی و درمان اختلال مصرف مواد مراجعه کنید. درمان باید شامل رویکردهای مبتنی بر شواهد باشد، مانند درمان با کمک دارو برای اختلال مصرف مواد افیونی. بیماران پیچیده با درد همراه و اختلالات مصرف مواد ممکن است از ارجاع به متخصص سود ببرند. هیچ برنامه استانداردی برای کاهش مواد افیونی وجود ندارد که برای همه بیماران مناسب باشد. عملکرد بالینی خوب یک برنامه خاص بیمار را برای کاهش تدریجی دوز مواد افیونی دیکته می کند. برای بیمارانی که از قرص‌های رهش طولانی ترامادول هیدروکلراید استفاده می‌کنند و از نظر فیزیکی وابسته به مواد افیونی هستند، کاهش را با یک افزایش کوچک به اندازه کافی (مثلاً بیش از 10 تا 25 درصد از کل دوز روزانه) شروع کنید تا از علائم ترک جلوگیری کنید و با فاصله هر 2 تا 4 هفته، دوز را کاهش دهید. بیمارانی که برای دوره های کوتاه تری از مواد افیونی استفاده کرده اند ممکن است کاهش سریع تری را تحمل کنند. ممکن است لازم باشد که دوزهای قوت کمتری به بیمار داده شود تا یک کاهش موفقیت آمیز انجام شود. برای مدیریت درد و علائم ترک، در صورت بروز، بیمار را مرتباً ارزیابی کنید. علائم رایج ترک شامل بی قراری، اشک ریزش، رینوره، خمیازه کشیدن، تعریق، لرز، میالژی و میدریازیس است. علائم و نشانه های دیگری نیز ممکن است ایجاد شود، از جمله تحریک پذیری، اضطراب، کمردرد، درد مفاصل، ضعف، گرفتگی شکم، بی خوابی، حالت تهوع، بی اشتهایی، استفراغ، اسهال، یا افزایش فشار خون، تعداد تنفس یا ضربان قلب. در صورت بروز علائم ترک، ممکن است لازم باشد که تاپر را برای مدتی مکث کنید یا دوز ضددرد اپیوئیدی را به دوز قبلی افزایش دهید و سپس با کاهش آهسته‌تری ادامه دهید. علاوه بر این، بیماران را از نظر هرگونه تغییر در خلق و خو، ظهور افکار خودکشی یا استفاده از مواد دیگر ارزیابی کنید. هنگام مدیریت بیمارانی که مسکن های مخدر مصرف می کنند، به ویژه آنهایی که برای مدت طولانی و/یا با دوزهای بالا برای درد مزمن تحت درمان قرار گرفته اند، اطمینان حاصل کنید که یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد، از جمله حمایت از سلامت روان (در صورت نیاز)، قبل از شروع کاهش درد ضددرد اپیوئیدی وجود دارد. یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد ممکن است درمان درد مزمن را بهینه کند، و همچنین به کاهش موفقیت آمیز مسکن های مخدر کمک کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17)، سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.3) مراجعه کنید.

5.1 اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده قرص ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی مدت حاوی ترامادول، یک ماده کنترل شده در جدول IV است. قرص با رهش طولانی ترامادول هیدروکلراید به عنوان یک مخدر، کاربران را در معرض خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده قرار می دهد. از آنجایی که محصولات با رهش طولانی مانند قرص های رهش طولانی ترامادول هیدروکلراید مواد افیونی را در مدت زمان طولانی تحویل می دهند، به دلیل وجود مقدار بیشتری از ترامادول، خطر بیشتری برای مصرف بیش از حد و مرگ وجود دارد. اگرچه خطر اعتیاد در هر فردی ناشناخته است، اما می تواند در بیمارانی که به طور مناسب قرص های رهش طولانی ترامادول هیدروکلراید تجویز می کنند، رخ دهد. اعتیاد می تواند در دوزهای توصیه شده و در صورت سوء استفاده یا سوء استفاده از دارو رخ دهد. قبل از تجویز قرص های ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی مدت، خطر اعتیاد، سوء مصرف یا سوء مصرف هر بیمار را ارزیابی کنید و همه بیمارانی که قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش را دریافت می کنند را برای ایجاد این رفتارها و شرایط مورد ارزیابی مجدد قرار دهید. خطرات در بیماران با سابقه شخصی یا خانوادگی سوء مصرف مواد (از جمله سوء مصرف مواد مخدر یا الکل یا اعتیاد) یا بیماری روانی (مانند افسردگی اساسی) افزایش می یابد. با این حال، پتانسیل این خطرات نباید از مدیریت صحیح درد در هر بیمار ممانعت کند. ممکن است برای بیمارانی که در معرض خطر هستند، مواد افیونی مانند قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش تجویز شود، اما استفاده در چنین بیمارانی نیاز به مشاوره شدید در مورد خطرات و استفاده صحیح از قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش همراه با ارزیابی مجدد مکرر از نظر علائم اعتیاد، سوء مصرف و استفاده نادرست دارد. تجویز نالوکسان را برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. سوء استفاده یا استفاده نادرست از قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش با بریدن، شکستن، جویدن، له کردن، خرخر کردن یا تزریق محصول محلول منجر به تحویل کنترل نشده ترامادول می شود و می تواند منجر به مصرف بیش از حد و مرگ شود [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید مواد افیونی برای استفاده غیرپزشکی جستجو می شوند و در معرض انحراف از استفاده قانونی تجویز شده هستند. این خطرات را هنگام تجویز یا توزیع قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش در نظر بگیرید. راهبردهای کاهش این خطرات شامل تجویز دارو در کمترین مقدار مناسب و توصیه به بیمار برای نگهداری دقیق دارو در طول دوره درمان و دفع صحیح داروی مصرف نشده است. برای اطلاع از نحوه جلوگیری و تشخیص سوء استفاده یا انحراف از این محصول، با هیئت صدور مجوز حرفه ای ایالتی یا مرجع مواد تحت کنترل دولتی تماس بگیرید.

5.2 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات، افسردگي تنفسي شديد، تهديد كننده يا كشنده حتي در صورت استفاده از مواد افيوني گزارش شده است. افسردگی تنفسی، اگر فورا تشخیص داده نشود و درمان نشود، ممکن است منجر به ایست تنفسی و مرگ شود. مدیریت افسردگی تنفسی بسته به وضعیت بالینی بیمار ممکن است شامل مشاهده دقیق، اقدامات حمایتی و استفاده از آنتاگونیست های اپیوئیدی باشد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. احتباس دی اکسید کربن (CO2) ناشی از افسردگی تنفسی ناشی از مواد افیونی می تواند اثرات آرام بخش مواد افیونی را تشدید کند. در حالی که دپرسیون تنفسی جدی، تهدید کننده حیات یا کشنده می تواند در هر زمانی در طول استفاده از قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش رخ دهد، این خطر در طول شروع درمان یا پس از افزایش دوز قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی مدت بیشتر است. برای کاهش خطر افسردگی تنفسی، دوز مناسب و تیتراسیون قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش ضروری است [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]. تخمین بیش از حد دوز قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش هنگام تبدیل بیماران از یک فرآورده مخدر دیگر می تواند منجر به اوردوز کشنده با اولین دوز شود. مصرف تصادفی حتی یک دوز از قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش، به ویژه توسط کودکان، می تواند منجر به افسردگی تنفسی و مرگ ناشی از مصرف بیش از حد ترامادول شود. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی آموزش دهید و بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت فوری کمک پزشکی در صورت مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک تأکید کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. مواد افیونی می توانند باعث اختلالات تنفسی مرتبط با خواب از جمله آپنه مرکزی خواب (CSA) و هیپوکسمی مرتبط با خواب شوند. مصرف مواد افیونی خطر ابتلا به CSA را به صورت وابسته به دوز افزایش می دهد. در بیمارانی که با CSA مراجعه می کنند، کاهش دوز مواد افیونی را با استفاده از بهترین شیوه ها برای کاهش اپیوئیدها در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. دسترسی بیمار به نالوکسان برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی در مورد در دسترس بودن نالوکسان برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی با بیمار و مراقب خود صحبت کنید و نیاز بالقوه برای دسترسی به نالوکسان را هم هنگام شروع و هم در تجدید درمان با قرص های ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی مدت ارزیابی کنید. بیماران و مراقبان را در مورد راه‌های مختلف دریافت نالوکسان که طبق الزامات یا دستورالعمل‌های دولتی تجویز و توزیع نالوکسان مجاز است (مثلاً با نسخه، مستقیماً از داروساز، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) آگاه کنید. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی آموزش دهید و بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت کمک های پزشکی اورژانسی تاکید کنید، حتی اگر نالوکسان تجویز شود [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. تجویز نالوکسان را بر اساس عوامل خطر بیمار برای مصرف بیش از حد، مانند مصرف همزمان داروهای مضعف CNS، سابقه اختلال مصرف مواد افیونی یا مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید. وجود عوامل خطر برای مصرف بیش از حد نباید مانع از مدیریت صحیح درد در هر بیمار خاص شود. همچنین اگر بیمار اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر بلع تصادفی یا مصرف بیش از حد است، نالوکسان را تجویز کنید. در صورت تجویز نالوکسان، نحوه درمان با نالوکسان را به بیماران و مراقبین آموزش دهید. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.7، اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید].

5.3 خطرات ناشی از مصرف همزمان با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS آرامبخشی عمیق، افسردگی تنفسی، کما و مرگ ممکن است ناشی از مصرف همزمان قرص ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی مدت با بنزودیازپین ها و/یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله داروهای الکلی، بنزودیاپیک ها، داروهای غیرفعال کننده، بنزودیاپین و غیرهیپین باشد. داروهای ضد اضطراب، آرام بخش، شل کننده های عضلانی، عمومی داروهای بیهوشی، ضد روان پریشی، سایر مواد افیونی، الکل). به دلیل این خطرات، تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. مطالعات مشاهده‌ای نشان داده‌اند که مصرف همزمان مسکن‌های اپیوئیدی و بنزودیازپین‌ها خطر مرگ و میر ناشی از مصرف دارو را در مقایسه با استفاده از مسکن‌های مخدر به تنهایی افزایش می‌دهد. به دلیل خواص دارویی مشابه، منطقی است که خطر مشابهی را با استفاده همزمان از سایر داروهای مضعف CNS با داروهای ضد درد اپیوئیدی انتظار داشته باشیم [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. اگر تصمیم به تجویز بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS به همراه مسکن مخدر گرفته شده است، کمترین دوز موثر و حداقل مدت زمان مصرف همزمان را تجویز کنید. در بیمارانی که قبلاً مسکن اپیوئیدی دریافت می‌کنند، دوز اولیه بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS را کمتر از آنچه در غیاب یک اپیوئید نشان داده شده است تجویز کنید و بر اساس پاسخ بالینی آن را تیتر کنید. اگر در بيماري كه قبلاً بنزوديازپين يا ساير داروهاي مضعف CNS مصرف مي‌كند، داروي ضددرد شبه افيوني شروع شود، دوز اوليه كمتري از مسكن اپيوييدي را تجويز كنيد و بر اساس پاسخ باليني آن را تيتر كنيد. بیماران و مراقبان را از این تعامل بالقوه آگاه کنید، آنها را در مورد علائم و نشانه های افسردگی تنفسی (از جمله آرام بخش) آموزش دهید. اگر مصرف همزمان ضروری است، تجویز نالوکسان را برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید. هنگام استفاده از قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS (از جمله الکل و داروهای غیرقانونی) به بیماران و مراقبان خود در مورد خطرات افسردگی تنفسی و آرامبخشی توصیه کنید. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که اثرات مصرف همزمان بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS مشخص نشده است، از رانندگی یا کار با ماشین آلات سنگین خودداری کنند. بیماران را از نظر خطر ابتلا به اختلالات مصرف مواد، از جمله سوء مصرف و سوء مصرف مواد افیونی، غربال کنید و به آنها در مورد خطر مصرف بیش از حد و مرگ مرتبط با استفاده از داروهای مضعف CNS اضافی از جمله الکل و داروهای غیرقانونی هشدار دهید [به تداخلات دارویی (7)، اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید.

5.4 سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان استفاده از قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش برای مدت طولانی در دوران بارداری می تواند منجر به ترک اعتیاد در نوزاد شود. سندرم ترک مواد افیونی نوزادان، بر خلاف سندرم ترک مواد افیونی در بزرگسالان، در صورت عدم شناسایی و درمان ممکن است تهدید کننده زندگی باشد و نیاز به مدیریت بر اساس پروتکل های توسعه یافته توسط متخصصان نوزادان دارد. نوزادان را از نظر علائم سندرم ترک مواد افیونی نوزادی مشاهده کنید و بر اساس آن مدیریت کنید. به زنان باردار که برای مدت طولانی از مواد افیونی استفاده می کنند، در مورد خطر سندرم ترک مواد افیونی نوزادی توصیه کنید و اطمینان حاصل کنید که درمان مناسب در دسترس خواهد بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1)، اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید].

5.5 ارزیابی ریسک و استراتژی کاهش (REMS) برای اطمینان از اینکه مزایای مسکن های مخدر بر خطرات اعتیاد، سوء مصرف و سوء استفاده بیشتر است، سازمان غذا و دارو (FDA) یک استراتژی ارزیابی خطر و کاهش خطر (REMS) را برای این محصولات الزامی کرده است. طبق الزامات REMS، شرکت‌های دارویی دارای محصولات ضددرد اپیوئیدی تایید شده باید برنامه‌های آموزشی مطابق با REMS را در دسترس ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی قرار دهند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی به شدت تشویق می شوند تا همه موارد زیر را انجام دهند: یک برنامه آموزشی مطابق با REMS ارائه شده توسط یک ارائه دهنده معتبر آموزش مداوم (CE) یا برنامه آموزشی دیگری که شامل تمام عناصر طرح آموزشی FDA برای ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی درگیر در مدیریت یا حمایت از بیماران مبتلا به درد است را تکمیل کنید. در مورد استفاده ایمن، خطرات جدی، و نگهداری و دفع مناسب مسکن های مخدر با بیماران و/یا مراقبان آنها هر بار که این داروها تجویز می شوند، بحث کنید. راهنمای مشاوره بیمار (PCG) را می توان در این پیوند دریافت کرد: www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSPCG. به بیماران و مراقبان آنها بر اهمیت خواندن راهنمای دارویی که هر بار که یک مسکن مخدر برای آنها تجویز می شود از داروساز خود دریافت می کنند، تأکید کنید. استفاده از ابزارهای دیگر را برای بهبود ایمنی بیمار، خانواده و جامعه در نظر بگیرید، مانند توافق نامه های بیمار و تجویز کننده که مسئولیت های بیمار و تجویز کننده را تقویت می کند. برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد ضددرد اپیوئیدی REMS و لیستی از REMS CME/CE معتبر، با شماره 800-503-0784 تماس بگیرید یا به www.opioidanalgesicrems.com وارد شوید. طرح FDA را می توان در www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSBlueprint یافت.

5.6 متابولیسم فوق سریع ترامادول و سایر عوامل خطر برای افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی در کودکان افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی در کودکانی که ترامادول دریافت کرده اند رخ داده است. ترامادول و کدئین بر اساس ژنوتیپ CYP2D6 (که در زیر توضیح داده شده است) در معرض تغییر متابولیسم هستند که می تواند منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض یک متابولیت فعال شود. بر اساس گزارش های پس از بازاریابی با ترامادول یا کدئین، کودکان کمتر از 12 سال ممکن است بیشتر مستعد اثرات تضعیف کننده تنفسی ترامادول باشند. علاوه بر این، کودکان مبتلا به آپنه انسدادی خواب که تحت درمان با مواد افیونی برای درد پس از برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی قرار می‌گیرند، ممکن است به‌ویژه به اثر تضعیف کننده تنفسی خود حساس باشند. به دلیل خطر ابتلا به افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی: قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش برای همه کودکان کمتر از 12 سال منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش برای مدیریت پس از عمل در بیماران اطفال کمتر از 18 سال به دنبال برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. از مصرف قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش در نوجوانان 12 تا 18 ساله که دارای سایر عوامل خطر هستند که ممکن است حساسیت آنها را به اثرات تضعیف کننده تنفسی ترامادول افزایش دهد، خودداری کنید، مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطرات باشد. عوامل خطر عبارتند از شرایط مرتبط با هیپوونتیلاسیون، مانند وضعیت پس از عمل، آپنه انسدادی خواب، چاقی، بیماری شدید ریوی، بیماری عصبی عضلانی، و مصرف همزمان سایر داروهایی که باعث افسردگی تنفسی می شوند. همانند بزرگسالان، هنگام تجویز مواد افیونی برای نوجوانان، ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید کمترین دوز موثر را برای کوتاه ترین مدت انتخاب کنند و بیماران و مراقبان را در مورد این خطرات و علائم مصرف بیش از حد مواد افیونی آگاه کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. ترامادول مادران شیرده در معرض همان متابولیسم چندشکلی کدئین است، با متابولیسم های فوق سریع سوبستراهای CYP2D6 که به طور بالقوه در معرض سطوح تهدید کننده زندگی O-desmethyltramadol (M1) قرار دارند. حداقل یک مورد مرگ در یک نوزاد شیرخوار گزارش شد که در معرض سطوح بالای مورفین در شیر مادر قرار داشت، زیرا مادر متابولیزه کننده بسیار سریع کدئین بود. نوزادی که از یک مادر متابولیزه کننده فوق سریع که از قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش استفاده می کند، شیر می دهد، ممکن است به طور بالقوه در معرض سطوح بالای M1 قرار گیرد و افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی را تجربه کند. به همین دلیل، تغذیه با شیر مادر در طول درمان با قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش توصیه نمی شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. تنوع ژنتیکی CYP2D6: متابولیزه کننده فوق العاده سریع برخی از افراد ممکن است به دلیل یک ژنوتیپ خاص CYP2D6 متابولیزه کننده های فوق سریع باشند (به عنوان مثال، تکرارهای ژنی با علامت *1/*1xN یا *1/*2xN). شیوع این فنوتیپ CYP2D6 بسیار متفاوت است و 1 تا 10 درصد برای سفیدپوستان (اروپایی، آمریکای شمالی)، 3 تا 4 درصد برای سیاه پوستان (آمریکایی های آفریقایی تبار)، 1 تا 2 درصد برای شرق آسیایی ها (چینی، ژاپنی، کره ای) و ممکن است بیشتر از 10 درصد باشد. شرقی، یهودیان اشکنازی، پورتوریکویی). این افراد ترامادول را سریعتر و کاملتر از سایر افراد به متابولیت فعال آن، O-desmethyltramadol (M1) تبدیل می کنند. این تبدیل سریع منجر به بالاتر از حد انتظار سطح سرمی M1 می شود. حتی در رژیم‌های دوز نشان‌دار، افرادی که متابولیزه‌کننده‌های فوق‌العاده سریع هستند ممکن است دچار افسردگی تنفسی تهدیدکننده یا کشنده شوند یا علائم مصرف بیش از حد (مانند خواب‌آلودگی شدید، گیجی، یا تنفس کم عمق) را تجربه کنند [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. بنابراین، افرادی که متابولیزه کننده های فوق سریع هستند نباید از قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش استفاده کنند.

5.7 خطرات تداخل با داروهای مؤثر بر ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 اثرات استفاده همزمان یا قطع سیتوکروم P450 3A4 القاء کننده، مهار کننده های 3A4، یا مهار کننده های 2D6 بر سطوح ترامادول و هیدروکلراید کمپلکس از قرص ترامادول افزایش یافته است. استفاده از القا کننده های سیتوکروم P450 3A4، مهارکننده های 3A4، یا مهارکننده های 2D6 با قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش مستلزم بررسی دقیق اثرات روی داروی مادر، ترامادول است که یک سروتونین ضعیف و نوراپی نفرین است که مهارکننده بازجذب مجدد نوراپی نفرین است، که متابولیت بازجذب فعال است و میکروپ، M-1. قوی تر از ترامادول در اتصال گیرنده میکروافیونی [به دارو مراجعه کنید تعاملات (7)]. خطرات مصرف همزمان یا قطع مهارکننده‌های سیتوکروم P450 2D6 استفاده همزمان از قرص‌های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش با تمام مهارکننده‌های سیتوکروم P450 2D6 (مانند آمیودارون، سطح آمیودارون، کینیدین) ممکن است باعث کاهش سطح فعال ترامادول و افزایش سطح متابولیت پلاسما شود. M1. کاهش قرار گرفتن در معرض M1 در بیمارانی که وابستگی فیزیکی به ترامادول ایجاد کرده‌اند، ممکن است منجر به علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی و کاهش اثربخشی شود. اثر افزایش سطح ترامادول ممکن است خطر بروز عوارض جانبی جدی از جمله تشنج و سندرم سروتونین را افزایش دهد. قطع مصرف همزمان یک مهارکننده سیتوکروم P450 2D6 ممکن است منجر به کاهش سطح پلاسمایی ترامادول و افزایش سطح متابولیت فعال M1 شود که می تواند عوارض جانبی مرتبط با سمیت مواد افیونی را افزایش یا طولانی کند و ممکن است باعث افسردگی تنفسی بالقوه کشنده شود. بیمارانی که قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش و هر مهارکننده CYP2D6 را در فواصل زمانی مکرر دریافت می کنند، از نظر خطر عوارض جانبی جدی از جمله تشنج و سندرم سروتونین، علائم و نشانه هایی که ممکن است منعکس کننده سمیت مواد افیونی باشند، و ترک مواد افیونی در هنگام استفاده از قرص های ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی مدت مورد ارزیابی قرار دهید. دارو تعاملات (7)]. تداخل سیتوکروم P450 3A4 استفاده همزمان از قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش با مهارکننده های سیتوکروم P450 3A4 مانند آنتی بیوتیک های ماکرولید (مانند اریترومایسین)، عوامل آزول-ضد قارچ (مثلاً، کئونازهی و کئولیتئوس) ریتوناویر) یا قطع یک القاکننده سیتوکروم P450 3A4 مانند ریفامپین، کاربامازپین و فنی توئین، ممکن است منجر به افزایش غلظت ترامادول در پلاسما، که می تواند عوارض جانبی را افزایش یا طولانی کند، خطر عوارض جانبی جدی از جمله تشنج و سندرم سروتونین را افزایش می دهد و ممکن است باعث افسردگی تنفسی بالقوه کشنده شود. استفاده همزمان از قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش با تمام القا کننده های سیتوکروم P450 3A4 یا قطع یک مهار کننده سیتوکروم P450 3A4 ممکن است منجر به کاهش سطح ترامادول شود. این ممکن است با کاهش اثربخشی همراه باشد و در برخی بیماران ممکن است منجر به علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی شود. بیمارانی که قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش و هر نوع مهارکننده CYP3A4 را در فواصل زمانی مکرر دریافت می کنند از نظر خطر عوارض جانبی جدی از جمله تشنج و سندرم سروتونین، علائم و نشانه هایی که ممکن است منعکس کننده سمیت مواد افیونی و ترک مواد افیونی باشند در صورت استفاده از ترامادول هیدروکلراید در قرص های وابسته به آنزیم باز رهش ارزیابی کنید. CYP3A4 [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.8 پردردی ناشی از مواد افیونی و آلودینیا پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) زمانی رخ می دهد که یک مسکن مخدر به طور متناقضی باعث افزایش درد یا افزایش حساسیت به درد شود. این شرایط با تحمل متفاوت است، که نیاز به افزایش دوز مواد افیونی برای حفظ یک اثر تعریف شده است [به وابستگی (9.3) مراجعه کنید]. علائم OIH عبارتند از (اما ممکن است محدود به آن نباشد) افزایش سطح درد با افزایش دوز مواد افیونی، کاهش سطح درد پس از کاهش دوز مواد افیونی، یا درد ناشی از محرک های معمولی غیر دردناک (آلوداینیا). این علائم تنها در صورتی ممکن است OIH را نشان دهند که هیچ مدرکی دال بر پیشرفت بیماری زمینه ای، تحمل به مواد افیونی، ترک مواد افیونی یا رفتار اعتیادآور وجود نداشته باشد. موارد OIH گزارش شده است، هم با استفاده کوتاه مدت و هم طولانی مدت از مسکن های مخدر. اگرچه مکانیسم OIH به طور کامل شناخته نشده است، مسیرهای بیوشیمیایی متعددی دخیل هستند. ادبیات پزشکی وجود یک معقول بیولوژیکی قوی بین مسکن های مخدر و OIH و آلوداینیا را نشان می دهد. اگر بیمار مشکوک به تجربه OIH است، به دقت کاهش دوز ضددرد اپیوئیدی فعلی یا چرخش مواد افیونی را به دقت در نظر بگیرید (تغییر ایمنی بیمار به قسمتی دیگر از مواد افیونی) [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید). هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)].

5.9 سندرم سروتونین با مصرف همزمان داروهای سروتونرژیک مواردی از سندرم سروتونین، یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی، با استفاده از ترامادول، از جمله قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش، به ویژه در طول مصرف همزمان با داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. داروهای سروتونرژیک عبارتند از: مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین (SNRIs)، داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای (TCAs)، تریپتان‌ها، آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT3، داروهایی که بر روی سروتونرژیک تأثیر می‌گذارند، سیستم انتقال‌دهنده عصبی سروتونرژیک، ترازوپینون خاص (e). شل کننده ها (به عنوان مثال، سیکلوبنزاپرین، متاکسالون) و داروهایی که باعث اختلال می شوند متابولیسم سروتونین (از جمله مهارکننده‌های MAO، هم آنهایی که برای درمان اختلالات روانپزشکی در نظر گرفته شده‌اند و هم سایرین، مانند لینزولید و متیلن بلو داخل وریدی) [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. این ممکن است در محدوده دوز توصیه شده رخ دهد. علائم سندرم سروتونین ممکن است شامل تغییرات وضعیت روانی (مانند بی قراری، توهم، کما)، بی ثباتی اتونومیک (مانند تاکی کاردی، فشار خون ناپایدار، هیپرترمی)، انحرافات عصبی عضلانی (مانند بازتاب، عدم هماهنگی، سفتی)، و/یا علائم (حالت تهوع، استفراغ، روده) باشد. اسهال). شروع علائم معمولاً طی چند ساعت تا چند روز پس از مصرف همزمان رخ می دهد، اما ممکن است دیرتر از آن نیز رخ دهد. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، مصرف قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش را قطع کنید.

5.10 افزایش خطر تشنج تشنج در بیماران دریافت کننده ترامادول در محدوده دوز توصیه شده گزارش شده است. گزارش های خود به خودی پس از بازاریابی نشان می دهد که خطر تشنج با دوزهای ترامادول بالاتر از محدوده توصیه شده افزایش می یابد. مصرف همزمان ترامادول خطر تشنج را در بیمارانی که مصرف می کنند افزایش می دهد: [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) و مهارکننده‌های بازجذب سروتونین-نوراپی‌نفرین (SNRIs) داروهای ضد افسردگی یا ضد اشتها، ضد افسردگی‌های سه حلقه‌ای (TCAs) و سایر ترکیبات سه حلقه‌ای (مانند سیکلوبنزاپرین، پرومتازین‌وییدورها و سایر واریس‌وئیدها، و غیره)، اقدامات احتیاطی (5.8)، تداخلات دارویی (7)] نورولپتیک ها، یا سایر داروهایی که آستانه تشنج را کاهش می دهند. خطر تشنج همچنین ممکن است در بیماران مبتلا به صرع، کسانی که سابقه تشنج دارند، یا در بیمارانی که خطر تشنج شناخته شده (مانند ضربه به سر، اختلالات متابولیک، ترک الکل و مواد مخدر، عفونت های CNS) افزایش یابد. در مصرف بیش از حد ترامادول، تجویز نالوکسان ممکن است خطر تشنج را افزایش دهد.

5.11 خطر خودکشی قرص ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی را برای بیمارانی که تمایل به خودکشی یا اعتیاد دارند تجویز نکنید. استفاده از مسکن های غیر مخدر در بیمارانی که تمایل به خودکشی یا افسردگی دارند باید مورد توجه قرار گیرد. [نگاه کنید به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.2)] قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش را با احتیاط برای بیمارانی که سابقه استفاده نادرست دارند و/یا در حال حاضر داروهای فعال CNS از جمله آرام بخش، یا داروهای ضد افسردگی، یا الکل بیش از حد مصرف می کنند و بیمارانی که از اختلالات عاطفی یا افسردگی رنج می برند، تجویز کنید (D7). به بیماران اطلاع دهید که از دوز توصیه شده تجاوز نکنند و مصرف الکل را محدود کنند [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7، 5.8، 5.14) مراجعه کنید].

5.12 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران سالخورده، كاككتيك يا ناتوان استفاده از قرص هاي ترامادول هيدروكلريد در بيماران مبتلا به آسم برونشيال حاد يا شديد در شرايط كنترل نشده و يا در صورت عدم وجود تجهيزات كنترل كننده مجدد. بیماران مبتلا به بیماری مزمن ریوی: بیماران تحت درمان با قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی مدت با بیماری مزمن انسدادی ریه یا کورپولمونال، و افرادی که دارای ذخیره تنفسی قابل ملاحظه ای کاهش یافته، هیپوکسی، هیپرکاپنیا، یا افسردگی تنفسی از قبل موجود هستند، در معرض افزایش خطر کاهش نیروی تنفسی از جمله آپنه، حتی در دوزهای توصیه شده هیدرولور هستند. قرص های طولانی مدت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان: افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی بیشتر در بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان رخ می دهد، زیرا ممکن است در مقایسه با بیماران جوانتر و سالم تر، فارماکوکینتیک یا کلیرانس آنها تغییر کرده باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. به طور منظم بیماران را از نزدیک ارزیابی کنید، به ویژه هنگام شروع و تیتراسیون قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش و زمانی که قرص ترامادول هیدروکلراید همزمان با سایر داروهایی که تنفس را کاهش می دهند داده می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.6) مراجعه کنید]. روش دیگر، استفاده از مسکن های غیر مخدر در این بیماران را در نظر بگیرید.

5.13 نارسایی آدرنال مواردی از نارسایی غدد فوق کلیوی با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. تظاهر نارسایی آدرنال ممکن است شامل علائم و نشانه های غیر اختصاصی از جمله تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین باشد. در صورت مشکوک بودن به نارسایی آدرنال، در اسرع وقت با آزمایش های تشخیصی، تشخیص را تایید کنید. اگر نارسایی آدرنال تشخیص داده شد، با دوزهای جایگزین فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید. بیمار را از مواد افیونی جدا کنید تا عملکرد آدرنال بهبود یابد و درمان کورتیکواستروئید را تا بهبود عملکرد آدرنال ادامه دهید. سایر مواد افیونی ممکن است آزمایش شوند زیرا برخی موارد استفاده از یک مخدر دیگر را بدون عود نارسایی آدرنال گزارش کرده اند. اطلاعات موجود هیچ گونه افیونی خاصی را که بیشتر با نارسایی آدرنال مرتبط است شناسایی نمی کند.

5.14 افت فشار خون شدید قرص های ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی ممکن است باعث افت فشار خون شدید از جمله افت فشار خون ارتواستاتیک و سنکوپ در بیماران سرپایی شود. در بیمارانی که توانایی آنها در حفظ فشار خون قبلاً به دلیل کاهش حجم خون یا تجویز همزمان برخی داروهای مضعف CNS (مانند فنوتیازین ها یا بیهوشی های عمومی) به خطر افتاده است، افزایش می یابد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. پس از شروع یا تیتر کردن دوز قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش، این بیماران را به طور منظم از نظر علائم افت فشار خون ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به شوک گردش خون، قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش ممکن است باعث اتساع عروق شود که می تواند برون ده قلبی و فشار خون را بیشتر کاهش دهد. از مصرف قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید.

5.15 خطرات مصرف در بیمارانی که فشار داخل جمجمه ای، تومورهای مغزی، آسیب به سر، یا اختلال هوشیاری دارند، در بیمارانی که ممکن است مستعد اثرات داخل جمجمه ای احتباس CO2 باشند (مثلاً کسانی که شواهدی از افزایش فشار داخل جمجمه ای دارند، قرص های ترامادول را افزایش می دهد یا تومورهای مغزی را کاهش می دهند)، احتباس CO2 حاصل می تواند افزایش بیشتر فشار داخل جمجمه این بیماران را از نظر علائم آرامبخشی و افسردگی تنفسی، به ویژه در هنگام شروع درمان با قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش، تحت نظر بگیرید. مواد افیونی همچنین ممکن است سیر بالینی را در بیمار مبتلا به آسیب سر پنهان کند. از مصرف قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران مبتلا به اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید.

5.16 خطرات استفاده در بیماران مبتلا به بیماری های گوارشی قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران مبتلا به انسداد شناخته شده یا مشکوک دستگاه گوارش، از جمله ایلئوس فلج، منع مصرف دارد. ترامادول موجود در قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش ممکن است باعث اسپاسم اسفنکتر اودی شود. مواد افیونی ممکن است باعث افزایش آمیلاز سرم شوند. بیماران مبتلا به بیماری مجاری صفراوی، از جمله پانکراتیت حاد، را برای تشدید علائم به طور منظم ارزیابی کنید.

5.17 آنافیلاکسی و سایر واکنش های حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط جدی و به ندرت کشنده در بیماران تحت درمان با ترامادول گزارش شده است. هنگامی که این حوادث رخ می دهد، اغلب به دنبال اولین دوز است. سایر واکنش های افزایش حساسیت گزارش شده عبارتند از خارش، کهیر، برونکواسپاسم، آنژیوادم، نکرولیز اپیدرمی سمی و سندرم استیونز جانسون. بیماران با سابقه واکنش های حساسیت به ترامادول و سایر مواد افیونی ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند و بنابراین نباید قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش دریافت کنند. در صورت بروز آنافیلاکسی یا سایر حساسیت های مفرط، مصرف قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش را فوراً متوقف کنید، قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش را برای همیشه قطع کنید و با هیچ فرمول ترامادول مجدداً مخالفت نکنید. به بیماران توصیه کنید در صورت مشاهده علائم واکنش حساسیت مفرط، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

5.18 قطع مصرف قرص های ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی مدت را در بیمارانی که از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته هستند قطع نکنید. هنگام قطع مصرف قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش در یک بیمار وابسته به جسم، به تدریج دوز را کاهش دهید. کاهش سریع قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش در یک بیمار وابسته به مواد افیونی ممکن است منجر به سندرم ترک و بازگشت درد شود [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.5)، سوء مصرف و وابستگی به دارو (9)]. علاوه بر این، از استفاده از آگونیست/آنتاگونیست مختلط (مانند پنتازوسین، نالبوفین، و بوتورفانول) یا آگونیست های جزئی (مثلاً بوپرنورفین) در بیمارانی که یک مسکن آگونیست کامل اوپیوئیدی، از جمله قرص ترامادول هیدروکلراید اکستند رِر دریافت می کنند، خودداری کنید. در این بیماران، داروهای ضد درد آگونیست/آنتاگونیست و آگونیست جزئی ممکن است اثر ضد درد را کاهش داده و/یا علائم ترک را تسریع کنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.19 خطرات ناشی از رانندگی و کار با ماشین آلات قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش ممکن است توانایی های ذهنی یا فیزیکی مورد نیاز برای انجام فعالیت های بالقوه خطرناک مانند رانندگی ماشین یا کار با ماشین آلات را مختل کند. به بیماران هشدار دهید که از رانندگی یا کار با ماشین آلات خطرناک خودداری کنند، مگر اینکه نسبت به…

جدول 2 شامل تداخلات دارویی مهم با قرص ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی است. مهارکننده های تأثیر بالینی CYP2D6: استفاده همزمان از قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش و مهارکننده های CYP2D6 ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی ترامادول و کاهش غلظت پلاسمایی M1 شود، به ویژه هنگامی که یک مهارکننده پس از دستیابی به دوز پایدار از قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی مدت اضافه می شود. از آنجایی که M1 یک آگونیست میکروافیونی قوی‌تر است، کاهش مواجهه با M1 می‌تواند منجر به کاهش اثرات درمانی شود و ممکن است در بیمارانی که وابستگی فیزیکی به ترامادول ایجاد کرده‌اند، منجر به علائم و نشانه‌های ترک مواد مخدر شود. افزایش قرار گرفتن در معرض ترامادول می تواند منجر به افزایش یا طولانی مدت اثرات درمانی و افزایش خطر عوارض جانبی جدی از جمله تشنج و سندرم سروتونین شود. پس از قطع یک مهارکننده CYP2D6، با کاهش اثرات مهارکننده، غلظت ترامادول در پلاسما کاهش می‌یابد و غلظت پلاسمایی M1 افزایش می‌یابد که می‌تواند اثرات درمانی را افزایش یا طولانی‌تر کند، اما همچنین واکنش‌های جانبی مرتبط با سمیت مواد افیونی را افزایش می‌دهد و ممکن است باعث افسردگی تنفسی بالقوه کشنده شود [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید. مداخله: اگر مصرف همزمان یک مهارکننده CYP2D6 ضروری است، بیماران را از نظر عوارض جانبی از جمله ترک مواد افیونی، تشنج و سندرم سروتونین از نزدیک دنبال کنید. اگر یک مهارکننده CYP2D6 قطع شد، دوز قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش را کاهش دهید تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود. بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر عوارض جانبی از جمله افسردگی تنفسی و آرامبخشی ارزیابی کنید. نمونه‌هایی از مهارکننده‌های کینیدین، فلوکستین، پاروکستین و بوپروپیون تأثیر بالینی CYP3A4: استفاده همزمان از قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش و مهارکننده های CYP3A4 می تواند غلظت ترامادول در پلاسما را افزایش دهد و ممکن است باعث افزایش متابولیسم از طریق CYP2D6 و سطوح بیشتر M1 شود. بیماران را برای افزایش خطر عوارض جانبی جدی از جمله تشنج و سندرم سروتونین و عوارض جانبی مرتبط با سمیت مواد افیونی از جمله دپرسیون تنفسی بالقوه کشنده، به ویژه هنگامی که یک مهارکننده پس از دوز ثابت قرص ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی مدت اضافه می شود، از نزدیک دنبال کنید. پس از قطع یک مهارکننده CYP3A4، با کاهش اثرات مهارکننده، غلظت ترامادول در پلاسما کاهش می‌یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] که منجر به کاهش اثربخشی مواد افیونی و احتمالاً علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی در بیمارانی می‌شود که وابستگی فیزیکی به ترامادول پیدا کرده‌اند. مداخله: در صورت نیاز به مصرف همزمان، کاهش دوز قرص ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود، در نظر بگیرید. بیماران و مراقبان را از این تعامل بالقوه آگاه کنید، آنها را در مورد علائم و نشانه های تشنج، سندرم سروتونین، و نشانه های افسردگی تنفسی و آرامبخشی آموزش دهید. اگر یک مهارکننده CYP3A4 قطع شد، دوز قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود افزایش دهید و بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر علائم و نشانه های ترک مواد افیونی ارزیابی کنید. نمونه هایی از آنتی بیوتیک های ماکرولید (مانند اریترومایسین)، عوامل ضد قارچی آزول (مانند. کتوکونازول)، مهارکننده‌های پروتئاز (مثلاً ریتوناویر) تأثیر بالینی القاکننده‌های CYP3A4: استفاده همزمان از قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش و القاء کننده های CYP3A4 می تواند غلظت پلاسمایی ترامادول را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که منجر به کاهش اثربخشی یا شروع سندرم ترک در بیمارانی می شود که وابستگی فیزیکی به ترامادول ایجاد کرده اند. پس از قطع یک القاکننده CYP3A4، با کاهش اثرات القاکننده، غلظت ترامادول در پلاسما افزایش می‌یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که می‌تواند هم اثرات درمانی و هم عوارض جانبی را افزایش یا طولانی‌تر کند و ممکن است باعث تشنج و سندرم سروتونین و افسردگی تنفسی بالقوه کشنده شود. مداخله: در صورت لزوم مصرف همزمان، افزایش دوز قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود، در نظر بگیرید. علائم ترک مواد افیونی را ارزیابی کنید. در صورت قطع مصرف القاکننده CYP3A4، کاهش دوز قرص ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی را در نظر بگیرید و بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر علائم دپرسیون تنفسی و آرامبخشی ارزیابی کنید. بیمارانی که کاربامازپین، یک القاء کننده CYP3A4 مصرف می کنند، ممکن است اثر ضد درد ترامادول را به میزان قابل توجهی کاهش دهند. از آنجایی که کاربامازپین متابولیسم ترامادول را افزایش می دهد و به دلیل خطر تشنج مرتبط با ترامادول، تجویز همزمان قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش و کاربامازپین توصیه نمی شود. مثال ها: ریفامپین، کاربامازپین، فنی توئین بنزودیازپین ها و سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS) تاثیر بالینی: به دلیل اثر دارویی افزودنی، مصرف همزمان بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل، می تواند خطر افت فشار خون، کاهش فشار خون، مرگ و میر، افسردگی شدید تنفسی را افزایش دهد. مداخله: تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که جایگزین برای آنها اطلاع رسانی می کنند و مراقبان آنها را از این تداخل بالقوه آگاه می کنند، آنها را در مورد علائم و نشانه های افسردگی تنفسی (از جمله آرامبخش) آموزش دهید. اگر مصرف همزمان ضروری است، تجویز نالوکسان را برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.3) مراجعه کنید]. به عنوان مثال: بنزودیازپین ها و سایر آرام بخش ها/ خواب آورها، ضد اضطراب ها، آرام بخش ها، شل کننده های عضلانی، داروهای بیهوشی عمومی، داروهای ضد روان پریشی، سایر مواد افیونی، الکل. اثرات بالینی داروهای سروتونرژیک: مصرف همزمان مواد افیونی با سایر داروهایی که بر سیستم انتقال دهنده عصبی سروتونرژیک تأثیر می گذارند منجر به سندرم سروتونین شده است. مداخله: در صورت لزوم استفاده همزمان، بیمار را به دقت تحت نظر قرار دهید، به ویژه در زمان شروع درمان و تنظیم دوز. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، مصرف قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش را قطع کنید. مثال ها: مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی‌نفرین (SNRIs)، داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای (TCAs)، تریپتان‌ها، آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT3، داروهایی که بر سیستم انتقال‌دهنده عصبی سروتونین تأثیر می‌گذارند (مانند، ترامادولادون عضلانی خاص، ترامادولادازپین، عضلانی خاص، میرتازاپین). سیکلوبنزاپرین، متاکسالون)، مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAO) (آنهایی که برای درمان در نظر گرفته شده اند) اختلالات روانپزشکی و همچنین سایر موارد، مانند لینزولید و متیلن بلو داخل وریدی). مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) تأثیر بالینی: تداخلات MAOI با مواد افیونی ممکن است به صورت سندرم سروتونین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] یا مسمومیت با مواد افیونی (مانند افسردگی تنفسی، کما) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] نشان داده شود. مداخله: از قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش در بیمارانی که از MAOI استفاده می کنند یا تا 14 روز پس از قطع چنین درمانی استفاده نکنید. مثالها: فنلزین، ترانیل سیپرومین، آگونیست/آنتاگونیست مختلط لینزولید و ضددردهای افیونی آگونیست جزئی تأثیر بالینی: ممکن است اثر ضد دردی قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش را کاهش دهد و/یا علائم ترک را تسریع کند. مداخله: از مصرف همزمان خودداری کنید. به عنوان مثال: بوتورفانول، نالبوفین، پنتازوسین، بوپرنورفین شل‌کننده‌های عضلانی تأثیر بالینی: ترامادول ممکن است عملکرد انسداد عصبی-عضلانی شل‌کننده‌های عضلانی اسکلتی را افزایش داده و باعث افزایش درجه افسردگی تنفسی شود. مداخله: از آنجا که افسردگی تنفسی ممکن است بیشتر از حد انتظار باشد، دوز قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش و/یا شل کننده عضلانی را در صورت لزوم کاهش دهید. با توجه به خطر ابتلا به افسردگی تنفسی با استفاده همزمان از شل‌کننده‌های عضلانی اسکلتی و مواد افیونی، تجویز نالوکسان را برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و احتیاط‌ها (5.2، 5.3) مراجعه کنید. مواد افیونی می توانند اثربخشی دیورتیک ها را با تحریک ترشح هورمون ضد ادرار کاهش دهند. مداخله: بیماران را از نظر علائم کاهش ادرار و/یا اثرات بر فشار خون ارزیابی کنید و در صورت نیاز دوز دیورتیک را افزایش دهید. اثرات بالینی داروهای آنتی کولینرژیک: مصرف همزمان داروهای آنتی کولینرژیک ممکن است خطر احتباس ادرار و/یا یبوست شدید را افزایش دهد که ممکن است منجر به ایلئوس فلج شود. مداخله: بیماران را از نظر علائم احتباس ادرار یا کاهش تحرک معده در هنگام استفاده همزمان از قرص های ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی با داروهای آنتی کولینرژیک ارزیابی کنید. تاثیر بالینی دیگوکسین: نظارت پس از بازاریابی ترامادول گزارش های نادری از سمیت دیگوکسین را نشان داده است. مداخله: بیماران را برای علائم سمیت دیگوکسین دنبال کنید و دوز دیگوکسین را در صورت نیاز تنظیم کنید. تأثیر بالینی وارفارین: نظارت پس از بازاریابی ترامادول گزارش های نادری از تغییر اثر وارفارین، از جمله افزایش زمان پروترومبین را نشان داده است. مداخله: زمان پروترومبین بیمارانی که وارفارین مصرف می کنند را برای علائم تداخل کنترل کنید و در صورت نیاز دوز وارفارین را تنظیم کنید.

عوارض جانبی جدی زیر با جزئیات بیشتر در بخش‌های دیگر توضیح داده شده است: اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] افسردگی تنفسی تهدیدکننده زندگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] متابولیسم فوق سریع ترامادول و سایر عوامل خطر برای تهدید کننده زندگی افسردگی تنفسی پیش از مرگ در کودکان (News) سندرم ترک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] تداخلات با بنزودیازپین ها و سایر داروهای مضعف CNS [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] سندرم سروتونین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]] خودکشی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) (5.13)] هیپوتانسیون شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]] عوارض جانبی دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16)] واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17) مراجعه کنید] قطع مصرف [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.18) مراجعه کنید] پردردی و آلوداینیا ناشی از مواد مخدر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) در آزمایش‌های سه‌گانه بالینی مراجعه کنید. در شرایط مختلف، نرخ واکنش نامطلوب مشاهده شده در آزمایشات بالینی یک دارو نمی تواند مستقیماً باشد در مقایسه با میزان در آزمایشات بالینی یک داروی دیگر و ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل نباشد. قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش در مجموع 3108 بیمار طی مطالعات انجام شده در ایالات متحده تجویز شد. این شامل چهار مطالعه دوسوکور در بیماران مبتلا به استئوآرتریت و/یا کمردرد مزمن و یک مطالعه برچسب باز در بیماران مبتلا به درد مزمن غیر بدخیم بود. در مجموع 901 بیمار 65 سال یا بیشتر بودند. فراوانی عوارض جانبی به طور کلی با دوزهای 100 میلی‌گرم به 400 میلی‌گرم در دو مطالعه تصادفی دوازده هفته‌ای، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به درد مزمن غیر بدخیم افزایش یافت (جدول 1 را ببینید). شایع ترین عوارض جانبی جدول 1 که در ≥10% و ≥2 برابر دارونما در بیماران تحت درمان با قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش رخ می دهد، سرگیجه (نه سرگیجه)، تهوع، یبوست، سردرد، خواب آلودگی، برافروختگی، خارش، خشکی دهان، و استفراغ است. جدول 1: بروز (%) بیماران با نرخ واکنش های جانبی ≥ 5% از دو مطالعه 12 هفته ای کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به درد مزمن متوسط ​​تا متوسط ​​شدید بر اساس دوز (N=1811). دارونما قرص ترامادول هیدروکلراید ترم ترجیحی MedDRA دارونما 100 میلی گرم (N=403) n (%) 200 میلی گرم (N=400) n (%) 300 میلی گرم (N=400) n (%) 400 میلی گرم (N=202) n (6Ti) (N=4) 64 (16) 81 (20) 90 (23) 57 (28) 28 (7) تهوع 61 (15) 90 (23) 102 (26) 53 (26) 32 (8) یبوست 49 (12) 68 (17) 860 (230) 860 (23) (12) 62 (16) 46 (12) 32 (16) 43 (11) خواب آلودگی 33 (8) 45 (11) 29 (7) 41 (20) 7 (2) فلاشینگ 31 (8) 40 (10) 35 (9) 32 (16) 18 (4) خارش 25 (6) 34 (9) 30 (8) 24 (29) (12) صداگذاری 34 (9) 19 (9) 11 (3) بی خوابی 26 (7) 32 (8) 36 (9) 22 (11) 13 (3) خشکی دهان 20 (5) 29 (7) 39 (10) 18 (9) 6 (2) اسهال (7) (7) (7) (7) (7) (7) (7) (7) 17 (4) آستنیا 14 (4) 24 (6) 26 (7) 13 (6) 7 (2) افت فشار خون وضعیتی 7 (2) 17 (4) 8 (2) 11 (5) 9 (2) تعریق 6 (2) 8 (2) 15 (4) 13 (6) 1 (0) بی اشتهایی 3 (1) 7 (2) 21 (5) 12 (6) 1 (0) افزایش یافته است. لیست های زیر شامل عوارض جانبی است که در جدول 1 ذکر نشده است. اختلالات چشمی: تاری دید اختلالات گوارشی: درد شکم فوقانی، سوء هاضمه، درد شکم، گلودرد اختلالات عمومی: ضعف، درد، احساس گرما، آنفولانزا مانند بیماری، افتادن، سفتی، بی حالی، تب، درد قفسه سینه عفونت ها و هجوم: نازوفارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سینوزیت، آنفولانزای معده بررسی ها: کراتین فسفوکیناز خون افزایش یافت، وزن کاهش یافت اختلالات متابولیسم و تغذیه: کاهش اشتها اختلالات اسکلتی- عضلانی، بافت همبند و استخوانی: آرترالژی، کمردرد، درد در اندام، گردن درد اختلالات سیستم عصبی: لرزش، پارستزی، کم هوشی اختلالات روانپزشکی: بی‌اعصابی، افسردگی مدیا، اضطراب، اضطراب اختلالات: عطسه، سرفه، رینوره، احتقان بینی، تنگی نفس، احتقان سینوس اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: افزایش تعریق، درماتیت اختلالات عروقی: گرگرفتگی، اتساع عروقی. اختلالات قلبی: تپش قلب، انفارکتوس میوکارد اختلالات گوش و لابیرنت: وزوز گوش، سرگیجه اختلالات گوارشی: نفخ شکم، دندان درد، یبوست تشدید شده، آپاندیسیت، پانکراتیت اختلالات عمومی: احساس لرز، ادم اندام تحتانی، لرز، تورم مفاصل، ضعف سندروم، ضعف داروها اختلالات کبدی و صفراوی: سنگ کلیه، کوله سیستیت عفونت ها و عفونت ها: سلولیت، عفونت گوش، گاستروانتریت، پنومونی، عفونت ویروسی آسیب و مسمومیت: رگ به رگ شدن مفصل، آسیب عضلانی بررسی ها: آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت، فشار خون افزایش یافت، آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت، ضربان قلب افزایش یافت، گلوکز خون افزایش یافت، تست های عملکرد کبدی غیرطبیعی اختلالات اسکلتی عضلانی، بافت همبند و استخوانی: گرفتگی عضلات، اسپاسم عضلانی، سفتی مفاصل، انقباض عضلانی، میالژی، استئوآرتریت اختلالات سیستم تشدید شده Nerv: میگرن، آرام بخش، سنکوپ، اختلال در توجه، تشدید سرگیجه اختلالات روانپزشکی: خلق سرخوشی، تحریک پذیری، کاهش میل جنسی، اختلال خواب، بیقراری، بی نظمی، رویاهای غیرطبیعی اختلالات کلیوی و ادراری: مشکل در اجابت مزاج، تکرر ادرار، مدیای ادراری، تشدید ادراری، تشدید ادرار اختلالات: خمیازه اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: کوفتگی، پیلوارکشن، لجن، تعریق شبانه، کهیر اختلالات عروقی: تشدید فشار خون، فشار خون بالا، ایسکمی محیطی. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. سندرم سروتونین: مواردی از سندرم سروتونین، یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی، در طول مصرف همزمان مواد افیونی با داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. نارسایی آدرنال: مواردی از نارسایی آدرنال با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. آنافیلاکسی: آنافیلاکسی با ترکیبات موجود در قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش گزارش شده است. کمبود آندروژن: موارد کمبود آندروژن با مصرف مزمن مواد افیونی برای مدت زمان طولانی رخ داده است. [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. طولانی شدن QT/تورساد د پونتس: مواردی از طولانی شدن QT و/یا تورساد د پوینتز با استفاده از ترامادول گزارش شده است. بسیاری از این موارد در بیمارانی که از داروی دیگری با برچسب طولانی شدن QT استفاده می‌کردند، در بیمارانی که یک عامل خطر برای طولانی‌شدن QT داشتند (مانند هیپوکالمی)، یا در تنظیم بیش از حد دوز گزارش شد. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: هیپوناترمی: موارد هیپوناترمی شدید و/یا SIADH در بیمارانی که ترامادول مصرف می‌کنند، اغلب در زنان بالای 65 سال و در هفته اول درمان گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (20.5) مراجعه کنید. هیپوگلیسمی: مواردی از هیپوگلیسمی در بیماران مصرف کننده ترامادول گزارش شده است. بیشتر گزارش ها در بیماران با عوامل خطر مستعد کننده، از جمله دیابت یا نارسایی کلیوی، یا در بیماران مسن بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.21) مراجعه کنید]. پردردی و آلوداینیا: مواردی از پردردی و آلوداینیا با درمان با مواد افیونی با هر مدت زمانی گزارش شده است. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]

9.1 ماده کنترل شده قرص رهش طولانی ترامادول هیدروکلراید حاوی ترامادول، یک ماده کنترل شده IV برنامه ریزی شده است.

9.2 سوء مصرف قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش حاوی ترامادول است، ماده ای با پتانسیل بالا برای سوء استفاده و سوء استفاده، که می تواند منجر به ایجاد اختلال مصرف مواد، از جمله اعتیاد شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. استفاده نادرست عبارت است از استفاده عمدی، برای اهداف درمانی، از یک دارو توسط یک فرد به روشی غیر از تجویز یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا افرادی که برای آنها تجویز نشده است. سوء استفاده عبارت است از استفاده عمدی و غیر درمانی از یک دارو، حتی یک بار، برای اثرات روانی یا فیزیولوژیکی مطلوب آن. اعتیاد به مواد مخدر مجموعه ای از پدیده های رفتاری، شناختی و فیزیولوژیکی است که ممکن است شامل میل شدید به مصرف دارو، مشکلات در کنترل مصرف مواد مخدر (مثلاً ادامه مصرف مواد مخدر با وجود پیامدهای مضر، اولویت دادن به مصرف مواد مخدر نسبت به سایر فعالیت ها و تعهدات) و تحمل یا وابستگی فیزیکی احتمالی باشد. استفاده نادرست و سوء استفاده از قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش خطر مصرف بیش از حد را افزایش می دهد که ممکن است منجر به افسردگی سیستم عصبی مرکزی و تنفسی، افت فشار خون، تشنج و مرگ شود. این خطر با سوء مصرف همزمان قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش با الکل و سایر داروهای مضعف CNS افزایش می یابد. سوء مصرف و اعتیاد به مواد افیونی در برخی افراد ممکن است با تحمل همزمان و علائم وابستگی فیزیکی همراه نباشد. علاوه بر این، سوء مصرف مواد افیونی می تواند در غیاب اعتیاد رخ دهد. همه بیماران تحت درمان با مواد افیونی نیاز به ارزیابی مجدد دقیق و مکرر از نظر علائم سوء استفاده، سوء مصرف و اعتیاد دارند، زیرا استفاده از محصولات ضددرد اپیوئیدی حتی در صورت استفاده پزشکی مناسب خطر اعتیاد را به همراه دارد. بیمارانی که در معرض خطر بالای سوءمصرف قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش هستند، شامل کسانی می شود که سابقه مصرف طولانی مدت هر گونه مواد افیونی، از جمله محصولات حاوی ترامادول، کسانی که سابقه سوء مصرف مواد مخدر یا الکل دارند، یا کسانی که از قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش همراه با سایر داروهای سوء مصرف شده استفاده می کنند. رفتار «مصرف مواد مخدر» در افراد مبتلا به اختلالات مصرف مواد بسیار رایج است. تاکتیک‌های جستجوی مواد مخدر شامل تماس‌های اضطراری یا ملاقات‌ها در نزدیکی پایان ساعات اداری، امتناع از انجام معاینه، آزمایش یا ارجاع مناسب، «از دست دادن» مکرر نسخه‌ها، دستکاری در نسخه‌ها، و عدم تمایل به ارائه سوابق پزشکی قبلی یا اطلاعات تماس با سایر ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی درمانی است. «خرید با پزشک» (بازدید از چندین نسخه‌نویس برای دریافت نسخه‌های اضافی) در بین افرادی که مواد مخدر مصرف می‌کنند و افراد مبتلا به اختلال مصرف مواد رایج است. اشتغال ذهنی برای دستیابی به تسکین درد کافی می تواند رفتار مناسبی در بیمار با کنترل ناکافی درد باشد. قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش، مانند سایر مواد افیونی، می توانند برای استفاده غیرپزشکی به کانال های توزیع غیرقانونی هدایت شوند. اکیداً توصیه می‌شود که ثبت دقیق اطلاعات تجویز، از جمله مقدار، دفعات، و درخواست‌های تمدید، همانطور که در قوانین ایالتی و فدرال الزامی است. ارزیابی مناسب بیمار، شیوه های مناسب تجویز، ارزیابی مجدد دوره ای درمان، و توزیع و نگهداری مناسب اقدامات مناسبی هستند که به محدود کردن سوء مصرف داروهای مخدر کمک می کنند. سوء استفاده از قرص های ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی مدت خطر مصرف بیش از حد و مرگ را به همراه دارد. این خطر با مصرف همزمان قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش با الکل و/یا سایر داروهای مضعف CNS افزایش می یابد. خطرات خاص برای سوء استفاده از قرص های طولانی مدت ترامادول هیدروکلراید سوء استفاده از قرص های ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی مدت خطر مصرف بیش از حد و مرگ را به همراه دارد. قرص های ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی مدت فقط برای مصرف خوراکی تایید شده اند. استفاده نامناسب داخل وریدی، داخل عضلانی یا زیر جلدی از قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش می تواند منجر به نکروز بافتی موضعی، عفونت، گرانولوم های ریوی، افزایش خطر اندوکاردیت و آسیب دریچه ای قلب، آمبولی و مرگ شود.

9.3 وابستگی هم تحمل و هم وابستگی فیزیکی می توانند در طول درمان مزمن با مواد افیونی ایجاد شوند. تحمل عبارت است از نیاز به افزایش دوز مواد افیونی برای حفظ اثر مشخصی مانند بی دردی (در صورت عدم پیشرفت بیماری یا سایر عوامل خارجی). تحمل ممکن است به هر دو اثر مطلوب و نامطلوب داروها رخ دهد و ممکن است با سرعت های متفاوتی برای اثرات مختلف ایجاد شود. وابستگی فیزیکی یک حالت فیزیولوژیکی است که در آن بدن پس از یک دوره قرار گرفتن در معرض منظم با دارو سازگار می شود و در نتیجه علائم ترک پس از قطع ناگهانی دارو یا کاهش قابل توجه دوز دارو ایجاد می شود. ترک همچنین ممکن است از طریق تجویز داروهایی با فعالیت آنتاگونیست مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن)، ضددردهای آگونیست/آنتاگونیست مختلط (مانند پنتازوسین، بوتورفانول، نالبوفین) یا آگونیست های جزئی (مانند بوپرنورفین) تسریع شود. وابستگی فیزیکی ممکن است به میزان قابل توجهی از نظر بالینی رخ ندهد تا پس از چند روز تا چند هفته ادامه مصرف مواد افیونی. در بیمارانی که از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته هستند، مصرف قرص های ترامادول هیدروکلراید را به طور ناگهانی قطع نکنید. کاهش سریع قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش در بیمارانی که از نظر فیزیکی وابسته به مواد افیونی هستند ممکن است منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل نشده و خودکشی شود. قطع سریع دارو همچنین با تلاش برای یافتن منابع دیگر مسکن های مخدر همراه است که ممکن است با جستجوی مواد مخدر برای سوء مصرف اشتباه گرفته شود. هنگام قطع مصرف قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش، به تدریج دوز را با استفاده از یک برنامه خاص بیمار که موارد زیر را در نظر می گیرد کاهش دهید: دوز قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش که بیمار مصرف کرده است، مدت زمان درمان و ویژگی های فیزیکی و روانی بیمار. برای بهبود احتمال کاهش موفقیت آمیز و به حداقل رساندن علائم ترک، مهم است که برنامه کاهش مواد افیونی توسط بیمار توافق شود. در بیمارانی که مواد افیونی را برای مدت طولانی در دوزهای بالا مصرف می‌کنند، اطمینان حاصل کنید که یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد، از جمله حمایت از سلامت روان (در صورت نیاز)، قبل از شروع یک داروی ضددرد مخدر [نگاه کنید به دوز و تجویز (2.1)، هشدارها (5.18)]. نوزادانی که از مادرانی که از نظر جسمی به مواد افیونی وابسته هستند به دنیا می آیند همچنین از نظر جسمی وابسته خواهند بود و ممکن است مشکلات تنفسی و علائم ترک را نشان دهند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

8.1 Pregnancy Risk Summary Use of opioid analgesics for an extended period of time during pregnancy may cause neonatal opioid withdrawal syndrome [see Warnings and Precautions (5.4)]. Available data with tramadol hydrochloride extended-release tablets in pregnant women are insufficient to inform a drug-associated risk for major birth defects and miscarriage. In animal reproduction studies, tramadol administration during organogenesis decreased fetal weights and reduced ossification in mice, rats, and rabbits at 1.4, 0.6, and 3.6 times the maximum recommended human daily dosage (MRHD). Tramadol decreased pup body weight and increased pup mortality at 1.2 and 1.9 times the MRHD [see Data]. Based on animal data, advise pregnant women of the potential risk to a fetus. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Use of opioid analgesics for an extended period of time during pregnancy for medical or nonmedical purposes can result in physical dependence in the neonate and neonatal opioid withdrawal syndrome shortly after birth. Neonatal opioid withdrawal syndrome presents as irritability, hyperactivity and abnormal sleep pattern, high pitched cry, tremor, vomiting, diarrhea, and failure to gain weight. The onset, duration, and severity of neonatal opioid withdrawal syndrome vary based on the specific opioid used, duration of use, timing and amount of last maternal use, and rate of elimination of the drug by the newborn. Observe newborns for symptoms and signs of neonatal opioid withdrawal syndrome and manage accordingly [see Warnings and Precautions (5.4)]. Neonatal seizures, neonatal withdrawal syndrome, fetal death and stillbirth have been reported with tramadol during post-approval use of tramadol immediate-release products. Labor or Delivery Opioids cross the placenta and may produce respiratory depression and psycho-physiologic effects in neonates. An opioid antagonist, such as naloxone, must be available for reversal of opioid-induced respiratory depression in the neonate. Tramadol hydrochloride extended-release tablets are not recommended for use in pregnant women during or immediately prior to labor, when use of shorter-acting analgesics or other analgesic techniques are more appropriate. Opioid analgesics, including tramadol hydrochloride extended-release tablets, can prolong labor through actions which temporarily reduce the strength, duration, and frequency of uterine contractions. However, this effect is not consistent and may be offset by an increased rate of cervical dilation, which tends to shorten labor. Monitor neonates exposed to opioid analgesics during labor for signs of excess sedation and respiratory depression. Tramadol has been shown to cross the placenta. The mean ratio of serum tramadol in the umbilical veins compared to maternal veins was 0.83 for 40 women given tramadol during labor. The effect of tramadol hydrochloride extended-release tablets, if any, on the later growth, development, and functional maturation of the child is unknown. Data Animal Data Tramadol has been shown to be embryotoxic and fetotoxic in mice, (120 mg/kg), rats (25 mg/kg) and rabbits (75 mg/kg) at maternally toxic dosages, but was not teratogenic at these dose levels. These doses on a mg/m2 basis are 1.9, 0.8, and 4.9 times the maximum recommended human daily dosage (MRHD) for mouse, rat and rabbit, respectively. No drug-related teratogenic effects were observed in progeny of mice (up to 140 mg/kg), rats (up to 80 mg/kg) or rabbits (up to 300 mg/kg) treated with tramadol by various routes. Embryo and fetal toxicity consisted primarily of decreased fetal weights, decreased skeletal ossification, and increased supernumerary ribs at maternally toxic dose levels. Transient delays in developmental or behavioral parameters were also seen in pups from rat dams allowed to deliver. Embryo and fetal lethality were reported only in one rabbit study at 300 mg/kg, a dose that would cause extreme maternal toxicity in the rabbit. The dosages listed for mouse, rat, and rabbit are 2.3, 2.6, and 19 times the MRHD, respectively. Tramadol was evaluated in pre- and post-natal studies in rats. Progeny of dams receiving oral (gavage) dose levels of 50 mg/kg (1.6 times the MRHD) or greater had decreased weights, and pup survival was decreased early in lactation at 80 mg/kg (2.6 times the MRHD).

8.2 Lactation Risk Summary Tramadol hydrochloride extended-release tablets are not recommended for obstetrical preoperative medication or for post-delivery analgesia in nursing mothers because its safety in infants and newborns has not been studied. Tramadol and its metabolite, O-desmethyl tramadol (M1), are present in human milk. There is no information on the effects of the drug on the breastfed infant or the effects of the drug on milk production. The M1 metabolite is more potent than tramadol in mu opioid receptor binding [see Clinical Pharmacology (12.1)]. Published studies have reported tramadol and M1 in colostrum with administration of tramadol to nursing mothers in the early post-partum period. Women who are ultra-rapid metabolizers of tramadol may have higher than expected serum levels of M1, potentially leading to higher levels of M1 in breast milk that can be dangerous in their breastfed infants. In women with normal tramadol metabolism, the amount of tramadol secreted into human milk is low and dose-dependent. Because of the potential for serious adverse reactions, including excess sedation and respiratory depression in a breastfed infant, advise patients that breastfeeding is not recommended during treatment with tramadol hydrochloride extended-release tablets. Clinical Considerations If infants are exposed to tramadol hydrochloride through breast milk, they should be monitored for excess sedation and respiratory depression. Withdrawal symptoms can occur in breastfed infants when maternal administration of an opioid analgesic is stopped, or when breast-feeding is stopped. Data Following a single IV 100 mg dose of tramadol, the cumulative excretion in breast milk within 16 hours post dose was 100 mcg of tramadol (0.1% of the maternal dose) and 27 mcg of M1.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Infertility Use of opioids for an extended period of time may cause reduced fertility in females and males of reproductive potential. It is not known whether these effects on fertility are reversible [see Adverse Reactions (6.2), Clinical Pharmacology (12.2), Nonclinical Toxicology (13.1)].

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of tramadol hydrochloride extended-release tablets in pediatric patients have not been established. Life-threatening respiratory depression and death have occurred in children who received tramadol [see Warnings and Precautions (5.6)]. In some of the reported cases, these events followed tonsillectomy and/or adenoidectomy, and one of the children had evidence of being an ultra-rapid metabolizer of tramadol (i.e., multiple copies of the gene for cytochrome P450 isoenzyme 2D6). Children with sleep apnea may be particularly sensitive to the respiratory depressant effects of tramadol. Because of the risk of life-threatening respiratory depression and death: Tramadol hydrochloride extended-release tablets are contraindicated for all children younger than 12 years of age [see Contraindications (4)]. Tramadol hydrochloride extended-release tablets are contraindicated for post-operative management in pediatric patients younger than 18 years of age following tonsillectomy and/or adenoidectomy [see Contraindications (4)]. Avoid the use of tramadol hydrochloride extended-release tablets in adolescents 12 to 18 years of age who have other risk factors that may increase their sensitivity to the respiratory depressant effects of tramadol unless the benefits outweigh the risks. Risk factors include conditions associated with hypoventilation, such as postoperative status, obstructive sleep apnea, obesity, severe pulmonary disease, neuromuscular disease, and concomitant use of other medications that cause respiratory depression. [see Warnings and Precautions (5.6)].

8.5 Geriatric Use Nine-hundred-one elderly (65 years of age or older) subjects were exposed to tramadol hydrochloride extended-release tablets in clinical trials. Of those subjects, 156 were 75 years of age and older. In general, higher incidence rates of adverse events were observed for patients older than 65 years of age compared with patients 65 years and younger, particularly for the following adverse events: constipation, fatigue, weakness, postural hypotension and dyspepsia. For this reason, tramadol hydrochloride extended-release tablets should be used with caution in patients over 65 years of age, and with even greater caution in patients older than 75 years of age [see Dosage and Administration (2.5), Clinical Pharmacology (12.3)]. Respiratory depression is the chief risk for elderly patients treated with opioids, and has occurred after large initial doses were administered to patients who were not opioid-tolerant or when opioids were co-administered with other agents that depress respiration. Titrate the dosage of tramadol hydrochloride extended-release tablets slowly in geriatric patients and frequently reevaluate the patient for signs of central nervous system and respiratory depression [see Warnings and Precautions (5.12)]. Tramadol is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection, and it may be useful to monitor renal function.

8.6 Hepatic Impairment Metabolism of tramadol and M1 is reduced in patients with advanced cirrhosis of the liver. Tramadol hydrochloride extended-release tablet has not been studied in patients with severe hepatic impairment. The limited availability of dose strengths and once daily dosing of tramadol hydrochloride extended-release tablets do not permit the dosing flexibility required for safe use in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C). Therefore, tramadol hydrochloride extended-release tablets should not be used in patients with severe hepatic impairment [see Clinical Pharmacology (12.3)].

8.7 Renal Impairment Impaired renal function results in a decreased rate and extent of excretion of tramadol and its active metabolite, M1. Tramadol hydrochloride extended-release tablet has not been studied in patients with severe renal impairment (CLcr < 30 mL/min). The limited availability of dose strengths and once daily dosing of tramadol hydrochloride extended-release tablets do not permit the dosing flexibility required for safe use in patients with severe renal impairment (Child-Pugh Class C). Therefore, tramadol hydrochloride extended-release tablets should not be used in patients with severe renal impairment [see Clinical Pharmacology (12.3)].

12.1 Mechanism of Action Tramadol hydrochloride extended-release tablet contains tramadol, an opioid agonist and an inhibitor of reuptake of norepinephrine and serotonin. Although the mode of action of tramadol is not completely understood, the analgesic effect of tramadol is believed to be due to both binding to µ-opioid receptors and weak inhibition of reuptake of norepinephrine and serotonin. Opioid activity of tramadol is due to both low affinity binding of the parent compound and higher affinity binding of the O-desmethyl metabolite M1 to µ-opioid receptors. In animal models, M1 is up to 6 times more potent than tramadol in producing analgesia and 200 times more potent in µ-opioid binding. Tramadol-induced analgesia is only partially antagonized by the opioid antagonist naloxone in several animal tests. The relative contribution of both tramadol and M1 to human analgesia is dependent upon the plasma concentrations of each compound. Tramadol has been shown to inhibit reuptake of norepinephrine and serotonin in vitro, as have some other opioid analgesics. These mechanisms may contribute independently to the overall analgesic profile of tramadol. Apart from analgesia, tramadol administration may produce a constellation of symptoms (including dizziness, somnolence, nausea, constipation, sweating and pruritus) similar to that of other opioids. In contrast to morphine, tramadol has not been shown to cause histamine release. At therapeutic doses, tramadol has no effect on heart rate, left-ventricular function, or cardiac index. Orthostatic hypotension has been observed.

12.2 Pharmacodynamics Effects on the Central Nervous System Tramadol produces respiratory depression by direct action on brain stem respiratory centers. The respiratory depression involves a reduction in the responsiveness of the brain stem respiratory centers to both increases in carbon dioxide tension and electrical stimulation. Tramadol causes miosis, even in total darkness. Pinpoint pupils are a sign of opioid overdose but are not pathognomonic (e.g., pontine lesions of hemorrhagic or ischemic origins may produce similar findings). Marked mydriasis rather than miosis may be seen due to hypoxia in overdose situations. Effects on the Gastrointestinal Tract and Other Smooth Muscle Tramadol causes a reduction in motility associated with an increase in smooth muscle tone in the antrum of the stomach and duodenum. Digestion of food in the small intestine is delayed and propulsive contractions are decreased. Propulsive peristaltic waves in the colon are decreased, while tone may be increased to the point of spasm, resulting in constipation. Other opioid-induced effects may include a reduction in biliary and pancreatic secretions, spasm of sphincter of Oddi, and transient elevations in serum amylase. Effects on the Cardiovascular System Tramadol produces peripheral vasodilation, which may result in orthostatic hypotension or syncope. Manifestations of histamine release and/or peripheral vasodilation may include pruritus, flushing, red eyes, sweating, and/or orthostatic hypotension. The effect of oral tramadol on the QTcF interval was evaluated in a double-blind, randomized, four-way crossover, placebo- and positive- (moxifloxacin) controlled study in 68 adult male and female healthy subjects. At a 600 mg/day dose (1.5-fold the maximum immediate-release daily dose), the study demonstrated no significant effect on the QTcF interval. Effects on the Endocrine System Opioids inhibit the secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH), cortisol, and luteinizing hormone (LH) in humans [see Adverse Reactions (6.2)]. They also stimulate prolactin, growth hormone (GH) secretion, and pancreatic secretion of insulin and glucagon. Use of opioids for an extended period of time may influence the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, leading to androgen deficiency that may manifest as low libido, impotence, erectile dysfunction, amenorrhea, or infertility. The causal role of opioids in the clinical syndrome of hypogonadism is unknown because the various medical, physical, lifestyle, and psychological stressors that may influence gonadal hormone levels have not been adequately controlled for in studies conducted to date [see Adverse Reactions (6.2)]. Effects on the Immune System Opioids have been shown to have a variety of effects on components of the immune system in in vitro and animal models. The clinical significance of these findings is unknown. Overall, the effects of opioids appear to be modestly immunosuppressive. Concentration–Efficacy Relationships The minimum effective analgesic concentration will vary widely among patients, especially among patients who have been previously treated with extended release agonist opioid. The minimum effective analgesic concentration of tramadol for any individual patient may increase over time due to an increase in pain, the development of a new pain syndrome, and/or the development of analgesic tolerance [see Dosage and Administration (2.1)]. Concentration–Adverse Reaction Relationships There is a relationship between increasing tramadol plasma concentration and increasing frequency of dose-related opioid adverse reactions such as nausea, vomiting, CNS effects, and respiratory depression. In opioid-tolerant patients, the situation may be altered by the development of tolerance to opioid-related adverse reactions [see Dosage and Administration (2.1, 2.3)].

12.3 Pharmacokinetics The analgesic activity of tramadol is due to both parent drug and the M1 metabolite. Tramadol hydrochloride extended-release tablet is administered as a racemate and both the [-] and [+] forms of both tramadol and M1 are detected in the circulation. The pharmacokinetics of tramadol hydrochloride extended-release tablets are approximately dose-proportional over a 100 to 400 mg dose range in healthy subjects. The observed tramadol AUC values for the 400-mg dose were 26% higher than predicted based on the AUC values for the 200-mg dose. The clinical significance of this finding has not been studied and is not known. Absorption In healthy subjects, the bioavailability of a tramadol hydrochloride extended-release 200 mg tablet administered once daily relative to a 50 mg immediate-release (IR) tablet (tramadol hydrochloride) administered every six hours was approximately 85 to 90%. Consistent with the extended-release nature of the formulation, there is a lag time in drug absorption following tramadol hydrochloride extended-release tablets administration. The mean peak plasma concentrations of tramadol and M1 after administration of tramadol hydrochloride extended-release tablets to healthy volunteers are attained at about 12 h and 15 h, respectively, after dosing (see Table 3 and Figure 1). Following administration of the tramadol hydrochloride extended-release tablets, steady-state plasma concentrations of both tramadol and M1 are achieved within four days with once daily dosing. The mean (%CV) pharmacokinetic parameter values for tramadol hydrochloride extended-release tablets 200 mg administered once daily and tramadol HCl IR (tramadol hydrochloride) 50 mg administered every six hours are provided in Table 3. Table 3: Mean (%CV) Steady-State Pharmacokinetic Parameter Values (n=32) Tramadol M1 Metabolite Pharmacokinetic Parameter Tramadol Hydrochloride Extended-Release 200-mg Tablet Once-Daily Tramadol Hydrochloride 50-mg Tablet Every 6 Hours Tramadol Hydrochloride Extended-Release 200-mg Tablet Once-Daily Tramadol Hydrochloride 50-mg Tablet Every 6 Hours AUC0 to 24 (ng∙h/mL) 5975 (34) 6613 (27) 1890 (25) 2095 (26) Cmax (ng/mL) 335 (35) 383 (21) 95 (24) 104 (24) Cmin (ng/mL) 187 (37) 228 (32) 69 (30) 82 (27) Tmax (h) 12 (27) 1.5 (42) 15 (27) 1.9 (57) % Fluctuation 61 (57) 59 (35) 34 (72) 26 (47) AUC0 to 24: Area Under the Curve in a 24-hour dosing interval; Cmax: Peak Concentration in a 24- hour dosing interval; Cmin: Trough Concentration in a 24-hour dosing interval; Tmax: Time to Peak Concentration Figure 1: Mean Steady-State Tramadol (a) and M1 (b) Plasma Concentrations on Day 8 Post Dose after Administration of 200 mg Tramadol Hydrochloride Extended-Release Tablets Once-Daily and 50 mg Tramadol Hydrochloride Tablets Every 6 Hours. [image-2] [image-3] Food Effects After a single dose administration of 200 mg tramadol hydrochloride extended-release tablet with a high fat meal, the Cmax and AUC0 to ∞ of tramadol decreased 28% and 16%, respectively, compared to fasting conditions. Mean Tmax was increased by 3 hr (from 14 hr under fasting conditions to 17 hr under fed conditions). While tramadol hydrochloride extended-release tablets may be taken without regard to food, it is recommended that it be taken in a consistent manner [see Dosage and Administration (2.1)]. Distribution The volume of distribution of tramadol was 2.6 and 2.9 L/kg in male and female subjects, respectively, following a 100-mg intravenous dose. The binding of tramadol to human plasma proteins is approximately 20% and binding also appears to be independent of concentration up to 10 mcg/mL. Saturation of plasma protein binding occurs only at concentrations outside the clinically relevant range. Elimination Tramadol is eliminated primarily through metabolism by the liver and the metabolites are eliminated primarily by the kidneys. The mean terminal plasma elimination half-lives of racemic tramadol and racemic M1 after administration of tramadol hydrochloride extended-release tablets are approximately 7.9 and 8.8 hours, respectively. Metabolism Tramadol is extensively metabolized after oral administration. The metabolic pathways appear to be N – demethylation (mediated by CYP3A4 and CYP2D6), O – demethylation (mediated by CYP2D6) and glucuronidation or sulfation in the liver. The CYP2D6 metabolite, O-desmethyl tramadol, (denoted M1) is observed to be 6 times more potent than tramadol in producing analgesia and 200 times more potent in µ-opioid binding in animal models. Excretion Approximately 30% of the dose is excreted in the urine as unchanged drug, whereas 60% of the dose is excreted as metabolites. The remainder is excreted either as unidentified or as unextractable metabolites. Special Populations Hepatic Impairment Pharmacokinetics of tramadol was studied in patients with mild or moderate hepatic impairment after receiving multiple doses of tramadol hydrochloride extended-release tablets 100 mg. The exposure of (+)- and (-)-tramadol was similar in mild and moderate hepatic impairment patients in comparison to patients with normal hepatic function. However, exposure of active metabolite (+)- and (-)-M1 decreased ~50% with increased severity of the hepatic impairment (from normal to mild and moderate). The pharmacokinetics of tramadol after the administration of tramadol hydrochloride extended-release tablets has not been studied in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C). After the administration of tramadol IR tablets to patients with advanced cirrhosis of the liver, tramadol exposure was increased and the tramadol and M1 half-lives were longer than patients with normal hepatic function [see Use in Specific Populations (8.6)]. Renal Impairment Impaired renal function results in a decreased rate and extent of excretion of tramadol and its active metabolite, M1. The pharmacokinetics of tramadol were studied in patients with mild or moderate renal impairment after receiving multiple doses of tramadol hydrochloride extended-release tablets 100 mg. There is no consistent trend observed for tramadol exposure related to renal function in patients with mild (CLcr: 50 to 80 mL/min) or moderate (CLcr: 30 to 50 mL/min) renal impairment in comparison to patients with normal renal function. However, exposure of M1 increased 20 to 40% with increased severity of the renal impairment (from normal to mild and moderate). Tramadol hydrochloride extended-release tablet has not been studied in patients with severe renal impairment (CLcr < 30 mL/min). The total amount of tramadol and M1 removed during a 4-hour dialysis period is less than 7% of the administered dose [see Use in Specific Populations (8.7)]. Sex Based on pooled multiple-dose pharmacokinetics studies for tramadol hydrochloride extended-release tablets in 166 healthy subjects (111 males and 55 females), the dose-normalized AUC values for tramadol were somewhat higher in females than in males. There was a considerable degree of overlap in values between male and female groups. Dosage adjustment based on sex is not recommended. Age: Geriatric Population The effect of age on pharmacokinetics of tramadol hydrochloride extended-release tablet has not been studied. Healthy elderly subjects aged 65 to 75 years administered an immediate-release formulation of tramadol, have plasma concentrations and elimination half-lives comparable to those observed in healthy subjects younger than 65 years of age. In subjects over 75 years, mean maximum plasma concentrations are elevated (208 vs. 162 ng/mL) and the mean elimination half-life is prolonged (7 vs. 6 hours) compared to subjects 65 to 75 years of age. Adjustment of the daily dose is recommended for patients older than 75 years [see Dosage and Administration (2.4]. Drug Interaction Studies Potential for Tramadol to Affect Other Drugs In vitro studies indicate that tramadol is unlikely to inhibit the CYP3A4-mediated metabolism of other drugs when tramadol is administered concomitantly at therapeutic doses. Tramadol does not appear to induce its own metabolism in humans, since observed maximal plasma concentrations after multiple oral doses are higher than expected based on single-dose data. Poor/Extensive Metabolizers, CYP2D6 The formation of the active metabolite, M1, is mediated by CYP2D6, a polymorphic enzyme. Approximately 7% of the population has reduced activity of the CYP2D6 isoenzyme of cytochrome P450 metabolizing enzyme system. These individuals are "poor metabolizers" of debrisoquine, dextromethorphan and tricyclic antidepressants, among other drugs. Based on a population PK analysis of Phase 1 studies with IR tablets in healthy subjects, concentrations of tramadol were approximately 20% higher in "poor metabolizers" versus "extensive metabolizers," while M1 concentrations were 40% lower. CYP2D6 Inhibitors In vitro drug interaction studies in human liver microsomes indicate that concomitant administration with inhibitors of CYP2D6 such as fluoxetine, paroxetine, and amitriptyline could result in some inhibition of the metabolism of tramadol. Quinidine Tramadol is metabolized to active metabolite M1 by CYP2D6. Coadministration of quinidine, a selective inhibitor of CYP2D6, with tramadol hydrochloride extended-release tablets resulted in a 50 to 60% increase in tramadol exposure and a 50 to 60% decrease in M1 exposure. The clinical consequences of these findings are unknown. To evaluate the effect of tramadol, a CYP2D6 substrate on quinidine, an in vitro drug interaction study in human liver microsomes was conducted. The results from this study indicate that tramadol has no effect on quinidine metabolism [see Warnings and Precautions (5.7), Drug Interactions (7)]. CYP3A4 Inhibitors and Inducers Since tramadol is also metabolized by CYP3A4, administration of CYP3A4 inhibitors, such as ketoconazole and erythromycin, or CYP3A4 inducers, such as rifampin and St. John's Wort, with tramadol hydrochloride extended-release tablets may affect the metabolism of tramadol leading to altered tramadol exposure [see Warnings and Precautions (5.7), Drug Interactions (7)]. Cimetidine Concomitant administration of tramadol IR tablets with cimetidine, a weak CYP3A4 inhibitor, does not result in clinically significant changes in tramadol pharmacokinetics. No alteration of the tramadol hydrochloride extended-release tablets dosage regimen with cimetidine is recommended. Carbamazepine Carbamazepine, a CYP3A4 inducer, increases tramadol metabolism. Patients taking carbamazepine may have a significantly reduced analgesic effect of tramadol. Concomitant administration of tramadol hydrochloride extended-release tablets and carbamazepine is not recommended.