ترامادول هیدروکلراید

• قرص های ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی فقط باید توسط ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی که در مورد استفاده از مواد افیونی طولانی رهش / طولانی اثر و نحوه کاهش خطرات مرتبط با آن آگاه هستند تجویز شود. (2.1)
• از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت زمان مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید. برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آنها مؤثر نیست و مزایای مورد انتظار استفاده از دوزهای بالاتر مواد افیونی در آنها به وضوح از خطرات قابل توجه آن بیشتر است، تیتراسیون را به دوزهای بالاتر قرص‌های ترامادول هیدروکلراید ذخیره کنید. ( 2.1 , 5 )
• رژیم دوز را برای هر بیمار به صورت جداگانه با در نظر گرفتن علت زمینه‌ای و شدت درد بیمار، درمان و پاسخ مسکن قبلی و عوامل خطر اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده شروع کنید. (2.1، 5.1)
• دپرسیون تنفسی می‌تواند در هر زمانی در طول درمان با مواد افیونی رخ دهد، به‌ویژه زمانی که شروع و بعد از آن دوز مصرفی با قرص‌های ترامادول هیدروکلراید افزایش یافته افزایش می‌یابد. این خطر را هنگام انتخاب دوز اولیه و هنگام تنظیم دوز در نظر بگیرید. (2.1، 5.2)
• در مورد عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی و گزینه های دریافت آنها با بیمار و/یا مراقب، هم در هنگام شروع و هم در تجدید درمان با قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش، به خصوص اگر بیمار دارای عوامل خطر اضافی برای مصرف بیش از حد یا تماس های نزدیک در معرض خطر قرار گرفتن در معرض و مصرف بیش از حد باشد، بحث کنید. (2.2، 5.1، 5.2، 5.3)
• قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش باید یک بار در روز و تقریباً در یک زمان در روز مصرف شود. (2.3)
• از دوز روزانه 300 میلی گرم ترامادول تجاوز نکنید. با سایر محصولات ترامادول استفاده نکنید. (2.4)
• برای بیمارانی که از سایر مسکن‌های اپیوئیدی تبدیل می‌شوند، تمام مسکن‌های مخدر را به غیر از موارد مورد نیاز برای درد ناگهانی قطع کنید و قرص‌های ترامادول هیدروکلراید با دوز 100 میلی‌گرم یک بار در روز را شروع کنید، سپس با افزایش 100 میلی‌گرمی هر 5 روز یک‌بار بر اساس نیاز و تحمل، تیتر کنید. (2.3، 2.4)
• برای بیمارانی که در حال حاضر ترامادول IR مصرف می‌کنند، دوز کل 24 ساعته IR را محاسبه کنید و قرص‌های ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی را با دوز کاهش یافته به افزایش 100 میلی‌گرم بعدی شروع کنید. سپس دوز را بر اساس نیاز و تحمل تنظیم کنید. اطلاعات کامل نسخه را برای دستورالعمل‌های مربوط به تبدیل، تیتراسیون و نگهداری درمان مشاهده کنید. (2.3، 2.4)
• به‌طور دوره‌ای بیمارانی را که قرص‌های رهش طولانی ترامادول هیدروکلراید دریافت می‌کنند، ارزیابی کنید تا نیاز مداوم به مسکن‌های اپیوئیدی برای حفظ کنترل درد، علائم یا نشانه‌های واکنش‌های نامطلوب، و ایجاد اعتیاد، سوء استفاده یا سوء استفاده را ارزیابی کنید. (2.4)
• قرص های ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی مدت را در بیماران وابسته به فیزیکی به سرعت کاهش ندهید یا قطع نکنید زیرا کاهش سریع یا قطع ناگهانی مسکن های مخدر منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل نشده و خودکشی شده است.

2.1 دستورالعمل های مهم دوز و تجویز قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش باید فقط توسط متخصصان مراقبت های بهداشتی که در مورد استفاده از مواد افیونی طولانی رهش/طولان اثر و نحوه کاهش خطرات مرتبط با آن آگاهی دارند تجویز شود.

• از قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش همزمان با سایر محصولات ترامادول استفاده نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، (5.15) مراجعه کنید].
• از مصرف قرص های ترامادول هیدروکلراید با دوز بیش از 300 میلی گرم در روز خودداری کنید.
• از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت زمان مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. از آنجایی که با افزایش دوز مواد افیونی، خطر مصرف بیش از حد افزایش می‌یابد، برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آنها مؤثر نیست و مزایای مورد انتظار استفاده از دوز بالاتر مواد افیونی به وضوح بر خطرات قابل‌توجهی بیشتر است، تیتراسیون به دوزهای بالاتر قرص‌های ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی‌مدت ذخیره می‌شود.
• رژیم دوز را برای هر بیمار به طور جداگانه شروع کنید، با در نظر گرفتن علت زمینه ای بیمار و شدت درد، درمان و پاسخ مسکن قبلی، و عوامل خطر برای اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• دپرسیون تنفسی می‌تواند در هر زمانی در طول درمان با مواد افیونی رخ دهد، به‌ویژه زمانی که شروع و بعد از آن دوز مصرفی با قرص‌های ترامادول هیدروکلراید افزایش یافته افزایش می‌یابد. این خطر را هنگام انتخاب دوز اولیه و هنگام تنظیم دوز در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید].
• قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش باید یک بار در روز، تقریباً در همان زمان هر روز مصرف شود.
• به بیماران آموزش دهید که قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش را به طور کامل ببلعند [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)] و آن را با مایع مصرف کنند. خرد کردن، جویدن، شکافتن یا حل کردن قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش منجر به تحویل کنترل نشده ترامادول می شود و می تواند منجر به مصرف بیش از حد یا مرگ شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش ممکن است بدون توجه به غذا مصرف شوند، توصیه می شود که قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش به شیوه ای ثابت مصرف شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.2 دسترسی بیمار به یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی، بیماران و مراقبان را در مورد عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن) آگاه کنید. در مورد اهمیت دسترسی به یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی بحث کنید، به خصوص اگر بیمار دارای عوامل خطر برای مصرف بیش از حد اوردوز باشد (مانند مصرف همزمان داروهای مضعف CNS، سابقه اختلال مصرف مواد افیونی یا مصرف بیش از حد مواد مخدر) یا اگر اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر مصرف بیش از حد یا مصرف تصادفی مواد افیونی باشند. وجود عوامل خطر برای مصرف بیش از حد نباید از مدیریت درد در هیچ بیمار جلوگیری کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.3) مراجعه کنید]. در مورد گزینه های بدست آوردن یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نسخه، بدون نسخه، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) بحث کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. تفاوت های مهمی بین عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی وجود دارد، مانند مسیر تجویز، قدرت محصول، محدوده سنی تایید شده بیمار و فارماکوکینتیک. قبل از توصیه یا تجویز چنین عاملی، همانطور که در برچسب تایید شده برای آن محصولات ذکر شده است، با این تفاوت ها آشنا باشید.

2.3 دوز اولیه کمتر برآورد کردن نیازهای 24 ساعته ترامادول بیمار و ارائه داروی نجات (مانند مواد افیونی با رهش فوری) نسبت به تخمین بیش از حد دوز 24 ساعته ترامادول و مدیریت واکنش نامطلوب ناشی از مصرف بیش از حد، ایمن تر است. در حالی که جداول مفید معادل های اپیوئیدی به آسانی در دسترس هستند، تنوع بین بیماران در قدرت داروهای مخدر و فرمول های اپیوئیدی وجود دارد. پس از تبدیل بیماران به قرص های ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی مدت، مرتباً بیماران را از نظر علائم و نشانه های ترک مواد افیونی و از نظر نشانه های آرامبخشی/سمیت بیش از حد ارزیابی کنید. استفاده از قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش دوز اولیه قرص ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی 100 میلی گرم یک بار در روز است. بیمارانی که در حال حاضر از محصولات ترامادول رهش فوری (IR) استفاده می کنند، دوز 24 ساعته ترامادول IR را محاسبه کنید و دوز روزانه کل قرص های ترامادول هیدروکلراید را با افزایش 100 میلی گرمی پایین تر شروع کنید. دوز باید یک بار در روز مصرف شود. دوز ممکن است متعاقباً با توجه به نیاز بیمار فردی باشد. به دلیل محدودیت در انعطاف‌پذیری انتخاب دوز با قرص‌های رهش طولانی ترامادول هیدروکلراید، برخی از بیمارانی که از محصولات ترامادول IR نگهداری می‌شوند ممکن است نتوانند به قرص‌های ترامادول هیدروکلراید طولانی‌رهش تبدیل شوند. تبدیل سایر مسکن‌های اپیوئیدی به قرص‌های ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی‌مدت هنگامی که درمان با قرص‌های طولانی‌رهش ترامادول هیدروکلراید آغاز می‌شود، در صورت لزوم، تمام مسکن‌های اپیوئیدی غیر از آن‌هایی که بر حسب نیاز برای درد ناگهانی استفاده می‌شوند را قطع کنید. هیچ نسبت تبدیل ثابتی برای تبدیل از سایر مواد افیونی به قرص های ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی تعریف شده توسط کارآزمایی های بالینی وجود ندارد. دوز را با استفاده از قرص های ترامادول هیدروکلراید 100 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید.

2.4 تیتراسیون و حفظ درمان قرص های ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی مدت را به صورت جداگانه به میزان 100 میلی گرم هر پنج روز یکبار تا دوزی که بی دردی کافی ایجاد می کند و عوارض جانبی را به حداقل می رساند، تیتر کنید. حداکثر دوز روزانه قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش 300 میلی گرم در روز است. بیماران دریافت کننده قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش را برای ارزیابی حفظ کنترل درد، علائم و نشانه های ترک مواد افیونی و سایر واکنش های نامطلوب، و همچنین برای ارزیابی مجدد برای ایجاد اعتیاد، سوء استفاده، یا سوء استفاده مجدد مورد ارزیابی قرار دهید [به هشدارها و ترک مراجعه کنید (5.1، 5.18)]. ارتباط مکرر بین تجویز کننده، سایر اعضای تیم مراقبت های بهداشتی، بیمار، و مراقب/خانواده در طول دوره های تغییر نیازهای مسکن، از جمله تیتراسیون اولیه، مهم است. در طول استفاده طولانی مدت از درمان با مواد افیونی، به طور دوره ای نیاز مداوم به استفاده از مسکن های مخدر را مورد ارزیابی مجدد قرار دهید. بیمارانی که درد ناگهانی را تجربه می کنند ممکن است به تنظیم دوز قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش نیاز داشته باشند یا ممکن است به داروی نجات با دوز مناسب مسکن فوری نیاز داشته باشند. اگر سطح درد پس از تثبیت دوز افزایش یافت، قبل از افزایش دوز قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش، سعی کنید منبع افزایش درد را شناسایی کنید. اگر پس از افزایش دوز، عوارض جانبی غیرقابل قبول مرتبط با مواد افیونی مشاهده شد (از جمله افزایش درد پس از افزایش دوز)، دوز را کاهش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. دوز را برای به دست آوردن تعادل مناسب بین مدیریت درد و عوارض جانبی مرتبط با مواد افیونی تنظیم کنید.

2.5 کاهش ایمن یا قطع قرص های ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی مدت قرص های ترامادول هیدروکلراید را در بیمارانی که ممکن است از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته باشند، به سرعت کاهش ندهید یا به طور ناگهانی قطع نکنید. کاهش سریع یا قطع ناگهانی مسکن های مخدر در بیمارانی که از نظر جسمی به مواد افیونی وابسته هستند منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل نشده و خودکشی شده است. کاهش سریع یا قطع ناگهانی مصرف نیز با تلاش‌هایی برای یافتن منابع دیگر مسکن‌های افیونی مرتبط است که ممکن است با جستجوی مواد مخدر برای سوء مصرف اشتباه گرفته شود. بیماران همچنین ممکن است سعی کنند درد یا علائم ترک خود را با مواد افیونی غیرقانونی مانند هروئین و سایر مواد درمان کنند. هنگامی که تصمیمی برای کاهش دوز یا قطع درمان در یک بیمار وابسته به مواد افیونی که قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی مدت مصرف می‌کند، گرفته می‌شود، عوامل مختلفی باید در نظر گرفته شود، از جمله کل دوز روزانه مواد افیونی (از جمله قرص‌های ترامادول هیدروکلراید) که بیمار مصرف کرده است، نوع درد. درمان شده و ویژگی های جسمی و روانی بیمار. حصول اطمینان از مراقبت مداوم از بیمار و توافق بر سر برنامه و برنامه پیگیری مناسب به طوری که اهداف و انتظارات بیمار و ارائه دهنده روشن و واقع بینانه باشد، مهم است. هنگامی که داروهای ضد درد اپیوئیدی به دلیل مشکوک به اختلال مصرف مواد قطع می شوند، بیمار را ارزیابی و درمان کنید یا برای ارزیابی و درمان اختلال مصرف مواد مراجعه کنید. درمان باید شامل رویکردهای مبتنی بر شواهد باشد، مانند درمان با کمک دارو برای اختلال مصرف مواد افیونی. بیماران پیچیده با درد همراه و اختلالات مصرف مواد ممکن است از ارجاع به متخصص سود ببرند. هیچ برنامه استانداردی برای کاهش مواد افیونی وجود ندارد که برای همه بیماران مناسب باشد. عملکرد بالینی خوب یک برنامه خاص بیمار را برای کاهش تدریجی دوز مواد افیونی دیکته می کند. برای بیمارانی که از قرص‌های رهش طولانی ترامادول هیدروکلراید استفاده می‌کنند و از نظر فیزیکی وابسته به مواد افیونی هستند، کاهش را با یک افزایش کوچک به اندازه کافی (مثلاً بیش از 10 تا 25 درصد از کل دوز روزانه) شروع کنید تا از علائم ترک جلوگیری کنید و با فاصله هر 2 تا 4 هفته، دوز را کاهش دهید. بیمارانی که برای دوره های زمانی کوتاه تری از مواد افیونی استفاده کرده اند ممکن است کاهش سریع تری را تحمل کنند. ممکن است لازم باشد که دوزهای قوت کمتری به بیمار داده شود تا یک کاهش موفقیت آمیز انجام شود. برای مدیریت درد و علائم ترک، در صورت بروز، بیمار را مرتباً ارزیابی کنید. علائم رایج ترک شامل بی قراری، اشک ریزش، رینوره، خمیازه کشیدن، تعریق، لرز، میالژی و میدریازیس است. علائم و نشانه های دیگری نیز ممکن است ایجاد شود، از جمله تحریک پذیری، اضطراب، کمردرد، درد مفاصل، ضعف، گرفتگی شکم، بی خوابی، حالت تهوع، بی اشتهایی، استفراغ، اسهال، یا افزایش فشار خون، تعداد تنفس یا ضربان قلب. در صورت بروز علائم ترک، ممکن است لازم باشد که تاپر را برای مدتی مکث کنید یا دوز ضددرد اپیوئیدی را به دوز قبلی افزایش دهید و سپس با کاهش آهسته‌تری ادامه دهید. علاوه بر این، بیماران را از نظر هرگونه تغییر در خلق و خو، ظهور افکار خودکشی یا استفاده از مواد دیگر ارزیابی کنید. هنگام مدیریت بیمارانی که مسکن های مخدر مصرف می کنند، به ویژه آنهایی که برای مدت طولانی و/یا با دوزهای بالا برای درد مزمن تحت درمان قرار گرفته اند، اطمینان حاصل کنید که یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد، از جمله حمایت از سلامت روان (در صورت نیاز)، قبل از شروع کاهش درد ضددرد اپیوئیدی وجود دارد. یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد ممکن است درمان درد مزمن را بهینه کند، و همچنین به کاهش موفقیت آمیز مسکن مخدر کمک کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17)، سوء مصرف مواد مخدر و وابستگی (9.3) مراجعه کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) و آلودینیا: پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) زمانی رخ می دهد که یک مسکن مخدر به طور متناقضی باعث افزایش درد یا افزایش حساسیت به درد شود. در صورت مشکوک بودن به OIH، کاهش مناسب دوز مسکن فعلی یا چرخش مواد افیونی را به دقت در نظر بگیرید. (5.8)
• سندرم سروتونین با مصرف همزمان داروهای سروتونرژیک: شرایط بالقوه تهدید کننده زندگی می تواند ناشی از تجویز همزمان داروی سروتونرژیک باشد. در صورت مشکوک شدن به سندرم سروتونین، مصرف قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش را قطع کنید. (5.9)
• افزایش خطر تشنج: در محدوده دوز توصیه شده وجود دارد. در بیماران مبتلا به صرع یا در معرض خطر تشنج، با دوزهای بالاتر از توصیه شده و مصرف همزمان SSRI ها، SNRI ها، داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای و سایر ترکیبات سه حلقه ای، سایر مواد افیونی، MAOI، داروهای اعصاب، سایر داروهایی که آستانه تشنج را کاهش می دهند، خطر افزایش می یابد. ( 5.10 , 7 )
• خطر خودکشی: از قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران خودکشی یا مستعد اعتیاد استفاده نکنید. در افرادی که از داروهای آرام بخش، داروهای ضد افسردگی یا مصرف الکل استفاده می کنند با احتیاط استفاده شود. (5.11)
• افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران مسن، كاككتيك يا ناتوان: به طور منظم به ويژه در زمان شروع و تيتراسيون از نزديك ارزيابي كنيد. (5.12)
• نارسایی آدرنال: در صورت تشخیص، با جایگزینی فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید و بیمار را از اوپیوئید جدا کنید. (5.13)
• هیپوتانسیون شدید: در طول شروع و تیتراژ دوز به طور منظم ارزیابی شود. از مصرف قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید. (5.14)
• خطرات استفاده در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه، تومورهای مغزی، آسیب سر، یا اختلال هوشیاری: به طور منظم از نظر آرام‌بخشی و افسردگی تنفسی ارزیابی کنید. از مصرف قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران مبتلا به اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید. (5.15)

5.1 اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده قرص ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی مدت حاوی ترامادول، یک ماده کنترل شده در جدول IV است. قرص با رهش طولانی ترامادول هیدروکلراید به عنوان یک مخدر، کاربران را در معرض خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده قرار می دهد. اگرچه خطر اعتیاد در هر فردی ناشناخته است، اما می تواند در بیمارانی که به طور مناسب قرص های رهش طولانی ترامادول هیدروکلراید تجویز می کنند، رخ دهد. اعتیاد می تواند در دوزهای توصیه شده و در صورت سوء استفاده یا سوء استفاده از دارو رخ دهد. خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد با دوزهای بالاتر مواد افیونی افزایش می یابد و این خطر در طول دوره درمان ادامه می یابد. در مطالعات پس از بازاریابی، اعتیاد، سوء استفاده، استفاده نادرست و مصرف بیش از حد مواد مخدر کشنده و غیرکشنده در بیماران با مصرف طولانی مدت مواد افیونی مشاهده شد [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. خطر اعتیاد، سوء مصرف یا سوء مصرف هر بیمار را قبل از تجویز قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش ارزیابی کنید و همه بیمارانی که قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش دریافت می کنند را برای ایجاد این رفتارها و شرایط ارزیابی مجدد کنید. خطرات در بیماران با سابقه شخصی یا خانوادگی سوء مصرف مواد (از جمله سوء مصرف مواد مخدر یا الکل یا اعتیاد) یا بیماری روانی (مانند افسردگی اساسی) افزایش می یابد. با این حال، پتانسیل این خطرات نباید از مدیریت صحیح درد در هر بیمار ممانعت کند. ممکن است برای بیمارانی که در معرض خطر هستند، مواد افیونی مانند قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش تجویز شود، اما استفاده در چنین بیمارانی نیاز به مشاوره شدید در مورد خطرات و استفاده صحیح از قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش همراه با ارزیابی مجدد مکرر از نظر علائم اعتیاد، سوء مصرف و استفاده نادرست دارد. توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سوء استفاده یا استفاده نادرست از قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش با بریدن، شکستن، جویدن، له کردن، خرخر کردن یا تزریق محصول محلول منجر به تحویل کنترل نشده ترامادول می شود و می تواند منجر به مصرف بیش از حد و مرگ شود [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید مواد افیونی برای استفاده غیرپزشکی جستجو می شوند و در معرض انحراف از استفاده قانونی تجویز شده هستند. این خطرات را هنگام تجویز یا توزیع قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش در نظر بگیرید. راهبردهای کاهش این خطرات شامل تجویز دارو در کمترین مقدار مناسب و توصیه به بیمار برای نگهداری دقیق دارو در طول دوره درمان و دفع صحیح داروی مصرف نشده است. برای اطلاع از نحوه جلوگیری و تشخیص سوء استفاده یا انحراف از این محصول، با هیئت صدور مجوز حرفه ای ایالتی یا مرجع مواد تحت کنترل دولتی تماس بگیرید.

5.2 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات، افسردگي تنفسي شديد، تهديد كننده يا كشنده حتي در صورت استفاده از مواد افيوني گزارش شده است. افسردگی تنفسی، اگر فورا تشخیص داده نشود و درمان نشود، ممکن است منجر به ایست تنفسی و مرگ شود. مدیریت افسردگی تنفسی بسته به وضعیت بالینی بیمار ممکن است شامل مشاهده دقیق، اقدامات حمایتی و استفاده از داروهای معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی باشد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. احتباس دی اکسید کربن (CO 2) ناشی از دپرسیون تنفسی ناشی از مواد افیونی می تواند اثرات آرام بخش مواد افیونی را تشدید کند. در حالی که دپرسیون تنفسی جدی، تهدید کننده حیات یا کشنده می تواند در هر زمانی در طول استفاده از قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش رخ دهد، این خطر در طول شروع درمان یا پس از افزایش دوز قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی مدت بیشتر است. برای کاهش خطر افسردگی تنفسی، دوز مناسب و تیتراسیون قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش ضروری است [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. تخمین بیش از حد دوز قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش هنگام تبدیل بیماران از یک فرآورده مخدر دیگر می تواند منجر به اوردوز کشنده با اولین دوز شود. مصرف تصادفی حتی یک دوز از قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش، به ویژه توسط کودکان، می تواند منجر به افسردگی تنفسی و مرگ ناشی از مصرف بیش از حد ترامادول شود. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی آموزش دهید و بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت فوری کمک پزشکی اورژانسی در صورت مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک تاکید کنید. مواد افیونی می توانند باعث اختلالات تنفسی مرتبط با خواب از جمله آپنه مرکزی خواب (CSA) و هیپوکسمی مرتبط با خواب شوند. مصرف مواد افیونی خطر ابتلا به CSA را به صورت وابسته به دوز افزایش می دهد. در بیمارانی که با CSA مراجعه می‌کنند، کاهش دوز مواد افیونی را با استفاده از بهترین روش‌ها برای کاهش اپیوئیدها در نظر بگیرید [دوز و تجویز (2.5) را ببینید]. دسترسی بیمار به داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی، بیماران و مراقبان را در مورد عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن) آگاه کنید. در مورد اهمیت دسترسی به یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی بحث کنید، به خصوص اگر بیمار دارای عوامل خطر برای مصرف بیش از حد اوردوز باشد (مانند مصرف همزمان داروهای مضعف CNS، سابقه اختلال مصرف مواد افیونی یا مصرف بیش از حد مواد مخدر) یا اگر اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر مصرف بیش از حد یا مصرف تصادفی مواد افیونی باشند. وجود عوامل خطر برای مصرف بیش از حد نباید از مدیریت درد در هیچ بیمار جلوگیری کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3) مراجعه کنید]. در مورد گزینه های بدست آوردن یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (به عنوان مثال، نسخه، بدون نسخه، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) بحث کنید. تفاوت های مهمی بین عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی وجود دارد، مانند مسیر تجویز، قدرت محصول، محدوده سنی تایید شده بیمار و فارماکوکینتیک. قبل از توصیه یا تجویز چنین عاملی، همانطور که در برچسب تایید شده برای آن محصولات ذکر شده است، با این تفاوت ها آشنا باشید. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی و نحوه استفاده از یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی آموزش دهید. بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت کمک پزشکی اورژانسی تاکید کنید، حتی اگر داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی تجویز شود [به دوز و نحوه تجویز 2.2، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید.

5.3 خطرات ناشی از مصرف همزمان با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS آرامبخشی عمیق، افسردگی تنفسی، کما و مرگ ممکن است ناشی از مصرف همزمان قرص ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی مدت با بنزودیازپین ها و/یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله داروهای الکلی، بنزودیاپیک ها، داروهای غیرفعال کننده، بنزودیاپین و غیرهیپین باشد. داروهای ضد اضطراب، آرام بخش، شل کننده های عضلانی، عمومی داروهای بیهوشی، ضد روان پریشی، گاباپنتینوئیدها [گاباپنتین یا پره گابالین] و سایر مواد افیونی). به دلیل این خطرات، تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. مطالعات مشاهده‌ای نشان داده‌اند که مصرف همزمان مسکن‌های اپیوئیدی و بنزودیازپین‌ها خطر مرگ و میر ناشی از مصرف دارو را در مقایسه با استفاده از مسکن‌های مخدر به تنهایی افزایش می‌دهد. به دلیل خواص دارویی مشابه، منطقی است که خطر مشابهی را با استفاده همزمان از سایر داروهای مضعف CNS با داروهای ضد درد اپیوئیدی انتظار داشته باشیم [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. اگر تصمیم به تجویز بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS به همراه مسکن مخدر گرفته شده است، کمترین دوز موثر و حداقل مدت زمان مصرف همزمان را تجویز کنید. در بیمارانی که قبلاً مسکن اپیوئیدی دریافت می‌کنند، دوز اولیه بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS را کمتر از آنچه در غیاب یک اپیوئید نشان داده شده است تجویز کنید و بر اساس پاسخ بالینی آن را تیتر کنید. اگر در بيماري كه قبلاً بنزوديازپين يا ساير داروهاي مضعف CNS مصرف مي‌كند، داروي ضددرد شبه افيوني شروع شود، دوز اوليه كمتري از مسكن اپيوييدي را تجويز كنيد و بر اساس پاسخ باليني آن را تيتر كنيد. بیماران و مراقبان را از این تعامل بالقوه آگاه کنید و آنها را در مورد علائم و نشانه های افسردگی تنفسی (از جمله آرام بخش) آموزش دهید. اگر مصرف همزمان ضمانت دارد، توصیه یا تجویز یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. هنگام استفاده از قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS (از جمله الکل و داروهای غیرقانونی) به بیماران و مراقبان خود در مورد خطرات افسردگی تنفسی و آرامبخشی توصیه کنید. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که اثرات مصرف همزمان بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS مشخص نشده است رانندگی نکنند یا با ماشین آلات سنگین کار نکنند. بیماران را از نظر خطر اختلالات مصرف مواد، از جمله سوء مصرف و سوء مصرف مواد افیونی، غربالگری کنید و به آنها در مورد خطر مصرف بیش از حد و مرگ مرتبط با استفاده از داروهای مضعف CNS اضافی از جمله الکل و داروهای غیرقانونی هشدار دهید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.4 سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان (NOWS) استفاده از قرص های ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی مدت برای مدت طولانی در دوران بارداری می تواند منجر به ترک اعتیاد در نوزاد شود. سندرم ترک مواد افیونی نوزادان، بر خلاف سندرم ترک مواد افیونی در بزرگسالان، در صورت عدم شناسایی و درمان ممکن است تهدید کننده زندگی باشد و نیاز به مدیریت بر اساس پروتکل های توسعه یافته توسط متخصصان نوزادان دارد. نوزادان را از نظر علائم سندرم ترک مواد افیونی نوزادی مشاهده کنید و بر اساس آن مدیریت کنید. به زنان باردار که برای مدت طولانی از مواد افیونی استفاده می کنند، در مورد خطر سندرم ترک مواد افیونی نوزادی توصیه کنید و اطمینان حاصل کنید که درمان مناسب در دسترس خواهد بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1)، اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید].

5.5 استراتژی ارزیابی و کاهش خطر ضددرد مواد افیونی (REMS) برای اطمینان از اینکه مزایای مسکن های مخدر بر خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده بیشتر است، سازمان غذا و دارو (FDA) به یک استراتژی ارزیابی و کاهش خطر (REMS) برای این محصولات نیاز دارد. طبق الزامات REMS، شرکت‌های دارویی دارای محصولات ضددرد اپیوئیدی تایید شده باید برنامه‌های آموزشی مطابق با REMS را در دسترس ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی قرار دهند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی به شدت تشویق می شوند تا همه موارد زیر را انجام دهند:

• یک برنامه آموزشی مطابق با REMS ارائه شده توسط یک ارائه دهنده معتبر آموزش مداوم (CE) یا برنامه آموزشی دیگری که شامل تمام عناصر طرح آموزشی FDA برای ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی درگیر در مدیریت یا حمایت از بیماران مبتلا به درد است را تکمیل کنید.
• در مورد استفاده ایمن، خطرات جدی، و نگهداری و دفع مناسب مسکن های مخدر با بیماران و/یا مراقبان آنها هر بار که این داروها تجویز می شوند، بحث کنید. راهنمای مشاوره بیمار (PCG) را می توان در این پیوند دریافت کرد: www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMS PCG.
• به بیماران و مراقبان آنها بر اهمیت خواندن راهنمای دارویی که هر بار که یک مسکن مخدر برای آنها تجویز می شود از داروساز خود دریافت می کنند، تأکید کنید.
• استفاده از ابزارهای دیگر را برای بهبود ایمنی بیمار، خانواده و جامعه در نظر بگیرید، مانند توافق نامه های بیمار و تجویز کننده که مسئولیت های بیمار و تجویز کننده را تقویت می کند. برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد ضددرد اپیوئیدی REMS و لیستی از REMS CME/CE معتبر، با شماره 800-503-0784 تماس بگیرید یا به www.opioidanalgesicrems.com وارد شوید. طرح FDA را می توان در www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSBlueprint یافت.

5.6 متابولیسم فوق سریع ترامادول و سایر عوامل خطر برای افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی در کودکان افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی در کودکانی که ترامادول دریافت کرده اند رخ داده است. ترامادول و کدئین بر اساس ژنوتیپ CYP2D6 (که در زیر توضیح داده شده است) در معرض تغییر متابولیسم هستند که می تواند منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض یک متابولیت فعال شود. بر اساس گزارش های پس از بازاریابی با ترامادول یا کدئین، کودکان کمتر از 12 سال ممکن است بیشتر مستعد اثرات تضعیف کننده تنفسی ترامادول باشند. علاوه بر این، کودکان مبتلا به آپنه انسدادی خواب که تحت درمان با مواد افیونی برای درد پس از برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی قرار می‌گیرند، ممکن است به‌ویژه به اثر تضعیف کننده تنفسی خود حساس باشند. به دلیل خطر ابتلا به افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی:

• قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش برای همه کودکان کمتر از 12 سال منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].
• قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش برای مدیریت پس از عمل در بیماران اطفال کمتر از 18 سال به دنبال برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].
• از مصرف قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش در نوجوانان 12 تا 18 ساله که دارای سایر عوامل خطر هستند که ممکن است حساسیت آنها را به اثرات تضعیف کننده تنفسی ترامادول افزایش دهد، خودداری کنید، مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطرات باشد. عوامل خطر عبارتند از شرایط مرتبط با هیپوونتیلاسیون، مانند وضعیت پس از عمل، آپنه انسدادی خواب، چاقی، بیماری شدید ریوی، بیماری عصبی عضلانی، و مصرف همزمان سایر داروهایی که باعث افسردگی تنفسی می شوند.
• همانند بزرگسالان، هنگام تجویز مواد افیونی برای نوجوانان، ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید کمترین دوز موثر را برای کوتاه ترین مدت انتخاب کنند و بیماران و مراقبان را در مورد این خطرات و علائم مصرف بیش از حد مواد افیونی آگاه کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. ترامادول مادران شیرده در معرض همان متابولیسم چندشکلی کدئین است، با متابولیسم های فوق سریع سوبستراهای CYP2D6 که به طور بالقوه در معرض سطوح تهدید کننده زندگی O-desmethyltramadol (M1) قرار دارند. حداقل یک مورد مرگ در یک نوزاد شیرخوار گزارش شد که در معرض سطوح بالای مورفین در شیر مادر قرار داشت، زیرا مادر متابولیزه کننده بسیار سریع کدئین بود. نوزادی که از یک مادر متابولیزه کننده فوق سریع که از قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش استفاده می کند، شیر می دهد، ممکن است به طور بالقوه در معرض سطوح بالای M1 قرار گیرد و افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی را تجربه کند. به همین دلیل، شیردهی در طول درمان با قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی مدت توصیه نمی شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. تنوع ژنتیکی CYP2D6: متابولیزه کننده فوق العاده سریع برخی از افراد ممکن است به دلیل یک ژنوتیپ خاص CYP2D6 متابولیزه کننده های فوق سریع باشند (به عنوان مثال، تکرارهای ژنی با علامت *1/*1xN یا *1/*2xN). شیوع این فنوتیپ CYP2D6 بسیار متفاوت است و 1 تا 10 درصد برای سفیدپوستان (اروپایی، آمریکای شمالی)، 3 تا 4 درصد برای سیاه پوستان (آمریکایی های آفریقایی تبار)، 1 تا 2 درصد برای شرق آسیایی ها (چینی، ژاپنی، کره ای) و ممکن است بیشتر از 10 درصد باشد. شرقی، یهودیان اشکنازی، پورتوریکویی). این افراد ترامادول را سریعتر و کاملتر از سایر افراد به متابولیت فعال آن، O-desmethyltramadol (M1) تبدیل می کنند. این تبدیل سریع منجر به بالاتر از حد انتظار سطح سرمی M1 می شود. حتی در رژیم‌های دوز نشان‌دار، افرادی که متابولیزه‌کننده‌های بسیار سریع هستند ممکن است دچار افسردگی تنفسی کشنده یا تهدیدکننده زندگی شوند یا علائم مصرف بیش از حد (مانند خواب‌آلودگی شدید، گیجی، یا تنفس کم عمق) را تجربه کنند [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. بنابراین، افرادی که متابولیسم های فوق سریع دارند نباید از قرص های ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی استفاده کنند.

5.7 خطرات تداخل با داروهای مؤثر بر ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 اثرات استفاده همزمان یا قطع سیتوکروم P450 3A4 القاء کننده، مهار کننده های 3A4، یا مهار کننده های 2D6 بر سطوح ترامادول و هیدروکلراید کمپلکس از قرص ترامادول افزایش یافته است. استفاده از القا کننده های سیتوکروم P450 3A4، مهارکننده های 3A4، یا مهارکننده های 2D6 با قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش مستلزم بررسی دقیق اثرات روی داروی مادر، ترامادول است که یک ضعیف سروتونین و نوراپی نفرین است که بازدارنده بازجذب مجدد سروتونین و نوراپی نفرین است که مهارکننده فعال بازجذب M، و M-1 است. قوی تر از ترامادول در اتصال گیرنده μ-افیونی [به دارو مراجعه کنید تعاملات (7)]. خطرات مصرف همزمان یا قطع مهارکننده‌های سیتوکروم P450 2D6 استفاده همزمان از قرص‌های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش با تمام مهارکننده‌های سیتوکروم P450 2D6 (مانند آمیودارون، سطح آمیودارون، کینیدین) ممکن است باعث کاهش سطح فعال ترامادول و افزایش سطح متابولیت پلاسما شود. M1. کاهش قرار گرفتن در معرض M1 در بیمارانی که وابستگی فیزیکی به ترامادول ایجاد کرده‌اند، ممکن است منجر به علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی و کاهش اثربخشی شود. اثر افزایش سطح ترامادول ممکن است خطر بروز عوارض جانبی جدی از جمله تشنج و سندرم سروتونین را افزایش دهد. قطع مصرف همزمان یک مهارکننده سیتوکروم P450 2D6 ممکن است منجر به کاهش سطح پلاسمایی ترامادول و افزایش سطح متابولیت فعال M1 شود که می تواند عوارض جانبی مرتبط با سمیت مواد افیونی را افزایش یا طولانی کند و ممکن است باعث افسردگی تنفسی بالقوه کشنده شود. بیمارانی که قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش و هر مهارکننده CYP2D6 را در فواصل زمانی مکرر دریافت می کنند، از نظر خطر عوارض جانبی جدی از جمله تشنج و سندرم سروتونین، علائم و نشانه هایی که ممکن است منعکس کننده سمیت مواد افیونی باشند، و ترک مواد افیونی در هنگام استفاده از قرص های ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی مدت مورد ارزیابی قرار دهید. دارو تعاملات (7)]. تداخل سیتوکروم P450 3A4 استفاده همزمان از قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش با مهارکننده های سیتوکروم P450 3A4 مانند آنتی بیوتیک های ماکرولید (مانند اریترومایسین)، عوامل آزول-ضد قارچ (مثلاً، کئونازهی و کئولیتئوس) ریتوناویر) یا قطع یک القاکننده سیتوکروم P450 3A4 مانند ریفامپین، کاربامازپین و فنی توئین، ممکن است منجر به افزایش غلظت ترامادول در پلاسما، که می تواند عوارض جانبی را افزایش یا طولانی کند، خطر عوارض جانبی جدی از جمله تشنج و سندرم سروتونین را افزایش می دهد و ممکن است باعث افسردگی تنفسی بالقوه کشنده شود. استفاده همزمان از قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش با تمام القا کننده های سیتوکروم P450 3A4 یا قطع یک مهار کننده سیتوکروم P450 3A4 ممکن است منجر به کاهش سطح ترامادول شود. این ممکن است با کاهش اثربخشی همراه باشد و در برخی از بیماران ممکن است منجر به علائم و نشانه های ترک مواد افیونی شود. بیمارانی که قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش و هر مهارکننده CYP3A4 را در فواصل زمانی مکرر دریافت می کنند، از نظر خطر عوارض جانبی جدی از جمله تشنج و سندرم سروتونین، علائم و نشانه هایی که ممکن است منعکس کننده سمیت مواد افیونی و ترک مواد افیونی باشند، در هنگام استفاده از ترامادول هیدروکلراید هیدروکلراید با داروهای ضد رهش طولانی مدت و قرص های عامل رهش طولانی مدت CYP3A در قرص های C4 در مورد ارزیابی قرار دهید. [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.8 پردردی ناشی از مواد افیونی و آلودینیا پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) زمانی رخ می دهد که یک مسکن مخدر به طور متناقضی باعث افزایش درد یا افزایش حساسیت به درد شود. این شرایط با تحمل متفاوت است، که نیاز به افزایش دوز مواد افیونی برای حفظ یک اثر تعریف شده است [به وابستگی (9.3) مراجعه کنید]. علائم OIH عبارتند از (اما ممکن است محدود به آن نباشد) افزایش سطح درد با افزایش دوز مواد افیونی، کاهش سطح درد پس از کاهش دوز مواد افیونی، یا درد ناشی از محرک های معمولی غیر دردناک (آلوداینیا). این علائم تنها در صورتی ممکن است OIH را نشان دهند که هیچ مدرکی دال بر پیشرفت بیماری زمینه ای، تحمل به مواد افیونی، ترک مواد افیونی یا رفتار اعتیادآور وجود نداشته باشد. موارد OIH گزارش شده است، هم با استفاده کوتاه مدت و هم طولانی مدت از مسکن های مخدر. اگرچه مکانیسم OIH به طور کامل شناخته نشده است، مسیرهای بیوشیمیایی متعددی دخیل هستند. ادبیات پزشکی وجود یک معقول بیولوژیکی قوی بین مسکن های مخدر و OIH و آلوداینیا را نشان می دهد. اگر بیمار مشکوک به تجربه OIH است، کاهش مناسب دوز ضددرد اپیوئیدی فعلی یا چرخش مواد افیونی را به دقت در نظر بگیرید (به طور ایمن بیمار را به یک گروه دیگر مواد افیونی تغییر دهید) [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید). هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)].

5.9 سندرم سروتونین با مصرف همزمان داروهای سروتونرژیک مواردی از سندرم سروتونین، یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی، با استفاده از فرآورده های ترامادول، از جمله قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش، به ویژه در هنگام مصرف همزمان با داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. داروهای سروتونرژیک عبارتند از: مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین (SNRIs)، داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای (TCAs)، تریپتان‌ها، آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT3، داروهایی که بر روی سروتونرژیک تأثیر می‌گذارند، سیستم انتقال‌دهنده عصبی سروتونرژیک، ترازوپینون خاص (e). شل کننده ها (به عنوان مثال، سیکلوبنزاپرین، متاکسالون) و داروهایی که باعث اختلال می شوند متابولیسم سروتونین (از جمله مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز، هم آنهایی که برای درمان اختلالات روانپزشکی در نظر گرفته شده‌اند و هم سایرین، مانند لینزولید و متیلن بلو داخل وریدی) [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. این ممکن است در محدوده دوز توصیه شده رخ دهد. علائم سندرم سروتونین ممکن است شامل تغییرات وضعیت روانی (مانند بی قراری، توهم، کما)، بی ثباتی اتونومیک (مانند تاکی کاردی، فشار خون ناپایدار، هیپرترمی)، انحرافات عصبی عضلانی (مانند بازتاب، عدم هماهنگی، سفتی)، و/یا علائم (حالت تهوع، استفراغ، روده) باشد. اسهال). شروع علائم معمولاً طی چند ساعت تا چند روز پس از مصرف همزمان رخ می دهد، اما ممکن است دیرتر از آن نیز رخ دهد. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، مصرف قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش را قطع کنید.

5.10 افزایش خطر تشنج تشنج در بیماران دریافت کننده ترامادول در محدوده دوز توصیه شده گزارش شده است. گزارش های خود به خودی پس از بازاریابی نشان می دهد که خطر تشنج با دوزهای ترامادول بالاتر از محدوده توصیه شده افزایش می یابد. مصرف همزمان ترامادول خطر تشنج را در بیمارانی که مصرف می کنند افزایش می دهد: [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

• مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) و مهارکننده های بازجذب سروتونین- نوراپی نفرین (SNRIs) داروهای ضد افسردگی یا ضد اشتها،
• داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای (TCAs) و سایر ترکیبات سه حلقه ای (مانند سیکلوبنزاپرین، پرومتازین و غیره)،
• سایر مواد افیونی،
• مهارکننده های مونوآمین اکسیداز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)، تداخلات دارویی (7)]
• داروهای اعصاب، یا
• سایر داروهایی که آستانه تشنج را کاهش می دهند. خطر تشنج همچنین ممکن است در بیماران مبتلا به صرع، کسانی که سابقه تشنج دارند، یا در بیمارانی که خطر تشنج شناخته شده (مانند ضربه به سر، اختلالات متابولیک، ترک الکل و مواد مخدر، عفونت های CNS) افزایش یابد. در مصرف بیش از حد ترامادول، تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان یا نالمفن) ممکن است خطر تشنج را افزایش دهد.

5.11 خطر خودکشی

• برای بیمارانی که تمایل به خودکشی یا اعتیاد دارند، قرص ترامادول هیدروکلراید را با رهش طولانی تجویز نکنید. استفاده از مسکن های غیر مخدر در بیمارانی که تمایل به خودکشی یا افسردگی دارند باید مورد توجه قرار گیرد. [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.2) مراجعه کنید]
• برای بیمارانی با سابقه سوء استفاده و/یا کسانی که در حال حاضر از داروهای فعال CNS از جمله آرام بخش، یا داروهای ضد افسردگی یا الکل بیش از حد استفاده می کنند و بیمارانی که از اختلالات عاطفی یا افسردگی رنج می برند، قرص های رهش طولانی مدت را با احتیاط تجویز کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.
• به بیماران اطلاع دهید که از دوز توصیه شده تجاوز نکنند و مصرف الکل خود را محدود کنند [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7، 5.8، 5.14) مراجعه کنید.

5.12 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران سالخورده، كاككتيك يا ناتوان استفاده از قرص هاي ترامادول هيدروكلريد در بيماران مبتلا به آسم برونشيال حاد يا شديد در شرايط كنترل نشده و يا در صورت عدم وجود تجهيزات كنترل كننده مجدد. بیماران مبتلا به بیماری مزمن ریوی: بیماران تحت درمان با قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی مدت با بیماری مزمن انسدادی ریه یا کورپولمونال، و افرادی که دارای ذخیره تنفسی قابل ملاحظه ای کاهش یافته، هیپوکسی، هیپرکاپنیا، یا افسردگی تنفسی از قبل موجود هستند، در معرض افزایش خطر کاهش نیروی تنفسی از جمله آپنه، حتی در دوزهای توصیه شده هیدرولور هستند. قرص های طولانی مدت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان: افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی بیشتر در بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان رخ می دهد، زیرا ممکن است در مقایسه با بیماران جوان تر و سالم تر، فارماکوکینتیک یا کلیرانس آنها تغییر کرده باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. به طور منظم بیماران را ارزیابی کنید، به ویژه هنگام شروع و تیتر کردن قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش و زمانی که قرص ترامادول هیدروکلراید همزمان با سایر داروهایی که تنفس را کاهش می دهند داده می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.6) مراجعه کنید]. روش دیگر، استفاده از مسکن های غیر مخدر در این بیماران را در نظر بگیرید.

5.13 نارسایی آدرنال مواردی از نارسایی غدد فوق کلیوی با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. تظاهر نارسایی آدرنال ممکن است شامل علائم و نشانه های غیر اختصاصی از جمله تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین باشد. در صورت مشکوک بودن به نارسایی آدرنال، در اسرع وقت با آزمایش های تشخیصی، تشخیص را تایید کنید. اگر نارسایی آدرنال تشخیص داده شد، با دوزهای جایگزین فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید. بیمار را از مواد افیونی جدا کنید تا عملکرد آدرنال بهبود یابد و درمان کورتیکواستروئید را تا بهبود عملکرد آدرنال ادامه دهید. سایر مواد افیونی ممکن است آزمایش شوند زیرا برخی موارد استفاده از یک مخدر دیگر را بدون عود نارسایی آدرنال گزارش کرده اند. اطلاعات موجود هیچ گونه افیونی خاصی را که بیشتر با نارسایی آدرنال مرتبط است شناسایی نمی کند.

5.14 افت فشار خون شدید قرص های ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی ممکن است باعث افت فشار خون شدید از جمله افت فشار خون ارتواستاتیک و سنکوپ در بیماران سرپایی شود. در بیمارانی که توانایی آنها در حفظ فشار خون قبلاً به دلیل کاهش حجم خون یا تجویز همزمان برخی داروهای مضعف CNS (مانند فنوتیازین ها یا بیهوشی های عمومی) به خطر افتاده است، افزایش می یابد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. پس از شروع یا تیتر کردن دوز قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش، این بیماران را به طور منظم از نظر علائم افت فشار خون ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به شوک گردش خون، قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش ممکن است باعث اتساع عروق شود که می تواند برون ده قلبی و فشار خون را بیشتر کاهش دهد. از مصرف قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید.

5.15 خطرات مصرف در بیمارانی که فشار داخل جمجمه ای، تومورهای مغزی، آسیب به سر، یا اختلال هوشیاری دارند در بیمارانی که ممکن است مستعد اثرات داخل جمجمه ای احتباس CO 2 باشند (مثلاً کسانی که شواهدی از افزایش فشار داخل جمجمه ای دارند، قرص های ترامادول را افزایش می دهد یا تومورهای مغزی را کاهش می دهد) و احتباس CO 2 حاصل می تواند افزایش بیشتر فشار داخل جمجمه این بیماران را از نظر علائم آرامبخشی و افسردگی تنفسی، به ویژه در هنگام شروع درمان با قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش، تحت نظر بگیرید. مواد افیونی همچنین ممکن است سیر بالینی را در بیمار مبتلا به آسیب سر پنهان کند. از مصرف قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران مبتلا به اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید.

5.16 خطرات عوارض گوارشی قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران مبتلا به انسداد شناخته شده یا مشکوک دستگاه گوارش، از جمله ایلئوس فلج، منع مصرف دارد. ترامادول موجود در قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش ممکن است باعث اسپاسم اسفنکتر اودی شود. مواد افیونی ممکن است باعث افزایش آمیلاز سرم شوند. …

جدول 2 شامل تداخلات دارویی مهم با قرص ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی است. جدول 2: تداخلات دارویی مهم بالینی با قرص های ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی مدت تأثیر بالینی CYP2D6: استفاده همزمان از قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش و مهارکننده های CYP2D6 ممکن است منجر به افزایش غلظت ترامادول در پلاسما و کاهش غلظت پلاسمایی M1 شود، به ویژه هنگامی که یک مهارکننده پس از دستیابی به دوز پایدار از قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش اضافه شود. از آنجایی که M1 یک آگونیست قوی‌تر μ-افیونی است، کاهش مواجهه با M1 می‌تواند منجر به کاهش اثرات درمانی شود و ممکن است منجر به علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی در بیمارانی شود که وابستگی فیزیکی به ترامادول پیدا کرده‌اند. افزایش قرار گرفتن در معرض ترامادول می تواند منجر به افزایش یا طولانی مدت اثرات درمانی و افزایش خطر عوارض جانبی جدی از جمله تشنج و سندرم سروتونین شود. پس از قطع یک مهارکننده CYP2D6، با کاهش اثرات مهارکننده، غلظت ترامادول در پلاسما کاهش می‌یابد و غلظت پلاسمایی M1 افزایش می‌یابد که می‌تواند اثرات درمانی را افزایش یا طولانی‌تر کند، اما همچنین واکنش‌های نامطلوب مرتبط با سمیت مواد افیونی را افزایش می‌دهد و ممکن است باعث افسردگی تنفسی بالقوه کشنده شود [233] بالینی را ببینید. مداخله: اگر مصرف همزمان یک مهارکننده CYP2D6 ضروری است، بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر عوارض جانبی از جمله ترک مواد افیونی، تشنج و سندرم سروتونین ارزیابی کنید. اگر یک مهارکننده CYP2D6 قطع شد، دوز قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش را کاهش دهید تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود. بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر عوارض جانبی از جمله افسردگی تنفسی و آرامبخشی ارزیابی کنید. نمونه‌هایی از مهارکننده‌های کینیدین، فلوکستین، پاروکستین و بوپروپیون تأثیر بالینی CYP3A4: استفاده همزمان از قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش و مهارکننده های CYP3A4 می تواند غلظت ترامادول در پلاسما را افزایش دهد و ممکن است باعث افزایش متابولیسم از طریق CYP2D6 و سطوح بیشتر M1 شود. بیماران را برای افزایش خطر عوارض جانبی جدی از جمله تشنج و سندرم سروتونین و عوارض جانبی مرتبط با سمیت مواد افیونی از جمله دپرسیون تنفسی بالقوه کشنده، به ویژه هنگامی که یک مهارکننده پس از دوز ثابت قرص ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی مدت اضافه می شود، از نزدیک دنبال کنید. پس از قطع یک مهارکننده CYP3A4، با کاهش اثرات مهارکننده، غلظت ترامادول در پلاسما کاهش می‌یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که منجر به کاهش اثربخشی مواد افیونی و احتمالاً علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی در بیمارانی می‌شود که وابستگی فیزیکی به ترامادول ایجاد کرده‌اند. مداخله: در صورت نیاز به مصرف همزمان، کاهش دوز قرص ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود، در نظر بگیرید. بیماران و مراقبان را از این تعامل بالقوه آگاه کنید، آنها را در مورد علائم و نشانه های تشنج، سندرم سروتونین، و نشانه های افسردگی تنفسی و آرامبخشی آموزش دهید. بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر تشنج و سندرم سروتونین و علائم افسردگی تنفسی و آرامبخشی ارزیابی کنید. اگر یک مهارکننده CYP3A4 قطع شد، دوز قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود افزایش دهید و بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر علائم و نشانه های ترک مواد افیونی ارزیابی کنید. نمونه‌هایی از آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید (مانند اریترومایسین)، عوامل ضد قارچی آزول (مانند کتوکونازول)، مهارکننده‌های پروتئاز (مانند ریتوناویر) تأثیر بالینی القاکننده‌های CYP3A4: استفاده همزمان از قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش و القاء کننده های CYP3A4 می تواند غلظت پلاسمایی ترامادول را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] و در نتیجه باعث کاهش اثربخشی یا شروع سندرم ترک در بیمارانی می شود که وابستگی فیزیکی به ترامادول ایجاد کرده اند (5). . پس از قطع یک القاکننده CYP3A4، با کاهش اثرات القاکننده، غلظت ترامادول در پلاسما افزایش می‌یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که می‌تواند اثرات درمانی و عوارض جانبی را افزایش یا طولانی‌تر کند و ممکن است باعث تشنج و سندرم سروتونین و افسردگی بالقوه کشنده شود. مداخله: در صورت لزوم مصرف همزمان، افزایش دوز قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود، در نظر بگیرید. بیماران را از نظر علائم ترک مواد افیونی ارزیابی کنید. اگر القا کننده CYP3A4 قطع شد، کاهش دوز قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش را در نظر بگیرید و بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر تشنج و سندرم سروتونین و علائم دپرسیون تنفسی و آرامبخش ارزیابی کنید. بیمارانی که کاربامازپین، یک القاء کننده CYP3A4 مصرف می کنند، ممکن است اثر ضد درد ترامادول به طور قابل توجهی کاهش یابد. از آنجایی که کاربامازپین متابولیسم ترامادول را افزایش می دهد و به دلیل خطر تشنج مرتبط با ترامادول، تجویز همزمان قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش و کاربامازپین توصیه نمی شود. به عنوان مثال: ریفامپین، کاربامازپین، فنی توئین بنزودیازپین ها و سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS) تاثیر بالینی: به دلیل اثر افزودنی فارماکولوژیک، مصرف همزمان بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل، می تواند خطر افت فشار خون، افسردگی تنفسی، آرامبخشی عمیق، کما و مرگ را افزایش دهد.[به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. مداخله: تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. دوزها و مدت زمان را به حداقل مورد نیاز محدود کنید. بیماران و مراقبان را از این تعامل بالقوه آگاه کنید و آنها را در مورد علائم و نشانه های افسردگی تنفسی (از جمله آرام بخش) آموزش دهید. اگر مصرف همزمان ضمانت دارد، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.3) مراجعه کنید. به عنوان مثال: بنزودیازپین ها و سایر آرام بخش ها/ خواب آورها، ضد اضطراب ها، آرام بخش ها، شل کننده های عضلانی، داروهای بیهوشی عمومی، داروهای ضد روان پریشی، گاباپنتینوئیدها (گاباپنتین یا پره گابالین)، سایر مواد افیونی، الکل. اثرات بالینی داروهای سروتونرژیک: مصرف همزمان مواد افیونی با سایر داروهایی که بر سیستم انتقال دهنده عصبی سروتونرژیک اثر می گذارند منجر به سندرم سروتونین شده است. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. مداخله: اگر مصرف همزمان ضروری است، بیمار را به طور مکرر بررسی کنید، به ویژه در زمان شروع درمان و تنظیم دوز. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، مصرف قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش را قطع کنید. مثال ها: مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی‌نفرین (SNRIs)، داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای (TCAs)، تریپتان‌ها، آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT3، داروهایی که بر سیستم انتقال‌دهنده عصبی سروتونین تأثیر می‌گذارند (مانند، ترامادولادون عضلانی خاص، ترامادولادازپین، عضلانی خاص، میرتازاپین). سیکلوبنزاپرین، متاکسالون)، مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAO) (آنهایی که برای درمان در نظر گرفته شده اند) اختلالات روانپزشکی و همچنین سایر موارد، مانند لینزولید و متیلن بلو وریدی). مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) تأثیر بالینی: تداخلات MAOI با مواد افیونی ممکن است به صورت سندرم سروتونین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] یا سمیت مواد افیونی (مانند افسردگی تنفسی، کما) تظاهر پیدا کند. مداخله: از قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش در بیمارانی که از MAOI استفاده می کنند یا تا 14 روز پس از قطع این درمان استفاده نمی کنند. مثالها: فنلزین، ترانیل سیپرومین، آگونیست/آنتاگونیست مختلط لینزولید و ضددردهای افیونی آگونیست جزئی تأثیر بالینی: ممکن است اثر ضد دردی قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش را کاهش دهد و/یا علائم ترک را تسریع کند. مداخله: از مصرف همزمان خودداری کنید. به عنوان مثال: بوتورفانول، نالبوفین، پنتازوسین، بوپرنورفین شل‌کننده‌های عضلانی تأثیر بالینی: ترامادول ممکن است عملکرد انسداد عصبی-عضلانی شل‌کننده‌های عضلانی اسکلتی را افزایش داده و باعث افزایش درجه افسردگی تنفسی شود. مداخله: از آنجا که افسردگی تنفسی ممکن است بیشتر از حد انتظار باشد، دوز قرص ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش و/یا شل کننده عضلانی را در صورت لزوم کاهش دهید. با توجه به خطر ابتلا به افسردگی تنفسی با استفاده همزمان از شل‌کننده‌های عضلانی اسکلتی و مواد افیونی، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) مراجعه کنید. مثال‌ها: سیکلوبنزاپرین، دیورتیک‌های متاکسالون تأثیر بالینی: مواد افیونی می توانند اثربخشی دیورتیک ها را با تحریک ترشح هورمون ضد ادرار کاهش دهند. مداخله: بیماران را از نظر علائم کاهش ادرار و/یا اثرات بر فشار خون ارزیابی کنید و در صورت نیاز دوز دیورتیک را افزایش دهید. اثرات بالینی داروهای آنتی کولینرژیک: مصرف همزمان داروهای آنتی کولینرژیک ممکن است خطر احتباس ادرار و/یا یبوست شدید را افزایش دهد که ممکن است منجر به ایلئوس فلج شود. مداخله: بیماران را از نظر علائم احتباس ادرار یا کاهش تحرک معده در هنگام استفاده همزمان از قرص های ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی با داروهای آنتی کولینرژیک ارزیابی کنید. تاثیر بالینی دیگوکسین: نظارت پس از بازاریابی ترامادول گزارش های نادری از سمیت دیگوکسین را نشان داده است. مداخله: بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر علائم سمیت دیگوکسین ارزیابی کنید و در صورت نیاز دوز دیگوکسین را تنظیم کنید. تأثیر بالینی وارفارین: نظارت پس از بازاریابی ترامادول گزارش های نادری از تغییر اثر وارفارین، از جمله افزایش زمان پروترومبین را نشان داده است. مداخله: به طور مکرر زمان پروترومبین بیمارانی که وارفارین مصرف می کنند از نظر نشانه های تداخل بررسی کنید و در صورت نیاز دوز وارفارین را تنظیم کنید.

• ضددردهای افیونی آگونیست مختلط/آنتاگونیست و آگونیست جزئی: از مصرف قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش خودداری کنید زیرا ممکن است اثر ضد درد قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش را کاهش دهند یا علائم ترک را تسریع کنند. ( 5.18 , 7 )

عوارض جانبی جدی یا مهم زیر با جزئیات بیشتر در بخش‌های دیگر توضیح داده شده است:

• اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• تداخلات با بنزودیازپین ها و سایر داروهای مضعف CNS [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• سندرم ترک مواد افیونی نوزادان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• متابولیسم فوق سریع ترامادول و سایر عوامل خطر برای افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی در کودکان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• پردردی و آلودینیا ناشی از مواد مخدر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• سندرم سروتونین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]
• خودکشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]
• نارسایی آدرنال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]
• افت فشار خون شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]
• عوارض جانبی دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید]
• واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17) مراجعه کنید]
• قطع مصرف [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.18) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (≥10٪ و ≥2 x نرخ دارونما): سرگیجه، یبوست، حالت تهوع، سردرد، خواب آلودگی، گرگرفتگی، خارش، استفراغ، بی خوابی، خشکی دهان. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Macleods Pharma USA، Inc. به شماره 1-888-943-3210 یا 1-855-926-3384 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. قرص ترامادول هیدروکلراید با رهش طولانی طی مطالعات انجام شده در ایالات متحده بر روی 3108 بیمار تجویز شد که شامل چهار مطالعه دوسوکور در بیماران مبتلا به استئوآرتریت و/یا کمردرد مزمن و یک مطالعه برچسب باز در بیماران مبتلا به درد مزمن غیر بدخیم بود. در مجموع 901 بیمار 65 سال یا بیشتر بودند. فراوانی عوارض جانبی به طور کلی با دوزهای 100 میلی‌گرم به 400 میلی‌گرم در دو مطالعه تصادفی دوازده هفته‌ای، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به درد مزمن غیر بدخیم افزایش یافت (جدول 1 را ببینید). شایع ترین عوارض جانبی جدول 1 که در ≥10% و ≥2 برابر دارونما در بیماران تحت درمان با قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش رخ می دهد، سرگیجه (نه سرگیجه)، تهوع، یبوست، سردرد، خواب آلودگی، برافروختگی، خارش، خشکی دهان، و استفراغ است. جدول 1: بروز (%) بیماران با نرخ واکنش های جانبی ≥ 5% از دو مطالعه 12 هفته ای کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به درد مزمن متوسط ​​تا متوسط ​​شدید بر اساس دوز (N=1811). دارونما قرص ترامادول هیدروکلراید ترم ترجیحی MedDRA دارونما 100 میلی گرم (N=403) n (%) 200 میلی گرم (N=400) n (%) 300 میلی گرم (N=400) n (%) 400 میلی گرم (N=202) n (6Ti) (N=4) 64 (16) 81 (20) 90 (23) 57 (28) 28 (7) تهوع 61 (15) 90 (23) 102 (26) 53 (26) 32 (8) یبوست 49 (12) 68 (17) 860 (230) 860 (23) (12) 62 (16) 46 (12) 32 (16) 43 (11) خواب آلودگی 33 (8) 45 (11) 29 (7) 41 (20) 7 (2) فلاشینگ 31 (8) 40 (10) 35 (9) 32 (16) 18 (4) خارش 25 (6) 34 (9) 30 (8) 24 (29) (12) صداگذاری 34 (9) 19 (9) 11 (3) بی خوابی 26 (7) 32 (8) 36 (9) 22 (11) 13 (3) خشکی دهان 20 (5) 29 (7) 39 (10) 18 (9) 6 (2) اسهال (7) (7) (7) (7) (7) (7) (7) (7) 17 (4) آستنیا 14 (4) 24 (6) 26 (7) 13 (6) 7 (2) افت فشار خون وضعیتی 7 (2) 17 (4) 8 (2) 11 (5) 9 (2) تعریق 6 (2) 8 (2) 15 (4) 13 (6) 1 (0) بی اشتهایی 3 (1) 7 (2) 21 (5) 12 (6) 1 (0) افزایش یافته است. لیست های زیر شامل عوارض جانبی است که در جدول 1 ذکر نشده است. اختلالات چشمی: تاری دید اختلالات گوارشی: درد شکم فوقانی، سوء هاضمه، درد شکم، گلودرد اختلالات عمومی: ضعف، درد، احساس گرما، آنفولانزا مانند بیماری، افتادن، سفتی، بی حالی، تب، درد قفسه سینه عفونت ها و هجوم: نازوفارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سینوزیت، آنفولانزای معده بررسی ها: کراتین فسفوکیناز خون افزایش یافت، وزن کاهش یافت اختلالات متابولیسم و تغذیه: کاهش اشتها اختلالات اسکلتی- عضلانی، بافت همبند و استخوانی: آرترالژی، کمردرد، درد در اندام، گردن درد اختلالات سیستم عصبی: لرزش، پارستزی، کم هوشی اختلالات روانپزشکی: بی‌اعصابی، افسردگی مدیا، اضطراب، اضطراب اختلالات: عطسه، سرفه، رینوره، احتقان بینی، تنگی نفس، احتقان سینوس اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: افزایش تعریق، درماتیت اختلالات عروقی: گرگرفتگی، اتساع عروقی. اختلالات قلبی: تپش قلب، انفارکتوس میوکارد اختلالات گوش و لابیرنت: وزوز گوش، سرگیجه اختلالات گوارشی: نفخ شکم، دندان درد، یبوست تشدید شده، آپاندیسیت، پانکراتیت اختلالات عمومی: احساس لرز، ادم اندام تحتانی، لرز، تورم مفاصل، ضعف سندروم، ضعف داروها اختلالات کبدی و صفراوی: سنگ کلیه، کوله سیستیت عفونت ها و عفونت ها: سلولیت، عفونت گوش، گاستروانتریت، پنومونی، عفونت ویروسی آسیب و مسمومیت: رگ به رگ شدن مفصل، آسیب عضلانی بررسی ها: آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت، فشار خون افزایش یافت، آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت، ضربان قلب افزایش یافت، گلوکز خون افزایش یافت، تست های عملکرد کبدی غیرطبیعی اختلالات اسکلتی عضلانی، بافت همبند و استخوانی: گرفتگی عضلات، اسپاسم عضلانی، سفتی مفاصل، انقباض عضلانی، میالژی، استئوآرتریت اختلالات سیستم تشدید شده Nerv: میگرن، آرام بخش، سنکوپ، اختلال در توجه، تشدید سرگیجه اختلالات روانپزشکی: خلق سرخوشی، تحریک پذیری، کاهش میل جنسی، اختلال خواب، بیقراری، بی نظمی، رویاهای غیرطبیعی اختلالات کلیوی و ادراری: مشکل در اجابت مزاج، تکرر ادرار، مدیای ادراری، تشدید ادراری، تشدید ادرار اختلالات: خمیازه اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: کوفتگی، پیلوارکشن، لجن، تعریق شبانه، کهیر اختلالات عروقی: تشدید فشار خون، فشار خون بالا، ایسکمی محیطی. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. سندرم سروتونین: مواردی از سندرم سروتونین، یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی، در طول مصرف همزمان مواد افیونی با داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. نارسایی آدرنال: مواردی از نارسایی آدرنال با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. آنافیلاکسی: آنافیلاکسی با ترکیبات موجود در قرص های ترامادول هیدروکلراید طولانی رهش گزارش شده است. کمبود آندروژن: موارد کمبود آندروژن با استفاده از مواد افیونی برای مدت طولانی رخ داده است. [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. پردردی و آلوداینیا: مواردی از پردردی و آلوداینیا با درمان با مواد افیونی با هر مدت زمانی گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. طولانی شدن QT/تورساد د پوینتز: مواردی از طولانی شدن QT و/یا تورساد د پونتس با استفاده از ترامادول گزارش شده است. بسیاری از این موارد در بیمارانی که از داروی دیگری با برچسب طولانی شدن QT استفاده می‌کردند، در بیمارانی که یک عامل خطر برای طولانی‌شدن QT داشتند (مانند هیپوکالمی)، یا در تنظیم بیش از حد دوز گزارش شد. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: هیپوناترمی: موارد هیپوناترمی شدید و/یا SIADH در بیمارانی که ترامادول مصرف می‌کنند، اغلب در زنان بالای 65 سال و در هفته اول درمان گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.20) مراجعه کنید]. هیپوگلیسمی: مواردی از هیپوگلیسمی در بیمارانی که ترامادول مصرف می کنند گزارش شده است. بیشتر گزارش‌ها در بیماران با عوامل خطر مستعد کننده، از جمله دیابت یا نارسایی کلیوی، یا در بیماران مسن بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.21) مراجعه کنید]. اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED): موارد OIED در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است، و ممکن است در بیمارانی که دوزهای بالاتری از مواد افیونی مصرف می کنند، و/یا در بیمارانی که مدت طولانی تر از مواد افیونی مصرف می کنند، بیشتر رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید]. واکنش‌های نامطلوب ناشی از مطالعات مشاهده‌ای یک مطالعه کوهورت مشاهده‌ای آینده‌نگر خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده را در بیمارانی که شروع به استفاده طولانی‌مدت از مسکن‌های افیونی Schedule II بین سال‌های 2017 تا 2021 کرده‌اند، برآورد کرد. شرکت کنندگان در مطالعه که در یک یا چند تجزیه و تحلیل گنجانده شده بودند حداقل به مدت یک سال در برنامه های بیمه یا سیستم های بهداشتی انتخاب شده ثبت نام کرده بودند، حداقل یک پیامد را در ابتدا نداشتند، حداقل تعداد ارزیابی های بعدی را تکمیل کردند، و یا: 1) نسخه های ضددرد اپیوئیدی طولانی مدت/طولانی اثر را طی یک دوره 90 روزه پر کردند (978=n). یا 2) هر گونه نسخه ضددرد مواد افیونی جدول II را که حداقل 70 روز از 90 روز را پوشش می دهد (1244=n) پر کرده است. آنهایی که شامل می شوند نیز در 6 ماه گذشته هیچ گونه مواد افیونی واجد شرایط را توزیع نکرده بودند. بیش از 12 ماه:

• تقریباً 1٪ تا 6٪ از شرکت کنندگان در دو گروه به تازگی معیارهای اعتیاد را برآورده کردند، همانطور که با دو معیار مبتنی بر مصاحبه معتبر اختلال مصرف مواد افیونی متوسط ​​تا شدید بر اساس معیارهای راهنمای تشخیصی و آماری اختلالات روانی، نسخه پنجم (DSM-5) و معیارهای ارزیابی شد.
• approximately 9% and 22% of participants across the two cohorts newly met criteria for prescription opioid abuse and misuse [defined in Drug Abuse and Dependence ( 9.2 )] , respectively, as measured with a validated self-reported instrument. A retrospective, observational cohort study estimated the risk of opioid-involved overdose or opioid overdose-related death in patients with new long-term use of Schedule II opioid analgesics from 2006 through 2016 (n=220,249). Included patients had been enrolled in either one of two commercial insurance programs, one managed care program, or one Medicaid program for at least 9 months. New long-term use was defined as having Schedule II opioid analgesic prescriptions covering at least 70 days’ supply over the 3 months prior to study entry and none during the preceding 6 months. Patients were excluded if they had an opioid-involved overdose in the 9 months prior to study entry. Overdose was measured using a validated medical code-based algorithm with linkage to the National Death Index database. The 5-year cumulative incidence estimates for opioid-involved overdose or opioid overdose-related death ranged from approximately 1.5% to 4% across study sites, counting only the first event during follow-up. Approximately 17% of first opioid overdoses observed over the entire study period (5-11 years, depending on the study site) were fatal. Higher baseline opioid dose was the strongest and most consistent predictor of opioid-involved overdose or opioid overdose-related death. Study exclusion criteria may have selected patients at lower risk of overdose, and substantial loss to follow-up (approximately 80%) also may have biased estimates. The risk estimates from the studies described above may not be generalizable to all patients receiving opioid analgesics, such as those with exposures shorter or longer than the duration evaluated in the studies.

9.1 Controlled Substance Tramadol hydrochloride extended-release tablet contains tramadol, a scheduled IV controlled substance.

9.2 Abuse Tramadol hydrochloride extended-release tablet contains tramadol, a substance with high potential for misuse and abuse, which can lead to the development of substance use disorder, including addiction [see Warnings and Precautions ( 5.1 )]. Misuse is the intentional use, for therapeutic purposes, of a drug by an individual in a way other than prescribed by a healthcare provider or for whom it was not prescribed. Abuse is the intentional, non-therapeutic use of a drug, even once, for its desirable psychological or physiological effects. Drug addiction is a cluster of behavioral, cognitive, and physiological phenomena that may include a strong desire to take the drug, difficulties in controlling drug use (e.g., continuing drug use despite harmful consequences, giving a higher priority to drug use than other activities and obligations), and possible tolerance or physical dependence. Misuse and abuse of tramadol hydrochloride extended-release tablet increases risk of overdose, which may lead to central nervous system and respiratory depression, hypotension, seizures, and death. The risk is increased with concurrent abuse of tramadol hydrochloride extended-release tablet with alcohol and/or other CNS depressants. Abuse of and addiction to opioids in some individuals may not be accompanied by concurrent tolerance and symptoms of physical dependence. In addition, abuse of opioids can occur in the absence of addiction. All patients treated with opioids require careful and frequent reevaluation for signs of misuse, abuse, and addiction, because use of opioid analgesic products carries the risk of addiction even under appropriate medical use. Patients at high risk of tramadol hydrochloride extended-release tablet abuse include those with a history of prolonged use of any opioid, including products containing tramadol, those with a history of drug or alcohol abuse, or those who use tramadol hydrochloride extended-release tablet in combination with other abused drugs. “Drug-seeking” behavior is very common in persons with substance use disorders. Drug-seeking tactics include emergency calls or visits near the end of office hours, refusal to undergo appropriate examination, testing, or referral, repeated “loss” of prescriptions, tampering with prescriptions, and reluctance to provide prior medical records or contact information for other treating healthcare provider(s). “Doctor shopping” (visiting multiple prescribers to obtain additional prescriptions) is common among people who abuse drugs and people with substance use disorder. Preoccupation with achieving adequate pain relief can be appropriate behavior in a patient with inadequate pain control. Tramadol hydrochloride extended-release tablets, like other opioids, can be diverted for nonmedical use into illicit channels of distribution. Careful record-keeping of prescribing information, including quantity, frequency, and renewal requests, as required by state and federal law, is strongly advised. Proper assessment of the patient, proper prescribing practices, periodic reevaluation of therapy, and proper dispensing and storage are appropriate measures that help to limit abuse of opioid drugs. Risks Specific to Abuse of Tramadol Hydrochloride Extended-Release Tablets Abuse of tramadol hydrochloride extended-release tablets poses a risk of overdose and death. This risk is increased with concurrent use of tramadol hydrochloride extended-release tablets with alcohol and/or other CNS depressants .[see Warnings and Precautions ( 5.1 , 5.3 ), Drug Interactions ( 7 )]. Tramadol hydrochloride extended-release tablets are approved for oral use only. Inappropriate intravenous, intramuscular, or subcutaneous use of tramadol hydrochloride extended-release tablets can result in death, local tissue necrosis, infection, pulmonary granulomas, increased risk of endocarditis, and valvular heart injury, and embolism. With parenteral abuse the inactive ingredients can result in local tissue necrosis, infection, pulmonary granulomas, increased risk of endocarditis and valvular heart injury, embolism, and death. Parenteral drug abuse is commonly associated with transmission of infectious diseases such as hepatitis and HIV.

9.3 Dependence Both tolerance and physical dependence can develop during use of opioid therapy. Tolerance is a physiological state characterized by a reduced response to a drug after repeated administration (i.e., a higher dose of a drug is required to produce the same effect that was once obtained at a lower dose). Physical dependence is a state that develops as a result of a physiological adaptation in response to repeated drug use, manifested by withdrawal signs and symptoms after abrupt discontinuation or a significant dose reduction of a drug. Withdrawal may be precipitated through the administration of drugs with opioid antagonist activity (e.g., naloxone, nalmefene), mixed agonist/antagonist analgesics (e.g., pentazocine, butorphanol, nalbuphine), or partial agonists (e.g., buprenorphine). Physical dependence may not occur to a clinically significant degree until after several days to weeks of continued use. Do not rapidly reduce or abruptly discontinue tramadol hydrochloride extended-release tablets in a patient physically dependent on opioids. Rapid reduction or abrupt discontinuation of tramadol hydrochloride extended-release tablets in a patient physically dependent on opioids may lead to serious withdrawal symptoms, uncontrolled pain, and suicide. Rapid reduction or abrupt discontinuation has also been associated with attempts to find other sources of opioid analgesics, which may be confused with drug-seeking for abuse. When discontinuing tramadol hydrochloride extended-release tablets, gradually taper the dosage using a patient-specific plan that considers the following: the dose of tramadol hydrochloride extended-release tablets the patient has been taking, the duration of treatment, and the physical and psychological attributes of the patient. To improve the likelihood of a successful taper and minimize withdrawal symptoms, it is important that the opioid tapering schedule is agreed upon by the patient. In patients taking opioids for an extended period of time at high doses, ensure that a multimodal approach to pain management, including mental health support (if needed), is in place prior to initiating an opioid analgesic taper [see Dosage and Administration ( 2.1 ), and Warnings and Precautions ( 5.18 )]. Infants born to mothers physically dependent on opioids will also be physically dependent and may exhibit respiratory difficulties and withdrawal signs [see Use in Specific Populations ( 8.1 )].

• Pregnancy : May cause fetal harm. ( 8.1 )
• Lactation : Breastfeeding not recommended. ( 8.2 )
• Severe Hepatic or Renal Impairment : Use not recommended. ( 8.6 , 8.7 )

8.1 Pregnancy Risk Summary Use of opioid analgesics for an extended period of time during pregnancy may cause neonatal opioid withdrawal syndrome [see Warnings and Precautions (5.4)]. Available data with tramadol hydrochloride extended-release tablets in pregnant women are insufficient to inform a drug-associated risk for major birth defects and miscarriage. In animal reproduction studies, tramadol administration during organogenesis decreased fetal weights and reduced ossification in mice, rats, and rabbits at 1.4, 0.6, and 3.6 times the maximum recommended human daily dosage (MRHD). Tramadol decreased pup body weight and increased pup mortality at 1.2 and 1.9 times the MRHD [see Data]. Based on animal data, advise pregnant women of the potential risk to a fetus. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Use of opioid analgesics for an extended period of time during pregnancy for medical or nonmedical purposes can result in physical dependence in the neonate and neonatal opioid withdrawal syndrome shortly after birth. Neonatal opioid withdrawal syndrome presents as irritability, hyperactivity and abnormal sleep pattern, high pitched cry, tremor, vomiting, diarrhea, and failure to gain weight. The onset, duration, and severity of neonatal opioid withdrawal syndrome vary based on the specific opioid used, duration of use, timing and amount of last maternal use, and rate of elimination of the drug by the newborn. Observe newborns for symptoms and signs of neonatal opioid withdrawal syndrome and manage accordingly [see Warnings and Precautions (5.4)]. Neonatal seizures, neonatal withdrawal syndrome, fetal death and stillbirth have been reported with tramadol during post-approval use of tramadol immediate-release products. Labor or Delivery Opioids cross the placenta and may produce respiratory depression and psycho-physiologic effects in neonates. An opioid overdose reversal agent, such as naloxone or nalmefene, must be available for reversal of opioid-induced respiratory depression in the neonate. Tramadol hydrochloride extended-release tablets are not recommended for use in pregnant women during or immediately prior to labor, when use of shorter-acting analgesics or other analgesic techniques are more appropriate. Opioid analgesics, including tramadol hydrochloride extended-release tablets, can prolong labor through actions which temporarily reduce the strength, duration, and frequency of uterine contractions. However, this effect is not consistent and may be offset by an increased rate of cervical dilation, which tends to shorten labor. Monitor neonates exposed to opioid analgesics during labor for signs of excess sedation and respiratory depression. Tramadol has been shown to cross the placenta. The mean ratio of serum tramadol in the umbilical veins compared to maternal veins was 0.83 for 40 women given tramadol during labor. The effect of tramadol hydrochloride extended-release tablets, if any, on the later growth, development, and functional maturation of the child is unknown. Data Animal Data Tramadol has been shown to be embryotoxic and fetotoxic in mice, (120 mg/kg), rats (25 mg/kg) and rabbits (75 mg/kg) at maternally toxic dosages, but was not teratogenic at these dose levels. These doses on a mg/m2 basis are 1.9, 0.8, and 4.9 times the maximum recommended human daily dosage (MRHD) for mouse, rat and rabbit, respectively. No drug-related teratogenic effects were observed in progeny of mice (up to 140 mg/kg), rats (up to 80 mg/kg) or rabbits (up to 300 mg/kg) treated with tramadol by various routes. Embryo and fetal toxicity consisted primarily of decreased fetal weights, decreased skeletal ossification, and increased supernumerary ribs at maternally toxic dose levels. Transient delays in developmental or behavioral parameters were also seen in pups from rat dams allowed to deliver. Embryo and fetal lethality were reported only in one rabbit study at 300 mg/kg, a dose that would cause extreme maternal toxicity in the rabbit. The dosages listed for mouse, rat, and rabbit are 2.3, 2.6, and 19 times the MRHD, respectively. Tramadol was evaluated in pre- and post-natal studies in rats. Progeny of dams receiving oral (gavage) dose levels of 50 mg/kg (1.6 times the MRHD) or greater had decreased weights, and pup survival was decreased early in lactation at 80 mg/kg (2.6 times the MRHD).

8.2 Lactation Risk Summary Tramadol hydrochloride extended-release tablets are not recommended for obstetrical preoperative medication or for post-delivery analgesia in nursing mothers because its safety in infants and newborns has not been studied. Tramadol and its metabolite, O-desmethyl tramadol (M1), are present in human milk. There is no information on the effects of the drug on the breastfed infant or the effects of the drug on milk production. The M1 metabolite is more potent than tramadol in mu opioid receptor binding [see Clinical Pharmacology (12.1)]. Published studies have reported tramadol and M1 in colostrum with administration of tramadol to nursing mothers in the early post-partum period. Women who are ultra-rapid metabolizers of tramadol may have higher than expected serum levels of M1, potentially leading to higher levels of M1 in breast milk that can be dangerous in their breastfed infants. In women with normal tramadol metabolism, the amount of tramadol secreted into human milk is low and dose-dependent. Because of the potential for serious adverse reactions, including excess sedation and respiratory depression in a breastfed infant, advise patients that breastfeeding is not recommended during treatment with tramadol hydrochloride extended-release tablets. Clinical Considerations Monitor infants exposed to tramadol hydrochloride through breast milk for excess sedation and respiratory depression. Withdrawal symptoms can occur in breastfed infants when maternal administration of an opioid analgesic is stopped, or when breast-feeding is stopped. Data Following a single IV 100 mg dose of tramadol, the cumulative excretion in breast milk within 16 hours post dose was 100 mcg of tramadol (0.1% of the maternal dose) and 27 mcg of M1.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Infertility Use of opioids for an extended period of time may cause reduced fertility in females and males of reproductive potential. It is not known whether these effects on fertility are reversible [see Adverse Reactions (6.2), Clinical Pharmacology (12.2), Nonclinical Toxicology (13.1)].

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of tramadol hydrochloride extended-release tablets in pediatric patients have not been established. Life-threatening respiratory depression and death have occurred in children who received tramadol [see Warnings and Precautions (5.6)] . In some of the reported cases, these events followed tonsillectomy and/or adenoidectomy, and one of the children had evidence of being an ultra-rapid metabolizer of tramadol (i.e., multiple copies of the gene for cytochrome P450 isoenzyme 2D6). Children with sleep apnea may be particularly sensitive to the respiratory depressant effects of tramadol. Because of the risk of life-threatening respiratory depression and death:

• Tramadol hydrochloride extended-release tablets are contraindicated for all children younger than 12 years of age [see Contraindications (4)].
• Tramadol hydrochloride extended-release tablets are contraindicated for post-operative management in pediatric patients younger than 18 years of age following tonsillectomy and/or adenoidectomy [see Contraindications (4)].
• Avoid the use of tramadol hydrochloride extended-release tablets in adolescents 12 to 18 years of age who have other risk factors that may increase their sensitivity to the respiratory depressant effects of tramadol unless the benefits outweigh the risks. Risk factors include conditions associated with hypoventilation, such as postoperative status, obstructive sleep apnea, obesity, severe pulmonary disease, neuromuscular disease, and concomitant use of other medications that cause respiratory depression. [see Warnings and Precautions (5.6)].

8.5 Geriatric Use Nine-hundred-one elderly (65 years of age or older) subjects were exposed to tramadol hydrochloride extended-release tablets in clinical trials. Of those subjects, 156 were 75 years of age and older. In general, higher incidence rates of adverse events were observed for patients older than 65 years of age compared with patients 65 years and younger, particularly for the following adverse events: constipation, fatigue, weakness, postural hypotension and dyspepsia. For this reason, tramadol hydrochloride extended-release tablets should be used with caution in patients over 65 years of age, and with even greater caution in patients older than 75 years of age [see Dosage and Administration ( 2.5 ), Clinical Pharmacology ( 12.3 )]. Respiratory depression is the chief risk for elderly patients treated with opioids and has occurred after large initial doses were administered to patients who were not opioid-tolerant or when opioids were co-administered with other agents that depress respiration. Titrate the dosage of tramadol hydrochloride extended-release tablets slowly in geriatric patients and frequently reevaluate the patient for signs of central nervous system and respiratory depression [see Warnings and Precautions ( 5.12 )]. Tramadol is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection, and it may be useful to regularly evaluate renal function.

8.6 Hepatic Impairment Metabolism of tramadol and M1 is reduced in patients with advanced cirrhosis of the liver. Tramadol hydrochloride extended-release tablet has not been studied in patients with severe hepatic impairment. The limited availability of dose strengths and once daily dosing of tramadol hydrochloride extended-release tablets do not permit the dosing flexibility required for safe use in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C). Therefore, tramadol hydrochloride extended-release tablets should not be used in patients with severe hepatic impairment [see Clinical Pharmacology (12.3)].

8.7 Renal Impairment Impaired renal function results in a decreased rate and extent of excretion of tramadol and its active metabolite, M1. Tramadol hydrochloride extended-release tablet has not been studied in patients with severe renal impairment (CL cr < 30 mL/min). The limited availability of dose strengths and once daily dosing of tramadol hydrochloride extended-release tablets do not permit the dosing flexibility required for safe use in patients with severe renal impairment (Child-Pugh Class C). Therefore, tramadol hydrochloride extended-release tablets should not be used in patients with severe renal impairment [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )].

12.1 Mechanism of Action Tramadol hydrochloride extended-release tablet contains tramadol, an opioid agonist and an inhibitor of reuptake of norepinephrine and serotonin. Although the mode of action of tramadol is not completely understood, the analgesic effect of tramadol is believed to be due to both binding to μ- opioid receptors and weak inhibition of reuptake of norepinephrine and serotonin. Opioid activity of tramadol is due to both low affinity binding of the parent compound and higher affinity binding of the O-desmethyl metabolite M1 to μ-opioid receptors. In animal models, M1 is up to 6 times more potent than tramadol in producing analgesia and 200 times more potent in μ-opioid binding. Tramadol-induced analgesia is only partially antagonized by the opioid antagonist naloxone in several animal tests. The relative contribution of both tramadol and M1 to human analgesia is dependent upon the plasma concentrations of each compound. Tramadol has been shown to inhibit reuptake of norepinephrine and serotonin in vitro , as have some other opioid analgesics. These mechanisms may contribute independently to the overall analgesic profile of tramadol. Apart from analgesia, tramadol administration may produce a constellation of symptoms (including dizziness, somnolence, nausea, constipation, sweating and pruritus) similar to that of other opioids. In contrast to morphine, tramadol has not been shown to cause histamine release. At therapeutic doses, tramadol has no effect on heart rate, left-ventricular function, or cardiac index. Orthostatic hypotension has been observed.

12.2 Pharmacodynamics Effects on the Central Nervous System Tramadol produces respiratory depression by direct action on brain stem respiratory centers. The respiratory depression involves a reduction in the responsiveness of the brain stem respiratory centers to both increases in carbon dioxide tension and electrical stimulation. Tramadol causes miosis, even in total darkness. Pinpoint pupils are a sign of opioid overdose but are not pathognomonic (e.g., pontine lesions of hemorrhagic or ischemic origins may produce similar findings). Marked mydriasis rather than miosis may be seen due to hypoxia in overdose situations. Effects on the Gastrointestinal Tract and Other Smooth Muscle Tramadol causes a reduction in motility associated with an increase in smooth muscle tone in the antrum of the stomach and duodenum. Digestion of food in the small intestine is delayed and propulsive contractions are decreased. Propulsive peristaltic waves in the colon are decreased, while tone may be increased to the point of spasm, resulting in constipation. Other opioid-induced effects may include a reduction in biliary and pancreatic secretions, spasm of sphincter of Oddi, transient elevations in serum amylase, and opioid-induced esophageal dysfunction (OIED). Effects on the Cardiovascular System Tramadol produces peripheral vasodilation, which may result in orthostatic hypotension or syncope. Manifestations of histamine release and/or peripheral vasodilation may include pruritus, flushing, red eyes, sweating, and/or orthostatic hypotension. The effect of oral tramadol on the QTcF interval was evaluated in a double-blind, randomized, four-way crossover, placebo- and positive- (moxifloxacin) controlled study in 68 adult male and female healthy subjects. At a 600 mg/day dose (1.5-fold the maximum immediate-release daily dose), the study demonstrated no significant effect on the QTcF interval. Effects on the Endocrine System Opioids inhibit the secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH), cortisol, and luteinizing hormone (LH) in humans [see Adverse Reactions (6.2)]. They also stimulate prolactin, growth hormone (GH) secretion, and pancreatic secretion of insulin and glucagon. Use of opioids for an extended period of time may influence the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, leading to androgen deficiency that may manifest as low libido, impotence, erectile dysfunction, amenorrhea, or infertility. The causal role of opioids in the clinical syndrome of hypogonadism is unknown because the various medical, physical, lifestyle, and psychological stressors that may influence gonadal hormone levels have not been adequately controlled for in studies conducted to date [see Adverse Reactions (6.2)]. Effects on the Immune System Opioids have been shown to have a variety of effects on components of the immune system in in vitro and animal models. The clinical significance of these findings is unknown. Overall, the effects of opioids appear to be modestly immunosuppressive. Concentration–Efficacy Relationships The minimum effective analgesic concentration will vary widely among patients, especially among patients who have been previously treated with opioid agonists. The minimum effective analgesic concentration of tramadol for any individual patient may increase over time due to an increase in pain, the development of a new pain syndrome, and/or the development of analgesic tolerance [see Dosage and Administration (2.1)]. Concentration–Adverse Reaction Relationships There is a relationship between increasing tramadol plasma concentration and increasing frequency of dose-related opioid adverse reactions such as nausea, vomiting, CNS effects, and respiratory depression. In opioid-tolerant patients, the situation may be altered by the development of tolerance to opioid-related adverse reactions [see Dosage and Administration (2.1, 2.3)].

12.3 Pharmacokinetics The analgesic activity of tramadol is due to both parent drug and the M1 metabolite. Tramadol hydrochloride extended-release tablet is administered as a racemate and both the [-] and [+] forms of both tramadol and M1 are detected in the circulation. The pharmacokinetics of tramadol hydrochloride extended-release tablets are approximately dose-proportional over a 100 to 400 mg dose range in healthy subjects. The observed tramadol AUC values for the 400-mg dose were 26% higher than predicted based on the AUC values for the 200-mg dose. The clinical significance of this finding has not been studied and is not known. Absorption In healthy subjects, the bioavailability of a tramadol hydrochloride extended-release 200 mg tablet administered once daily relative to a 50 mg immediate-release (IR) tablet (tramadol hydrochloride) administered every six hours was approximately 85 to 90%. Consistent with the extended-release nature of the formulation, there is a lag time in drug absorption following tramadol hydrochloride extended-release tablets administration. The mean peak plasma concentrations of tramadol and M1 after administration of tramadol hydrochloride extended-release tablets to healthy volunteers are attained at about 12 h and 15 h, respectively, after dosing (see Table 3 and Figure 1). Following administration of the tramadol hydrochloride extended-release tablets, steady-state plasma concentrations of both tramadol and M1 are achieved within four days with once daily dosing. The mean (%CV) pharmacokinetic parameter values for tramadol hydrochloride extended-release tablets 200 mg administered once daily and tramadol HCl IR (tramadol hydrochloride) 50 mg administered every six hours are provided in Table 3. Table 3: Mean (%CV) Steady-State Pharmacokinetic Parameter Values (n=32) Pharmacokinetic Parameter Tramadol M1 Metabolite Tramadol Hydrochloride Extended-Release 200-mg Tablet Once-Daily Tramadol Hydrochloride 50-mg Tablet Every 6 Hours Tramadol Hydrochloride Extended-Release 200-mg Tablet Once-Daily Tramadol Hydrochloride 50-mg Tablet Every 6 Hours AUC 0 to 24 (ng∙h/mL) 5975 (34) 6613 (27 1890 (25) 2095 (26) C max (ng/mL 335 (35) 383 (21) 95 (24) 104 (24) C min (ng/mL) 187 (37) 228 (32) 69 (30) 82 (27) T max (h) 12 (27) 1.5 (42) 15 (27) 1.9 (57) % Fluctuation 61 (57) 59 (35) 34 (72) 26 (47) AUC 0 to 24 : Area Under the Curve in a 24-hour dosing interval; C max : Peak Concentration in a 24- hour dosing interval; C min : Trough Concentration in a 24-hour dosing interval; T max : Time to Peak Concentration Figure 1: Mean Steady-State Tramadol (a) and M1 (b) Plasma Concentrations on Day 8 Post Dose after Administration of 200 mg Tramadol Hydrochloride Extended-Release Tablets Once-Daily and 50 mg Tramadol Hydrochloride Tablets Every 6 Hours. Food Effects After a single dose administration of 200 mg tramadol hydrochloride extended-release tablet with a high fat meal, the C max and AUC 0 to ∞ of tramadol decreased 28% and 16%, respectively, compared to fasting conditions. Mean T max was increased by 3 hr (from 14 hr under fasting conditions to 17 hr under fed conditions). While tramadol hydrochloride extended-release tablets may be taken without regard to food, it is recommended that it be taken in a consistent manner [see Dosage and Administration (2.1)]. Distribution The volume of distribution of tramadol was 2.6 and 2.9 L/kg in male and female subjects, respectively, following a 100-mg intravenous dose. The binding of tramadol to human plasma proteins is approximately 20% and binding also appears to be independent of concentration up to 10 mcg/mL. Saturation of plasma protein binding occurs only at concentrations outside the clinically relevant range. Elimination Tramadol is eliminated primarily through metabolism by the liver and the metabolites are eliminated primarily by the kidneys. The mean terminal plasma elimination half-lives of racemic tramadol and racemic M1 after administration of tramadol hydrochloride extended-release tablets are approximately 7.9 and 8.8 hours, respectively. Metabolism Tramadol is extensively metabolized after oral administration. The metabolic pathways appear to be N – demethylation (mediated by CYP3A4 and CYP2D6), O – demethylation (mediated by CYP2D6) and glucuronidation or sulfation in the liver. The CYP2D6 metabolite, O-desmethyl tramadol, (denoted M1) is observed to be 6 times more potent than tramadol in producing analgesia and 200 times more potent in μ-opioid binding in animal models. Excretion Approximately 30% of the dose is excreted in the urine as unchanged drug, whereas 60% of the dose is excreted as metabolites. The remainder is excreted either as unidentified or as unextractable metabolites. Special Populations Hepatic Impairment Pharmacokinetics of tramadol was studied in patients with mild or moderate hepatic impairment after receiving multiple doses of tramadol hydrochloride extended-release tablets 100 mg. The exposure of (+)- and (-)-tramadol was similar in mild and moderate hepatic impairment patients in comparison to patients with normal hepatic function. However, exposure of active metabolite (+)- and (-)-M1 decreased ~50% with increased severity of the hepatic impairment (from normal to mild and moderate). The pharmacokinetics of tramadol after the administration of tramadol hydrochloride extended-release tablets has not been studied in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C). After the administration of tramadol IR tablets to patients with advanced cirrhosis of the liver, tramadol exposure was increased and the tramadol and M1 half-lives were longer than patients with normal hepatic function [see Use in Specific Populations (8.6)]. Renal Impairment Impaired renal function results in a decreased rate and extent of excretion of tramadol and its active metabolite, M1. The pharmacokinetics of tramadol were studied in patients with mild or moderate renal impairment after receiving multiple doses of tramadol hydrochloride extended-release tablets 100 mg. There is no consistent trend observed for tramadol exposure related to renal function in patients with mild (CL cr : 50 to 80 mL/min) or moderate (CL cr : 30 to 50 mL/min) renal impairment in comparison to patients with normal renal function. However, exposure of M1 increased 20 to 40% with increased severity of the renal impairment (from normal to mild and moderate). Tramadol hydrochloride extended-release tablet has not been studied in patients with severe renal impairment (CL cr < 30 mL/min). The total amount of tramadol and M1 removed during a 4-hour dialysis period is less than 7% of the administered dose [see Use in Specific Populations (8.7)]. Sex Based on pooled multiple-dose pharmacokinetics studies for tramadol hydrochloride extended-release tablets in 166 healthy subjects (111 males and 55 females), the dose-normalized AUC values for tramadol were somewhat higher in females than in males. There was a considerable degree of overlap in values between male and female groups. Dosage adjustment based on sex is not recommended. Age: Geriatric Population The effect of age on pharmacokinetics of tramadol hydrochloride extended-release tablet has not been studied. Healthy elderly subjects aged 65 to 75 years administered an immediate-release formulation of tramadol, have plasma concentrations and elimination half-lives comparable to those observed in healthy subjects younger than 65 years of age. In subjects over 75 years, mean maximum plasma concentrations are elevated (208 vs. 162 ng/mL) and the mean elimination half-life is prolonged (7 vs. 6 hours) compared to subjects 65 to 75 years of age. Adjustment of the daily dose is recommended for patients older than 75 years [see Dosage and Administration (2.4)]. Drug Interaction Studies Potential for Tramadol to Affect Other Drugs In vitro studies indicate that tramadol is unlikely to inhibit the CYP3A4-mediated metabolism of other drugs when tramadol is administered concomitantly at therapeutic doses. Tramadol does not appear to induce its own metabolism in humans, since observed maximal plasma concentrations after multiple oral doses are higher than expected based on single-dose data. Poor/Extensive Metabolizers, CYP2D6 The formation of the active metabolite, M1, is mediated by CYP2D6, a polymorphic enzyme. Approximately 7% of the population has reduced activity of the CYP2D6 isoenzyme of cytochrome P450 metabolizing enzyme system. These individuals are “poor metabolizers” of debrisoquine, dextromethorphan and tricyclic antidepressants, among other drugs. Based on a population PK analysis of Phase 1 studies with IR tablets in healthy subjects, concentrations of tramadol were approximately 20% higher in "poor metabolizers" versus "extensive metabolizers," while M1 concentrations were 40% lower. CYP2D6 Inhibitors In vitro drug interaction studies in human liver microsomes indicate that concomitant administration with inhibitors of CYP2D6 such as fluoxetine, paroxetine, and amitriptyline could result in some inhibition of the metabolism of tramadol. Quinidine Tramadol is metabolized to active metabolite M1 by CYP2D6. Coadministration of quinidine, a selective inhibitor of CYP2D6, with tramadol hydrochloride extended-release tablets resulted in a 50 to 60% increase in tramadol exposure and a 50 to 60% decrease in M1 exposure. The clinical consequences of these findings are unknown. To evaluate the effect of tramadol, a CYP2D6 substrate on quinidine, an in vitro drug interaction study in human liver microsomes was conducted. The results from this study indicate that tramadol has no effect on quinidine metabolism [see Warnings and Precautions (5.7), Drug Interactions (7)]. CYP3A4 Inhibitors and Inducers Since tramadol is also metabolized by CYP3A4, administration of CYP3A4 inhibitors, such as ketoconazole and erythromycin, or CYP3A4 inducers, such as rifampin and St. John’s Wort, with tramadol hydrochloride extended-release tablets may affect the metabolism of tramadol leading to altered tramadol exposure [see Warnings and Precautions (5.7), Drug Interactions (7)]. Cimetidine Concomitant administration of tramadol IR tablets with cimetidine, a weak CYP3A4 inhibitor, does not result in clinically significant changes in tramadol pharmacokinetics. No alteration of the tramadol hydrochloride extended-release tablets dosage regimen with cimetidine is recommended. Carbamazepine Carbamazepine, a CYP3A4 inducer, increases tramadol metabolism. Patients taking carbamazepine may have a significantly reduced analgesic effect of tramadol. Concomitant administration of tramadol hydrochloride extended-release tablets and carbamazepine is not recommended. 505 505

The analgesic activity of tramadol is due to both parent drug and the M1 metabolite. Tramadol hydrochloride extended-release tablet is administered as a racemate and both the [-] and [+] forms of both tramadol and M1 are detected in the circulation. The pharmacokinetics of tramadol hydrochloride extended-release tablets are approximately dose-proportional over a 100 to 400 mg dose range in healthy subjects. The observed tramadol AUC values for the 400-mg dose were 26% higher than predicted based on the AUC values for the 200-mg dose. The clinical significance of this finding has not been studied and is not known. Absorption In healthy subjects, the bioavailability of a tramadol hydrochloride extended-release 200 mg tablet administered once daily relative to a 50 mg immediate-release (IR) tablet (tramadol hydrochloride) administered every six hours was approximately 85 to 90%. Consistent with the extended-release nature of the formulation, there is a lag time in drug absorption following tramadol hydrochloride extended-release tablets administration. The mean peak plasma concentrations of tramadol and M1 after administration of tramadol hydrochloride extended-release tablets to healthy volunteers are attained at about 12 h and 15 h, respectively, after dosing (see Table 3 and Figure 1). Following administration of the tramadol hydrochloride extended-release tablets, steady-state plasma concentrations of both tramadol and M1 are achieved within four days with once daily dosing. The mean (%CV) pharmacokinetic parameter values for tramadol hydrochloride extended-release tablets 200 mg administered once daily and tramadol HCl IR (tramadol hydrochloride) 50 mg administered every six hours are provided in Table 3. Table 3: Mean (%CV) Steady-State Pharmacokinetic Parameter Values (n=32) Pharmacokinetic Parameter Tramadol M1 Metabolite Tramadol Hydrochloride Extended-Release 200-mg Tablet Once-Daily Tramadol Hydrochloride 50-mg Tablet Every 6 Hours Tramadol Hydrochloride Extended-Release 200-mg Tablet Once-Daily Tramadol Hydrochloride 50-mg Tablet Every 6 Hours AUC 0 to 24 (ng∙h/mL) 5975 (34) 6613 (27 1890 (25) 2095 (26) C max (ng/mL 335 (35) 383 (21) 95 (24) 104 (24) C min (ng/mL) 187 (37) 228 (32) 69 (30) 82 (27) T max (h) 12 (27) 1.5 (42) 15 (27) 1.9 (57) % Fluctuation 61 (57) 59 (35) 34 (72) 26 (47) AUC 0 to 24 : Area Under the Curve in a 24-hour dosing interval; C max : Peak Concentration in a 24- hour dosing interval; C min : Trough Concentration in a 24-hour dosing interval; T max : Time to Peak Concentration Figure 1: Mean Steady-State Tramadol (a) and M1 (b) Plasma Concentrations on Day 8 Post Dose after Administration of 200 mg Tramadol Hydrochloride Extended-Release Tablets Once-Daily and 50 mg Tramadol Hydrochloride Tablets Every 6 Hours. Food Effects After a single dose administration of 200 mg tramadol hydrochloride extended-release tablet with a high fat meal, the C max and AUC 0 to ∞ of tramadol decreased 28% and 16%, respectively, compared to fasting conditions. Mean T max was increased by 3 hr (from 14 hr under fasting conditions to 17 hr under fed conditions). While tramadol hydrochloride extended-release tablets may be taken without regard to food, it is recommended that it be taken in a consistent manner [see Dosage and Administration (2.1)]. Distribution The volume of distribution of tramadol was 2.6 and 2.9 L/kg in male and female subjects, respectively, following a 100-mg intravenous dose. The binding of tramadol to human plasma proteins is approximately 20% and binding also appears to be independent of concentration up to 10 mcg/mL. Saturation of plasma protein binding occurs only at concentrations outside the clinically relevant range. Elimination Tramadol is eliminated primarily through metabolism by the liver and the metabolites are eliminated primarily by the kidneys. The mean terminal plasma elimination half-lives of racemic tramadol and racemic M1 after administration of tramadol hydrochloride extended-release tablets are approximately 7.9 and 8.8 hours, respectively. Metabolism Tramadol is extensively metabolized after oral administration. The metabolic pathways appear to be N – demethylation (mediated by CYP3A4 and CYP2D6), O – demethylation (mediated by CYP2D6) and glucuronidation or sulfation in the liver. The CYP2D6 metabolite, O-desmethyl tramadol, (denoted M1) is observed to be 6 times more potent than tramadol in producing analgesia and 200 times more potent in μ-opioid binding in animal models. Excretion Approximately 30% of the dose is excreted in the urine as unchanged drug, whereas 60% of the dose is excreted as metabolites. The remainder is excreted either as unidentified or as unextractable metabolites. Special Populations Hepatic Impairment Pharmacokinetics of tramadol was studied in patients with mild or moderate hepatic impairment after receiving multiple doses of tramadol hydrochloride extended-release tablets 100 mg. The exposure of (+)- and (-)-tramadol was similar in mild and moderate hepatic impairment patients in comparison to patients with normal hepatic function. However, exposure of active metabolite (+)- and (-)-M1 decreased ~50% with increased severity of the hepatic impairment (from normal to mild and moderate). The pharmacokinetics of tramadol after the administration of tramadol hydrochloride extended-release tablets has not been studied in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C). After the administration of tramadol IR tablets to patients with advanced cirrhosis of the liver, tramadol exposure was increased and the tramadol and M1 half-lives were longer than patients with normal hepatic function [see Use in Specific Populations (8.6)]. Renal Impairment Impaired renal function results in a decreased rate and extent of excretion of tramadol and its active metabolite, M1. The pharmacokinetics of tramadol were studied in patients with mild or moderate renal impairment after receiving multiple doses of tramadol hydrochloride extended-release tablets 100 mg. There is no consistent trend observed for tramadol exposure related to renal function in patients with mild (CL cr : 50 to 80 mL/min) or moderate (CL cr : 30 to 50 mL/min) renal impairment in comparison to patients with normal renal function. However, exposure of M1 increased 20 to 40% with increased severity of the renal impairment (from normal to mild and moderate). Tramadol hydrochloride extended-release tablet has not been studied in patients with severe renal impairment (CL cr < 30 mL/min). The total amount of tramadol and M1 removed during a 4-hour dialysis period is less than 7% of the administered dose [see Use in Specific Populations (8.7)]. Sex Based on pooled multiple-dose pharmacokinetics studies for tramadol hydrochloride extended-release tablets in 166 healthy subjects (111 males and 55 females), the dose-normalized AUC values for tramadol were somewhat higher in females than in males. There was a considerable degree of overlap in values between male and female groups. Dosage adjustment based on sex is not recommended. Age: Geriatric Population The effect of age on pharmacokinetics of tramadol hydrochloride extended-release tablet has not been studied. Healthy elderly subjects aged 65 to 75 years administered an immediate-release formulation of tramadol, have plasma concentrations and elimination half-lives comparable to those observed in healthy subjects younger than 65 years of age. In subjects over 75 years, mean maximum plasma concentrations are elevated (208 vs. 162 ng/mL) and the mean elimination half-life is prolonged (7 vs. 6 hours) compared to subjects 65 to 75 years of age. Adjustment of the daily dose is recommended for patients older than 75 years [see Dosage and Administration (2.4)]. Drug Interaction Studies Potential for Tramadol to Affect Other Drugs In vitro studies indicate that tramadol is unlikely to inhibit the CYP3A4-mediated metabolism of other drugs when tramadol is administered concomitantly at therapeutic doses. Tramadol does not appear to induce its own metabolism in humans, since observed maximal plasma concentrations after multiple oral doses are higher than expected based on single-dose data. Poor/Extensive Metabolizers, CYP2D6 The formation of the active metabolite, M1, is mediated by CYP2D6, a polymorphic enzyme. Approximately 7% of the population has reduced activity of the CYP2D6 isoenzyme of cytochrome P450 metabolizing enzyme system. These individuals are “poor metabolizers” of debrisoquine, dextromethorphan and tricyclic antidepressants, among other drugs. Based on a population PK analysis of Phase 1 studies with IR tablets in healthy subjects, concentrations of tramadol were approximately 20% higher in "poor metabolizers" versus "extensive metabolizers," while M1 concentrations were 40% lower. CYP2D6 Inhibitors In vitro drug interaction studies in human liver microsomes indicate that concomitant administration with inhibitors of CYP2D6 such as fluoxetine, paroxetine, and amitriptyline could result in some inhibition of the metabolism of tramadol. Quinidine Tramadol is metabolized to active metabolite M1 by CYP2D6. Coadministration of quinidine, a selective inhibitor of CYP2D6, with tramadol hydrochloride extended-release tablets resulted in a 50 to 60% increase in tramadol exposure and a 50 to 60% decrease in M1 exposure. The clinical consequences of these findings are unknown. To evaluate the effect of tramadol, a CYP2D6 substrate on quinidine, an in vitro drug interaction study in human liver microsomes was conducted. The results from this study indicate that tramadol has no effect on quinidine metabolism [see Warnings and Precautions (5.7), Drug Interactions (7)]. CYP3A4 Inhibitors and Inducers Since tramadol is also metabolized by CYP3A4, administration of CYP3A4 inhibitors, such as ketoconazole and erythromycin, or CYP3A4 inducers, such as rifampin and St. John’s Wort, with tramadol hydrochloride extended-release tablets may affect the metabolism of tramadol leading to altered tramadol exposure [see Warnings and Precautions (5.7), Drug Interactions (7)]. Cimetidine Concomitant administration of tramadol IR tablets with cimetidine, a weak CYP3A4 inhibitor, does not result in clinically significant changes in tramadol pharmacokinetics. No alteration of the tramadol hydrochloride extended-release tablets dosage regimen with cimetidine is recommended. Carbamazepine Carbamazepine, a CYP3A4 inducer, increases tramadol metabolism. Patients taking carbamazepine may have a significantly reduced analgesic effect of tramadol. Concomitant administration of tramadol hydrochloride extended-release tablets and carbamazepine is not recommended. 505 505

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Storage and Disposal: Because of the risks associated with accidental ingestion, misuse, and abuse, advise patients to store tramadol hydrochloride extended-release tablets securely, out of sight and reach of children, and in a location not accessible by others, including visitors to the home. Inform patients that leaving tramadol hydrochloride extended-release tablets unsecured can pose a deadly risk to others in the home. [see Warnings and Precautions ( 5.1 ), Drug Abuse and Dependence ( 9 )]. Advise patients and caregivers that when medicines are no longer needed, they should be disposed of promptly. Inform patients that medicine take-back options are the preferred way to safely dispose of most types of unneeded medicines. If no take back programs or DEA-registered collectors are available, instruct patients to dispose of tramadol hydrochloride extended-release tablets by following these four steps:

• Mix tramadol hydrochloride extended-release tablets (do not crush) with an unpalatable substance such as dirt, cat litter, or used coffee grounds;
• Place the mixture in a container such as a sealed plastic bag;
• Throw the container in the household trash;
• Remove all personal information on the prescription label of the empty bottle Inform patients that they can visit www.fda.gov/drugdisposal for additional information on disposal of unused medicines. Addiction, Abuse, and Misuse Inform patients that the use of tramadol hydrochloride extended-release tablets, even when taken as recommended, can result in addiction, abuse, and misuse, which can lead to overdose and death [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] . Instruct patients not to share tramadol hydrochloride extended-release tablets with others and to take steps to protect tramadol hydrochloride extended-release tablets from theft or misuse. Life-Threatening Respiratory Depression Inform patients of the risk of life-threatening respiratory depression, including information that the risk is greatest when starting tramadol hydrochloride extended-release tablets or when the dosage is increased, and that it can occur even at recommended dosages. Advise patients how to recognize respiratory depression and to seek medical attention if breathing difficulties develop. Educate patients and caregivers on how to recognize respiratory depression and emphasize the importance of calling 911 or getting emergency medical help right away in the event of a known or suspected overdose [see Warnings and Precautions ( 5.2 ), Overdosage ( 10 )]. Accidental Ingestion (or Exposure) Inform patients that accidental ingestion (or exposure), especially by (or in) children, may result in respiratory depression or death [see Warnings and Precautions ( 5.2 )]. Instruct patients to take steps to store tramadol hydrochloride extended-release tablets securely and to dispose of unused tramadol hydrochloride extended-release tablets in accordance with the local state guidelines and/or regulations. Interactions with Benzodiazepines and Other CNS Depressants Inform patients and caregivers that potentially fatal additive effects may occur if tramadol hydrochloride extended-release tablets are used with benzodiazepines or other CNS depressants, including alcohol (e.g., non-benzodiazepine sedative/hypnotics, anxiolytics, tranquilizers, muscle relaxants, general anesthetics, antipsychotics, gabapentinoids [gabapentin or pregabalin], and other opioids), and not to use these concomitantly unless supervised by a healthcare provider [see Warnings and Precautions ( 5.3 ), Drug Interactions ( 7 )]. Patient Access to an Opioid Overdose Reversal Agent for the Emergency Treatment of Opioid Overdose Inform patients and caregivers about opioid overdose reversal agents (e.g., naloxone, nalmefene). Discuss the importance of having access to an opioid overdose reversal agent, especially if the patient has risk factors for overdose (e.g., concomitant use of CNS depressants, a history of opioid use disorder, or prior opioid overdose) or if there are household members(including children) or other close contacts at risk for accidental ingestion or opioid overdose. Discuss with the patient the options for obtaining an opioid overdose reversal agent (e.g., prescription, over-the-counter, or as part of a community-based program) [see Dosage and Administration ( 2.2 ), Warnings and Precautions ( 5.3 )]. Educate patients and caregivers on how to recognize the signs and symptoms of an overdose. Explain to patients and caregivers that effects of opioid overdose reversal agents like naloxone and nalmefene are temporary, and that they must call 911 or get emergency medical help right away in all cases of known or suspected opioid overdose, even if an opioid overdose reversal agent is administered [see Overdosage ( 10 )]. Advise patients and caregivers:
• how to treat with the overdose reversal agent in the event of an opioid overdose
• to tell family and friends about the opioid overdose reversal agent, and to keep it in a place where family and friends can access it in an emergency.
• to read the Patient Information (or other educational material) that will come with their opioid overdose reversal agent. Emphasize the importance of doing this before an opioid emergency happens, so the patient and caregiver will know what to do. Ultra-Rapid Metabolism of Tramadol and Other Risk Factors for Life-threatening Respiratory Depression in Children Advise caregivers that tramadol hydrochloride extended-release tablets are contraindicated in children younger than 12 years of age and in children younger than 18 years of age following tonsillectomy and/or adenoidectomy. Advise caregivers of children 12 to 18 years of age receiving tramadol hydrochloride extended-release tablets to monitor for signs of respiratory depression [see Warnings and Precautions ( 5.6 )]. Hyperalgesia and Allodynia Inform patients and caregivers not to increase opioid dosage without first consulting a clinician. Advise patients to seek medical attention if they experience symptoms of hyperalgesia, including worsening pain, increased sensitivity to pain, or new pain [see Warnings and Precautions ( 5.21 ); Adverse Reactions ( 6.2 )]. Serotonin Syndrome Inform patients that tramadol could cause a rare but potentially life-threatening condition called serotonin syndrome, particularly during concomitant use with serotonergic drugs. Warn patients of the symptoms of serotonin syndrome and to seek medical attention right away if symptoms develop. Instruct patients to inform their healthcare provider if they are taking, or plan to take serotonergic medications [see Warnings and Precautions ( 5.9 ), Drug Interactions ( 7 )]. Seizures Inform patients that tramadol hydrochloride extended-release tablets may cause seizures with concomitant use of serotonergic agents (including SSRIs, SNRIs, and triptans) or drugs that significantly reduce the metabolic clearance of tramadol [see Warnings and Precautions ( 5.10 )]. MAOI Interaction Inform patients not to take tramadol hydrochloride extended-release tablets while using any drugs that inhibit monoamine oxidase. Patients should not start MAOIs while taking tramadol hydrochloride extended-release tablets [see Drug Interactions ( 7 )]. Important Administration Instructions Instruct patients how to properly take tramadol hydrochloride extended-release tablets, including the following:
• Tramadol hydrochloride extended-release tablets are designed to work properly only if swallowed intact. Taking cut, broken, chewed, crushed, or dissolved tramadol hydrochloride extended-release tablets can result in a fatal overdose [see Dosage and Administration ( 2.1 )].
• Advise patients not to exceed the single-dose and 24-hour dose limit and the time interval between doses, since exceeding these recommendations can result in respiratory depression, seizures, hepatic toxicity, and death. [see Dosage and Administration ( 2.1 )].
• Do not discontinue tramadol hydrochloride extended-release tablets without first discussing the need for a tapering regimen with the prescriber [see Dosage and Administration ( 2.5 )].
• Tramadol hydrochloride extended-release tablets should not be taken with alcohol-containing beverages. Important Discontinuation Instructions In order to avoid developing withdrawal symptoms, instruct patients not to discontinue tramadol hydrochloride extended-release tablets without first discussing a tapering plan with the prescriber [see Dosage and Administration ( 2.5 )]. Driving or Operating Heavy Machinery Inform patients that tramadol hydrochloride extended-release tablets may impair the ability to perform potentially hazardous activities such as driving a car or operating heavy machinery. Advise patients not to perform such tasks until they know how they will react to the medication [ see Warnings and Precautions ( 5.19 )]. Constipation Advise patients of the potential for severe constipation, including management instructions and when to seek medical attention [see Adverse Reactions ( 6 ), Clinical Pharmacology ( 12.2 )]. Adrenal Insufficiency Inform patients that opioids could cause adrenal insufficiency, a potentially life-threatening condition. Adrenal insufficiency may present with non-specific symptoms and signs such as nausea, vomiting, anorexia, fatigue, weakness, dizziness, and low blood pressure. Advise patients to seek medical attention if they experience a constellation of these symptoms [see Warnings and Precautions ( 5.13 )]. Hypotension Inform patients that tramadol hydrochloride extended-release tablets may cause orthostatic hypotension and syncope. Instruct patients how to recognize symptoms of low blood pressure and how to reduce the risk of serious consequences should hypotension occur (e.g., sit or lie down, carefully rise from a sitting or lying position) [see Warnings and Precautions ( 5.14 )]. Anaphylaxis Inform patients that anaphylaxis has been reported with ingredients contained in tramadol hydrochloride extended-release tablets. Advise patients how to recognize such a reaction and when to seek medical attention [see Contraindications ( 4 ), Warnings and Precautions ( 5.17 ), Adverse Reactions ( 6 )]. Pregnancy Neonatal Opioid Withdrawal Syndrome Inform female patients of reproductive potential that use of tramadol hydrochloride extended-release tablets for an extended period of time during pregnancy can result in neonatal opioid withdrawal syndrome, which may be life-threatening if not recognized and treated [see Warnings and Precautions ( 5.4 ), Use in Specific Populations ( 8.1 )]. Embryo-Fetal Toxicity Inform female patients of reproductive potential that tramadol hydrochloride extended-release tablets can cause fetal harm and to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [see Use in Specific Populations ( 8.1 )]. Lactation Advise women that breastfeeding is not recommended during treatment with tramadol hydrochloride extended-release tablets [see Use in Specific Populations ( 8.2 )]. Infertility Inform patients that use of opioids for an extended period of time may cause reduced fertility. It is not known whether these effects on fertility are reversible [see Adverse Reactions ( 6.2 ), Use in Specific Populations ( 8.3 )]. Manufactured for: Macleods Pharma USA, INC. Princeton, NJ 08540 Manufactured by: Macleods pharmaceuticals Ltd. Baddi, Himachal Pradesh- 174101, India Revised: December 2025