ترامادول / آپاپ

2.1 دستورالعمل های مهم دوز و تجویز قرص های ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن برای بیش از 5 روز مورد تایید نیستند. از دوز توصیه شده قرص ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن تجاوز نکنید. از مصرف همزمان قرص ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن با سایر محصولات حاوی ترامادول یا استامینوفن خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.20) مراجعه کنید]. قرص ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن باید فقط توسط متخصصان مراقبت های بهداشتی که در مورد استفاده از مواد افیونی و نحوه کاهش خطرات مرتبط با آن آگاه هستند تجویز شود. از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت زمان مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. از آنجایی که خطر مصرف بیش از حد با افزایش دوز مواد افیونی افزایش می‌یابد، تیتراسیون به دوزهای بالاتر از ترامادول هیدروکلراید و قرص استامینوفن برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آنها به اندازه کافی مؤثر نیست و مزایای مورد انتظار استفاده از دوز بالاتر مواد افیونی در آنها به وضوح بیشتر از خطرات قابل توجه است، ذخیره می‌شود. بسیاری از شرایط درد حاد (به عنوان مثال، دردی که با تعدادی از روش‌های جراحی یا آسیب‌های اسکلتی عضلانی حاد رخ می‌دهد) بیش از چند روز به یک مسکن مخدر نیاز ندارند. دستورالعمل های بالینی در مورد تجویز مواد افیونی برای برخی از شرایط درد حاد در دسترس است. در دوز و مدت زمان مورد نیاز برای مدیریت درد به اندازه کافی درد، به دلیل درد و عوامل فردی بیمار، تنوع وجود دارد. رژیم دوز را برای هر بیمار جداگانه شروع کنید، با در نظر گرفتن علت زمینه‌ای بیمار و شدت درد، درمان و پاسخ ضد درد قبلی، و عوامل خطر برای اعتیاد، سوء استفاده و استفاده نادرست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. دپرسیون تنفسی می تواند در هر زمانی در طول درمان با مواد افیونی رخ دهد، به ویژه هنگامی که شروع و بعد از آن دوز با ترامادول هیدروکلراید و قرص استامینوفن افزایش می یابد. این خطر را هنگام انتخاب دوز اولیه و هنگام تنظیم دوز در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید].

2.2 دسترسی بیمار به نالوکسان برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی در مورد در دسترس بودن نالوکسان برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی با بیمار و مراقب خود بحث کنید و نیاز بالقوه برای دسترسی به نالوکسان را در هنگام شروع و تجدید درمان با ترامادول هیدروکلراید و قرص های استامینوفن (2.5. اطلاعات مشاوره (17)]. بیماران و مراقبان را در مورد راه‌های مختلف دریافت نالوکسان که طبق الزامات یا دستورالعمل‌های دولتی تجویز و توزیع نالوکسان مجاز است (مثلاً با نسخه، مستقیماً از داروساز، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) آگاه کنید. تجویز نالوکسان را بر اساس عوامل خطر بیمار برای مصرف بیش از حد، مانند مصرف همزمان داروهای مضعف CNS، سابقه اختلال مصرف مواد افیونی یا مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید. با این حال، وجود عوامل خطر برای مصرف بیش از حد نباید از مدیریت مناسب درد در هر بیمار ممانعت کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.3) مراجعه کنید]. اگر بیمار اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر قرار گرفتن در معرض تصادفی یا مصرف بیش از حد است، تجویز نالوکسان را در نظر بگیرید.

2.3 دوز اولیه شروع درمان با ترامادول هیدروکلراید و قرص استامینوفن 2 قرص هر 4 تا 6 ساعت در صورت نیاز برای تسکین درد حداکثر تا 8 قرص در روز و در کمترین دوز لازم برای رسیدن به بی‌دردی کافی است. دوز را بر اساس پاسخ هر بیمار به دوز اولیه قرص ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن تیتر کنید.

2.4 تغییر دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، از 2 قرص در هر 12 ساعت تجاوز نکنید.

2.5 کاهش ایمن یا قطع مصرف قرص ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن در بیمارانی که ممکن است از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته باشند، مصرف ترامادول هیدروکلراید و قرص استامینوفن را به طور ناگهانی قطع نکنید. قطع سریع مسکن‌های افیونی در بیمارانی که از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته هستند منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل‌نشده و خودکشی شده است. قطع سریع دارو همچنین با تلاش برای یافتن منابع دیگر مسکن های مخدر همراه است که ممکن است با جستجوی مواد مخدر برای سوء مصرف اشتباه گرفته شود. بیماران همچنین ممکن است سعی کنند درد یا علائم ترک خود را با مواد افیونی غیرقانونی مانند هروئین و سایر مواد درمان کنند. هنگامی که تصمیم به کاهش دوز یا قطع درمان در یک بیمار وابسته به مواد افیونی که قرص ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن مصرف می‌کند، گرفته می‌شود، عوامل مختلفی باید در نظر گرفته شوند، از جمله دوز کل روزانه مواد افیونی (شامل ترامادول هیدروکلراید و قرص استامینوفن) که بیمار مصرف کرده است، مدت زمان درمان، نوع درد. تحت درمان و ویژگی های جسمی و روانی بیمار. حصول اطمینان از مراقبت مداوم از بیمار و توافق بر سر برنامه و برنامه پیگیری مناسب به طوری که اهداف و انتظارات بیمار و ارائه دهنده روشن و واقع بینانه باشد، مهم است. هنگامی که داروهای ضد درد اپیوئیدی به دلیل مشکوک به اختلال مصرف مواد قطع می شوند، بیمار را ارزیابی و درمان کنید یا برای ارزیابی و درمان اختلال مصرف مواد مراجعه کنید. درمان باید شامل رویکردهای مبتنی بر شواهد باشد، مانند درمان با کمک دارو برای اختلال مصرف مواد افیونی. بیماران پیچیده با درد همراه و اختلالات مصرف مواد ممکن است از ارجاع به متخصص سود ببرند. هیچ برنامه استانداردی برای کاهش مواد افیونی وجود ندارد که برای همه بیماران مناسب باشد. عملکرد بالینی خوب یک برنامه خاص بیمار را برای کاهش تدریجی دوز مواد افیونی دیکته می کند. برای بیمارانی که از مواد افیونی استفاده می کنند و از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته هستند، برای جلوگیری از علائم ترک، کاهش را با یک افزایش کوچک به اندازه کافی (به عنوان مثال، بیش از 10٪ تا 25٪ از کل دوز روزانه) شروع کنید، و از یک کاهش تدریجی به سمت پایین استفاده کنید. بیمارانی که برای دوره های کوتاه تری از مواد افیونی استفاده کرده اند ممکن است کاهش سریع تری را تحمل کنند. ممکن است لازم باشد که دوزهای قوت کمتری به بیمار داده شود تا یک کاهش موفقیت آمیز انجام شود. برای مدیریت درد و علائم ترک، در صورت بروز، بیمار را مرتباً ارزیابی کنید. علائم رایج ترک شامل بی قراری، اشک ریزش، رینوره، خمیازه کشیدن، تعریق، لرز، میالژی و میدریازیس است. علائم و نشانه های دیگری نیز ممکن است ایجاد شود، از جمله تحریک پذیری، اضطراب، کمردرد، درد مفاصل، ضعف، گرفتگی شکم، بی خوابی، حالت تهوع، بی اشتهایی، استفراغ، اسهال، یا افزایش فشار خون، تعداد تنفس یا ضربان قلب. در صورت بروز علائم ترک، ممکن است لازم باشد که تاپر را برای مدتی مکث کنید یا دوز ضددرد اپیوئیدی را به دوز قبلی افزایش دهید و سپس با کاهش آهسته‌تری ادامه دهید. علاوه بر این، بیماران را از نظر هرگونه تغییر در خلق و خو، ظهور افکار خودکشی یا استفاده از مواد دیگر ارزیابی کنید. هنگام مدیریت بیمارانی که مسکن های مخدر مصرف می کنند، به ویژه آنهایی که برای مدت طولانی تحت درمان قرار گرفته اند، و/یا با دوزهای بالا برای درد مزمن، اطمینان حاصل کنید که یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد، از جمله حمایت از سلامت روان (در صورت نیاز)، قبل از شروع یک کاهش درد ضددرد اپیوئیدی وجود دارد. یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد ممکن است درمان درد مزمن را بهینه کند، و همچنین به کاهش موفقیت آمیز ضددرد اپیوئیدی کمک کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.21)، سوء مصرف و وابستگی به مواد (9.3) مراجعه کنید.

5.1 اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده قرص های ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن حاوی ترامادول، یک ماده کنترل شده در جدول IV است. به عنوان یک ماده افیونی، ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن کاربران را در معرض خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده قرار می دهد [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9) مراجعه کنید. اگرچه خطر اعتیاد در هر فردی ناشناخته است، اما می تواند در بیمارانی که به طور مناسب ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن تجویز می شوند، رخ دهد. اعتیاد می تواند در دوزهای توصیه شده و در صورت سوء استفاده یا سوء استفاده از دارو رخ دهد. قبل از تجویز ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن، خطر اعتیاد، سوء مصرف یا سوء مصرف هر بیمار را ارزیابی کنید و همه بیماران دریافت کننده ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن را برای ایجاد این رفتارها و شرایط مورد ارزیابی مجدد قرار دهید. خطرات در بیماران با سابقه شخصی یا خانوادگی سوء مصرف مواد (از جمله سوء مصرف مواد مخدر یا الکل یا اعتیاد) یا بیماری روانی (مانند افسردگی اساسی) افزایش می یابد. با این حال، پتانسیل این خطرات نباید از مدیریت صحیح درد در هر بیمار ممانعت کند. برای بیماران در معرض خطر ممکن است مواد افیونی مانند ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن تجویز شود، اما استفاده در چنین بیمارانی نیاز به مشاوره شدید در مورد خطرات و استفاده صحیح از ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن همراه با ارزیابی مجدد مکرر از نظر علائم اعتیاد، سوء مصرف و سوء استفاده دارد. تجویز نالوکسان را برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. مواد افیونی برای استفاده غیرپزشکی جستجو می شوند و در معرض انحراف از استفاده قانونی تجویز شده هستند. این خطرات را هنگام تجویز یا تجویز ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن در نظر بگیرید. راهبردهای کاهش این خطرات شامل تجویز دارو در کمترین مقدار مناسب و توصیه به بیمار برای نگهداری دقیق دارو در طول دوره درمان و دفع صحیح داروی مصرف نشده است. برای اطلاع از نحوه جلوگیری و تشخیص سوء استفاده یا انحراف از این محصول، با هیئت صدور مجوز حرفه ای ایالتی یا مرجع مواد تحت کنترل دولتی تماس بگیرید.

5.2 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات، افسردگي تنفسي شديد، تهديد كننده يا كشنده حتي در صورت استفاده از مواد افيوني گزارش شده است. افسردگی تنفسی، اگر فورا تشخیص داده نشود و درمان نشود، ممکن است منجر به ایست تنفسی و مرگ شود. مدیریت افسردگی تنفسی بسته به وضعیت بالینی بیمار ممکن است شامل مشاهده دقیق، اقدامات حمایتی و استفاده از آنتاگونیست های مواد افیونی باشد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. احتباس دی اکسید کربن (CO2) ناشی از افسردگی تنفسی ناشی از مواد افیونی می تواند اثرات آرام بخش مواد افیونی را تشدید کند. در حالی که دپرسیون تنفسی جدی، تهدید کننده زندگی یا کشنده می تواند در هر زمانی در طول استفاده از ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن رخ دهد، این خطر در طول شروع درمان یا پس از افزایش دوز بیشتر است. برای کاهش خطر ابتلا به افسردگی تنفسی، دوز مناسب و تیتراسیون ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن ضروری است [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. تخمین بیش از حد دوز ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن هنگام تبدیل بیماران از یک فرآورده مخدر دیگر می تواند منجر به مصرف بیش از حد دوز کشنده در اولین دوز شود. مصرف تصادفی حتی یک دوز ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن، به ویژه توسط کودکان، می تواند منجر به افسردگی تنفسی و مرگ ناشی از مصرف بیش از حد ترامادول شود. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی آموزش دهید و بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت فوری کمک پزشکی در صورت مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک تأکید کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. مواد افیونی می توانند باعث اختلالات تنفسی مرتبط با خواب از جمله آپنه مرکزی خواب (CSA) و هیپوکسمی مرتبط با خواب شوند. مصرف مواد افیونی خطر ابتلا به CSA را به صورت وابسته به دوز افزایش می دهد. در بیمارانی که با CSA مراجعه می کنند، کاهش دوز مواد افیونی را با استفاده از بهترین شیوه ها برای کاهش اپیوئیدها در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. دسترسی بیمار به نالوکسان برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی در مورد در دسترس بودن نالوکسان برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی با بیمار و مراقب خود صحبت کنید و نیاز بالقوه برای دسترسی به نالوکسان را در هنگام شروع و تجدید درمان با ترامادول هیدروکلراید و قرص استامینوفن ارزیابی کنید. بیماران و مراقبان را در مورد راه‌های مختلف دریافت نالوکسان که طبق الزامات یا دستورالعمل‌های دولتی تجویز و توزیع نالوکسان مجاز است (مثلاً با نسخه، مستقیماً از داروساز، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) آگاه کنید. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی آموزش دهید و بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت کمک های پزشکی اورژانسی تاکید کنید، حتی اگر نالوکسان تجویز شود [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. تجویز نالوکسان را بر اساس عوامل خطر بیمار برای مصرف بیش از حد، مانند مصرف همزمان داروهای مضعف CNS، سابقه اختلال مصرف مواد افیونی یا مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید. با این حال، وجود عوامل خطر برای مصرف بیش از حد نباید از مدیریت مناسب درد در هر بیمار معینی جلوگیری کند. همچنین در صورت داشتن اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر قرار گرفتن در معرض تصادفی یا مصرف بیش از حد، تجویز نالوکسان را در نظر بگیرید. اگر نالوکسان تجویز می شود، به بیماران و مراقبان در مورد نحوه درمان با نالوکسان آموزش دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3)، مصرف بیش از حد (10) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید.

5.3 خطرات ناشی از مصرف همزمان با بنزودیازپین‌ها یا سایر داروهای مضعف CNS، آرام‌بخشی عمیق، افسردگی تنفسی، کما و مرگ ممکن است در اثر مصرف همزمان ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن با بنزودیازپین‌ها و/یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله داروهای ضدالکلی/غیر بنزودیاپین‌ها ایجاد شود. داروهای ضد اضطراب، آرام بخش، شل کننده های عضلانی، بیهوش کننده های عمومی، آنتی سایکوتیک ها، سایر مواد افیونی). به دلیل این خطرات، تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. مطالعات مشاهده‌ای نشان داده‌اند که مصرف همزمان مسکن‌های اپیوئیدی و بنزودیازپین‌ها خطر مرگ و میر ناشی از مصرف دارو را در مقایسه با استفاده از مسکن‌های مخدر به تنهایی افزایش می‌دهد. به دلیل خواص دارویی مشابه، منطقی است که خطر مشابهی را با استفاده همزمان از سایر داروهای مضعف CNS با داروهای ضد درد اپیوئیدی انتظار داشته باشیم [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. اگر تصمیم به تجویز بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS به همراه مسکن مخدر گرفته شده است، کمترین دوز موثر و حداقل مدت زمان مصرف همزمان را تجویز کنید. در بیمارانی که قبلاً مسکن اپیوئیدی دریافت می‌کنند، دوز اولیه بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS را کمتر از آنچه در غیاب یک اپیوئید نشان داده شده است تجویز کنید و بر اساس پاسخ بالینی آن را تیتر کنید. اگر در بيماري كه قبلاً بنزوديازپين يا ساير داروهاي مضعف CNS مصرف مي‌كند، داروي ضددرد شبه افيوني شروع شود، دوز اوليه كمتري از مسكن اپيوييدي را تجويز كنيد و بر اساس پاسخ باليني آن را تيتر كنيد. بیماران و مراقبان را از این تعامل بالقوه آگاه کنید و آنها را در مورد علائم و نشانه های افسردگی تنفسی (از جمله آرام بخش) آموزش دهید. اگر مصرف همزمان ضروری است، تجویز نالوکسان را برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. هنگام استفاده از ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS (از جمله الکل و داروهای غیرقانونی) به بیماران و مراقبان خود در مورد خطرات افسردگی و آرامبخشی تنفسی توصیه کنید. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که اثرات مصرف همزمان بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS مشخص نشده است، از رانندگی یا کار با ماشین آلات سنگین خودداری کنند. بیماران را از نظر خطر ابتلا به اختلالات مصرف مواد، از جمله سوء مصرف و سوء مصرف مواد افیونی، غربال کنید و به آنها در مورد خطر مصرف بیش از حد و مرگ مرتبط با استفاده از داروهای مضعف CNS اضافی از جمله الکل و داروهای غیرقانونی هشدار دهید [به تداخلات دارویی (7)، اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید.

5.4 سندرم ترک مواد افیونی نوزادان استفاده از ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن برای مدت طولانی در دوران بارداری می تواند منجر به ترک اعتیاد در نوزاد شود. سندرم ترک مواد افیونی نوزادان، بر خلاف سندرم ترک مواد افیونی در بزرگسالان، در صورت عدم شناسایی و درمان ممکن است تهدید کننده زندگی باشد و نیاز به مدیریت بر اساس پروتکل های توسعه یافته توسط متخصصان نوزادان دارد. نوزادان را از نظر علائم سندرم ترک مواد افیونی نوزادی مشاهده کنید و بر اساس آن مدیریت کنید. به زنان باردار که برای مدت طولانی از مواد افیونی استفاده می کنند در مورد خطر سندرم ترک مواد افیونی نوزادی توصیه کنید و اطمینان حاصل کنید که درمان مناسب در دسترس خواهد بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید].

5.5 استراتژی ارزیابی و کاهش خطر ضددرد مواد افیونی (REMS) برای اطمینان از اینکه مزایای مسکن های مخدر بر خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده بیشتر است، سازمان غذا و دارو (FDA) به یک استراتژی ارزیابی و کاهش خطر (REMS) برای این محصولات نیاز دارد. بر اساس الزامات REMS، شرکت‌های دارویی دارای محصولات ضددرد اپیوئیدی تایید شده باید برنامه‌های آموزشی مطابق با REMS را در اختیار ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی قرار دهند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی به شدت تشویق می شوند تا همه موارد زیر را انجام دهند: یک برنامه آموزشی مطابق با REMS ارائه شده توسط یک ارائه دهنده معتبر آموزش مداوم (CE) یا برنامه آموزشی دیگری که شامل تمام عناصر طرح آموزشی FDA برای ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی درگیر در مدیریت یا حمایت از بیماران مبتلا به درد است را تکمیل کنید. در مورد استفاده ایمن، خطرات جدی، و نگهداری و دفع مناسب مسکن های مخدر با بیماران و/یا مراقبان آنها هر بار که این داروها تجویز می شوند، بحث کنید. راهنمای مشاوره بیمار (PCG) را می توان در این پیوند دریافت کرد: www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSPCG. به بیماران و مراقبان آنها بر اهمیت خواندن راهنمای دارویی که هر بار که یک مسکن مخدر برای آنها تجویز می شود از داروساز خود دریافت می کنند، تأکید کنید. استفاده از ابزارهای دیگر را برای بهبود ایمنی بیمار، خانواده و جامعه در نظر بگیرید، مانند توافق نامه های بیمار و تجویز کننده که مسئولیت های بیمار و تجویز کننده را تقویت می کند. برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد ضددرد اپیوئیدی REMS و برای لیستی از REMS CME/CE معتبر، با شماره 1-800-503-0784 تماس بگیرید یا به www.opioidanalgesicrems.com وارد شوید. طرح FDA را می توان در www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSBlueprint یافت.

5.6 متابولیسم فوق سریع ترامادول و سایر عوامل خطر برای افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی در کودکان افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی در کودکانی که ترامادول دریافت کرده اند رخ داده است. ترامادول و کدئین بر اساس ژنوتیپ CYP2D6 (که در زیر توضیح داده شده است) در معرض تغییر متابولیسم هستند که می تواند منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض یک متابولیت فعال شود. بر اساس گزارش‌های پس از بازاریابی با ترامادول یا کدئین، کودکان کمتر از 12 سال ممکن است بیشتر در معرض اثرات تضعیف کننده تنفسی ترامادول باشند. علاوه بر این، کودکان مبتلا به آپنه انسدادی خواب که تحت درمان با مواد افیونی برای درد پس از برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی قرار می‌گیرند، ممکن است به‌ویژه به اثر تضعیف کننده تنفسی خود حساس باشند. به دلیل خطر ابتلا به افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی: ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن برای همه کودکان کمتر از 12 سال منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن برای مدیریت پس از عمل در بیماران اطفال کمتر از 18 سال به دنبال برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. از مصرف ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن در نوجوانان 12 تا 18 ساله که دارای سایر عوامل خطر هستند که ممکن است حساسیت آنها را به اثرات تضعیف کننده تنفسی ترامادول افزایش دهد، خودداری کنید، مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطرات باشد. عوامل خطر عبارتند از شرایط مرتبط با هیپوونتیلاسیون مانند وضعیت پس از عمل، آپنه انسدادی خواب، چاقی، بیماری شدید ریوی، بیماری عصبی عضلانی، و مصرف همزمان سایر داروهایی که باعث افسردگی تنفسی می شوند. همانند بزرگسالان، هنگام تجویز مواد افیونی برای نوجوانان، ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید کمترین دوز موثر را برای کوتاه ترین مدت انتخاب کنند و بیماران و مراقبان را در مورد این خطرات و علائم مصرف بیش از حد مواد افیونی آگاه کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. ترامادول مادران شیرده در معرض همان متابولیسم چندشکلی کدئین است، با متابولیسم های فوق سریع سوبستراهای CYP2D6 که به طور بالقوه در معرض سطوح تهدید کننده زندگی O-desmethyltramadol (M1) قرار دارند. حداقل یک مورد مرگ در یک نوزاد شیرخوار گزارش شد که در معرض سطوح بالای مورفین در شیر مادر قرار داشت، زیرا مادر متابولیزه کننده بسیار سریع کدئین بود. نوزادی که از یک مادر متابولیزه کننده فوق سریع شیر می دهد که ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن مصرف می کند به طور بالقوه در معرض سطوح بالای M1 قرار می گیرد و افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی را تجربه می کند. به همین دلیل، شیردهی در طول درمان با ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. تنوع ژنتیکی CYP2D6: متابولیزه کننده فوق سریع برخی از افراد ممکن است به دلیل یک ژنوتیپ خاص CYP2D6 متابولیزه کننده های فوق سریع باشند (تکثیر ژن با علامت *1/*1xN یا *1/*2xN مشخص می شود). شیوع این فنوتیپ CYP2D6 به طور گسترده ای متفاوت است و برای سفیدپوستان (اروپایی، آمریکای شمالی) 1٪ تا 10٪، برای سیاه پوستان (آمریکایی های آفریقایی تبار) 3٪ تا 4٪، برای شرق آسیایی ها (چینی، ژاپنی، کره ای) 1٪ تا 2٪ تخمین زده شده است و ممکن است بیشتر از 10٪ باشد. آفریقایی، خاورمیانه، یهودیان اشکنازی، پورتوریکویی). این افراد ترامادول را سریعتر و کاملتر از سایر افراد به متابولیت فعال آن، O-desmethyltramadol (M1) تبدیل می کنند. این تبدیل سریع منجر به بالاتر از حد انتظار سطح سرمی M1 می شود. حتی در رژیم‌های دوز نشان‌دار، افرادی که متابولیزه‌کننده‌های فوق‌العاده سریع هستند ممکن است دچار افسردگی تنفسی تهدیدکننده یا کشنده شوند یا علائم مصرف بیش از حد (مانند خواب‌آلودگی شدید، گیجی، یا تنفس کم عمق) را تجربه کنند [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. بنابراین افرادی که متابولیزورهای فوق سریع هستند نباید از ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن استفاده کنند.

5.7 خطرات تداخل با داروهای مؤثر بر ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 اثرات استفاده همزمان یا قطع سیتوکروم P450 3A4 القاء کننده، مهار کننده های 3A4، یا مهار کننده های 2D6 بر سطوح ترامادول و هیدروکلورامین کمپلکس ترامادول و M1 از ترامادول است. استفاده از القا کننده های سیتوکروم P450 3A4، مهارکننده های 3A4 یا مهارکننده های 2D6 با ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن مستلزم بررسی دقیق اثرات روی داروی مادر، ترامادول است، که یک ضعیف سروتونین و نوراپی نفرین است که مهارکننده بازجذب مجدد سروتونین و نوراپی نفرین است که مهارکننده فعال بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین است، و M-1 بازدارنده فعال است. قوی تر از ترامادول در اتصال گیرنده μ-افیونی [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7)]. خطرات مصرف همزمان یا قطع مهارکننده‌های سیتوکروم P450 2D6 استفاده همزمان از ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن با تمام مهارکننده‌های سیتوکروم P450 2D6 (مانند آمیودارون، کینیدین) ممکن است منجر به کاهش سطوح فعال ترامادول، سطح پلاسما و adol شود. کاهش قرار گرفتن در معرض M1 در بیمارانی که وابستگی فیزیکی به ترامادول ایجاد کرده‌اند، ممکن است منجر به علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی و کاهش اثربخشی شود. اثر افزایش سطح ترامادول ممکن است خطر بروز عوارض جانبی جدی از جمله تشنج و سندرم سروتونین را افزایش دهد. قطع مصرف همزمان یک مهارکننده سیتوکروم P450 2D6 ممکن است منجر به کاهش سطح پلاسمایی ترامادول و افزایش سطح متابولیت فعال M1 شود که می تواند عوارض جانبی مرتبط با سمیت مواد افیونی را افزایش یا طولانی کند و ممکن است باعث افسردگی تنفسی بالقوه کشنده شود. بیمارانی که ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن و هر مهارکننده CYP2D6 را در فواصل زمانی مکرر دریافت می‌کنند از نظر خطر عوارض جانبی جدی از جمله تشنج و سندرم سروتونین، علائم و نشانه‌هایی که ممکن است منعکس کننده سمیت مواد افیونی باشند، و ترک مواد افیونی در صورت استفاده از ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن به همراه دوبیت‌های CY2D ارزیابی کنید. تعاملات (7)]. تداخل سیتوکروم P450 3A4 استفاده همزمان از ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن با مهارکننده های سیتوکروم P450 3A4، مانند آنتی بیوتیک های ماکرولید (مانند اریترومایسین)، عوامل آزول-ضد قارچ (مثلاً، پروبیت آز، و کتوکون آز) ریتوناویر) یا قطع یک القاکننده سیتوکروم P450 3A4 مانند ریفامپین، کاربامازپین و فنی توئین، ممکن است منجر به افزایش شود. در غلظت‌های پلاسمایی ترامادول، که می‌تواند عوارض جانبی را افزایش یا طولانی‌تر کند، خطر عوارض جانبی جدی از جمله تشنج و سندرم سروتونین را افزایش می‌دهد و ممکن است باعث افسردگی تنفسی بالقوه کشنده شود. استفاده همزمان از ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن با تمام القا کننده های سیتوکروم P450 3A4 یا قطع یک مهار کننده سیتوکروم P450 3A4 ممکن است منجر به کاهش سطح ترامادول شود. این ممکن است با کاهش اثربخشی همراه باشد و در برخی بیماران ممکن است منجر به علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی شود. بیمارانی که ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن و هر مهارکننده یا القاکننده CYP3A4 را در فواصل زمانی مکرر دریافت می‌کنند از نظر خطر عوارض جانبی جدی از جمله تشنج و سندرم سروتونین، علائم و نشانه‌هایی که ممکن است منعکس‌کننده سمیت مواد افیونی و ترک مواد افیونی در هنگام استفاده از ترامادول هیدروکلراید و استامین‌ژونوفن در ترکیبات CYP3A4 باشند، ارزیابی کنید. [ببینید تداخلات دارویی (7)].

5.8 پردردی ناشی از مواد افیونی و آلودینیا پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) زمانی رخ می دهد که یک مسکن مخدر به طور متناقضی باعث افزایش درد یا افزایش حساسیت به درد شود. این شرایط با تحمل متفاوت است، که نیاز به افزایش دوز مواد افیونی برای حفظ یک اثر تعریف شده است [به وابستگی (9.3) مراجعه کنید]. علائم OIH عبارتند از (اما ممکن است محدود به آن نباشد) افزایش سطح درد با افزایش دوز مواد افیونی، کاهش سطح درد پس از کاهش دوز مواد افیونی، یا درد ناشی از محرک های معمولی غیر دردناک (آلوداینیا). این علائم تنها در صورتی ممکن است OIH را نشان دهند که هیچ مدرکی دال بر پیشرفت بیماری زمینه ای، تحمل به مواد افیونی، ترک مواد افیونی یا رفتار اعتیادآور وجود نداشته باشد. موارد OIH گزارش شده است، هم با استفاده کوتاه مدت و هم طولانی مدت از مسکن های مخدر. اگرچه مکانیسم OIH به طور کامل شناخته نشده است، مسیرهای بیوشیمیایی متعددی دخیل هستند. ادبیات پزشکی وجود یک معقول بیولوژیکی قوی بین مسکن های مخدر و OIH و آلوداینیا را نشان می دهد. اگر بیمار مشکوک به تجربه OIH است، کاهش مناسب دوز ضددرد اپیوئیدی فعلی یا چرخش مواد افیونی را به دقت در نظر بگیرید (به طور ایمن بیمار را به یک گروه دیگر از مواد افیونی تغییر دهید) [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید). هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.21)].

5.9 سمیت کبدی قرص ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن حاوی ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن است. استامینوفن با مواردی از نارسایی حاد کبد همراه بوده است که در مواقعی منجر به پیوند کبد و مرگ می شود. بیشتر موارد آسیب کبدی با استفاده از استامینوفن در دوزهای بیش از 4000 میلی گرم در روز همراه است و اغلب شامل بیش از یک محصول حاوی استامینوفن است. مصرف بیش از حد استامینوفن ممکن است عمدی برای آسیب رساندن به خود یا غیرعمدی باشد زیرا بیماران سعی می کنند تسکین درد بیشتری داشته باشند یا ناآگاهانه سایر محصولات حاوی استامینوفن را مصرف کنند. خطر نارسایی حاد کبد در افراد مبتلا به بیماری زمینه ای کبدی و در افرادی که در حین مصرف استامینوفن الکل مصرف می کنند، بیشتر است. به بیماران دستور دهید که به دنبال استامینوفن یا APAP بر روی برچسب بسته بندی باشند و از بیش از یک محصول حاوی استامینوفن استفاده نکنند. به بیماران آموزش دهید که بلافاصله پس از مصرف بیش از 4000 میلی گرم استامینوفن در روز، حتی اگر احساس خوبی دارند، به پزشک مراجعه کنند.

5.10 خطر سندرم سروتونین مواردی از سندرم سروتونین، یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی، با استفاده از ترامادول، از جمله ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن، در طول مصرف همزمان با داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. داروهای سروتونرژیک عبارتند از: مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین (SNRIs)، داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای (TCAs)، تریپتان‌ها، آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT3، داروهایی که بر روی سروتونرژیک تأثیر می‌گذارند، سیستم انتقال‌دهنده عصبی سروتونرژیک، ترازوپینون خاص (e). شل کننده ها (به عنوان مثال، سیکلوبنزاپرین، متاکسالون) و داروهایی که باعث اختلال می شوند متابولیسم سروتونین (از جمله مهارکننده‌های MAO، هم آنهایی که برای درمان اختلالات روانپزشکی در نظر گرفته شده‌اند و هم سایرین، مانند لینزولید و متیلن بلو داخل وریدی) [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. این ممکن است در محدوده دوز توصیه شده رخ دهد. علائم سندرم سروتونین ممکن است شامل تغییرات وضعیت روانی (مانند بی قراری، توهم، کما)، بی ثباتی اتونومیک (مانند تاکی کاردی، فشار خون ناپایدار، هیپرترمی)، انحرافات عصبی عضلانی (مانند بازتاب، عدم هماهنگی، سفتی)، و/یا علائم (حالت تهوع، استفراغ، روده) باشد. اسهال). شروع علائم معمولاً طی چند ساعت تا چند روز پس از مصرف همزمان رخ می دهد، اما ممکن است دیرتر از آن نیز رخ دهد. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن را قطع کنید.

5.11 افزایش خطر تشنج تشنج در بیماران دریافت کننده ترامادول در محدوده دوز توصیه شده گزارش شده است. گزارش های خود به خودی پس از بازاریابی نشان می دهد که خطر تشنج با دوزهای ترامادول بالاتر از محدوده توصیه شده افزایش می یابد. مصرف همزمان ترامادول خطر تشنج را در بیمارانی که مصرف می کنند افزایش می دهد: [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) و مهارکننده‌های بازجذب سروتونین-نوراپی‌نفرین (SNRIs) داروهای ضد افسردگی یا ضد اشتها، ضد افسردگی‌های سه حلقه‌ای (TCAs) و سایر ترکیبات سه حلقه‌ای (مانند سیکلوبنزاپرین، پرومتازین‌وییدورها و سایر واریس‌وئیدها، و غیره)، اقدامات احتیاطی (5.10)، تداخلات دارویی (7)] نورولپتیک ها، یا سایر داروهایی که تشنج را کاهش می دهند آستانه خطر تشنج همچنین ممکن است در بیماران مبتلا به صرع، کسانی که سابقه تشنج دارند، یا در بیمارانی که خطر تشنج شناخته شده (مانند ضربه به سر، اختلالات متابولیک، ترک الکل و مواد مخدر، عفونت های CNS) افزایش یابد. در مصرف بیش از حد ترامادول، تجویز نالوکسان ممکن است خطر تشنج را افزایش دهد.

5.12 خطر خودکشی ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن را برای بیمارانی که تمایل به خودکشی یا اعتیاد دارند تجویز نکنید. باید به استفاده از مسکن های غیر مخدر در بیمارانی که تمایل به خودکشی یا افسردگی دارند توجه شود [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9) مراجعه کنید. برای بیمارانی که سابقه استفاده نادرست دارند و/یا در حال حاضر داروهای فعال CNS از جمله آرام بخش، داروهای ضد افسردگی، یا الکل زیاد مصرف می کنند و بیمارانی که از اختلالات عاطفی یا افسردگی رنج می برند، با احتیاط تجویز کنید. به بیماران اطلاع دهید که از دوز توصیه شده تجاوز نکنند و مصرف الکل خود را محدود کنند [به دوز و نحوه تجویز (2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.9) مراجعه کنید.

5.13 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران سالخورده، كاككتيك يا ناتوان استفاده از ترامادول هيدروكلريد و استامينوفن در بيماران مبتلا به آسم برونشيال حاد يا شديد در شرايط كنترل نشده يا در صورت عدم وجود تجهيزات منع مصرف، مستلزم استفاده مجدد از داروها است. (4)]. بیماران مبتلا به بیماری مزمن ریوی: بیماران تحت درمان با ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن با بیماری مزمن انسدادی ریه یا کورپولمونال، و افرادی که دارای ذخیره تنفسی قابل توجهی کاهش یافته، هیپوکسی، هیپرکاپنیا، یا دپرسیون تنفسی از قبل موجود هستند، در معرض افزایش خطر کاهش نیروی تنفسی از جمله آپنه هستند، حتی در دوزهای توصیه شده از تراکولومین هیدروکلراید. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان: افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی بیشتر در بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان رخ می دهد، زیرا ممکن است در مقایسه با بیماران جوانتر و سالم تر، فارماکوکینتیک یا کلیرانس آنها تغییر کرده باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. به طور منظم بیماران را ارزیابی کنید، به ویژه هنگام شروع و تیتر کردن قرص ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن و زمانی که ترامادول هیدروکلراید و قرص استامینوفن همزمان با سایر داروهایی که تنفس را کاهش می دهند تجویز می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. روش دیگر، استفاده از مسکن های غیر مخدر در این بیماران را در نظر بگیرید.

5.14 نارسایی آدرنال مواردی از نارسایی آدرنال با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. تظاهر نارسایی آدرنال ممکن است شامل علائم و نشانه های غیر اختصاصی از جمله تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین باشد. در صورت مشکوک بودن به نارسایی آدرنال، در اسرع وقت با آزمایش های تشخیصی، تشخیص را تایید کنید. اگر نارسایی آدرنال تشخیص داده شد، با دوزهای جایگزین فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید. بیمار را از مواد افیونی جدا کنید تا عملکرد آدرنال بهبود یابد و درمان کورتیکواستروئید را تا بهبود عملکرد آدرنال ادامه دهید. سایر مواد افیونی ممکن است آزمایش شوند زیرا برخی موارد استفاده از یک تریاک متفاوت را بدون عود نارسایی آدرنال گزارش کرده اند. اطلاعات موجود هیچ گونه افیونی خاصی را که بیشتر با نارسایی آدرنال مرتبط است شناسایی نمی کند.

5.15 افت فشار خون شدید ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن ممکن است باعث افت فشار خون شدید از جمله افت فشار خون ارتواستاتیک و سنکوپ در بیماران سرپایی شوند. در بیمارانی که توانایی آنها در حفظ فشار خون قبلاً به دلیل کاهش حجم خون یا تجویز همزمان برخی داروهای مضعف CNS (مانند فنوتیازین ها یا بیهوشی های عمومی) به خطر افتاده است، افزایش می یابد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. پس از شروع یا تیتر کردن دوز ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن، این بیماران را به طور مرتب از نظر علائم افت فشار خون ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به شوک گردش خون، ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن ممکن است باعث اتساع عروق شوند که می تواند برون ده قلبی و فشار خون را بیشتر کاهش دهد. از مصرف ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید.

5.16 خطر مصرف در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه‌ای، تومورهای مغزی، آسیب سر یا اختلال هوشیاری در بیمارانی که ممکن است مستعد اثرات داخل جمجمه‌ای احتباس CO2 باشند (مثلاً کسانی که شواهدی از افزایش فشار داخل جمجمه‌ای دارند یا تومورهای مغزی را کاهش می‌دهند)، ترامادول‌آمین و ترامادول‌آمین ممکن است منجر به رانش‌های هیدروپیروپیر شوند. احتباس CO2 می تواند بیشتر باشد افزایش فشار داخل جمجمه به طور مرتب چنین بیمارانی را از نظر علائم آرامبخشی و افسردگی تنفسی، به ویژه در هنگام شروع درمان با ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن، ارزیابی کنید. مواد افیونی همچنین ممکن است سیر بالینی را در بیمار مبتلا به آسیب سر پنهان کند. از مصرف ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن در بیماران مبتلا به اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید.

5.17 واکنش‌های جدی پوستی به ندرت، استامینوفن ممکن است باعث واکنش‌های جدی پوستی مانند پوسچولوز حاد جنرالیزه اگزانتماتوز (AGEP)، سندرم استیونز-جانسون (SJS) و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) شود که می‌تواند کشنده باشد. بیماران باید در مورد علائم واکنش های جدی پوستی مطلع شوند و مصرف دارو باید در اولین ظاهر بثورات پوستی یا هر نشانه دیگری از حساسیت مفرط قطع شود.

5.18 خطر استفاده در بیماران مبتلا به بیماری های گوارشی ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن در بیماران مبتلا به انسداد شناخته شده یا مشکوک دستگاه گوارش، از جمله ایلئوس فلجی [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید] منع مصرف دارد. ترامادول موجود در ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن ممکن است باعث اسپاسم اسفنکتر اودی شود. مواد افیونی ممکن است باعث افزایش آمیلاز سرم شوند. بیماران مبتلا به بیماری مجاری صفراوی، از جمله پانکراتیت حاد، را برای تشدید علائم به طور منظم ارزیابی کنید.

5.19 آنافیلاکسی و سایر واکنش های حساسیت مفرط واکنش های آنافیلاکسی جدی و به ندرت کشنده در بیماران تحت درمان با ترامادول گزارش شده است. هنگامی که این حوادث رخ می دهد، اغلب به دنبال اولین دوز است. سایر واکنش های آلرژیک گزارش شده عبارتند از خارش، کهیر، برونکواسپاسم، آنژیوادم، نکرولیز اپیدرمی سمی و سندرم استیونز جانسون. بیماران با سابقه واکنش های آنافیلاکتوئیدی به ترامادول و سایر مواد افیونی ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند و بنابراین نباید ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن دریافت کنند. در صورت بروز آنافیلاکسی یا سایر حساسیت های مفرط، مصرف ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن را فوراً متوقف کنید، ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن را برای همیشه قطع کنید و با هیچ فرمول ترامادول مجددا مخالفت نکنید. به بیماران توصیه کنید در صورت مشاهده هرگونه علائم واکنش حساسیت مفرط، فوراً به دنبال مراقبت پزشکی باشند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. گزارش‌هایی پس از بازاریابی از حساسیت مفرط و آنافیلاکسی مرتبط با استفاده از استامینوفن وجود دارد. علائم بالینی شامل تورم صورت، دهان و گلو، دیسترس تنفسی، کهیر، بثورات پوستی، خارش و استفراغ بود. گزارش‌های نادری از آنافیلاکسی تهدیدکننده حیات که نیاز به مراقبت‌های پزشکی اورژانسی دارد، وجود دارد. به بیماران دستور دهید فورا مصرف ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن را قطع کنند و در صورت مشاهده این علائم به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. برای بیمارانی که به استامینوفن حساسیت دارند، ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن تجویز نکنید.

5.20 افزایش خطر …

جدول 2 شامل تداخلات بالینی قابل توجه با ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن است. جدول 2: تداخلات دارویی مهم بالینی با ترامادول هیدروکلراید و مهارکننده های استامینوفن تأثیر بالینی CYP2D6: استفاده همزمان از ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن و مهارکننده‌های CYP2D6 ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی ترامادول و کاهش غلظت پلاسمایی M1 شود، به‌ویژه زمانی که پس از دوز پایدار ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن، یک مهارکننده اضافه شود. از آنجایی که M1 یک آگونیست قوی‌تر μ-افیونی است، کاهش مواجهه با M1 می‌تواند منجر به کاهش اثرات درمانی شود و ممکن است منجر به علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی در بیمارانی شود که وابستگی فیزیکی به ترامادول پیدا کرده‌اند. افزایش قرار گرفتن در معرض ترامادول می تواند منجر به افزایش یا طولانی مدت اثرات درمانی و افزایش خطر عوارض جانبی جدی از جمله تشنج و سندرم سروتونین شود. پس از قطع یک مهارکننده CYP2D6، با کاهش اثرات مهارکننده، غلظت ترامادول در پلاسما کاهش می‌یابد و غلظت پلاسمایی M1 افزایش می‌یابد که می‌تواند اثرات درمانی را افزایش یا طولانی‌تر کند، اما همچنین واکنش‌های جانبی مرتبط با سمیت مواد افیونی را افزایش می‌دهد و ممکن است باعث افسردگی تنفسی بالقوه کشنده شود [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید]. مداخله: اگر مصرف همزمان یک مهارکننده CYP2D6 ضروری است، بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر عوارض جانبی از جمله ترک مواد افیونی، تشنج و سندرم سروتونین ارزیابی کنید. اگر یک مهارکننده CYP2D6 قطع شد، دوز ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود کاهش دهید. بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر عوارض جانبی از جمله افسردگی تنفسی و آرامبخشی ارزیابی کنید. مثال‌ها: مهارکننده‌های کینیدین، فلوکستین، پاروکستین و بوپروپیون تأثیر بالینی CYP3A4: استفاده همزمان از ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن و مهارکننده‌های CYP3A4 می‌تواند غلظت ترامادول را در پلاسمایی افزایش دهد و ممکن است باعث افزایش متابولیسم از طریق CYP2D6 و سطوح بالاتر M1 شود. بیماران را برای افزایش خطر عوارض جانبی جدی از جمله تشنج و سندرم سروتونین و واکنش‌های نامطلوب مرتبط با سمیت مواد افیونی از جمله افسردگی تنفسی بالقوه کشنده، به ویژه هنگامی که یک مهارکننده پس از دوز ثابت ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن اضافه می‌شود، از نزدیک دنبال کنید. پس از قطع یک مهارکننده CYP3A4، با کاهش اثرات مهارکننده، غلظت ترامادول در پلاسما کاهش می‌یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] که منجر به کاهش اثربخشی مواد افیونی و احتمالاً علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی در بیمارانی می‌شود که وابستگی فیزیکی به ترامادول پیدا کرده‌اند. مداخله: در صورت لزوم مصرف همزمان، کاهش دوز ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن را تا رسیدن به اثرات پایدار دارو در نظر بگیرید. بیماران را در فواصل مکرر از نظر تشنج و سندرم سروتونین و علائم افسردگی تنفسی و آرامبخشی در فواصل زمانی مکرر ارزیابی کنید. اگر یک مهارکننده CYP3A4 قطع شد، دوز ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود افزایش دهید و بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی ارزیابی کنید. مثال‌ها: آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید (مانند اریترومایسین)، عوامل ضد قارچ آزول (مانند کتوکونازول)، مهارکننده‌های پروتئاز (مانند ریتوناویر) تأثیر بالینی القاء کننده‌های CYP3A4: استفاده همزمان از ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن و القا کننده های CYP3A4 می تواند غلظت پلاسمایی ترامادول را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] و منجر به کاهش اثربخشی یا شروع سندرم ترک در بیمارانی می شود که وابستگی فیزیکی به ترامادول ایجاد کرده اند. پس از قطع یک القاکننده CYP3A4، با کاهش اثرات القاکننده، غلظت ترامادول در پلاسما افزایش می‌یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که می‌تواند هم اثرات درمانی و هم عوارض جانبی را افزایش یا طولانی‌تر کند و ممکن است باعث افسردگی جدی تنفسی، تشنج و سندرم سروتونین شود. مداخله: در صورت لزوم مصرف همزمان، افزایش دوز ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن را تا رسیدن به اثرات پایدار دارو در نظر بگیرید. بیماران را از نظر علائم ترک مواد افیونی ارزیابی کنید. در صورت قطع مصرف القاکننده CYP3A4، کاهش دوز قرص ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن را در نظر بگیرید و بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر تشنج و سندرم سروتونین و علائم افسردگی تنفسی و آرامبخشی ارزیابی کنید. بیمارانی که کاربامازپین، یک القاء کننده CYP3A4 مصرف می کنند، ممکن است اثر ضد درد ترامادول به طور قابل توجهی کاهش یابد. از آنجایی که کاربامازپین متابولیسم ترامادول را افزایش می دهد و به دلیل خطر تشنج مرتبط با ترامادول، تجویز همزمان ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن و کاربامازپین توصیه نمی شود. به عنوان مثال: ریفامپین، کاربامازپین، فنی توئین بنزودیازپین ها و سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS) تاثیر بالینی: به دلیل اثر افزودنی فارماکولوژیک، مصرف همزمان بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل، می تواند خطر افت فشار خون، افسردگی تنفسی، آرامبخشی عمیق، کما و مرگ را افزایش دهد. مداخله: تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. دوزها و مدت زمان را به حداقل مورد نیاز محدود کنید. بیماران و مراقبان را از این تعامل بالقوه آگاه کنید و آنها را در مورد علائم و نشانه های افسردگی تنفسی (از جمله آرام بخش) آموزش دهید. اگر مصرف همزمان ضروری است، تجویز نالوکسان را برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.3) مراجعه کنید. به عنوان مثال: بنزودیازپین ها و سایر آرام بخش ها/ خواب آورها، ضد اضطراب ها، آرام بخش ها، شل کننده های عضلانی، داروهای بیهوشی عمومی، داروهای ضد روان پریشی، سایر مواد افیونی، الکل. اثرات بالینی داروهای سروتونرژیک: مصرف همزمان مواد افیونی با سایر داروهایی که بر سیستم انتقال دهنده عصبی سروتونرژیک تأثیر می گذارند، منجر به سندرم سروتونین شده است. مداخله: اگر مصرف همزمان ضروری است، بیمار را به طور مکرر بررسی کنید، به ویژه در زمان شروع درمان و تنظیم دوز. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن را قطع کنید. مثال ها: مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی‌نفرین (SNRIs)، داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای (TCAs)، تریپتان‌ها، آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT3، داروهایی که بر سیستم انتقال‌دهنده عصبی سروتونین تأثیر می‌گذارند (مانند، ترامادولادون عضلانی خاص، ترامادولادازپین، عضلانی خاص، میرتازاپین). سیکلوبنزاپرین، متاکسالون)، مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAO) (آنهایی که برای درمان در نظر گرفته شده اند) اختلالات روانپزشکی و همچنین سایر موارد، مانند لینزولید و متیلن بلو داخل وریدی). مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) تاثیر بالینی: تداخلات MAOI با مواد افیونی ممکن است به صورت سندرم سروتونین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] یا سمیت مواد افیونی (به عنوان مثال، افسردگی تنفسی، کما) تظاهر کند (به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید). مداخله: از ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن در بیمارانی که از MAOI استفاده می کنند یا تا 14 روز پس از قطع چنین درمانی استفاده نکنید. مثالها: فنلزین، ترانیل سیپرومین، آگونیست/آنتاگونیست مختلط لینزولید و آگونیست جزئی ضددردهای اپیوئیدی تأثیر بالینی: ممکن است اثر ضددردی ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن را کاهش دهد و/یا علائم ترک را تسریع کند. مداخله: از مصرف همزمان خودداری کنید. به عنوان مثال: بوتورفانول، نالبوفین، پنتازوسین، بوپرنورفین شل‌کننده‌های عضلانی تأثیر بالینی: ترامادول ممکن است عملکرد انسداد عصبی-عضلانی شل‌کننده‌های عضلانی اسکلتی را افزایش داده و باعث افزایش درجه افسردگی تنفسی شود. مداخله: از آنجا که افسردگی تنفسی که ممکن است بیشتر از حد انتظار باشد، دوز ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن و/یا شل کننده عضلانی را در صورت لزوم کاهش دهید. با توجه به خطر ابتلا به افسردگی تنفسی با استفاده همزمان از شل کننده های عضلانی و مواد افیونی، تجویز نالوکسان را برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) مراجعه کنید. اثر بالینی دیورتیک ها: مواد افیونی می توانند اثربخشی دیورتیک ها را با تحریک ترشح هورمون ضد ادرار کاهش دهند. مداخله: بیماران را از نظر علائم کاهش ادرار و/یا اثرات بر فشار خون ارزیابی کنید و در صورت نیاز دوز دیورتیک را افزایش دهید. اثرات بالینی داروهای آنتی کولینرژیک: مصرف همزمان داروهای آنتی کولینرژیک ممکن است خطر احتباس ادرار و/یا یبوست شدید را افزایش دهد که ممکن است منجر به ایلئوس فلج شود. مداخله: هنگام استفاده همزمان از ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن با داروهای آنتی کولینرژیک، بیماران را از نظر علائم احتباس ادرار یا کاهش تحرک معده ارزیابی کنید. تأثیر بالینی دیگوکسین: نظارت پس از بازاریابی ترامادول گزارش های نادری از سمیت دیگوکسین را نشان داده است. مداخله: بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر علائم سمیت دیگوکسین ارزیابی کنید و در صورت نیاز دوز دیگوکسین را تنظیم کنید. تأثیر بالینی وارفارین: نظارت پس از بازاریابی ترامادول گزارش های نادری از تغییر اثر وارفارین، از جمله افزایش زمان پروترومبین را نشان داده است. مداخله: به طور مکرر زمان پروترومبین بیمارانی که وارفارین مصرف می کنند از نظر نشانه های تداخل بررسی کنید و در صورت نیاز دوز وارفارین را تنظیم کنید.

عوارض جانبی جدی زیر در بخش‌های دیگر مورد بحث قرار گرفته یا با جزئیات بیشتر توضیح داده شده است: پردردی و آلوداینیا ناشی از مواد افیونی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] اعتیاد، سوء استفاده، و سوء استفاده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] اقدامات احتیاطی (5.3)] سندرم ترک مواد افیونی نوزادان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] متابولیسم فوق سریع ترامادول و سایر عوامل خطر برای افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی در کودکان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]] سندرم سروتونین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] [5.1] (5.11)] خودکشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]] نارسایی آدرنال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14)] فشار خون شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید] عوارض جانبی دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.18) مراجعه کنید]] واکنش های حساسیتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.19) مراجعه کنید] (2.19) احتیاط ها] 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجایی که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شد در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. شایع ترین بروز عوارض جانبی اورژانسی درمان (≥ 3٪) در افراد از آزمایشات بالینی یبوست، اسهال، حالت تهوع، خواب آلودگی، بی اشتهایی، سرگیجه و افزایش تعریق بود. جدول 1 میزان بروز عوارض جانبی اورژانسی درمان را در ≥ 2 درصد از افراد طی پنج روز استفاده از ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن در کارآزمایی‌های بالینی نشان می‌دهد (آزمودنی‌ها به طور متوسط ​​حداقل 6 قرص در روز مصرف کردند). جدول 1: بروز عوارض جانبی درمان اضطراری (≥ 2%) سیستم بدن اصطلاح ترجیحی ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن (N=142) (%) اختلالات سیستم گوارشی یبوست اسهال تهوع خشکی دهان 6 3 3 2 اختلالات روانی 2 اختلالات روانی سیستم عصبی محیطی سرگیجه 3 پوست و ضمائم تعریق خارش را افزایش می دهد 4 2 اختلالات تولید مثلی، مرد * اختلال پروستات 2 * تعداد مرد = 62 بروز حداقل 1٪، رابطه علت و معلولی حداقل ممکن یا بیشتر: در زیر لیستی از عوارض جانبی است که با بروز حداقل 1٪ در آزمایشات بالینی تک دوز یا دوز مکرر ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن رخ داده است. بدن به طور کلی – آستنی، خستگی، گرگرفتگی سیستم عصبی مرکزی و محیطی – سرگیجه، سردرد، لرزش دستگاه گوارش – درد شکمی، یبوست، اسهال، سوء هاضمه، نفخ، خشکی دهان، حالت تهوع، استفراغ، بی‌اشتهایی روانی، یبوست، یبوست، خشکی دهان، تهوع، استفراغ. بی خوابی، عصبی بودن، خواب آلودگی پوست و زائده ها - خارش، بثورات پوستی، افزایش تعریق انتخابی عوارض جانبی کمتر از 1٪ رخ می دهد: موارد زیر عوارض جانبی مرتبط بالینی را که با بروز کمتر از 1٪ در کارآزمایی های بالینی ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن رخ داده اند، فهرست می کند. بدن در کل - درد قفسه سینه، تشدید سنکوپ، سندرم ترک اختلالات قلبی عروقی - فشار خون بالا، تشدید فشار خون، افت فشار خون سیستم عصبی مرکزی و محیطی - آتاکسی، تشنج، هیپرتونی، میگرن، تشدید میگرن، انقباضات غیرارادی عضلانی، گاسترروینتیزی، سیستم عصبی مرکزی و محیطی دیسفاژی، ملنا، ادم زبان شنوایی و دهلیزی اختلالات - وزوز گوش اختلالات ضربان قلب و ریتم - آریتمی، تپش قلب، تاکی کاردی کبد و سیستم صفراوی - عملکرد غیر طبیعی کبد اختلالات متابولیک و تغذیه - کاهش وزن اختلالات روانپزشکی - فراموشی، مسخ شخصیت، افسردگی، سوء مصرف مواد مخدر، ناتوانی عاطفی، ناتوانی خونی اختلالات سلولی - کم خونی تنفسی سیستم - تنگی نفس سیستم ادراری - آلبومینوری، اختلال دفع ادرار، الیگوری، احتباس ادرار اختلالات بینایی - بینایی غیرطبیعی 6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید محصولات حاوی ترامادول شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. سندرم سروتونین: مواردی از سندرم سروتونین، یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی، در طول مصرف همزمان مواد افیونی با داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. نارسایی آدرنال: مواردی از نارسایی آدرنال با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. آنافیلاکسی: آنافیلاکسی با ترکیبات موجود در ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن گزارش شده است. کمبود آندروژن: موارد کمبود آندروژن با استفاده از مواد افیونی برای مدت زمان طولانی رخ داده است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. پردردی و آلوداینیا: مواردی از پردردی و آلوداینیا با درمان با مواد افیونی با هر مدت زمانی گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] طولانی شدن QT/torsade de pointes: مواردی از طولانی شدن QT و/یا تورساد د پونتس با استفاده از ترامادول گزارش شده است. بسیاری از این موارد در بیمارانی که از داروی دیگری با برچسب طولانی شدن QT استفاده می‌کردند، در بیمارانی که یک عامل خطر برای طولانی‌شدن QT داشتند (مانند هیپوکالمی)، یا در حالت مصرف بیش از حد گزارش شد. اختلالات چشم - میوز، میدریاز اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه - هیپوناترمی: مواردی از هیپوناترمی شدید و/یا SIADH در بیمارانی که ترامادول مصرف می‌کنند، گزارش شده است، اغلب در زنان بالای 65 سال و در هفته اول درمان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.23) مراجعه کنید]. هیپوگلیسمی: مواردی از هیپوگلیسمی در بیماران مصرف کننده ترامادول گزارش شده است. بیشتر گزارش ها در بیماران با عوامل خطر مستعد کننده، از جمله دیابت یا نارسایی کلیوی، یا در بیماران مسن بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.24) مراجعه کنید]. اختلالات سیستم عصبی - اختلال حرکتی، اختلال گفتار اختلالات روانپزشکی - هذیان سایر تجربیات نامطلوب بالینی قابل توجهی که قبلاً با ترامادول هیدروکلراید گزارش شده است: سایر حوادثی که با استفاده از محصولات ترامادول گزارش شده و ارتباط علتی برای آنها مشخص نشده است عبارتند از: اتساع عروق، افت فشار خون ارتواستاتیک، ایسکمی میوکارد، ادم ریوی، واکنش های آلرژیک (شامل آنافیلاکسی و کهیر، سندرم استیونز-جانسون/TENS)، اختلال عملکرد شناختی، مشکل در تمرکز، افسردگی، تمایل به خودکشی، هپاتیت. ناهنجاری های آزمایشگاهی گزارش شده شامل افزایش کراتینین و تست های عملکرد کبدی بود. سندرم سروتونین (که علائم آن ممکن است شامل تغییر وضعیت ذهنی، هایپررفلکسی، تب، لرز، لرزش، بی قراری، دیافورز، تشنج و کما باشد) با ترامادول در صورت استفاده همزمان با سایر عوامل سروتونرژیک مانند SSRI و MAOI گزارش شده است.

ارائه بالینی ترامادول هیدروکلراید و قرص استامینوفن یک داروی ترکیبی است. تظاهرات بالینی مصرف بیش از حد ممکن است شامل علائم و نشانه های سمیت ترامادول، مسمومیت با استامینوفن یا هر دو باشد. علائم اولیه مصرف بیش از حد ترامادول ممکن است شامل افسردگی تنفسی و/یا تشنج باشد. علائم اولیه که در 24 ساعت اول پس از مصرف بیش از حد استامینوفن مشاهده می شود عبارتند از: بی اشتهایی، حالت تهوع، استفراغ، ضعف، رنگ پریدگی و دیافورز. مصرف بیش از حد ترامادول با ترامادول می‌تواند با افسردگی تنفسی، خواب‌آلودگی به حالت بی‌حالی یا کما، شلی ماهیچه‌های اسکلتی، پوست سرد و لطیف، منقبض شدن مردمک‌ها، و در برخی موارد، ادم ریوی، برادی کاردی، طولانی شدن QT، افت فشار خون، انسداد جزئی یا کامل راه هوایی، انسداد راه هوایی، انسداد جزئی یا کامل ظاهر شود. مرگ میدریاز مشخص به جای میوز ممکن است همراه با هیپوکسی در شرایط مصرف بیش از حد دیده شود. مرگ و میر ناشی از مصرف بیش از حد با سوء استفاده و استفاده نادرست از ترامادول گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بررسی گزارش‌های موردی نشان می‌دهد که خطر مصرف بیش از حد کشنده زمانی که ترامادول همزمان با الکل یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله سایر مواد افیونی مصرف شود، بیشتر افزایش می‌یابد. استامینوفن در مصرف بیش از حد استامینوفن حاد، نکروز کبدی وابسته به دوز و بالقوه کشنده جدی ترین عارضه جانبی است. نکروز توبولار کلیه، کمای هیپوگلیسمی و ترومبوسیتوپنی نیز رخ می دهد. سطح استامینوفن پلاسما > 300 میکروگرم در میلی لیتر در 4 ساعت پس از مصرف خوراکی با آسیب کبدی در 90 درصد بیماران همراه بود. اگر سطح پلاسما در 4 ساعت کمتر از 150 میکروگرم در میلی لیتر یا کمتر از 37.5 میکروگرم در میلی لیتر در 12 ساعت پس از مصرف باشد، حداقل آسیب کبدی پیش بینی می شود. علائم اولیه پس از مصرف بیش از حد بالقوه سموم کبدی ممکن است شامل موارد زیر باشد: تهوع، استفراغ، دیافورز و ضعف عمومی. شواهد بالینی و آزمایشگاهی سمیت کبدی ممکن است تا 48 تا 72 ساعت پس از مصرف آشکار نباشد. درمان اوردوز مصرف بیش از حد یک یا چند دارو با ترامادول و استامینوفن یک مصرف بیش از حد چند داروی بالقوه کشنده است. درمان فوری شامل حمایت از عملکرد قلبی تنفسی و اقداماتی برای کاهش جذب دارو است. اکسیژن، مایعات داخل وریدی، وازوپرسورها، تهویه کمکی و سایر اقدامات حمایتی باید مطابق با نشان داده شده مورد استفاده قرار گیرند. از آنجایی که استراتژی‌های مدیریت مصرف بیش از حد به طور مداوم در حال تغییر هستند، توصیه می‌شود برای تعیین آخرین توصیه‌ها برای مدیریت مصرف بیش از حد با یک مرکز کنترل مسمومیت (در صورت وجود) تماس بگیرید. ترامادول در صورت مصرف بیش از حد، اولویت‌ها عبارتند از ایجاد مجدد حق ثبت اختراع و راه هوایی محافظت شده و تاسیس تهویه کمکی یا کنترل‌شده، در صورت نیاز. از سایر اقدامات حمایتی (از جمله اکسیژن و وازوپرسورها) در مدیریت شوک گردش خون و ادم ریوی همانطور که نشان داده شده است استفاده کنید. ایست قلبی یا آریتمی به اقدامات پیشرفته حمایت از زندگی نیاز دارد. آنتاگونیست های مواد افیونی، مانند نالوکسان، پادزهرهای اختصاصی برای افسردگی تنفسی ناشی از مصرف بیش از حد مواد افیونی هستند. برای دپرسیون تنفسی یا گردش خون قابل توجه بالینی ثانویه به دلیل مصرف بیش از حد مواد افیونی، یک آنتاگونیست اپیوئیدی تجویز کنید. در حالی که نالوکسان برخی، اما نه همه، علائم ناشی از مصرف بیش از حد ترامادول را معکوس می کند، خطر تشنج نیز با تجویز نالوکسان افزایش می یابد. در حیوانات، تشنج به دنبال تجویز دوزهای سمی ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن را می توان با باربیتورات ها یا بنزودیازپین ها سرکوب کرد، اما با نالوکسان افزایش یافت. تجویز نالوکسان باعث مرگ و میر ناشی از مصرف بیش از حد در موش ها نشد. انتظار نمی رود که همودیالیز در دوز بیش از حد مفید باشد زیرا کمتر از 7٪ از دوز تجویز شده را در یک دوره 4 ساعته دیالیز حذف می کند. از آنجایی که انتظار می رود مدت زمان معکوس کردن مواد افیونی کمتر از مدت زمان اثر ترامادول در قرص های ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن باشد، بیمار را به دقت تحت نظر بگیرید تا تنفس خود به خودی به طور قابل اعتماد دوباره برقرار شود. اگر پاسخ به یک آنتاگونیست اپیوئیدی کمتر از حد مطلوب یا ماهیت مختصر است، آنتاگونیست اضافی را طبق اطلاعات تجویزی محصول تجویز کنید. در فردی که از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته است، تجویز دوز معمول توصیه شده از آنتاگونیست باعث بروز سندرم قطع حاد می شود. شدت علائم ترک تجربه شده به میزان وابستگی فیزیکی و دوز آنتاگونیست تجویز شده بستگی دارد. اگر تصمیمی برای درمان افسردگی شدید تنفسی در بیمار وابسته به جسمی گرفته شود، تجویز آنتاگونیست باید با احتیاط و با تیتراسیون با دوزهای کمتر از معمول آنتاگونیست آغاز شود. استامینوفن اگر مشکوک به مصرف بیش از حد استامینوفن است، در اسرع وقت، اما نه زودتر از 4 ساعت پس از مصرف خوراکی، آزمایش استامینوفن سرم را انجام دهید. ابتدا مطالعات عملکرد کبد را انجام دهید و در فواصل 24 ساعته تکرار کنید. پادزهر N-استیل سیستئین (NAC) را در اسرع وقت تجویز کنید. به عنوان راهنمای درمان بلع حاد، سطح استامینوفن را می توان بر اساس زمان مصرف خوراکی بر روی نوموگرام Rumack-Matthew ترسیم کرد. خط سمی پایین در نوموگرام معادل 150 میکروگرم در میلی لیتر در 4 ساعت و 37.5 میکروگرم در میلی لیتر در 12 ساعت است. اگر سطح سرمی بالاتر از خط پایین است، کل دوره درمان NAC را اجرا کنید. اگر سطح استامینوفن زیر خط پایین است، از درمان NAC خودداری کنید. اگر بیمار 4 ساعت یا بیشتر پس از مصرف مراجعه کرد، سطح استامینوفن سرم باید بلافاصله به دست آید تا خطر بالقوه سمیت کبدی ارزیابی شود. سطح استامینوفن کمتر از 4 ساعت پس از مصرف ممکن است گمراه کننده باشد. برای به دست آوردن بهترین نتیجه ممکن، NAC باید در اسرع وقت در جایی که مشکوک به آسیب کبدی قریب الوقوع یا در حال تکامل است تجویز شود. هنگامی که شرایط مانع از تجویز خوراکی می شود، NAC داخل وریدی ممکن است تجویز شود. درمان حمایتی شدید در مسمومیت شدید مورد نیاز است. از آنجایی که آسیب کبدی وابسته به دوز است و در اوایل دوره مسمومیت رخ می دهد، روش هایی برای محدود کردن ادامه جذب دارو باید به راحتی انجام شود.

9.1 ماده کنترل شده قرص های ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن حاوی ترامادول، یک ماده کنترل شده در جدول IV هستند.

9.2 سوء مصرف قرص ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن حاوی ترامادول است، ماده ای با احتمال سوء استفاده و سوء استفاده، که می تواند منجر به ایجاد اختلال مصرف مواد، از جمله اعتیاد شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. استفاده نادرست عبارت است از استفاده عمدی، برای اهداف درمانی، از یک دارو توسط یک فرد به روشی غیر از تجویز یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا افرادی که برای آنها تجویز نشده است. سوء استفاده عبارت است از استفاده عمدی و غیر درمانی از یک دارو، حتی یک بار، برای اثرات روانی یا فیزیولوژیکی مطلوب آن. اعتیاد به مواد مخدر مجموعه ای از پدیده های رفتاری، شناختی و فیزیولوژیکی است که ممکن است شامل میل شدید به مصرف دارو، مشکلات در کنترل مصرف مواد مخدر (مثلاً ادامه مصرف مواد مخدر با وجود پیامدهای مضر، اولویت دادن به مصرف مواد مخدر نسبت به سایر فعالیت ها و تعهدات) و تحمل یا وابستگی فیزیکی احتمالی باشد. استفاده نادرست و سوء استفاده از ترامادول هیدروکلراید و قرص استامینوفن خطر مصرف بیش از حد را افزایش می دهد که ممکن است منجر به افسردگی سیستم عصبی مرکزی و تنفسی، افت فشار خون، تشنج و مرگ شود. این خطر با سوء مصرف همزمان ترامادول هیدروکلراید و قرص استامینوفن با الکل و سایر داروهای مضعف CNS افزایش می یابد. سوء مصرف و اعتیاد به مواد افیونی در برخی افراد ممکن است با تحمل همزمان و علائم وابستگی فیزیکی همراه نباشد. علاوه بر این، سوء مصرف مواد افیونی می تواند در غیاب اعتیاد رخ دهد. همه بیماران تحت درمان با مواد افیونی نیاز به ارزیابی مجدد دقیق و مکرر از نظر علائم سوء استفاده، سوء مصرف و اعتیاد دارند، زیرا استفاده از محصولات ضددرد اپیوئیدی حتی در صورت استفاده پزشکی مناسب خطر اعتیاد را به همراه دارد. بیمارانی که در معرض خطر بالای سوءمصرف ترامادول هیدروکلراید و قرص استامینوفن هستند، شامل کسانی هستند که سابقه مصرف طولانی مدت هر گونه مواد افیونی، از جمله محصولات حاوی ترامادول، کسانی که سابقه سوء مصرف مواد مخدر یا الکل دارند، یا کسانی که از ترامادول هیدروکلراید و قرص استامینوفن در ترکیب با سایر داروهای سوء مصرف شده استفاده می کنند. رفتار «مصرف مواد مخدر» در افراد مبتلا به اختلالات مصرف مواد بسیار رایج است. تاکتیک‌های جستجوی دارو شامل تماس‌های اضطراری یا ملاقات‌ها در نزدیکی پایان ساعات اداری، امتناع از انجام معاینه، آزمایش یا ارجاع مناسب، «از دست دادن» مکرر نسخه‌ها، دستکاری در نسخه‌ها، و عدم تمایل به ارائه سوابق پزشکی قبلی یا اطلاعات تماس با سایر ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی درمانی است. "خرید دکتر" (بازدید از چندین نسخه برای دریافت نسخه های اضافی) در بین افرادی که مواد مخدر مصرف می کنند و افراد مبتلا به اختلال مصرف مواد رایج است. اشتغال ذهنی برای دستیابی به تسکین درد کافی می تواند رفتار مناسبی در بیمار با کنترل ناکافی درد باشد. ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن، مانند سایر مواد افیونی، می توانند برای استفاده غیرپزشکی به کانال های توزیع غیرقانونی هدایت شوند. اکیداً توصیه می‌شود که ثبت دقیق اطلاعات تجویز، از جمله مقدار، دفعات، و درخواست‌های تمدید، همانطور که در قوانین ایالتی و فدرال الزامی است. ارزیابی مناسب بیمار، شیوه های مناسب تجویز، ارزیابی مجدد دوره ای درمان، و توزیع و نگهداری مناسب اقدامات مناسبی هستند که به محدود کردن سوء مصرف داروهای مخدر کمک می کنند. خطرات خاص سوء استفاده از ترامادول هیدروکلراید و قرص استامینوفن سوء استفاده از ترامادول هیدروکلراید و قرص استامینوفن خطر مصرف بیش از حد و مرگ را به همراه دارد. این خطر با مصرف همزمان ترامادول هیدروکلراید و قرص استامینوفن با الکل و/یا سایر داروهای مضعف CNS افزایش می یابد. قرص ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن فقط برای مصرف خوراکی تایید شده است. سوء مصرف تزریقی مواد مخدر معمولاً با انتقال بیماری های عفونی مانند هپاتیت و HIV مرتبط است.

9.3 وابستگی هم تحمل و هم وابستگی فیزیکی می توانند در طول استفاده از درمان با مواد افیونی ایجاد شوند. تحمل یک حالت فیزیولوژیکی است که با کاهش پاسخ به یک دارو پس از تجویز مکرر مشخص می شود (یعنی دوز بالاتری از یک دارو برای ایجاد همان اثری که زمانی با دوز پایین تر به دست می آمد مورد نیاز است). وابستگی فیزیکی حالتی است که در نتیجه سازگاری فیزیولوژیکی در پاسخ به مصرف مکرر دارو ایجاد می شود و با علائم و نشانه های ترک پس از قطع ناگهانی یا کاهش قابل توجه دوز دارو نمایان می شود. قطع مصرف ممکن است از طریق تجویز داروهایی با فعالیت آنتاگونیست مواد افیونی (مانند نالوکسان)، مسکن های آگونیست/آنتاگونیست مختلط (مانند پنتازوسین، بوتورفانول، نالبوفین) یا آگونیست های جزئی (مانند بوپرنورفین) تسریع شود. وابستگی فیزیکی ممکن است تا پس از چند روز تا چند هفته ادامه مصرف به میزان قابل توجهی از نظر بالینی رخ ندهد. از قطع ناگهانی ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن در بیمارانی که از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته هستند، خودداری کنید. کاهش سریع ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن در یک بیمار وابسته به مواد افیونی ممکن است منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل نشده و خودکشی شود. قطع سریع دارو همچنین با تلاش برای یافتن منابع دیگر مسکن های مخدر همراه است که ممکن است با جستجوی مواد مخدر برای سوء مصرف اشتباه گرفته شود. هنگام قطع مصرف ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن، به تدریج دوز را با استفاده از یک برنامه خاص بیمار که موارد زیر را در نظر می گیرد کاهش دهید: دوز ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن که بیمار مصرف کرده است، مدت زمان درمان و ویژگی های فیزیکی و روانی بیمار. برای بهبود احتمال کاهش موفقیت آمیز و به حداقل رساندن علائم ترک، مهم است که برنامه کاهش مواد افیونی توسط بیمار توافق شود. در بیمارانی که مواد افیونی را برای مدت طولانی در دوزهای بالا مصرف می‌کنند، اطمینان حاصل کنید که یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد، از جمله حمایت از سلامت روان (در صورت نیاز)، قبل از شروع یک داروی ضددرد مخدر [نگاه کنید به دوز و تجویز (2.5)، و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.21)]. نوزادانی که از مادرانی که از نظر جسمی به مواد افیونی وابسته هستند به دنیا می آیند همچنین از نظر جسمی وابسته خواهند بود و ممکن است مشکلات تنفسی و علائم ترک را نشان دهند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

8.1 خلاصه خطر بارداری استفاده از مسکن های مخدر برای مدت طولانی در دوران بارداری ممکن است باعث سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. داده های موجود در مورد ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، ترکیب ترامادول و استامینوفن باعث کاهش وزن جنین و افزایش دنده های اضافی در 1.6 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه برای انسان (MRHD) شد. در مطالعات جداگانه تولید مثل حیوانی، تجویز ترامادول به تنهایی در طول اندام زایی باعث کاهش وزن جنین و کاهش استخوان سازی در موش، موش صحرایی و خرگوش در 1.4، 0.6 و 3.6 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه برای انسان (MRHD) شد. ترامادول وزن بدن توله سگ را کاهش داد و مرگ و میر نوزادان را 1.2 و 1.9 برابر MRHD افزایش داد. مطالعات تولیدمثلی و رشدی در موش‌ها و موش‌ها از متون منتشر شده، عوارض جانبی را در دوزهای بالینی مرتبط با استامینوفن شناسایی کردند. درمان موش های باردار با دوزهای استامینوفن تقریباً 1.3 برابر حداکثر دوز روزانه انسان (MRHD) شواهدی از سمیت جنینی و افزایش تغییرات استخوانی در جنین را نشان داد. در مطالعه دیگری، نکروز در کبد و کلیه موش‌های باردار و جنین در دوزهای تقریباً 1.9 برابر MHDD مشاهده شد. در موش‌های تحت درمان با استامینوفن در دوزهایی در محدوده دوز بالینی، اثرات نامطلوب تجمعی بر تولید مثل در یک مطالعه اصلاحی مداوم مشاهده شد. کاهش در تعداد نوزادان جفت جفت والدین و همچنین تاخیر در رشد و اسپرم غیر طبیعی در فرزندان آنها و کاهش وزن هنگام تولد در نسل بعدی مشاهده شد [به داده ها مراجعه کنید]. بر اساس داده های حیوانی، زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی استفاده از مسکن های مخدر برای مدت طولانی در دوران بارداری برای مقاصد پزشکی یا غیرپزشکی می تواند منجر به وابستگی فیزیکی در نوزادان و سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزاد در مدت کوتاهی پس از تولد شود. سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان به صورت تحریک پذیری، بیش فعالی و الگوی خواب غیرطبیعی، گریه بلند، لرزش، استفراغ، اسهال و عدم افزایش وزن ظاهر می شود. شروع، مدت و شدت سندرم ترک مواد افیونی نوزادان بر اساس مواد افیونی خاص مورد استفاده، مدت زمان مصرف، زمان و میزان آخرین مصرف مادر، و میزان دفع دارو توسط نوزاد متفاوت است. نوزادان را از نظر علائم و نشانه های سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادی مشاهده کنید و بر اساس آن مدیریت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. تشنج نوزادی، سندرم ترک نوزادی، مرگ جنین و مرده زایی با ترامادول هیدروکلراید در طی پس از فروش گزارش شده است. زایمان یا زایمان ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن برای استفاده در زنان باردار در حین یا بلافاصله قبل از زایمان توصیه نمی شود، زمانی که سایر تکنیک های ضد درد مناسب تر هستند. مواد افیونی از جفت عبور می کنند و ممکن است باعث ایجاد افسردگی تنفسی و اثرات روانی-فیزیولوژیکی در نوزادان شوند. یک آنتاگونیست مواد افیونی، مانند نالوکسان، باید برای معکوس کردن افسردگی تنفسی ناشی از مواد افیونی در نوزاد در دسترس باشد. ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن برای استفاده در زنان باردار در حین یا بلافاصله قبل از زایمان توصیه نمی شود، زمانی که سایر تکنیک های ضد درد مناسب تر هستند. مسکن های اپیوئیدی، از جمله ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن، می توانند زایمان را از طریق اقداماتی که به طور موقت قدرت، مدت و دفعات انقباضات رحمی را کاهش می دهند، طولانی کنند. با این حال، این اثر سازگار نیست و ممکن است با افزایش نرخ اتساع دهانه رحم، که تمایل به کوتاه کردن زایمان را دارد، جبران شود. نوزادانی را که در هنگام زایمان در معرض داروهای ضددرد اپیوئیدی قرار گرفته اند از نظر علائم آرامبخشی بیش از حد و افسردگی تنفسی تحت نظر بگیرید. نشان داده شده است که ترامادول از جفت عبور می کند. میانگین نسبت ترامادول سرم در وریدهای ناف در مقایسه با وریدهای مادر برای 40 زنی که ترامادول در حین زایمان دریافت کردند 0.83 بود. اثر ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن، در صورت وجود، بر رشد، تکامل و بلوغ عملکردی کودک ناشناخته است. داده‌های حیوانی هیچ اثر تراتوژنیک مرتبط با دارو در نتاج موش‌های تحت درمان خوراکی با ترامادول و استامینوفن مشاهده نشد. نشان داده شد که محصول ترکیبی ترامادول/استامینوفن جنینی و جنینی در موش‌ها با دوز سمی برای مادر، 50/434 میلی‌گرم بر کیلوگرم ترامادول/استامینوفن (1.6 برابر حداکثر دوز روزانه ترامادول/استامینوفن انسانی) سمی است، اما در این سطح دوز تراتوژنیک نبود. سمیت جنین و جنین شامل کاهش وزن جنین و افزایش دنده های اضافی بود. نشان داده شده است که ترامادول در موش‌ها (120 میلی‌گرم/کیلوگرم)، موش‌ها (25 میلی‌گرم/کیلوگرم) و خرگوش‌ها (75 میلی‌گرم/کیلوگرم) در دوزهای سمی برای مادر جنینی و جنین‌زا است، اما در این سطوح دوز تراتوژنیک نبود. این دوزها بر اساس mg/m2 به ترتیب 1.9، 0.8 و 4.9 برابر حداکثر دوز روزانه توصیه شده برای انسان (MRHD) برای موش، موش و خرگوش است. هیچ اثر تراتوژنیک مرتبط با دارو در نتاج موش‌ها (تا 140 میلی‌گرم بر کیلوگرم)، موش‌های صحرایی (تا 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم) یا خرگوش‌ها (تا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم) تحت درمان با ترامادول از راه‌های مختلف مشاهده نشد. سمیت جنین و جنین در درجه اول شامل کاهش وزن جنین، استخوان سازی استخوانی و افزایش دنده های اضافی در سطوح دوز سمی مادر بود. تأخیر گذرا در پارامترهای رشدی یا رفتاری نیز در نوزادان از سدهای موش مجاز به تحویل دیده شد. مرگ جنین و جنین فقط در یک مطالعه روی خرگوش با دوز 300 میلی گرم بر کیلوگرم گزارش شد، دوزی که باعث سمیت شدید مادری در خرگوش می شود. دوزهای ذکر شده برای موش، موش و خرگوش به ترتیب 2.3، 2.6 و 19 برابر MRHD است. ترامادول به تنهایی در مطالعات حین و پس از زایمان در موش مورد بررسی قرار گرفت. نوادگانی که سطوح دوز خوراکی (گاواژ) 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم (300 میلی‌گرم بر متر مربع یا 6/1 برابر حداکثر دوز روزانه ترامادول انسانی) یا بیشتر دریافت می‌کردند، وزنشان کاهش یافته بود و بقای توله‌ها در اوایل شیردهی با 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم (480 میلی‌گرم بر متر مربع یا 6/2 برابر دوز ماکزیمم ترامادول روزانه) کاهش یافت. مطالعات بر روی موش‌های باردار که استامینوفن خوراکی را در طول اندام‌زایی با دوزهای 1.3 برابر حداکثر دوز روزانه انسان (MHDD = 2.6 گرم در روز، بر اساس مقایسه سطح بدن) دریافت کردند، شواهدی از سمیت جنینی (کاهش وزن و طول جنین) و افزایش وابسته به دوز در تغییرات استخوانی (کاهش‌ریزی‌ها) نشان داد. فرزندان هیچ شواهدی از ناهنجاری های خارجی، احشایی یا اسکلتی نداشتند. هنگامی که موش های باردار استامینوفن خوراکی را در طول دوران بارداری با دوزهای 1.9 برابر MHDD دریافت کردند (بر اساس مقایسه سطح بدن)، مناطقی از نکروز در کبد و کلیه موش های باردار و جنین رخ داد. بر اساس مقایسه سطح بدن، این اثرات در حیواناتی که استامینوفن خوراکی با دوزهای 0.5 برابر MHDD دریافت کردند، رخ نداد. در یک مطالعه اصلاحی مداوم، موش‌های باردار 0.25، 0.5 درصد یا 1 درصد استامینوفن را از طریق رژیم غذایی دریافت کردند (357 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، 715 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، یا 1430 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز). این دوزها بر اساس مقایسه سطح بدن به ترتیب تقریباً 0.7، 1.3 و 2.7 برابر MHDD هستند. کاهش وابسته به دوز در وزن بدن فرزندان چهارم و پنجم جفت جفت گیری تحت درمان در طول شیردهی و پس از از شیر گرفتن در تمام دوزها رخ داد. حیوانات در گروه دوز بالا تعداد کمتری از نوزادان در هر جفت جفت گیری، فرزندان نر با افزایش درصد اسپرم غیرطبیعی، و کاهش وزن هنگام تولد در نوزادان نسل بعدی داشتند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن برای داروهای مامایی قبل از عمل یا برای بی دردی پس از زایمان در مادران شیرده توصیه نمی شود زیرا ایمنی آن در نوزادان و نوزادان مورد مطالعه قرار نگرفته است. ترامادول و متابولیت آن، O-desmethyltramadol (M1)، در شیر انسان وجود دارد. اطلاعاتی در مورد اثرات دارو بر روی شیرخوار شیرخوار یا تأثیر دارو بر تولید شیر وجود ندارد. متابولیت M1 نسبت به ترامادول در اتصال گیرنده مواد افیونی مو قوی تر است [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. مطالعات منتشر شده ترامادول و M1 را در آغوز با تجویز ترامادول به مادران شیرده در اوایل دوره پس از زایمان گزارش کرده اند. زنانی که متابولیزه کننده های فوق سریع ترامادول هستند ممکن است سطح سرمی M1 بالاتر از حد انتظار داشته باشند که به طور بالقوه منجر به سطوح بالاتر M1 در شیر مادر می شود که می تواند در نوزادان شیرخوار آنها خطرناک باشد. در زنانی که متابولیسم ترامادول طبیعی دارند، مقدار ترامادول ترشح شده در شیر انسان کم و وابسته به دوز است. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی، از جمله آرامبخشی بیش از حد و دپرسیون تنفسی در شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، به بیماران توصیه می شود که در طول درمان با ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن، شیردهی توصیه نمی شود. ملاحظات بالینی اگر نوزادان از طریق شیر مادر در معرض ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن قرار گیرند، باید از نظر آرامبخشی بیش از حد و دپرسیون تنفسی تحت نظر قرار گیرند. علائم قطع مصرف در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می‌شوند، زمانی که تجویز یک ضددرد اپیوئیدی توسط مادر متوقف می‌شود، یا زمانی که شیردهی متوقف می‌شود، رخ می‌دهد. داده ها پس از یک دوز 100 میلی گرمی ترامادول وریدی، دفع تجمعی در شیر مادر طی 16 ساعت پس از مصرف 100 میکروگرم ترامادول (0.1 درصد دوز مادر) و 27 میکروگرم M1 بود.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری استفاده از مواد افیونی برای مدت طولانی ممکن است باعث کاهش باروری در زنان و مردان بالقوه باروری شود. مشخص نیست که آیا این اثرات بر باروری قابل برگشت هستند [به واکنش های نامطلوب (6.2)، فارماکولوژی بالینی (12.2)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن در بیماران اطفال ثابت نشده است. در کودکانی که ترامادول دریافت کرده اند، افسردگی تنفسی و مرگ تهدید کننده زندگی رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. در برخی از موارد گزارش‌شده، این رویدادها به دنبال برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی انجام شد و یکی از کودکان شواهدی مبنی بر متابولیسم فوق‌العاده سریع ترامادول داشت (به عنوان مثال، چندین نسخه از ژن سیتوکروم P450 ایزوآنزیم 2D6). کودکان مبتلا به آپنه خواب ممکن است به ویژه به اثرات تضعیف کننده تنفسی ترامادول حساس باشند. به دلیل خطر ابتلا به افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی: ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن برای همه کودکان کمتر از 12 سال منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن برای مدیریت پس از عمل در بیماران اطفال کمتر از 18 سال به دنبال برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. از مصرف ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن در نوجوانان 12 تا 18 ساله که دارای سایر عوامل خطر هستند که ممکن است حساسیت آنها را به اثرات تضعیف کننده تنفسی ترامادول افزایش دهد، خودداری کنید، مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطرات باشد. عوامل خطر عبارتند از شرایط مرتبط با هیپوونتیلاسیون مانند وضعیت پس از عمل، آپنه انسدادی خواب، چاقی، بیماری شدید ریوی، بیماری عصبی عضلانی، و مصرف همزمان سایر داروهایی که باعث افسردگی تنفسی می شوند.

8.5 استفاده در سالمندان بیماران مسن (65 سال یا بیشتر) ممکن است حساسیت به ترامادول را افزایش دهند. به طور کلی، هنگام انتخاب دوز برای یک بیمار مسن احتیاط کنید، که معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. افسردگی تنفسی خطر اصلی برای بیماران مسن تحت درمان با مواد افیونی است و پس از تجویز دوزهای اولیه بالا در بیمارانی که به مواد افیونی متحمل نبودند یا زمانی که مواد افیونی با سایر داروهایی که تنفس را کاهش می دهند تجویز شد، رخ داده است. دوز ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن را در بیماران سالمند به آهستگی تیتر کنید و مرتباً بیمار را از نظر علائم سیستم عصبی مرکزی و افسردگی تنفسی مورد ارزیابی مجدد قرار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]. شناخته شده است که ترامادول و استامینوفن به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شوند و خطر عوارض جانبی به این دارو ممکن است در بیماران با اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است ارزیابی منظم عملکرد کلیه مفید باشد.

8.6 نارسایی کبدی فارماکوکینتیک و تحمل ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی مطالعه نشده است. بر اساس اطلاعات استفاده از قرص های ترامادول در افراد مبتلا به سیروز پیشرفته کبدی، قرار گرفتن در معرض ترامادول بیشتر و نیمه عمر ترامادول و متابولیت فعال M1 بیشتر از افراد با عملکرد طبیعی کبد بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از آنجایی که ترامادول و استامینوفن هر دو به طور گسترده توسط کبد متابولیزه می شوند، استفاده از ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک و تحمل ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مطالعه نشده است. بر اساس مطالعات با استفاده از قرص های ترامادول با رهش طولانی مدت، دفع ترامادول و متابولیت M1 در بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه کاهش می یابد. در بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، توصیه می شود که دوز ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن از 2 قرص در هر 12 ساعت تجاوز نکند. مقدار کل ترامادول و M1 حذف شده در طی یک دوره 4 ساعته دیالیز کمتر از 7 درصد دوز تجویز شده بر اساس مطالعاتی که ترامادول به تنهایی استفاده می‌کردند است. به طور منظم علائم افسردگی تنفسی، آرامبخشی و افت فشار خون را از نزدیک ارزیابی کنید.

8.8 جنسی، ترخیص کالا از گمرک ترامادول در زنان 20 درصد بیشتر از مردان در چهار مطالعه فاز 1 ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن در 50 مرد و 34 فرد سالم زن بود. اهمیت بالینی این تفاوت ناشناخته است.

اطلاعات زیر بر اساس مطالعات مربوط به ترامادول به تنهایی یا استامینوفن به تنهایی است، مگر در مواردی که غیر از این ذکر شده باشد:

12.1 مکانیسم اثر قرص ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن حاوی ترامادول، آگونیست مواد افیونی و مهارکننده جذب مجدد نوراپی نفرین و سروتونین و استامینوفن است. اگرچه نحوه عملکرد ترامادول به طور کامل شناخته نشده است، اما اعتقاد بر این است که اثر ضد دردی ترامادول به دلیل اتصال به گیرنده های μ-افیونی و مهار ضعیف بازجذب نوراپی نفرین و سروتونین است. فعالیت شبه افیونی ترامادول هم به دلیل اتصال کم ترکیب ترکیب اصلی و هم به دلیل اتصال میل ترکیبی بالاتر متابولیت O-دمیله شده M1 به گیرنده های μ-اپیوئیدی است. در مدل های حیوانی، M1 تا 6 برابر قوی تر از ترامادول در تولید بی دردی و 200 برابر در اتصال μ-افیونی قوی تر است. بی دردی ناشی از ترامادول در چندین آزمایش حیوانی فقط تا حدی توسط نالوکسون آنتاگونیست مواد افیونی آنتاگونیست می شود. سهم نسبی ترامادول و M1 در بی دردی انسان به غلظت پلاسمایی هر ترکیب بستگی دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. نشان داده شده است که ترامادول از بازجذب نوراپی نفرین و سروتونین در شرایط آزمایشگاهی جلوگیری می کند، مانند برخی دیگر از مسکن های مخدر. این مکانیسم ها ممکن است به طور مستقل به مشخصات کلی ضد درد ترامادول کمک کنند. استامینوفن یک مسکن غیر مخدر و غیر سالیسیلات است. مکان و مکانیسم اثر ضد درد استامینوفن مشخص نشده است، اما تصور می شود که عمدتاً شامل اعمال مرکزی است.

12.2 اثرات فارماکودینامیک بر روی سیستم عصبی مرکزی ترامادول با اثر مستقیم بر مراکز تنفسی ساقه مغز باعث ایجاد افسردگی تنفسی می شود. افسردگی تنفسی شامل کاهش پاسخگویی مراکز تنفسی ساقه مغز به افزایش تنش دی اکسید کربن و تحریک الکتریکی است. ترامادول حتی در تاریکی مطلق باعث میوز می شود. مردمک های نقطه ای نشانه مصرف بیش از حد مواد افیونی هستند اما پاتوژنومیک نیستند (به عنوان مثال، ضایعات پونتین با منشاء هموراژیک یا ایسکمیک ممکن است یافته های مشابهی ایجاد کنند). میدریاز مشخص به جای میوز ممکن است به دلیل هیپوکسی در شرایط مصرف بیش از حد دیده شود. اثرات روی دستگاه گوارش و سایر عضلات صاف ترامادول باعث کاهش تحرک همراه با افزایش تون عضلات صاف در آنتروم معده و دوازدهه می شود. هضم غذا در روده کوچک به تأخیر می افتد و انقباضات پیشرانه کاهش می یابد. امواج پریستالتیک پیشران در روده بزرگ کاهش می‌یابد، در حالی که تون ممکن است تا حد اسپاسم افزایش یابد که منجر به یبوست شود. سایر اثرات ناشی از مواد افیونی ممکن است شامل کاهش ترشحات صفراوی و پانکراس، اسپاسم اسفنکتر Oddi و افزایش گذرا در آمیلاز سرم باشد. اثرات بر سیستم قلبی عروقی ترامادول باعث اتساع عروق محیطی می شود که ممکن است منجر به افت فشار خون یا سنکوپ شود. تظاهرات آزادسازی هیستامین و/یا اتساع عروق محیطی ممکن است شامل خارش، گرگرفتگی، قرمزی چشم، تعریق و/یا افت فشار خون ارتواستاتیک باشد. اثر ترامادول خوراکی بر فاصله QTcF در یک مطالعه دوسوکور، تصادفی، چهار طرفه متقاطع، پلاسبو و مثبت (موکسی فلوکساسین) در 68 فرد سالم مرد و زن بالغ مورد بررسی قرار گرفت. در دوز 600 میلی گرم در روز (1.5 برابر حداکثر دوز روزانه رهش فوری)، این مطالعه هیچ اثر قابل توجهی بر فاصله QTcF نشان نداد. اثرات بر سیستم غدد درون ریز مواد افیونی ترشح هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH)، کورتیزول، و هورمون لوتئین کننده (LH) را در انسان مهار می کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14)، عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. آنها همچنین پرولاکتین، ترشح هورمون رشد (GH) و ترشح پانکراس انسولین و گلوکاگون را تحریک می کنند. استفاده از مواد افیونی برای مدت طولانی ممکن است بر محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-گناد تأثیر بگذارد و منجر به کمبود آندروژن شود که ممکن است به صورت کاهش میل جنسی، ناتوانی جنسی، اختلال نعوظ، آمنوره یا ناباروری ظاهر شود. نقش علّی مواد افیونی در سندرم بالینی هیپوگنادیسم ناشناخته است زیرا استرس‌های مختلف پزشکی، فیزیکی، سبک زندگی و روان‌شناختی که ممکن است بر سطوح هورمون غدد جنسی تأثیر بگذارند، در مطالعات انجام‌شده تا به امروز به اندازه کافی کنترل نشده‌اند. اثرات بر سیستم ایمنی نشان داده شده است که اپیوئیدها در مدل های آزمایشگاهی و حیوانی اثرات مختلفی بر اجزای سیستم ایمنی دارند. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است. به طور کلی، به نظر می رسد که اثرات مواد افیونی نسبتاً سرکوب کننده سیستم ایمنی باشد. روابط غلظت-اثربخشی حداقل غلظت مسکن مؤثر در بین بیماران، به ویژه در میان بیمارانی که قبلاً با آگونیست های اپیوئیدی درمان شده اند، بسیار متفاوت است. حداقل غلظت موثر ضد درد ترامادول برای هر بیمار منفرد ممکن است در طول زمان به دلیل افزایش درد، ایجاد سندرم درد جدید و/یا ایجاد تحمل ضد درد افزایش یابد [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. ارتباط غلظت-عارضه جانبی بین افزایش غلظت ترامادول پلاسما و افزایش دفعات عوارض جانبی مواد افیونی مرتبط با دوز مانند تهوع، استفراغ، اثرات CNS و افسردگی تنفسی وجود دارد. در بیماران متحمل به مواد افیونی، وضعیت ممکن است با ایجاد تحمل نسبت به عوارض جانبی مرتبط با مواد افیونی تغییر کند [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.3) را ببینید].

12.3 فارماکوکینتیک ترامادول به عنوان راسمات تجویز می شود و هر دو شکل [-] و [+] ترامادول و M1 در گردش خون شناسایی می شوند. جذب فراهمی زیستی مطلق ترامادول از ترامادول هیدروکلراید و قرص استامینوفن مشخص نشده است. ترامادول پس از تجویز یک دوز خوراکی 100 میلی گرمی قرص ترامادول هیدروکلراید، میانگین فراهمی زیستی مطلق تقریباً 75٪ دارد. میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی ترامادول راسمیک و M1 پس از تجویز دو قرص ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن به ترتیب تقریباً در دو و سه ساعت پس از دوز رخ می دهد. فارماکوکینتیک ترامادول و استامینوفن پلاسما پس از تجویز خوراکی یک قرص ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن در جدول 3 نشان داده شده است. ترامادول در مقایسه با استامینوفن، جذب کندتر و نیمه عمر بیشتری دارد. جدول 3: خلاصه میانگین (± انحراف معیار) پارامترهای فارماکوکینتیک (+)- و (-) انانتیومرهای ترامادول و M1 و استامینوفن به دنبال یک دوز خوراکی یک قرص ترکیبی ترامادول/استامینوفن (37.5 میلی گرم/325 میلی گرم) در داوطلبان Parametera (+)-ra-T (-)-M1 استامینوفن Cmax (ng/mL) 64.3 (9.3) 55.5 (8.1) 10.9 (5.7) 12.8 (4.2) 4.2 (0.8) tmax (h) 1.8 (0.6) 1.8 (0.7) 2. 2.2 (0.7) 0.9 (0.7) CL/F (mL/min) 588 (226) 736 (244) - - - - 365 (84) t1/2 (ساعت) 5.1 (1.4) 4.7 (1.2) 7.8 (3) 6.2 acetan (1.2) 6.2 a.5 a. Cmax به صورت mcg/ml اندازه گیری شد. یک مطالعه فارماکوکینتیک تک دوز ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن در داوطلبان هیچ تداخل دارویی بین ترامادول و استامینوفن را نشان نداد. با این حال، پس از دوزهای خوراکی متعدد تا حالت پایدار، فراهمی زیستی ترامادول و متابولیت M1 برای قرص های ترکیبی در مقایسه با ترامادول به تنهایی کمتر بود. کاهش AUC برای (+)-ترامادول 14٪، برای (-)-ترامادول 10.4٪، برای (+)-M1 11.9٪ و برای (-)-M1 24.2٪ بود. علت این کاهش فراهمی زیستی مشخص نیست. حداکثر غلظت پلاسمایی استامینوفن در عرض یک ساعت اتفاق می‌افتد و مصرف همزمان با ترامادول بر آن تأثیری نمی‌گذارد. پس از تجویز تک دوز یا چند دوز ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن، هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک استامینوفن در مقایسه با استامینوفن به تنهایی مشاهده نشد. اثر غذا هنگامی که ترامادول هیدروکلراید و قرص استامینوفن همراه غذا تجویز شد، زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسما برای ترامادول تقریباً 35 دقیقه و برای استامینوفن تقریباً یک ساعت به تعویق افتاد. با این حال، اوج غلظت پلاسمایی و میزان جذب ترامادول و استامینوفن تحت تأثیر قرار نگرفت. اهمیت بالینی این تفاوت ناشناخته است. توزيع حجم توزيع ترامادول به ترتيب 2.6 L/kg و 2.9 L/kg در افراد مرد و مونث پس از دوز 100 ميلي گرم وريدي بود. اتصال ترامادول به پروتئین های پلاسمای انسانی تقریباً 20٪ است و به نظر می رسد اتصال نیز مستقل از غلظت تا 10 میکروگرم در میلی لیتر باشد. اشباع اتصال پروتئین پلاسما فقط در غلظت های خارج از محدوده مربوط به بالینی رخ می دهد. به نظر می رسد استامینوفن به طور گسترده در اکثر بافت های بدن به جز چربی توزیع می شود. حجم توزیع ظاهری آن حدود 0.9 لیتر بر کیلوگرم است. بخش نسبتاً کوچکی (20٪) استامینوفن به پروتئین پلاسما متصل می شود. حذف ترامادول عمدتاً از طریق متابولیسم توسط کبد و متابولیت ها عمدتاً توسط کلیه ها دفع می شوند. میانگین (SD) کلیرانس ظاهری ترامادول پس از یک دوز 37.5 میلی‌گرمی، 588 (226) میلی‌لیتر در دقیقه برای ایزومر (+) و 736 (244) میلی‌لیتر در دقیقه برای ایزومر (-) است. نیمه عمر حذف پلاسمایی ترامادول راسمیک و M1 پس از تجویز ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن به ترتیب تقریباً 5 تا 6 و 7 ساعت است. با دوزهای متعدد ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن، نیمه عمر ظاهری حذف پلاسمایی ترامادول راسمیک به 7 تا 9 ساعت افزایش یافت. نیمه عمر استامینوفن در بزرگسالان حدود 2 تا 3 ساعت است. در کودکان تا حدودی کوتاهتر و در نوزادان و بیماران سیروز تا حدودی طولانی تر است. استامینوفن عمدتاً با تشکیل ترکیبات گلوکورونید و سولفات به روشی وابسته به دوز از بدن دفع می شود. متابولیسم پس از مصرف خوراکی، ترامادول به طور گسترده توسط تعدادی مسیر متابولیزه می شود، از جمله CYP2D6 و CYP3A4، و همچنین از طریق کونژوگاسیون والد و متابولیت ها. به نظر می رسد مسیرهای متابولیک اصلی N- و O-دمیلاسیون و گلوکورونیداسیون یا سولفاته شدن در کبد باشد. متابولیت M1 (O-desmethyltramadol) از نظر دارویی در مدل های حیوانی فعال است. تشکیل M1 وابسته به CYP2D6 است و به همین دلیل در معرض مهار است که ممکن است بر پاسخ درمانی تأثیر بگذارد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. تقریباً 7٪ از جمعیت فعالیت ایزوآنزیم CYP2D6 سیتوکروم P450 را کاهش داده اند. این افراد «متابولیزکننده ضعیف» دبریزوکین، دکسترومتورفان، و داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، در میان سایر داروها هستند. بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت از مطالعات فاز 1 در افراد سالم، غلظت ترامادول در "متابولیزورهای ضعیف" در مقایسه با "متابولیزورهای گسترده" تقریبا 20٪ بیشتر بود، در حالی که غلظت M1 40٪ کمتر بود. مطالعات تداخل دارویی آزمایشگاهی در میکروزوم های کبد انسان نشان می دهد که مهارکننده های CYP2D6 مانند فلوکستین و متابولیت آن نورفلوکستین، آمی تریپتیلین و کینیدین متابولیسم ترامادول را به درجات مختلف مهار می کنند. تأثیر فارماکولوژیک کامل این تغییرات از نظر اثربخشی یا ایمنی ناشناخته است. استامینوفن اساساً توسط سینتیک مرتبه اول در کبد متابولیزه می شود و شامل سه مسیر مجزای اصلی است: الف) کونژوگه با گلوکورونید. ب) کونژوگه با سولفات. و ج) اکسیداسیون از طریق مسیر آنزیم اکسیداز ترکیبی وابسته به سیتوکروم، وابسته به P450، برای تشکیل یک متابولیت میانی فعال، که با گلوتاتیون ترکیب می‌شود و سپس بیشتر متابولیزه می‌شود تا ترکیبات سیستئین و مرکاپتوریک اسید را تشکیل دهد. به نظر می رسد که ایزوآنزیم اصلی سیتوکروم P450 درگیر CYP2E1 است، با CYP1A2 و CYP3A4 به عنوان مسیرهای اضافی. در بزرگسالان، اکثر استامینوفن با اسید گلوکورونیک و به میزان کمتری با سولفات کونژوگه می شود. این متابولیت های مشتق شده از گلوکورونید، سولفات و گلوتاتیون فاقد فعالیت بیولوژیکی هستند. در نوزادان نارس، نوزادان و نوزادان جوان، مزدوج سولفات غالب است. دفع تقریباً 30٪ از دوز ترامادول به عنوان دارو بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود، در حالی که 60٪ از دوز به صورت متابولیت ها دفع می شود. کمتر از 9 درصد استامینوفن بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. جمعیت های خاص نارسایی کبدی فارماکوکینتیک ترامادول در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​پس از دریافت دوزهای متعدد ترامادول با رهش طولانی مدت 100 میلی گرم مورد مطالعه قرار گرفت. قرار گرفتن در معرض (+) - و (-) - ترامادول در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف و متوسط ​​در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد مشابه بود. با این حال، قرار گرفتن در معرض (+)- و (-)-M1 با افزایش شدت نارسایی کبدی (از طبیعی به خفیف و متوسط) تا 50 درصد کاهش یافت. فارماکوکینتیک ترامادول پس از تجویز ترامادول با رهش طولانی مدت در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مطالعه نشده است. پس از تجویز قرص ترامادول به بیماران مبتلا به سیروز پیشرفته کبدی، ناحیه ترامادول در زیر منحنی زمان غلظت پلاسما بزرگتر و نیمه عمر ترامادول و M1 بیشتر از افراد دارای عملکرد طبیعی کبد بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کلیوی اختلال در عملکرد کلیه منجر به کاهش سرعت و میزان دفع ترامادول و متابولیت فعال آن M1 می شود. فارماکوکینتیک ترامادول در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​پس از دریافت دوزهای متعدد ترامادول با رهش طولانی مدت 100 میلی گرم مورد مطالعه قرار گرفت. هیچ روند ثابتی برای مواجهه با ترامادول مرتبط با عملکرد کلیوی در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف (CLcr: 50 میلی لیتر در دقیقه تا 80 میلی لیتر در دقیقه) یا متوسط ​​(CLcr: 30 میلی لیتر در دقیقه تا 50 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی مشاهده نشده است. با این حال، قرار گرفتن در معرض M1 20٪ تا 40٪ با افزایش شدت نارسایی کلیوی (از نرمال به خفیف و متوسط) افزایش یافت. ترامادول با رهش طولانی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CLcr < 30 میلی لیتر در دقیقه) مورد مطالعه قرار نگرفته است. مقدار کل ترامادول و M1 حذف شده در طی یک دوره دیالیز 4 ساعته کمتر از 7 درصد دوز تجویز شده است [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. جمعیت سالمندی تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت داده های به دست آمده از یک کارآزمایی بالینی در بیماران مبتلا به درد مزمن تحت درمان با ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن، که شامل 55 بیمار بین 65 تا 75 سال و 19 بیمار بالای 75 سال بود، هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک ترامادول و الدردرلیوپن در بیماران نرمال ترامادول و استامینوفن نشان نداد. عملکرد کلیه و کبد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. ترخیص کالا از گمرک ترامادول جنسی در افراد زن 20 درصد بیشتر از مردان در چهار مطالعه فاز 1 ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن در 50 مرد و 34 فرد سالم زن بود. متابولیزورهای ضعیف / گسترده، CYP2D6 تشکیل متابولیت فعال، M1، توسط CYP2D6 انجام می شود. تقریباً 7٪ از جمعیت فعالیت ایزوآنزیم CYP2D6 سیتوکروم P450 را کاهش داده اند. این افراد «متابولیزکننده ضعیف» دبریزوکین، دکسترومتورفان، و داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، در میان سایر داروها هستند. بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت از مطالعات فاز 1 با قرص‌های آزادسازی فوری در افراد سالم، غلظت ترامادول در "متابولیزورهای ضعیف" در مقابل "متابولیزورهای گسترده" تقریباً 20٪ بیشتر بود، در حالی که غلظت M1 40٪ کمتر بود. مطالعات تداخل دارویی مهارکننده‌های CYP2D6 مطالعات تداخل دارویی آزمایشگاهی در میکروزوم‌های کبد انسان نشان می‌دهد که مهارکننده‌های ترامادول (فلوکستین، نورفلوکستین، آمی‌تریپتیلین و کینیدین) به درجات مختلف متابولیسم ترامادول را مهار می‌کنند، که نشان می‌دهد که مصرف همزمان این ترکیبات می‌تواند باعث افزایش غلظت و کاهش غلظت این ترکیبات شود. M1. تأثیر فارماکولوژیک کامل این تغییرات از نظر اثربخشی یا ایمنی ناشناخته است. کینیدین ترامادول توسط CYP2D6 به M1 متابولیزه می شود. مطالعه ای برای بررسی اثر کینیدین، یک مهارکننده انتخابی CYP2D6، بر فارماکوکینتیک ترامادول با تجویز 200 میلی گرم کینیدین دو ساعت قبل از تجویز قرص ترامادول 100 میلی گرمی انجام شد. نتایج نشان داد که قرار گرفتن در معرض ترامادول 50% تا 60% افزایش و مواجهه با M1 50% تا 60% کاهش یافت. مطالعات تداخل دارویی آزمایشگاهی در میکروزوم های کبد انسان نشان می دهد که ترامادول هیچ تاثیری بر متابولیسم کینیدین ندارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. سایمتیدین مصرف همزمان ترامادول و سایمتیدین به تغییرات بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک ترامادول منجر نمی شود. بنابراین، هیچ تغییری در رژیم دوز ترامادول هیدروکلراید و استامینوفن توصیه نمی شود. مهارکننده‌ها و محرک‌های CYP3A4 ترامادول توسط CYP3A4 متابولیزه می‌شود. تجویز مهارکننده‌های CYP3A4، مانند کتوکونازول و اریترومایسین، یا القاءکننده‌های CYP3A4، مانند ریفامپین و خارمریم، همراه با ترامادول ممکن است بر متابولیسم ترامادول تأثیر بگذارد که منجر به تغییر مواجهه با ترامادول شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2 و Drug5) مراجعه کنید. کاربامازپین کاربامازپین، یک القاء کننده CYP3A4، متابولیسم ترامادول را افزایش می دهد. بیمارانی که کاربامازپین مصرف می کنند ممکن است اثر ضد درد ترامادول را به میزان قابل توجهی کاهش دهند. مصرف همزمان ترامادول و کاربامازپین توصیه نمی شود. پتانسیل تأثیر ترامادول بر سایر داروها مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که ترامادول در صورت تجویز همزمان در دوزهای درمانی بعید است که متابولیسم سایر داروها را با واسطه CYP3A4 مهار کند. به نظر نمی رسد ترامادول متابولیسم خود را در انسان القا کند، زیرا حداکثر غلظت پلاسمایی مشاهده شده پس از دوزهای خوراکی متعدد، بالاتر از حد انتظار بر اساس داده های تک دوز است.