آملودیپین بسیلات و والزارتان

Exforge قرص ترکیبی آملودیپین، مسدود کننده کانال کلسیم دی هیدروپیریدینی (DHP CCB) و والزارتان، مسدودکننده گیرنده آنژیوتانسین II (ARB) است. Exforge برای درمان فشار خون بالا، برای کاهش فشار خون نشان داده شده است: در بیمارانی که با تک درمانی به اندازه کافی کنترل نمی شوند (1) به عنوان درمان اولیه در بیمارانی که احتمالاً برای دستیابی به اهداف فشار خون خود به داروهای متعدد نیاز دارند (1) کاهش فشار خون خطر حوادث قلبی عروقی کشنده و غیرکشنده، در درجه اول سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را کاهش می دهد. شکل 1: احتمال دستیابی به فشار خون سیستولیک <140 میلی متر جیوه در هفته 8 شکل 2: احتمال دستیابی به فشار خون دیاستولیک <90 میلی متر جیوه در هفته 8 شکل 3: احتمال دستیابی به فشار خون سیستولیک <130 میلی متر جیوه در هفته هشتم شکل 4: احتمال دستیابی به فشار خون دیاستولیک <80 میلی متر جیوه در هفته 8 برای درمان فشار خون بالا، برای کاهش فشار خون نشان داده شده است. کاهش فشار خون خطر حوادث قلبی عروقی کشنده و غیر کشنده، در درجه اول سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را کاهش می دهد. این مزایا در کارآزمایی‌های کنترل‌شده داروهای ضد فشار خون از طیف گسترده‌ای از کلاس‌های دارویی، از جمله آملودیپین و کلاس مسدودکننده گیرنده آنژیوتانسین II (ARB) که والزارتان عمدتاً به آن تعلق دارد، دیده شده است. هیچ کارآزمایی کنترل شده ای وجود ندارد که کاهش خطر را با Exforge نشان دهد. کنترل فشار خون بالا باید بخشی از مدیریت جامع خطرات قلبی عروقی، از جمله، در صورت لزوم، کنترل چربی، مدیریت دیابت، درمان ضد ترومبوتیک، ترک سیگار، ورزش و مصرف محدود سدیم باشد. بسیاری از بیماران برای رسیدن به اهداف فشار خون به بیش از 1 دارو نیاز دارند. برای توصیه های خاص در مورد اهداف و مدیریت، به دستورالعمل های منتشر شده، مانند دستورالعمل های کمیته ملی مشترک پیشگیری، تشخیص، ارزیابی و درمان فشار خون بالا (JNC) برنامه ملی آموزش فشار خون بالا مراجعه کنید. داروهای کاهنده فشار خون متعدد، از گروه‌های دارویی مختلف و با مکانیسم‌های اثر متفاوت، در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده نشان داده شده‌اند که عوارض و مرگ‌ومیر قلبی عروقی را کاهش می‌دهند و می‌توان نتیجه گرفت که کاهش فشار خون و نه برخی از خواص دارویی دیگر داروها، تا حد زیادی مسئول این فواید است. بزرگترین و ثابت ترین مزیت پیامد قلبی عروقی کاهش خطر سکته مغزی بوده است، اما کاهش در سکته قلبی و مرگ و میر قلبی عروقی نیز به طور منظم مشاهده شده است. افزایش فشار سیستولیک یا دیاستولیک باعث افزایش خطر قلبی عروقی می شود و افزایش خطر مطلق در میلی متر جیوه در فشار خون بالاتر بیشتر است، به طوری که حتی کاهش متوسط ​​فشار خون شدید می تواند مزایای قابل توجهی را به همراه داشته باشد. کاهش خطر نسبی ناشی از کاهش فشار خون در بین جمعیت‌ها با خطر مطلق متفاوت مشابه است، بنابراین سود مطلق در بیمارانی که مستقل از فشار خون بالا در معرض خطر بالاتری هستند بیشتر است (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به دیابت یا چربی خون)، و انتظار می‌رود چنین بیمارانی از درمان تهاجمی‌تر برای رسیدن به هدف فشار خون پایین‌تر بهره ببرند. برخی از داروهای کاهنده فشار خون اثرات کوچکتری بر فشار خون (به عنوان تک درمانی) در بیماران سیاه پوست دارند و بسیاری از داروهای ضد فشار خون دارای نشانه ها و اثرات تایید شده اضافی هستند (مانند آنژین صدری، نارسایی قلبی یا بیماری کلیوی دیابتی). این ملاحظات ممکن است انتخاب درمان را راهنمایی کند. Exforge (آملودیپین و والزارتان) برای درمان فشار خون بالا توصیه می شود. Exforge ممکن است در بیمارانی که فشار خون آنها به اندازه کافی در هر دو روش تک درمانی کنترل نمی شود استفاده شود. Exforge همچنین ممکن است به عنوان درمان اولیه در بیمارانی استفاده شود که احتمالاً برای دستیابی به اهداف فشار خون خود به داروهای متعددی نیاز دارند. انتخاب Exforge به عنوان درمان اولیه فشار خون باید بر اساس ارزیابی مزایای بالقوه و خطرات از جمله اینکه آیا بیمار احتمالاً کمترین دوز Exforge را تحمل می کند یا خیر. بیماران مبتلا به فشار خون مرحله 2 (متوسط ​​یا شدید) در معرض خطر نسبتاً بالاتری برای حوادث قلبی عروقی (مانند سکته مغزی، حملات قلبی و نارسایی قلبی)، نارسایی کلیه و مشکلات بینایی هستند، بنابراین درمان سریع از نظر بالینی مرتبط است. تصمیم به استفاده از ترکیب به عنوان درمان اولیه باید فردی باشد و باید با ملاحظاتی مانند فشار خون پایه، هدف هدف و احتمال افزایشی دستیابی به هدف با ترکیبی در مقایسه با تک درمانی شکل گیرد. اهداف فشار خون فردی ممکن است بر اساس خطر بیمار متفاوت باشد. داده‌های حاصل از مطالعه چند عاملی با دوز بالا [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] تخمین‌هایی از احتمال رسیدن به هدف فشار خون با Exforge در مقایسه با آملودیپین یا تک‌درمانی والزارتان ارائه می‌دهد. شکل‌های زیر تخمین‌هایی از احتمال دستیابی به کنترل فشار خون سیستولیک یا دیاستولیک با Exforge 10/320 میلی‌گرم، بر اساس فشار خون سیستولیک یا دیاستولیک پایه ارائه می‌کنند. منحنی هر گروه درمانی با مدل‌سازی رگرسیون لجستیک برآورد شد. احتمال تخمین زده شده در دم سمت راست هر منحنی به دلیل تعداد کمی از افراد با فشار خون پایه بالا، کمتر قابل اعتماد است. شکل 1: احتمال دستیابی به فشار خون سیستولیک <140 میلی متر جیوه در هفته 8 شکل 2: احتمال دستیابی به فشار خون دیاستولیک <90 میلی متر جیوه در هفته 8 شکل 3: احتمال دستیابی به فشار خون سیستولیک <130 میلی متر جیوه در هفته 8 شکل 4: احتمال دستیابی به فشار خون دیاستولیک کمتر از 80 میلی‌متر جیوه در هفته هشتم برای مثال، یک بیمار با فشار خون پایه 100/160 میلی‌متر جیوه تقریباً 67 درصد احتمال دستیابی به هدف کمتر از 140 میلی‌متر جیوه (سیستولیک) و 80 درصد احتمال دستیابی به فشار خون اولیه (میلی‌متر جیوه) و به تنهایی 80 درصد است. احتمال دستیابی به این اهداف در والزارتان به تنهایی حدود 47 درصد (سیستولیک) یا 62 درصد (دیاستولیک) است. احتمال دستیابی به این اهداف در Exforge به حدود 80٪ (سیستولیک) یا 85٪ (دیاستولیک) افزایش می یابد. احتمال دستیابی به این اهداف در دارونما حدود 28 درصد (سیستولیک) یا 37 درصد (دیاستولیک) است.

در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما، قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در 1.8 درصد از بیماران در بیماران تحت درمان با Exforge و 2.1 درصد در گروه تحت درمان با دارونما رخ داد. شایع ترین دلایل قطع درمان با Exforge ادم محیطی و سرگیجه بود. تجارب نامطلوبی که در کارآزمایی‌های بالینی (≥ 2% بیماران) با شیوع بالاتر از دارونما رخ داد، شامل ادم محیطی، نازوفارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی و سرگیجه بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Novartis Pharmaceuticals Corporation به شماره 1-888-669-6682 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. با این حال، اطلاعات واکنش‌های جانبی از آزمایش‌های بالینی، مبنایی را برای شناسایی عوارض جانبی که به نظر می‌رسد مرتبط با مصرف دارو هستند و نرخ‌های تقریبی را فراهم می‌کند. مطالعات با Exforge: Exforge از نظر ایمنی در بیش از 2600 بیمار مبتلا به فشار خون بالا ارزیابی شده است. بیش از 1440 نفر از این بیماران حداقل به مدت 6 ماه و بیش از 540 نفر از این بیماران حداقل به مدت یک سال تحت درمان قرار گرفتند. عوارض جانبی عموماً خفیف و گذرا بوده و فقط به ندرت نیاز به قطع درمان داشته است. خطرات [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5)] والزارتان عموماً مستقل از دوز هستند. آملودیپین ترکیبی از پدیده‌های وابسته به دوز (عمدتاً ادم محیطی) و پدیده‌های مستقل از دوز است که اولی بسیار شایع‌تر از دومی است. فراوانی کلی عوارض جانبی نه وابسته به دوز بود و نه به جنسیت، سن یا نژاد مرتبط بود. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما، قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در 1.8 درصد از بیماران در بیماران تحت درمان با Exforge و 2.1 درصد در گروه تحت درمان با دارونما رخ داد. شایع ترین دلایل قطع درمان با Exforge ادم محیطی (0.4٪) و سرگیجه (0.2٪) بود. عوارض جانبی که در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در حداقل 2% از بیماران تحت درمان با Exforge رخ داد، اما در بیماران آملودیپین/والزارتان (1437=n) نسبت به دارونما (n=337) بروز بیشتر داشت، شامل ادم محیطی (5.4% در مقابل 3.0%)، عفونت ریه نازوفارنژیت 8% بالا (4) بود. (2.9٪ در مقابل 2.1٪) و سرگیجه (2.1٪ در مقابل 0.9٪). حوادث ارتواستاتیک (افت فشار خون ارتواستاتیک و سرگیجه وضعیتی) در کمتر از 1 درصد از بیماران مشاهده شد. مطالعات با والزارتان: Diovan ® از نظر ایمنی در بیش از 4000 بیمار مبتلا به فشار خون در آزمایشات بالینی مورد ارزیابی قرار گرفته است. در کارآزمایی هایی که در آنها والزارتان با یک مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) با یا بدون دارونما مقایسه شد، بروز سرفه خشک در گروه مهارکننده ACE (9/7 درصد) به طور قابل توجهی بیشتر از گروه هایی بود که والزارتان (6/2 درصد) یا دارونما (5/1 درصد) دریافت کردند. در یک کارآزمایی با 129 بیمار محدود به بیمارانی که در زمانی که قبلاً مهارکننده های ACE دریافت کرده بودند سرفه خشک داشتند، بروز سرفه در بیمارانی که والزارتان، HCTZ یا لیزینوپریل دریافت کردند به ترتیب 20، 19 درصد و 69 درصد بود (001/0p<). یافته های آزمایش آزمایشگاهی بالینی: کراتینین: در بیماران نارسایی قلبی، افزایش بیش از 50 درصدی کراتینین در 3.9 درصد از بیماران تحت درمان با والزارتان در مقایسه با 0.9 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. در بیماران پس از انفارکتوس میوکارد، دو برابر شدن کراتینین سرم در 4.2 درصد از بیماران تحت درمان با والزارتان و 3.4 درصد از بیماران تحت درمان با کاپتوپریل مشاهده شد. نیتروژن اوره خون (BUN): در بیماران مبتلا به فشار خون، بیش از 50 درصد افزایش BUN در 5.5 درصد از بیماران تحت درمان با Exforge در مقایسه با 4.7 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. در بیماران نارسایی قلبی، بیش از 50 درصد افزایش BUN در 16.6 درصد از بیماران تحت درمان با والزارتان در مقایسه با 6.3 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. نوتروپنی: نوتروپنی در 1.9٪ از بیماران تحت درمان با Diovan و 0.8٪ از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های جانبی اضافی زیر در تجربه پس از بازاریابی گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. آملودیپین: ژنیکوماستی به ندرت گزارش شده است و رابطه علت و معلولی آن نامشخص است. زردی و افزایش آنزیم های کبدی (بیشتر با کلستاز یا هپاتیت مطابقت دارد)، در برخی موارد به اندازه ای شدید که نیاز به بستری شدن دارد، در ارتباط با مصرف آملودیپین گزارش شده است. والزارتان: عوارض جانبی اضافی زیر در تجربه پس از بازاریابی با والزارتان گزارش شده است: حساسیت مفرط: آنژیوادم گزارش شده است. برخی از این بیماران قبلا آنژیوادم را با داروهای دیگر از جمله مهارکننده های ACE تجربه کرده بودند. Diovan نباید دوباره برای بیمارانی که آنژیوادم داشته اند تجویز شود. دستگاه گوارش: افزایش آنزیم های کبدی و گزارشات هپاتیت عضلانی-اسکلتی: رابدومیولیز کلیه: اختلال در عملکرد کلیه، نارسایی کلیوی پوست: آلوپسی، درماتیت بولوز خون و لنفاوی: ترومبوسیتوپنی عروقی: واسکولیت

شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود (8.2) بیماران سالمند: برای درمان اولیه توصیه نمی شود (8.5) نارسایی کبدی: برای درمان اولیه توصیه نمی شود (8.7)

8.1 خلاصه خطر بارداری Exforge می تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود. استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و باعث افزایش عوارض و مرگ و میر جنین و نوزاد می‌شود. اکثر مطالعات اپیدمیولوژیک که ناهنجاری‌های جنینی را پس از قرار گرفتن در معرض مصرف ضد فشار خون در سه ماهه اول بررسی می‌کنند، داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین را از سایر داروهای ضد فشار خون متمایز نکرده‌اند. گزارش های منتشر شده شامل موارد انیدرآمنیوس و الیگوهیدرآمنیوس در زنان باردار تحت درمان با والزارتان است (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). هنگامی که بارداری تشخیص داده شد، EXFORGE را در اسرع وقت قطع کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری فشار خون بالا در بارداری خطر پره اکلامپسی، دیابت بارداری، زایمان زودرس و عوارض زایمان (مانند نیاز به سزارین و خونریزی پس از زایمان) را افزایش می دهد. فشار خون بالا خطر محدودیت رشد داخل رحمی و مرگ داخل رحمی جنین را افزایش می دهد. زنان باردار مبتلا به فشار خون بالا باید به دقت تحت نظر باشند و بر این اساس مدیریت شوند. عوارض جانبی جنین/نوزادی الیگوهیدرآمنیوس در زنان باردار که از داروهای مؤثر بر سیستم رنین آنژیوتانسین در سه ماهه دوم و سوم بارداری استفاده می کنند، می تواند منجر به موارد زیر شود: کاهش عملکرد کلیه جنین منجر به آنوری و نارسایی کلیه، هیپوپلازی ریه جنین، تغییر شکل های اسکلتی، از جمله هیپوپلازی جمجمه، افت فشار خون و مرگ می شود. انجام معاینات سونوگرافی سریال برای ارزیابی محیط داخل آمنیوتیک. آزمایش جنین ممکن است بر اساس هفته بارداری مناسب باشد. با این حال، بیماران و پزشکان باید توجه داشته باشند که الیگوهیدرآمنیوس ممکن است تا زمانی که جنین دچار آسیب غیرقابل برگشتی شده است ظاهر نشود. در صورت مشاهده الیگوهیدرآمنیوس، درمان دارویی جایگزین را در نظر بگیرید. نوزادانی را که سابقه مواجهه درون رحمی با Exforge برای افت فشار خون، الیگوری و هیپرکالمی دارند، از نزدیک مشاهده کنید. در نوزادان با سابقه مواجهه داخل رحمی با Exforge، در صورت بروز الیگوری یا افت فشار خون، از فشار خون و پرفیوژن کلیوی حمایت کنید. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و جایگزینی عملکرد کلیه مورد نیاز باشد. داده‌ها داده‌های حیوانی در موش‌هایی که آملودیپین 20 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز به‌علاوه والزارتان 320 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز تجویز شدند، اثرات مربوط به درمان مادر و جنین (تأخیر رشد و تغییراتی که در حضور سمیت مادری قابل‌توجهی ذکر شد) با ترکیب دوز بالا مشاهده شد. این مطابق با دوز مضرب 9 و 19.5 برابر است، حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 10 میلی گرم در روز برای آملودیپین و 320 میلی گرم در روز برای والزارتان (بر اساس سطح بدن و در نظر گرفتن یک بیمار 60 کیلوگرمی).

8.2 خلاصه خطر شیردهی اطلاعات محدودی در مورد وجود Exforge در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود دارد. والزارتان در شیر موش وجود دارد. مطالعات محدود منتشر شده گزارش می دهند که آملودیپین در شیر انسان وجود دارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، به یک زن شیرده توصیه کنید که در طول درمان با Exforge، شیردهی توصیه نمی شود. داده ها والزارتان در شیر موش های شیرده 15 دقیقه پس از تجویز خوراکی دوز 3 میلی گرم بر کیلوگرم تشخیص داده شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی Exforge در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، 323 (22.5%) بیمار مبتلا به فشار خون تحت درمان با Exforge ≥ 65 سال و 79 (5.5%) ≥ 75 سال داشتند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی یا ایمنی Exforge در این جمعیت بیمار مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد. آملودیپین: دوز اولیه توصیه شده آملودیپین 2.5 میلی گرمی با Exforge قابل دسترس نیست. مطالعات بالینی قرص‌های آملودیپین بیسیلات تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند، شامل نمی‌شد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. بیماران مسن ترخیص کالا از گمرک آملودیپین کاهش یافته و در نتیجه سطح زیر منحنی (AUC) تقریباً 40 تا 60 درصد افزایش می یابد. والزارتان: در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده والزارتان، 1214 (36.2%) از بیماران فشار خون تحت درمان با والزارتان ≥ 65 سال و 265 (7.9%) ≥ 75 سال داشتند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی یا ایمنی والزارتان در این جمعیت بیمار مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد.

8.6 نارسایی کلیوی ایمنی و اثربخشی Exforge در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CrCl < 30 میلی لیتر در دقیقه) ثابت نشده است. در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف (CrCl 60 تا 90 میلی لیتر در دقیقه) یا متوسط ​​(CrCl 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه) نیازی به تنظیم دوز نیست.

8.7 اختلال کبدی آملودیپین قرار گرفتن در معرض آملودیپین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی افزایش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوز اولیه توصیه شده آملودیپین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی 2.5 میلی گرم است که با Exforge مقدار قابل توجهی ندارد. والزارتان برای بیماران مبتلا به بیماری خفیف تا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست. هیچ توصیه دوزی برای بیماران مبتلا به بیماری شدید کبدی ارائه نمی شود.

12.1 مکانیسم اثر آملودیپین آملودیپین یک مسدود کننده کانال کلسیم دی هیدروپیریدینی است که هجوم یون های کلسیم از طریق غشاء را به ماهیچه صاف عروق و عضله قلب مهار می کند. داده های تجربی نشان می دهد که آملودیپین به هر دو محل اتصال دی هیدروپیریدین و غیر دی هیدروپیریدین متصل می شود. فرآیندهای انقباضی عضله قلب و ماهیچه صاف عروق به حرکت یون های کلسیم خارج سلولی به داخل این سلول ها از طریق کانال های یونی خاص بستگی دارد. آملودیپین به طور انتخابی هجوم یون کلسیم به غشای سلولی را مهار می کند و تأثیر بیشتری بر سلول های ماهیچه صاف عروقی نسبت به سلول های عضله قلب دارد. اثرات اینوتروپیک منفی را می توان در شرایط آزمایشگاهی تشخیص داد، اما چنین اثراتی در حیوانات دست نخورده در دوزهای درمانی دیده نشده است. غلظت کلسیم سرم تحت تأثیر آملودیپین قرار نمی گیرد. در محدوده PH فیزیولوژیک، آملودیپین یک ترکیب یونیزه است (6/8=pKa) و برهمکنش جنبشی آن با گیرنده کانال کلسیم با سرعت تدریجی ارتباط و تفکیک با محل اتصال گیرنده مشخص می‌شود که منجر به شروع تدریجی اثر می‌شود. آملودیپین یک گشادکننده عروق محیطی است که مستقیماً بر روی ماهیچه صاف عروق تأثیر می گذارد و باعث کاهش مقاومت عروق محیطی و کاهش فشار خون می شود. والزارتان آنژیوتانسین II از آنژیوتانسین I در یک واکنش کاتالیز شده توسط آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE، کینیناز II) تشکیل می شود. آنژیوتانسین II عامل فشار دهنده اصلی سیستم رنین-آنژیوتانسین است که اثراتی از جمله انقباض عروق، تحریک سنتز و آزادسازی آلدوسترون، تحریک قلبی و بازجذب کلیوی سدیم دارد. والزارتان با مسدود کردن انتخابی اتصال آنژیوتانسین II به گیرنده AT 1 در بسیاری از بافت ها، مانند ماهیچه صاف عروق و غده فوق کلیوی، اثرات منقبض کننده عروق و ترشح آلدوسترون آنژیوتانسین II را مسدود می کند. بنابراین عمل آن مستقل از مسیرهای سنتز آنژیوتانسین II است. همچنین یک گیرنده AT 2 در بسیاری از بافت ها یافت می شود، اما AT 2 با هموستاز قلبی عروقی مرتبط نیست. والزارتان میل بسیار بیشتری (حدود 20000 برابر) برای گیرنده AT 1 نسبت به گیرنده AT 2 دارد. افزایش سطوح پلاسمایی آنژیوتانسین به دنبال مسدود شدن گیرنده AT 1 با والزارتان ممکن است گیرنده AT 2 مسدود نشده را تحریک کند. متابولیت اولیه والسارتان اساساً غیرفعال است و میل ترکیبی برای گیرنده AT 1 در حدود یک تا 200 ام خود والزارتان است. مسدود کردن سیستم رنین-آنژیوتانسین با مهارکننده‌های ACE، که بیوسنتز آنژیوتانسین II را از آنژیوتانسین I مهار می‌کند، به طور گسترده در درمان فشار خون بالا استفاده می‌شود. مهارکننده های ACE نیز از تخریب برادی کینین جلوگیری می کنند، واکنشی که توسط ACE نیز کاتالیز می شود. از آنجایی که والزارتان ACE (کینیناز II) را مهار نمی کند، بر پاسخ به برادی کینین تأثیر نمی گذارد. اینکه آیا این تفاوت ارتباط بالینی دارد یا خیر هنوز مشخص نیست. والزارتان به سایر گیرنده های هورمونی یا کانال های یونی که در تنظیم قلب و عروق مهم هستند متصل نمی شود یا آن را مسدود نمی کند. مسدود شدن گیرنده آنژیوتانسین II بازخورد تنظیمی منفی آنژیوتانسین II بر ترشح رنین را مهار می کند، اما افزایش فعالیت رنین پلاسما و سطح گردش خون آنژیوتانسین II بر اثر والزارتان بر فشار خون غلبه نمی کند.

12.2 فارماکودینامیک آملودیپین به دنبال تجویز دوزهای درمانی در بیماران مبتلا به فشار خون بالا، آملودیپین باعث اتساع عروق می شود که منجر به کاهش فشار خون در حالت خوابیده و ایستاده می شود. این کاهش فشار خون با تغییر قابل توجهی در ضربان قلب یا سطح کاتکول آمین پلاسما با دوز مزمن همراه نیست. اگرچه تجویز داخل وریدی آملودیپین حاد باعث کاهش فشار خون شریانی و افزایش ضربان قلب در مطالعات همودینامیک بیماران مبتلا به آنژین مزمن پایدار می شود، اما تجویز خوراکی مزمن آملودیپین در آزمایشات بالینی منجر به تغییرات بالینی قابل توجهی در ضربان قلب یا فشار خون در بیماران مبتلا به آنژین با فشار خون نرمال نشد. با تجویز مزمن، یک بار در روز، اثر ضد فشار خون حداقل به مدت 24 ساعت حفظ می شود. غلظت پلاسما با اثر در بیماران جوان و مسن همبستگی دارد. میزان کاهش فشار خون با آملودیپین نیز با ارتفاع ارتفاع قبل از درمان در ارتباط است. بنابراین، افراد مبتلا به فشار خون متوسط ​​(فشار دیاستولیک 105-114 میلی متر جیوه) حدود 50 درصد بیشتر از بیماران مبتلا به فشار خون خفیف (فشار دیاستولی 90-104 میلی متر جیوه) پاسخ بیشتری داشتند. افراد دارای فشار خون نرمال هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در فشار خون (1/-2 میلی متر جیوه) نداشتند. در بیماران مبتلا به فشار خون با عملکرد طبیعی کلیه، دوزهای درمانی آملودیپین منجر به کاهش مقاومت عروق کلیوی و افزایش سرعت فیلتراسیون گلومرولی و جریان موثر پلاسمای کلیه بدون تغییر در کسر فیلتراسیون یا پروتئینوری شد. همانند سایر مسدود کننده های کانال کلسیم، اندازه گیری همودینامیک عملکرد قلب در حالت استراحت و در حین ورزش (یا راه رفتن) در بیماران با عملکرد طبیعی بطن تحت درمان با آملودیپین عموماً افزایش اندکی در شاخص قلبی بدون تأثیر قابل توجهی بر dP/dt یا فشار یا حجم دیاستولیک انتهای بطن چپ نشان داده است. در مطالعات همودینامیکی، آملودیپین با اثر اینوتروپیک منفی در صورت تجویز در محدوده دوز درمانی برای حیوانات دست نخورده و انسان، حتی زمانی که همزمان با بتابلوکرها برای انسان تجویز می شود، همراه نبوده است. یافته های مشابه، با این حال، در بیماران عادی یا با جبران نارسایی قلبی با عوامل دارای اثرات اینوتروپیک منفی قابل توجهی مشاهده شده است. آملودیپین عملکرد گره سینوسی دهلیزی یا هدایت دهلیزی بطنی (AV) را در حیوانات دست نخورده یا انسان تغییر نمی دهد. در بیماران مبتلا به آنژین مزمن پایدار، تجویز داخل وریدی 10 میلی گرم به طور قابل توجهی هدایت A-H و H-V و زمان بهبودی گره سینوسی پس از ضربان را تغییر نداد. نتایج مشابهی در بیمارانی که آملودیپین و بتابلوکرهای همزمان دریافت می کردند به دست آمد. در مطالعات بالینی که در آنها آملودیپین همراه با بتابلوکرها برای بیماران مبتلا به فشار خون بالا یا آنژین تجویز شد، هیچ اثر نامطلوبی از پارامترهای الکتروکاردیوگرافی (ECG) مشاهده نشد. در آزمایش‌های بالینی تنها با بیماران آنژین، درمان با آملودیپین فواصل الکتروکاردیوگرافی را تغییر نداد یا درجات بالاتری از بلوک‌های AV را ایجاد نکرد. آملودیپین دارای نشانه هایی غیر از فشار خون بالا است که در بروشور بسته Norvasc* یافت می شود. تداخلات دارویی سیلدنافیل هنگامی که آملودیپین و سیلدنافیل به صورت ترکیبی مورد استفاده قرار گرفتند، هر دارو به طور مستقل اثر کاهش فشار خون خود را اعمال کرد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. والزارتان والزارتان اثر فشار دهنده انفوزیون آنژیوتانسین II را مهار می کند. دوز خوراکی 80 میلی‌گرم، اثر پرسور را حدود 80 درصد در اوج مهار می‌کند و تقریباً 30 درصد مهار آن به مدت 24 ساعت ادامه می‌یابد. هیچ اطلاعاتی در مورد تأثیر دوزهای بیشتر در دسترس نیست. حذف بازخورد منفی آنژیوتانسین II باعث افزایش 2 تا 3 برابری رنین پلاسما و در نتیجه افزایش غلظت آنژیوتانسین II پلاسما در بیماران مبتلا به فشار خون بالا می شود. کاهش حداقلی در آلدوسترون پلاسما پس از تجویز والزارتان مشاهده شد. اثر بسیار کمی بر پتاسیم سرم مشاهده شد. در مطالعات با دوزهای متعدد در بیماران مبتلا به فشار خون با نارسایی پایدار کلیوی و بیماران مبتلا به فشار خون رنواسکولار، والزارتان هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر میزان فیلتراسیون گلومرولی، کسر فیلتراسیون، کلیرانس کراتینین یا جریان پلاسمای کلیوی نداشت. تجویز والزارتان به بیماران مبتلا به فشار خون ضروری منجر به کاهش قابل توجه فشار خون سیستولیک در حالت نشسته، درازکش و ایستاده می شود که معمولاً با تغییر ارتواستاتیک کم یا بدون تغییر می باشد. والزارتان نشانه های دیگری به جز فشار خون بالا دارد که در بروشور بسته Diovan یافت می شود. Exforge Exforge نشان داده شده است که در کاهش فشار خون موثر است. هر دو آملودیپین و والزارتان با کاهش مقاومت محیطی فشار خون را کاهش می دهند، اما مسدود کردن هجوم کلسیم و کاهش انقباض عروق آنژیوتانسین II مکانیسم های مکمل هستند.

12.3 فارماکوکینتیک آملودیپین حداکثر غلظت پلاسمایی آملودیپین 6 تا 12 ساعت پس از تجویز آملودیپین به تنهایی به دست می آید. فراهمی زیستی مطلق بین 64 تا 90 درصد برآورد شده است. فراهمی زیستی آملودیپین با حضور غذا تغییر نمی‌کند. حجم ظاهری توزیع آملودیپین 21 لیتر بر کیلوگرم است. تقریباً 93 درصد آملودیپین در گردش در بیماران مبتلا به فشار خون به پروتئین های پلاسما متصل می شود. آملودیپین به طور گسترده (حدود 90٪) از طریق متابولیسم کبدی به متابولیت های غیر فعال تبدیل می شود و 10٪ از ترکیب اصلی و 60٪ از متابولیت ها از طریق ادرار دفع می شوند. دفع آملودیپین از پلاسما دو فازی است و نیمه عمر حذف نهایی آن حدود 30 تا 50 ساعت است. سطوح پلاسمایی حالت پایدار آملودیپین پس از 7 تا 8 روز مصرف متوالی روزانه حاصل می شود. والزارتان پس از تجویز خوراکی والسارتان به تنهایی، حداکثر غلظت پلاسمایی والزارتان در 2 تا 4 ساعت به دست می آید. فراهمی زیستی مطلق حدود 25٪ (محدوده 10٪ تا 35٪) است. غذا قرار گرفتن در معرض والزارتان (براساس اندازه گیری AUC) را تا حدود 40% و حداکثر غلظت پلاسما (Cmax) را تا حدود 50% کاهش می دهد. حجم توزیع حالت پایدار والزارتان پس از تزریق وریدی 17 لیتر است که نشان می دهد والزارتان به طور گسترده در بافت ها توزیع نمی شود. والزارتان به پروتئین های سرم (95٪) به ویژه آلبومین سرم بسیار متصل است. والزارتان سینتیک پوسیدگی دوگانه را پس از تجویز داخل وریدی با نیمه عمر متوسط ​​حذف حدود 6 ساعت نشان می دهد. بازیابی عمدتاً به صورت دارو بدون تغییر است و تنها حدود 20 درصد از دوز به صورت متابولیت بازیابی می شود. متابولیت اولیه که حدود 9 درصد از دوز را تشکیل می دهد، والریل 4 هیدروکسی والزارتان است. مطالعات متابولیسم آزمایشگاهی شامل آنزیم های نوترکیب CYP 450 نشان داد که ایزوآنزیم CYP 2C9 مسئول تشکیل والریل-4-هیدروکسی والزارتان است. والزارتان ایزوآنزیم های CYP 450 را در غلظت های مرتبط بالینی مهار نمی کند. تداخل دارویی با واسطه CYP 450 بین والزارتان و داروهای تجویز شده همزمان بعید است به دلیل میزان کم متابولیسم. والزارتان، زمانی که به صورت محلول خوراکی تجویز می شود، عمدتاً در مدفوع (حدود 83 درصد دوز) و ادرار (حدود 13 درصد از دوز) بازیابی می شود. پس از تزریق داخل وریدی، کلیرانس پلاسمایی والزارتان حدود 2 لیتر در ساعت و کلیرانس کلیوی آن 0.62 لیتر در ساعت (حدود 30 درصد کلیرانس کل) است. Exforge پس از مصرف خوراکی Exforge در بزرگسالان سالم سالم، حداکثر غلظت پلاسمایی والزارتان و آملودیپین به ترتیب در 3 و 6 تا 8 ساعت به دست می آید. سرعت و میزان جذب والزارتان و آملودیپین از Exforge مانند زمانی است که به عنوان قرص جداگانه تجویز می شود. فراهمی زیستی آملودیپین و والزارتان با مصرف همزمان غذا تغییر نمی کند. Exforge ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. جمعیت های خاص آملودیپین سالمندان: بیماران مسن ترخیص کالا از گمرک آملودیپین را کاهش می دهند و در نتیجه سطح اوج پلاسما، نیمه عمر حذف و AUC را افزایش می دهند. والزارتان: قرار گرفتن در معرض (اندازه گیری شده توسط AUC) با والزارتان 70 درصد بیشتر و نیمه عمر آن در افراد مسن 35 درصد بیشتر از جوانان است. هیچ تنظیم دوز لازم نیست. جنسیت والزارتان: فارماکوکینتیک والزارتان بین مردان و زنان تفاوت معنی داری ندارد. نارسایی کلیه آملودیپین: فارماکوکینتیک آملودیپین به طور قابل توجهی تحت تأثیر نارسایی کلیوی نیست. والزارتان: هیچ ارتباط آشکاری بین عملکرد کلیه (اندازه گیری شده با کلیرانس کراتینین) و قرار گرفتن در معرض (اندازه گیری شده توسط AUC) با والزارتان در بیماران با درجات مختلف نارسایی کلیوی وجود ندارد. در نتیجه، در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی خفیف تا متوسط، نیازی به تنظیم دوز نیست. هیچ مطالعه ای در بیماران مبتلا به اختلال شدید عملکرد کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 10 میلی لیتر در دقیقه) انجام نشده است. والزارتان با همودیالیز از پلاسما خارج نمی شود. در صورت بیماری شدید کلیوی، با دوز والزارتان، مراقب باشید. نارسایی کبدی آملودیپین: بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کلیرانس آملودیپین را کاهش داده و در نتیجه AUC تقریباً 40 تا 60 درصد افزایش می یابد. والزارتان: به طور متوسط، بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی خفیف تا متوسط، دو برابر داوطلبان سالم (بر اساس سن، جنس و وزن) در معرض والزارتان قرار می گیرند (که با مقادیر AUC اندازه گیری می شود). به طور کلی، در بیماران مبتلا به بیماری کبدی خفیف تا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست. در بیماران مبتلا به بیماری کبدی باید احتیاط کرد. تداخلات دارویی آملودیپین داده های آزمایشگاهی در پلاسمای انسان نشان می دهد که آملودیپین هیچ تأثیری بر اتصال پروتئین دیگوکسین، فنی توئین، وارفارین و ایندومتاسین ندارد. تأثیر سایر داروها بر آملودیپین مصرف همزمان سایمتیدین، آنتی اسیدهای هیدروکسید منیزیم و آلومینیوم، سیلدنافیل و آب گریپ فروت تأثیری بر قرار گرفتن در معرض آملودیپین ندارد. مهارکننده های CYP3A: تجویز همزمان 180 میلی گرم روزانه دیلتیازم با 5 میلی گرم آملودیپین در بیماران مسن پرفشاری خون منجر به افزایش 60 درصدی مواجهه سیستمیک آملودیپین شد. مصرف همزمان اریترومایسین در داوطلبان سالم به طور قابل توجهی میزان مواجهه سیستمیک آملودیپین را تغییر نداد. با این حال، مهارکننده های قوی CYP3A (به عنوان مثال، ایتراکونازول، کلاریترومایسین) ممکن است غلظت آملودیپین در پلاسما را به میزان بیشتری افزایش دهند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. تأثیر آملودیپین بر سایر داروها آملودیپین همزمان بر قرار گرفتن در معرض آتورواستاتین، دیگوکسین، اتانول و زمان پاسخ پروترومبین وارفارین تأثیری ندارد. سیمواستاتین: مصرف همزمان دوزهای متعدد 10 میلی گرم آملودیپین با 80 میلی گرم سیمواستاتین منجر به افزایش 77 درصدی قرار گرفتن در معرض سیمواستاتین در مقایسه با سیمواستاتین به تنهایی شد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. سیکلوسپورین: یک مطالعه آینده نگر در بیماران پیوند کلیه (N = 11) نشان داد که به طور متوسط ​​40٪ افزایش در سطوح پایین سیکلوسپورین در هنگام درمان همزمان با آملودیپین [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید] نشان داد. تاکرولیموس: یک مطالعه آینده نگر در داوطلبان چینی سالم (N = 9) با بیانگرهای CYP3A5، افزایش 2.5 تا 4 برابری قرار گرفتن در معرض تاکرولیموس را هنگام تجویز همزمان با آملودیپین در مقایسه با تاکرولیموس به تنهایی نشان داد. این یافته در افراد غیر بیان کننده CYP3A5 مشاهده نشد (N=6). با این حال، افزایش 3 برابری قرار گرفتن در معرض پلاسما با تاکرولیموس در یک بیمار پیوند کلیه (غیر بیان کننده CYP3A5) با شروع آملودیپین برای درمان فشار خون بالا پس از پیوند و در نتیجه کاهش دوز تاکرولیموس گزارش شده است. صرف نظر از وضعیت ژنوتیپ CYP3A5، امکان تداخل با این داروها را نمی توان رد کرد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. والزارتان هیچ تداخلات فارماکوکینتیک بالینی قابل توجهی در هنگام تجویز همزمان والسارتان با آملودیپین، آتنولول، سایمتیدین، دیگوکسین، فوروزماید، گلیبورید، هیدروکلروتیازید یا ایندومتاسین مشاهده نشد. ترکیب والزارتان - آتنولول نسبت به هر یک از اجزای دیگر ضد فشار خون بود، اما ضربان قلب را بیشتر از آتنولول به تنهایی کاهش نداد. مصرف همزمان والزارتان و وارفارین فارماکوکینتیک والزارتان یا دوره زمانی خواص ضد انعقادی وارفارین را تغییر نداد. ناقل ها: نتایج یک مطالعه آزمایشگاهی با بافت کبد انسان نشان می دهد که والسارتان یک بستر ناقل جذب کبدی OATP1B1 و ناقل جریان خروجی کبدی MRP2 است. استفاده همزمان از مهارکننده های ناقل جذب (ریفامپین، سیکلوسپورین) یا انتقال دهنده جریان (ریتوناویر) ممکن است قرار گرفتن در معرض سیستمیک با والزارتان را افزایش دهد.

آملودیپین حداکثر غلظت پلاسمایی آملودیپین 6 تا 12 ساعت پس از تجویز آملودیپین به تنهایی می رسد. فراهمی زیستی مطلق بین 64 تا 90 درصد برآورد شده است. فراهمی زیستی آملودیپین با حضور غذا تغییر نمی‌کند. حجم ظاهری توزیع آملودیپین 21 لیتر بر کیلوگرم است. تقریباً 93 درصد آملودیپین در گردش در بیماران مبتلا به فشار خون به پروتئین های پلاسما متصل می شود. آملودیپین به طور گسترده (حدود 90٪) از طریق متابولیسم کبدی به متابولیت های غیر فعال تبدیل می شود و 10٪ از ترکیب اصلی و 60٪ از متابولیت ها از طریق ادرار دفع می شوند. دفع آملودیپین از پلاسما دو فازی است و نیمه عمر حذف نهایی آن حدود 30 تا 50 ساعت است. سطوح پلاسمایی حالت پایدار آملودیپین پس از 7 تا 8 روز مصرف متوالی روزانه حاصل می شود. والزارتان پس از تجویز خوراکی والسارتان به تنهایی، حداکثر غلظت پلاسمایی والزارتان در 2 تا 4 ساعت به دست می آید. فراهمی زیستی مطلق حدود 25٪ (محدوده 10٪ تا 35٪) است. غذا قرار گرفتن در معرض والزارتان (براساس اندازه گیری AUC) را تا حدود 40% و حداکثر غلظت پلاسما (Cmax) را تا حدود 50% کاهش می دهد. حجم توزیع حالت پایدار والزارتان پس از تزریق وریدی 17 لیتر است که نشان می دهد والزارتان به طور گسترده در بافت ها توزیع نمی شود. والزارتان به پروتئین های سرم (95٪) به ویژه آلبومین سرم بسیار متصل است. والزارتان سینتیک پوسیدگی دوگانه را پس از تجویز داخل وریدی با نیمه عمر متوسط ​​حذف حدود 6 ساعت نشان می دهد. بازیابی عمدتاً به صورت دارو بدون تغییر است و تنها حدود 20 درصد از دوز به صورت متابولیت بازیابی می شود. متابولیت اولیه که حدود 9 درصد از دوز را تشکیل می دهد، والریل 4 هیدروکسی والزارتان است. مطالعات متابولیسم آزمایشگاهی شامل آنزیم های نوترکیب CYP 450 نشان داد که ایزوآنزیم CYP 2C9 مسئول تشکیل والریل-4-هیدروکسی والزارتان است. والزارتان ایزوآنزیم های CYP 450 را در غلظت های مرتبط بالینی مهار نمی کند. تداخل دارویی با واسطه CYP 450 بین والزارتان و داروهای تجویز شده همزمان بعید است به دلیل میزان کم متابولیسم. والزارتان، زمانی که به صورت محلول خوراکی تجویز می شود، عمدتاً در مدفوع (حدود 83 درصد دوز) و ادرار (حدود 13 درصد از دوز) بازیابی می شود. پس از تزریق داخل وریدی، کلیرانس پلاسمایی والزارتان حدود 2 لیتر در ساعت و کلیرانس کلیوی آن 0.62 لیتر در ساعت (حدود 30 درصد کلیرانس کل) است. Exforge پس از مصرف خوراکی Exforge در بزرگسالان سالم سالم، حداکثر غلظت پلاسمایی والزارتان و آملودیپین به ترتیب در 3 و 6 تا 8 ساعت به دست می آید. سرعت و میزان جذب والزارتان و آملودیپین از Exforge مانند زمانی است که به عنوان قرص جداگانه تجویز می شود. فراهمی زیستی آملودیپین و والزارتان با مصرف همزمان غذا تغییر نمی کند. Exforge ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. جمعیت های خاص آملودیپین سالمندان: بیماران مسن ترخیص کالا از گمرک آملودیپین را کاهش می دهند و در نتیجه سطح اوج پلاسما، نیمه عمر حذف و AUC را افزایش می دهند. والزارتان: قرار گرفتن در معرض (اندازه گیری شده توسط AUC) با والزارتان 70 درصد بیشتر و نیمه عمر آن در افراد مسن 35 درصد بیشتر از جوانان است. هیچ تنظیم دوز لازم نیست. جنسیت والزارتان: فارماکوکینتیک والزارتان بین مردان و زنان تفاوت معنی داری ندارد. نارسایی کلیه آملودیپین: فارماکوکینتیک آملودیپین به طور قابل توجهی تحت تأثیر نارسایی کلیوی نیست. والزارتان: هیچ ارتباط آشکاری بین عملکرد کلیه (اندازه گیری شده با کلیرانس کراتینین) و قرار گرفتن در معرض (اندازه گیری شده توسط AUC) با والزارتان در بیماران با درجات مختلف نارسایی کلیوی وجود ندارد. در نتیجه، در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی خفیف تا متوسط، نیازی به تنظیم دوز نیست. هیچ مطالعه ای در بیماران مبتلا به اختلال شدید عملکرد کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 10 میلی لیتر در دقیقه) انجام نشده است. والزارتان با همودیالیز از پلاسما خارج نمی شود. در صورت بیماری شدید کلیوی، با دوز والزارتان، مراقب باشید. نارسایی کبدی آملودیپین: بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کلیرانس آملودیپین را کاهش داده و در نتیجه AUC تقریباً 40 تا 60 درصد افزایش می یابد. والزارتان: به طور متوسط، بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی خفیف تا متوسط، دو برابر داوطلبان سالم (بر اساس سن، جنس و وزن) در معرض والزارتان قرار می گیرند (که با مقادیر AUC اندازه گیری می شود). به طور کلی، در بیماران مبتلا به بیماری کبدی خفیف تا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست. در بیماران مبتلا به بیماری کبدی باید احتیاط کرد. تداخلات دارویی آملودیپین داده های آزمایشگاهی در پلاسمای انسان نشان می دهد که آملودیپین هیچ تأثیری بر اتصال پروتئین دیگوکسین، فنی توئین، وارفارین و ایندومتاسین ندارد. تأثیر سایر داروها بر آملودیپین مصرف همزمان سایمتیدین، آنتی اسیدهای هیدروکسید منیزیم و آلومینیوم، سیلدنافیل و آب گریپ فروت تأثیری بر قرار گرفتن در معرض آملودیپین ندارد. مهارکننده های CYP3A: تجویز همزمان 180 میلی گرم روزانه دیلتیازم با 5 میلی گرم آملودیپین در بیماران مسن پرفشاری خون منجر به افزایش 60 درصدی مواجهه سیستمیک آملودیپین شد. مصرف همزمان اریترومایسین در داوطلبان سالم به طور قابل توجهی میزان مواجهه سیستمیک آملودیپین را تغییر نداد. با این حال، مهارکننده های قوی CYP3A (به عنوان مثال، ایتراکونازول، کلاریترومایسین) ممکن است غلظت آملودیپین در پلاسما را به میزان بیشتری افزایش دهند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. تأثیر آملودیپین بر سایر داروها آملودیپین همزمان بر قرار گرفتن در معرض آتورواستاتین، دیگوکسین، اتانول و زمان پاسخ پروترومبین وارفارین تأثیری ندارد. سیمواستاتین: مصرف همزمان دوزهای متعدد 10 میلی گرم آملودیپین با 80 میلی گرم سیمواستاتین منجر به افزایش 77 درصدی قرار گرفتن در معرض سیمواستاتین در مقایسه با سیمواستاتین به تنهایی شد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. سیکلوسپورین: یک مطالعه آینده نگر در بیماران پیوند کلیه (N = 11) نشان داد که به طور متوسط ​​40٪ افزایش در سطوح پایین سیکلوسپورین در هنگام درمان همزمان با آملودیپین [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید] نشان داد. تاکرولیموس: یک مطالعه آینده نگر در داوطلبان چینی سالم (N = 9) با بیانگرهای CYP3A5، افزایش 2.5 تا 4 برابری قرار گرفتن در معرض تاکرولیموس را هنگام تجویز همزمان با آملودیپین در مقایسه با تاکرولیموس به تنهایی نشان داد. این یافته در افراد غیر بیان کننده CYP3A5 مشاهده نشد (N=6). با این حال، افزایش 3 برابری قرار گرفتن در معرض پلاسما با تاکرولیموس در یک بیمار پیوند کلیه (غیر بیان کننده CYP3A5) با شروع آملودیپین برای درمان فشار خون بالا پس از پیوند و در نتیجه کاهش دوز تاکرولیموس گزارش شده است. صرف نظر از وضعیت ژنوتیپ CYP3A5، امکان تداخل با این داروها را نمی توان رد کرد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. والزارتان هیچ تداخلات فارماکوکینتیک بالینی قابل توجهی در هنگام تجویز همزمان والسارتان با آملودیپین، آتنولول، سایمتیدین، دیگوکسین، فوروزماید، گلیبورید، هیدروکلروتیازید یا ایندومتاسین مشاهده نشد. ترکیب والزارتان - آتنولول نسبت به هر یک از اجزای دیگر ضد فشار خون بود، اما ضربان قلب را بیشتر از آتنولول به تنهایی کاهش نداد. مصرف همزمان والزارتان و وارفارین فارماکوکینتیک والزارتان یا دوره زمانی خواص ضد انعقادی وارفارین را تغییر نداد. ناقل ها: نتایج یک مطالعه آزمایشگاهی با بافت کبد انسان نشان می دهد که والسارتان یک بستر ناقل جذب کبدی OATP1B1 و ناقل جریان خروجی کبدی MRP2 است. استفاده همزمان از مهارکننده های ناقل جذب (ریفامپین، سیکلوسپورین) یا انتقال دهنده جریان (ریتوناویر) ممکن است قرار گرفتن در معرض سیستمیک با والزارتان را افزایش دهد.