ترامتینیب

دوز توصیه شده MEKINIST در بیماران بزرگسال 2 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. دوز توصیه شده برای MEKINIST در بیماران اطفال بر اساس وزن بدن است. (2)

2.1 انتخاب بیمار ملانوم وجود جهش BRAF V600E یا V600K در نمونه های تومور را قبل از شروع درمان با MEKINIST به عنوان یک عامل منفرد یا در ترکیب با دابرافنیب تأیید کنید [به مطالعات بالینی (14.1، 14.2) مراجعه کنید]. اطلاعات مربوط به آزمایشات مورد تایید FDA برای تشخیص جهش های BRAF V600 در ملانوم در: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است. NSCLC وجود جهش BRAF V600E را در نمونه های تومور قبل از شروع درمان با MEKINIST و دبرافنیب تأیید کنید [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. اطلاعات مربوط به تست های مورد تایید FDA برای تشخیص جهش های BRAF V600E در NSCLC در: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است. ATC وجود جهش BRAF V600E را در نمونه های تومور قبل از شروع درمان با MEKINIST و دابافنیب تایید کنید [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. اطلاعات مربوط به تست های مورد تایید FDA برای تشخیص جهش های BRAF V600E در ATC در: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است. تومورهای جامد وجود جهش BRAF V600E را در نمونه های تومور قبل از شروع درمان با MEKINIST و دابرافنیب تأیید کنید [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید]. آزمایش تایید شده FDA برای تشخیص جهش BRAF V600E در تومورهای جامد غیر از ملانوم و NSCLC در حال حاضر در دسترس نیست. گلیوما با درجه پایین وجود جهش BRAF V600E را در نمونه های تومور قبل از شروع درمان با MEKINIST و دابرافنیب تأیید کنید [به مطالعات بالینی (14.7) مراجعه کنید]. تست تایید شده FDA برای تشخیص جهش BRAF V600E در LGG در حال حاضر در دسترس نیست.

2.2 دوز توصیه شده قرص MEKINIST بیماران بزرگسال دوز توصیه شده برای قرص MEKINIST در بیماران بزرگسال 2 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. بیماران اطفال دوز توصیه شده برای قرص MEKINIST در بیماران اطفال با وزن حداقل 26 کیلوگرم بر اساس وزن بدن است (جدول 1) [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. دوز توصیه شده قرص MEKINIST در بیماران با وزن کمتر از 26 کیلوگرم مشخص نشده است. جدول 1. دوز توصیه شده برای قرص MEKINIST در بیماران اطفال (بر اساس وزن) وزن بدن دوز توصیه شده 26 تا 37 کیلوگرم 1 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 38 تا 50 کیلوگرم 1.5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 51 کیلوگرم یا بیشتر 2 میلی گرم خوراکی یک بار در روز. محلول خوراکی برای بیماران بزرگسال و کودکان بر اساس وزن بدن است (جدول 2) [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. جدول 2. دوز توصیه شده برای MEKINIST برای محلول خوراکی در بیماران بزرگسال و کودکان (بر اساس وزن) وزن بدن دوز توصیه شده حجم کل محلول خوراکی یک بار در روز (محتوای ترامتینیب) 8 کیلوگرم 0.3 میلی گرم (6 میلی لیتر) 9 کیلوگرم 0.35 میلی گرم (7 میلی لیتر) کیلوگرم 0.35 میلی گرم (7 میلی لیتر) 10 کیلوگرم میلی گرم (8 میلی لیتر) 12 تا 13 کیلوگرم 0.45 میلی گرم (9 میلی لیتر) 14 تا 17 کیلوگرم 0.55 میلی گرم (11 میلی لیتر) 18 تا 21 کیلوگرم 0.7 میلی گرم (14 میلی لیتر) 22 تا 25 کیلوگرم 0.85 میلی گرم (17 میلی لیتر) 26 تا 29 کیلوگرم 0.9 میلی گرم (18 میلی لیتر) 30 تا 33 کیلوگرم 1 میلی گرم (20 میلی لیتر) 34 تا 37 کیلوگرم 1.15 میلی گرم (23 میلی لیتر) 38 تا 41 کیلوگرم 1.25 میلی گرم (25 میلی لیتر) 42 تا 45 کیلوگرم 1.4 میلی گرم (28 میلی لیتر) 46 تا 50 کیلوگرم 1.6 میلی گرم mL) مدت درمان مدت زمان توصیه شده برای درمان بیماران مبتلا به ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک یا تومورهای جامد، NSCLC متاستاتیک، یا سرطان آناپلاستیک تیروئید به صورت موضعی پیشرفته یا متاستاتیک تا زمان بیماری است. پیشرفت یا مسمومیت غیر قابل قبول مدت زمان توصیه شده برای درمان در شرایط ملانوما کمکی تا عود بیماری یا سمیت غیرقابل قبول تا 1 سال است. مدت زمان توصیه شده برای درمان بیماران اطفال مبتلا به LGG تا زمان پیشرفت بیماری یا تا سمیت غیرقابل قبول است. درمان ترکیبی با دابافنیب برای اطلاعات دوز توصیه شده دبرافنیب به اطلاعات تجویز دابافنیب مراجعه کنید.

2.3 تجویز MEKINIST را هر روز در زمان مشخصی با فاصله تقریباً 24 ساعت مصرف کنید. دوز فراموش شده مکینیست را تا 12 ساعت پس از نوبت بعدی مکینیست مصرف نکنید. اگر استفراغ بعد از تجویز MEKINIST رخ داد، از مصرف دوز اضافی خودداری کنید. دوز بعدی را در زمان مقرر مصرف کنید. قرص MEKINIST قرص MEKINIST را با معده خالی مصرف کنید (حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت بعد از غذا) [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قرص MEKINIST را خرد یا نشکنید. MEKINIST برای محلول خوراکی MEKINIST پودر محلول خوراکی MEKINIST باید قبل از تجویز به بیمار توسط داروساز یا سایر ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی بازسازی شود. MEKINIST برای محلول خوراکی برای تجویز توسط یک مراقب در نظر گرفته شده است. قبل از استفاده از محلول خوراکی، مطمئن شوید که مراقبین در مورد دوز مناسب و تجویز MEKINIST برای محلول خوراکی آموزش دیده اند. هنگام تجویز MEKINIST برای محلول خوراکی به عنوان یک دارو، محلول خوراکی را با یک وعده غذایی کم چرب یا با معده خالی مصرف کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هنگام مصرف همزمان با دابرافنیب، محلول خوراکی مکینیست را با معده خالی (حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت بعد از غذا) مصرف کنید. اگر یک بیمار اطفال نتواند شرایط ناشتا را تحمل کند، ممکن است در صورت تقاضا، شیردهی و/یا شیر خشک برای نوزاد داده شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. آماده سازی و نحوه مصرف برای تهیه MEKINIST برای محلول خوراکی، روی بطری ضربه بزنید تا پودر آزادانه جریان یابد. 90 میلی لیتر آب مقطر یا تصفیه شده را به پودر موجود در بطری اضافه کنید و بطری را با درپوشی که دوباره وصل کرده اید برعکس کنید یا به آرامی آن را به مدت 5 دقیقه تکان دهید تا پودر کاملا حل شود و محلولی شفاف به دست آید. آداپتور بطری را از سرنگ خوراکی جدا کنید. پس از بازسازی محلول، آداپتور بطری را در گردن بطری قرار دهید. دور انداختن را بعد از تاریخ بنویسید. پس از بازسازي، مي توان از MEKINIST براي محلول خوراكي به مدت 35 روز استفاده كرد. غلظت نهایی محلول 0.05 میلی گرم بر میلی لیتر است. MEKINIST را برای محلول خوراکی از یک سرنگ خوراکی یا لوله تغذیه (4 گیج فرانسوی یا بزرگتر) تجویز کنید. پس از بازسازی، در بطری اصلی در دمای کمتر از 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) نگهداری کنید و از یخ زدن خودداری کنید.

2.4 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی کاهش دوز برای عوارض جانبی مرتبط با MEKINIST در جداول 3 و 4 ارائه شده است. جدول 3. کاهش دوز توصیه شده برای قرص MEKINIST برای عوارض جانبی دوز توصیه شده 1 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 1.5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 2 میلی گرم خوراکی یک بار در روز کاهش دوز اول 0.5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 1 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 1.5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 1.5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز دوز دوم کاهش 1 میلی گرم یک بار در روز 0. اگر قرص MEKINIST را برای همیشه قطع کنید قادر به تحمل حداکثر دو کاهش دوز نیست. جدول 4. کاهش دوز توصیه شده برای MEKINIST برای محلول خوراکی برای عوارض جانبی وزن بدن (دوز توصیه شده یک بار در روز) کاهش دوز اول (تجویز یک بار در روز) کاهش دوز دوم (تجویز یک بار در روز) 8 کیلوگرم [0.3 میلی گرم (6 میلی لیتر)] 0.25 میلی گرم (mg.3) (15 میلی لیتر) (7 میلی لیتر)] 0.25 میلی گرم (5 میلی لیتر) 0.2 میلی گرم (4 میلی لیتر) 10 کیلوگرم [0.35 میلی گرم (7 میلی لیتر)] 0.25 میلی گرم (5 میلی لیتر) 0.2 میلی گرم (4 میلی لیتر) 11 کیلوگرم [0.4 میلی گرم (8 میلی لیتر)] 0.3 میلی‌گرم (6 میلی‌لیتر) 0.2 میلی‌گرم (4 میلی‌لیتر) 12 تا 13 کیلوگرم [0.45 میلی‌گرم (9 میلی‌لیتر)] 0.35 میلی‌گرم (7 میلی‌لیتر) 0.25 میلی‌گرم (5 میلی‌لیتر) 14 تا 17 کیلوگرم [0.55 میلی‌گرم (11 میلی‌لیتر)] 0.4 میلی‌گرم (8 میلی‌لیتر) 1 میلی‌گرم (8 میلی‌لیتر) 1 میلی‌گرم (8 میلی‌لیتر) 1 میلی‌گرم (6 میلی‌لیتر) میلی‌لیتر] 0.55 میلی‌گرم (11 میلی‌لیتر) 0.35 میلی‌گرم (7 میلی‌لیتر) 22 تا 25 کیلوگرم [0.85 میلی‌گرم (17 میلی‌لیتر)] 0.65 میلی‌گرم (13 میلی‌لیتر) 0.45 میلی‌گرم (9 میلی‌لیتر) 26 تا 29 کیلوگرم [0.9 میلی‌گرم (18 میلی‌لیتر)] 0.7 میلی‌گرم (18 میلی‌لیتر) 33 کیلوگرم [1 میلی گرم (20 میلی لیتر)] 0.75 میلی گرم (15 میلی لیتر) 0.5 میلی گرم (10 میلی لیتر) 34 تا 37 کیلوگرم [1.15 میلی گرم (23 میلی‌لیتر)] 0.85 میلی‌گرم (17 میلی‌لیتر) 0.6 میلی‌گرم (12 میلی‌لیتر) 38 تا 41 کیلوگرم [1.25 میلی‌گرم (25 میلی‌لیتر)] 0.95 میلی‌گرم (19 میلی‌لیتر) 0.65 میلی‌گرم (13 میلی‌لیتر) 42 تا 45 کیلوگرم [1.4 میلی‌گرم (1.5 میلی‌گرم) (28 میلی‌لیتر) میلی‌لیتر) 46 تا 50 کیلوگرم [1.6 میلی‌گرم (32 میلی‌لیتر)] 1.2 میلی‌گرم (24 میلی‌لیتر) 0.8 میلی‌گرم (16 میلی‌لیتر) ≥ 51 کیلوگرم [2 میلی‌گرم (40 میلی‌لیتر)] 1.5 میلی‌گرم (30 میلی‌لیتر) 1 میلی‌گرم (20 میلی‌لیتر) اگر MEKINIST قابل کاهش نیست، برای همیشه قطع کنید یا محلول‌های غیرقابل انجام را برای حداکثر کاهش دهید. اصلاحات دوز برای واکنش های جانبی مرتبط با MEKINIST در جدول 5 ارائه شده است. جدول 5. اصلاحات دوز توصیه شده برای MEKINIST برای واکنش های نامطلوب یک معیار اصطلاحات رایج موسسه ملی سرطان برای عوارض جانبی (NCI CTCAE) نسخه 4.0. b برای کاهش دوز توصیه شده MEKINIST به جداول 3 و 4 مراجعه کنید. ج اصلاح دوز برای MEKINIST در صورت تجویز همراه با دابافنیب برای عوارض جانبی زیر دابافنیب توصیه نمی شود: بدخیمی های غیر جلدی و یووئیت. اصلاح دوز MEKINIST برای بدخیمی های پوستی اولیه جدید لازم نیست. شدت واکنش نامطلوب یک تغییر دوز برای MEKINIST b خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] درجه 3 MEKINIST را متوقف کنید. در صورت بهبود، مکینیست را با دوز کمتر از سر بگیرید. در صورت عدم بهبود، برای همیشه MEKINIST را قطع کنید. درجه 4 MEKINIST را برای همیشه قطع کنید. رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] ترومبوز ورید عمقی بدون عارضه (DVT) یا آمبولی ریه (PE) MEKINIST را تا 3 هفته متوقف کنید. در صورت بهبود به درجه 0-1، MEKINIST را با دوز کمتر از سر بگیرید. در صورت عدم بهبود، برای همیشه MEKINIST را قطع کنید. PE تهدید کننده زندگی MEKINIST را برای همیشه قطع کنید. کاردیومیوپاتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] کاهش مطلق و بدون علامت در کسر جهشی بطن چپ (LVEF) 10٪ یا بیشتر از سطح پایه که زیر حد پایین نهادی طبیعی (LLN) است، MEKINIST را تا 4 هفته خودداری کنید. اگر به مقدار LVEF نرمال بهبود یافت، MEKINIST را با دوز کمتر از سر بگیرید. اگر به مقدار LVEF نرمال بهبود نیافت، MEKINIST را برای همیشه قطع کنید. کاردیومیوپاتی علامتی کاهش مطلق LVEF بیش از 20 درصد از سطح پایه که کمتر از LLN سازمانی است، MEKINIST را برای همیشه قطع کنید. سموم چشمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] جداشدگی اپیتلیال رنگدانه شبکیه (RPED) MEKINIST را تا 3 هفته متوقف کنید. در صورت بهبود، مکینیست را با دوز مشابه یا کمتر از سر بگیرید. اگر بهبودی حاصل نشد، مصرف مکینیست را برای همیشه قطع کنید یا با دوز پایین‌تر آن را از سر بگیرید. انسداد ورید شبکیه (RVO) MEKINIST را برای همیشه قطع کنید. ریوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت MEKINIST را برای همیشه قطع کنید. واکنش های تب [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] تب 100.4 درجه فارنهایت تا 104 درجه فارنهایت (یا اولین علائم در صورت عود) MEKINIST را تا رفع تب خودداری کنید، سپس MEKINIST را با همان دوز یا کمتر از سر بگیرید. تب بالاتر از 104 درجه فارنهایت تب پیچیده شده به دلیل تشدید فشار خون، افت فشار خون، کم آبی بدن یا نارسایی کلیوی از MEKINIST خودداری کنید تا واکنش های تب برای حداقل 24 ساعت برطرف شود، سپس MEKINIST را با دوز پایین تر از سر بگیرید. یا MEKINIST را برای همیشه قطع کنید. سموم پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] غیر قابل تحمل درجه 2 درجه 3 یا 4 از MEKINIST تا 3 هفته خودداری کنید. در صورت بهبود، مکینیست را با دوز کمتر از سر بگیرید. در صورت عدم بهبود، برای همیشه MEKINIST را قطع کنید. عوارض جانبی شدید پوستی (SCAR) MEKINIST را برای همیشه قطع کنید. سایر واکنش های نامطلوب c غیر قابل تحمل درجه 2 هر گونه درجه 3 MEKINIST را متوقف کنید. در صورت بهبود به درجه 0-1، MEKINIST را با دوز کمتر از سر بگیرید. در صورت عدم بهبود، برای همیشه MEKINIST را قطع کنید. اولین وقوع هر درجه 4 MEKINIST را تا زمانی که به درجه 0-1 بهبود یابد خودداری کنید، سپس MEKINIST را با دوز کمتر از سر بگیرید. یا MEKINIST را برای همیشه قطع کنید. درجه 4 مکرر MEKINIST را برای همیشه قطع کنید. برای تغییرات دوز برای عوارض جانبی مرتبط با دابافنیب به اطلاعات تجویز دابافنیب مراجعه کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی بدخیمی های اولیه جدید، پوستی و غیر جلدی: ممکن است زمانی رخ دهد که MEKINIST با دابافنیب استفاده شود. بیماران را از نظر بدخیمی های جدید قبل یا در حین درمان و پس از قطع درمان تحت نظر بگیرید. (5.1) خونریزی: حوادث خونریزی دهنده عمده ممکن است رخ دهد. علائم و نشانه های خونریزی را کنترل کنید. (5.2) کولیت و سوراخ شدن دستگاه گوارش: کولیت و سوراخ شدن دستگاه گوارش در بیماران دریافت کننده MEKINIST ممکن است رخ دهد. (5.3) رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی: ترومبوز ورید عمقی (DVT) و آمبولی ریه (PE) در بیماران دریافت کننده MEKINIST ممکن است رخ دهد. (5.4، 2.4) کاردیومیوپاتی: کسر جهشی بطن چپ (LVEF) را قبل از درمان، پس از یک ماه درمان و سپس هر 2 تا 3 ماه پس از آن ارزیابی کنید. (5.5، 2.4) سموم چشمی: ارزیابی چشم پزشکی را برای هرگونه اختلال بینایی انجام دهید. برای انسداد ورید شبکیه (RVO)، MEKINIST را برای همیشه قطع کنید. (5.6، 2.4) بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت: از MEKINIST برای علائم ریوی غیرقابل توضیح جدید یا پیشرونده خودداری کنید. MEKINIST را برای ILD یا پنومونیت مرتبط با درمان برای همیشه قطع کنید. (5.7، 2.4) واکنش های شدید تب: ممکن است زمانی رخ دهد که MEKINIST با دبرافنیب استفاده شود. (5.8، 2.4) مسمومیت های جدی پوستی: سمیت های پوستی و عفونت های ثانویه را کنترل کنید. MEKINIST را برای بثورات غیر قابل تحمل درجه 2 یا برای درجه 3 یا 4 که در عرض 3 هفته بهبود نمی یابند، علی رغم قطع مکینیست، برای همیشه قطع کنید. برای عوارض شدید پوستی (SCAR) برای همیشه قطع شود. (5.9، 2.4) هایپرگلیسمی: سطح گلوکز سرم را در بیماران مبتلا به دیابت یا هیپرگلیسمی از قبل موجود کنترل کنید. (5.10) لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک (HLH): درمان مشکوک به HLH را قطع کنید. در صورت تایید HLH درمان را قطع کنید. (5.12) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان در مورد پتانسیل باروری و خطر بالقوه برای جنین توصیه کنید و از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنید. (5.13، 8.1، 8.3)

5.1 بدخیمی های اولیه جدید بدخیمی های پوستی MEKINIST تجویز شده با دابرافنیب (بزرگسال): در جمعیت ایمن ادغام شده [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، کارسینوم سلول سنگفرشی پوست (cuSCCs) و کراتوآکانتوم در 2% بیماران رخ داده است. کارسینوم سلول بازال و ملانوم اولیه جدید به ترتیب در 3% و کمتر از 1% بیماران رخ داد. MEKINIST با دابرافنیب (اطفال) تجویز می شود: در جمعیت ایمن، ملانوم اولیه جدید در کمتر از 1٪ از بیماران رخ داده است. ارزیابی های پوستی را قبل از شروع MEKINIST در صورت استفاده با دابافنیب، هر 2 ماه در حین درمان و تا 6 ماه پس از قطع این ترکیب انجام دهید. بدخیمی های غیر جلدی بر اساس مکانیسم اثر، دابافنیب ممکن است با فعال شدن RAS از طریق جهش یا مکانیسم های دیگر، رشد و توسعه بدخیمی ها را افزایش دهد. به اطلاعات تجویز دبرافنیب مراجعه کنید. در جمعیت تلفیقی ایمنی MEKINIST که با دابرافنیب تجویز شد، بدخیمی های غیر جلدی در 1٪ از بیماران رخ داد. بیماران دریافت کننده مکینیست و دابرافنیب را از نظر علائم یا نشانه های بدخیمی های غیر جلدی از نزدیک تحت نظر بگیرید. در بیمارانی که به بدخیمی های غیر جلدی مبتلا می شوند نیازی به تغییر دوز برای MEKINIST نیست.

5.2 خونریزی خونریزی ها، از جمله خونریزی عمده که به عنوان خونریزی علامت دار در یک ناحیه یا اندام بحرانی تعریف می شود، می تواند با MEKINIST رخ دهد. موارد مرگبار گزارش شده است. MEKINIST با دابرافنیب (بزرگسالان) تجویز می شود: در جمعیت ایمن جمع شده [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، حوادث هموراژیک در 17٪ از بیماران رخ داده است. خونریزی گوارشی در 3٪ از بیماران رخ داده است. خونریزی داخل جمجمه ای در 0.6٪ از بیماران رخ داده است. خونریزی کشنده در 0.5٪ از بیماران رخ داده است. حوادث مرگبار خونریزی مغزی و خونریزی ساقه مغز بود. MEKINIST با دابرافنیب (اطفال) تجویز می شود: در جمعیت ایمن ادغام شده، حوادث هموراژیک در 25 درصد بیماران رخ داده است. شایع ترین نوع خونریزی اپیستاکسی (16%) بود. وقایع جدی خونریزی در 6/3 درصد بیماران رخ داد که شامل خونریزی گوارشی (2/1 درصد)، خونریزی مغزی (6/0 درصد)، خونریزی رحمی (6/0 درصد)، خونریزی بعد از عمل (6/0 درصد) و اپیستاکسی (6/0 درصد) بود. MEKINIST را برای همه حوادث خونریزی دهنده درجه 4 و برای هر رویداد خونریزی دهنده درجه 3 که بهبود نمی یابد، برای همیشه قطع کنید. MEKINIST را برای رویدادهای خونریزی دهنده درجه 3 خودداری کنید. در صورت بهبود، MEKINIST را در سطح دوز پایین بعدی از سر بگیرید.

5.3 کولیت و سوراخ شدن دستگاه گوارش کولیت و سوراخ شدن دستگاه گوارش، از جمله پیامدهای کشنده، در بیمارانی که از این موارد استفاده می کنند گزارش شده است: تک درمانی MEKINIST و تجویز شده با دابرافنیب (بزرگسالان): در گروه ایمنی جمع شده [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، کولیت <1% در آزمایش در بیماران رخ داده است. 1 درصد از بیماران MEKINIST با دابرافنیب (اطفال) تجویز می شود: در جمعیت ایمن جمع شده، حوادث کولیت در کمتر از 1٪ از بیماران رخ داده است. بیماران را از نظر کولیت و سوراخ های گوارشی از نزدیک تحت نظر بگیرید.

5.4 رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی MEKINIST با دابرافنیب (بزرگسالان) تجویز می شود: در جمعیت ایمن جمع شده [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، ترومبوز ورید عمقی (DVT) و آمبولی ریوی (PE) در 2٪ از بیماران رخ داده است. MEKINIST با دابرافنیب (اطفال) تجویز می شود: در جمعیت ایمن ادغام شده، حوادث آمبولی در کمتر از 1٪ بیماران رخ داده است. به بیماران توصیه کنید در صورت بروز علائم DVT یا PE، مانند تنگی نفس، درد قفسه سینه، یا تورم بازو یا پا، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. MEKINIST را برای PE تهدید کننده زندگی برای همیشه قطع کنید. MEKINIST را برای DVT و PE بدون عارضه تا 3 هفته خودداری کنید. در صورت بهبود، MEKINIST ممکن است در سطح دوز پایین تر از سر گرفته شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

5.5 کاردیومیوپاتی کاردیومیوپاتی، از جمله نارسایی قلبی، می تواند با MEKINIST رخ دهد. MEKINIST با دابرافنیب (بزرگسالان) تجویز می شود: در جمعیت ایمن ادغام شده [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، کاردیومیوپاتی، که به عنوان کاهش کسر جهشی بطن چپ (LVEF) ≥ 10٪ از سطح پایه و کمتر از حد پایین نهادی طبیعی (LLN) تعریف می شود. ایجاد کاردیومیوپاتی به ترتیب در 3% و کمتر از 1% بیماران منجر به قطع دوز یا قطع MEKINIST شد. کاردیومیوپاتی در 45 بیمار از 50 بیمار دریافت کننده MEKINIST با دابرافنیب برطرف شد. MEKINIST با دابرافنیب (اطفال) تجویز می شود: در جمعیت ایمنی تلفیقی، کاردیومیوپاتی، که به عنوان کاهش LVEF ≥ 10٪ از پایه و کمتر از LLN سازمانی تعریف می شود، در 9٪ از بیماران رخ داده است. LVEF را با اکوکاردیوگرام یا اسکن اکتسابی چند دروازه ای (MUGA) قبل از شروع MEKINIST به عنوان یک دارو یا با دابرافنیب، یک ماه پس از شروع، و سپس در فواصل 2 تا 3 ماهه در حین درمان ارزیابی کنید. برای کاهش مطلق بدون علامت در LVEF 10٪ یا بیشتر از سطح پایه که کمتر از LLN سازمانی است، MEKINIST را تا 4 هفته متوقف کنید. اگر به مقدار LVEF نرمال بهبود یافت، MEKINIST را با دوز کمتر از سر بگیرید. اگر در عرض 4 هفته به مقدار نرمال LVEF بهبود نیافت، MEKINIST را برای همیشه قطع کنید. برای کاردیومیوپاتی علامت دار یا کاهش مطلق LVEF بیش از 20 درصد از سطح پایه که کمتر از LLN سازمانی است، MEKINIST را برای همیشه قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

5.6 مسمومیت های چشمی انسداد ورید شبکیه در جمعیت ایمن ادغام شده [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] تک درمانی MEKINIST، بروز انسداد ورید شبکیه (RVO) 0.6٪ بود. در جمعيت ايمني ادغام شده [به واکنش‌هاي نامطلوب (6.1) مراجعه کنيد] MEKINIST که با دابرافنيب تجويز شده بود، هيچ موردي از RVO وجود نداشت. RVO ممکن است منجر به ادم ماکولا، کاهش عملکرد بینایی، نئوواسکولاریزاسیون و گلوکوم شود. فورا (در عرض 24 ساعت) ارزیابی چشم پزشکی را برای از دست دادن بینایی یا سایر اختلالات بینایی گزارش شده توسط بیمار انجام دهید. در بیماران مبتلا به RVO مستند، مصرف MEKINIST را برای همیشه قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. جدا شدن اپیتلیال رنگدانه شبکیه جداشدگی اپیتلیال رنگدانه شبکیه (RPED) می تواند با MEKINIST رخ دهد. جداشدگی شبکیه ممکن است دو طرفه و چند کانونی باشد که در ناحیه مرکزی ماکولا شبکیه یا در جای دیگری از شبکیه رخ می دهد. MEKINIST با دابرافنیب (بزرگسالان) تجویز می شود: در یک کارآزمایی بالینی بر روی 131 بیمار تحت درمان با MEKINIST در ترکیب با دابافنیب که شامل نظارت چشمی با توموگرافی انسجام نوری (OCT) بود، RPED در 5٪ از بیماران، از جمله 1 بیمار با علائم نقص میدان بینایی رخ داد. MEKINIST با دابرافنیب (اطفال) تجویز می شود: در جمعیت ایمن ادغام شده، حوادث RPED در کمتر از 1٪ از بیماران رخ داده است. ارزیابی چشم پزشکی را به صورت دوره ای انجام دهید و در هر زمانی که بیمار اختلالات بینایی را گزارش کرد. در صورت تشخیص RPED از MEKINIST خودداری کنید. اگر رفع RPED در ارزیابی مجدد چشم پزشکی در عرض 3 هفته ثبت شد، MEKINIST را با دوز مشابه یا کاهش یافته از سر بگیرید. اگر بعد از 3 هفته بهبودی حاصل نشد، MEKINIST را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید یا برای همیشه MEKINIST را قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

5.7 بیماری بینابینی ریه/پنومونیت در جمعیت ایمن مجموع [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] تک درمانی MEKINIST، بیماری ریه بینابینی یا پنومونیت در 2% از بیماران رخ داده است. در گروه ایمنی جمع‌آوری شده [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] MEKINIST که با دابرافنیب تجویز می‌شود، ILD یا پنومونیت در 1٪ از بیماران رخ داده است. MEKINIST را در بیمارانی که علائم و یافته های ریوی جدید یا پیشرونده از جمله سرفه، تنگی نفس، هیپوکسی، پلورال افیوژن یا ارتشاح را نشان می دهند، در انتظار بررسی های بالینی خودداری کنید. برای بیمارانی که ILD یا پنومونیت مرتبط با درمان تشخیص داده شده است، به طور دائم MEKINIST را قطع کنید [به مقدار و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

5.8 واکنش های شدید تب دار واکنش های شدید تب دار و تب با هر شدتی که با افت فشار خون، تشنج یا لرز، کم آبی بدن یا نارسایی کلیوی همراه باشد، در صورت تجویز MEKINIST با دابافنیب ممکن است رخ دهد. MEKINIST با دابرافنیب (بزرگسالان) تجویز می شود: در جمعیت ایمن جمع شده [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، تب در 58٪ از بیماران رخ داده است. واکنش‌های شدید تب و تب با هر شدتی که با افت فشار خون، تشنج یا لرز، دهیدراسیون یا نارسایی کلیوی عارضه شده باشد در 5 درصد بیماران رخ داده است. تب با افت فشار خون در 4٪، کم آبی بدن در 3٪، سنکوپ در 2٪، نارسایی کلیوی در 1٪ و لرز / تشنج شدید در <1٪ از بیماران پیچیده بود. MEKINIST با دابرافنیب (اطفال) تجویز می شود: در جمعیت ایمن جمع شده [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، تب در 66 درصد بیماران رخ داده است. اگر دمای بیمار بیش از 100.4 درجه فارنهایت باشد، از MEKINIST به عنوان تک درمانی و هر دو MEKINIST و dabrafenib در صورت استفاده ترکیبی خودداری کنید. در صورت عود، درمان نیز می تواند در اولین علامت تب بری قطع شود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. تب ممکن است با افت فشار خون، تشنج یا لرز، کم آبی بدن یا نارسایی کلیوی پیچیده شود. علائم و نشانه های عفونت را ارزیابی کنید و کراتینین سرم و سایر شواهد مربوط به عملکرد کلیه را در طی و بعد از تب شدید بررسی کنید. در صورت لزوم، MEKINIST، یا هر دو MEKINIST و دابافنیب در صورت استفاده ترکیبی، ممکن است در صورتی که بیمار از واکنش تب برای حداقل 24 ساعت بهبود یافته باشد، با دوز یکسان یا کمتر [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.4)] دوباره شروع شود. در صورت از سرگیری مجدد MEKINIST، اگر بیمار یک دوره قبلی واکنش شدید تب دار یا تب همراه با عوارض داشته است، داروهای ضد تب را به عنوان پیشگیری ثانویه تجویز کنید. اگر درجه حرارت در عرض 3 روز پس از شروع تب به حالت اولیه برنگردد، یا برای تب همراه با عوارضی مانند دهیدراتاسیون، افت فشار خون، نارسایی فعال کلیوی و شواهد شدیدی از عفونت کلیوی وجود نداشته باشد، کورتیکواستروئیدها (مانند پردنیزون 10 میلی گرم روزانه) را حداقل به مدت 5 روز برای تب دوم یا بعدی تجویز کنید.

5.9 مسمومیت های جدی پوستی در طول درمان با MEKINIST تجویز شده با دابرافنیکشن، عوارض جانبی شدید پوستی (SCARs)، از جمله سندرم استیونز-جانسون (SJS) و واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، که می تواند تهدید کننده زندگی یا کشنده باشد، گزارش شده است (6.2). MEKINIST با دابرافنیب (بزرگسالان) تجویز می شود: در جمعیت ایمنی جمع شده [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، سایر سمیت های جدی پوستی در کمتر از 1٪ از بیماران رخ داده است. MEKINIST با دابرافنیب (اطفال) تجویز می شود: در جمعیت ایمن جمعی، عوارض جانبی جدی اختلالات پوست و بافت زیر جلدی در 1.8٪ از بیماران رخ داده است. برای مشاهده واکنش های جدی پوستی جدید یا بدتر شدن نظارت کنید. MEKINIST را برای اسکار برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. برای سایر مسمومیت های پوستی، از MEKINIST برای سمیت غیرقابل تحمل یا شدید پوست خودداری کنید. MEKINIST را با دوز کمتر در بیماران با بهبود یا بهبودی از مسمومیت پوستی در عرض 3 هفته از سر بگیرید. اگر مسمومیت پوست در طی 3 هفته بهبود نیافته است، MEKINIST را برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.10 هیپرگلیسمی MEKINIST همراه با دابرافنیب (بزرگسالان): در جمعیت ایمن ادغام شده [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]، 15٪ از بیماران با سابقه دیابت که مکینیست را همراه با دابرافنیب دریافت کرده بودند، نیاز به درمان هیپوگلیسمی شدیدتری داشتند. هيپرگليسمي درجه 3 و 4 در 2 درصد بيماران رخ داد. MEKINIST با دابرافنیب (اطفال) تجویز می شود: در جمعیت ایمنی تلفیقی، وقایع هیپرگلیسمی درجه 3 و درجه 4 در کمتر از 1٪ از بیماران رخ داد. سطح گلوکز سرم را به محض شروع و در صورت مناسب بودن بالینی هنگام تجویز MEKINIST با دبرافنیب در بیماران مبتلا به دیابت یا هیپرگلیسمی از قبل کنترل کنید. داروهای ضد هیپرگلیسمی را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است شروع یا بهینه کنید.

5.11 خطرات مرتبط با درمان ترکیبی MEKINIST برای استفاده در ترکیب با دابرافنیب نشان داده شده است. اطلاعات مربوط به تجویز دابرافنیب را برای اطلاع از خطرات جدی دابرافنیب قبل از شروع داروی MEKINIST با دابرافنیب مرور کنید.

5.12 لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک (HLH) در شرایط پس از بازاریابی زمانی که MEKINIST همراه با دابرافنیب تجویز شد، مشاهده شده است. در صورت مشکوک بودن به HLH، درمان را قطع کنید. اگر HLH تایید شد، درمان را قطع کرده و مدیریت مناسب HLH را آغاز کنید.

5.13 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، MEKINIST در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. ترامتینیب در خرگوش‌ها در دوزهای بیشتر یا مساوی که منجر به قرار گرفتن در معرض تقریباً 0.3 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز بالینی توصیه‌شده برای بزرگسالان، جنین سمی و سقط‌کننده بود. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با MEKINIST و به مدت 4 ماه پس از درمان از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: بدخیمی های اولیه جدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] خونریزی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] کولیت و سوراخ شدن دستگاه گوارش [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی [Evenoussromboese] (5.3) اقدامات احتیاطی (5. 4 )] کاردیومیوپاتی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5. 5 )] سموم چشمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5. 6)]] بیماری بینابینی ریه/پنومونیت [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5. 7 )]] هشدارهای پیشگیرانه و هشدارهای پیشگیرانه جدی (8) سموم جدی پوست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5. 9) مراجعه کنید] هیپرگلیسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5. 10)] لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5. 12) مراجعه کنید] عوارض جانبی دیگری نیز با دابافنیب وجود دارد. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز دبرافنیب مراجعه کنید. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20٪) برای MEKINIST به عنوان یک دارو شامل بثورات پوستی، اسهال و لنف ادم است. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%) برای MEKINIST در ترکیب با دابرافنیب عبارتند از: ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک: تب، تهوع، بثورات پوستی، لرز، اسهال، استفراغ، فشار خون بالا، و ادم محیطی. (6.1) درمان کمکی ملانوم: تب، خستگی، تهوع، سردرد، بثورات پوستی، لرز، اسهال، استفراغ، آرترالژی و میالژی. (6.1) NSCLC: تب، خستگی، تهوع، استفراغ، اسهال، خشکی پوست، کاهش اشتها، ادم، بثورات پوستی، لرز، خونریزی، سرفه و تنگی نفس. (6.1) بیماران بزرگسال مبتلا به تومورهای جامد: تب، خستگی، تهوع، بثورات پوستی، لرز، سردرد، خونریزی، سرفه، استفراغ، یبوست، اسهال، میالژی، آرترالژی و ادم. (6.1) بیماران اطفال با تومورهای جامد: تب، بثورات پوستی، استفراغ، خستگی، خشکی پوست، سرفه، اسهال، درماتیت آکنه فرم، سردرد، درد شکم، تهوع، خونریزی، یبوست و پارونیشیا. (6.1) بیماران اطفال مبتلا به LGG: تب، بثورات پوستی، سردرد، استفراغ، درد اسکلتی عضلانی، خستگی، اسهال، پوست خشک، حالت تهوع، خونریزی، درد شکم، و درماتیت آکنه فرم. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Novartis Pharmaceuticals Corporation به شماره 1-888-669-6682 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. استخرهای ایمنی بزرگسالان جمعیت ایمنی تلفیقی که در اخطارها و اقدامات احتیاطی توضیح داده شده است، منعکس کننده قرار گرفتن در معرض MEKINIST 2 میلی گرم خوراکی، یک بار در روز به عنوان یک داروی منفرد در 329 بیمار مبتلا به تومورهای جامد مختلف ثبت شده در METRIC، MEK113583، و MEK111054 است. از بین این 329 بیمار که MEKINIST را به عنوان یک دارو دریافت کردند، 33٪ به مدت 6 ماه یا بیشتر و 9٪ برای بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. جمعیت ایمنی تلفیقی شرح داده شده در هشدارها و اقدامات احتیاطی منعکس کننده قرار گرفتن در معرض MEKINIST 2 میلی گرم خوراکی، یک بار در روز، تجویز همراه با دابرافنیب 150 میلی گرم خوراکی، دو بار در روز، در 1087 بیمار ثبت نام شده در COMBI-d، COMBI-v، COMBI-AD39، و BRFtalan غیرقابل AD39، و BRFtatic meme39. ملانوم کمکی یا NSCLC. از بین این 1087 بیمار که MEKINIST را با دابرافنیب دریافت کردند، 70٪ به مدت 6 ماه یا بیشتر و 21٪ برای بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. استخر ایمنی کودکان جمعیت ایمنی ادغام شده کودکان شرح داده شده در هشدارها و اقدامات احتیاطی نشان دهنده قرار گرفتن در معرض MEKINIST مبتنی بر وزن به صورت خوراکی است که یک بار در روز همراه با دبرافنیب در 166 بیمار کودک در دو کارآزمایی تجویز می شود: یک مطالعه چند مرکزی، برچسب باز، چند کوهورتی در بیماران کودکان مبتلا به گلیومای جهش مثبت BRAF V600E که نیاز به درمان سیستمیک دارند (مطالعه G2201؛ n = 123) و یک مطالعه چند مرکزی، برچسب باز، چند کوهورت در بیماران کودکان مبتلا به تومورهای مقاوم به درمان یا تومورهای عود کننده X1 n = 43) [به مطالعات بالینی (14.6، 14.7) مراجعه کنید]. در بین 166 بیمار که MEKINIST با دابرافنیب تجویز شده بود، 85٪ به مدت 6 ماه و 69٪ برای بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. شایع ترین (بیش از 20%) عوارض جانبی تب (66%)، بثورات پوستی (54%)، سردرد (40%)، استفراغ (38%)، درد عضلانی-اسکلتی (36%)، خستگی (31%)، خشکی پوست (31%)، اسهال (30%)، تهوع (26%)، تهوع (26%)، تهوع (26%)، اپیسیست درد، اپیسیست (36%) بود. (24%) و درماتیت آکنه فرم (23%). شایع ترین (> 2٪) ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 کاهش تعداد نوتروفیل ها (20٪)، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (3.1٪)، و افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (3.1٪) بود. ملانوم BRAF V600E غیرقابل برداشت یا متاستاتیک یا جهش مثبت V600K MEKINIST به عنوان یک عامل منفرد ایمنی MEKINIST در مطالعه METRIC، یک کارآزمایی با برچسب باز تصادفی از بیماران مبتلا به BRAF V600E یا V600K جهش غیرقابل برداشت melanpost یا melanpost مورد بررسی قرار گرفت. (N = 211) 2 میلی گرم خوراکی یک بار در روز یا شیمی درمانی (N = 99) (یا داکاربازین 1000 میلی گرم در متر مربع در هر 3 هفته یا پاکلیتاکسل 175 میلی گرم بر متر مربع هر 3 هفته) [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به LVEF غیرطبیعی، سابقه سندرم حاد کرونری در طی 6 ماه، یا شواهد فعلی نارسایی احتقانی قلب کلاس II یا بیشتر (انجمن قلب نیویورک) از مطالعه خارج شدند. میانگین مدت درمان با مکینیست 4.3 ماه بود. در این مطالعه، 9 درصد از بیمارانی که MEKINIST دریافت کردند، عوارض جانبی را تجربه کردند که منجر به قطع دائمی داروی آزمایشی شد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی MEKINIST شد، کاهش LVEF، پنومونیت، نارسایی کلیه، اسهال و بثورات پوستی بود. عوارض جانبی منجر به کاهش دوز در 27٪ از بیماران تحت درمان با MEKINIST شد. راش و کاهش LVEF شایع ترین دلایل ذکر شده برای کاهش دوز MEKINIST بود. جدول 6 و جدول 7 به ترتیب واکنش های جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی MEKINIST را به عنوان یک عامل منفرد در مطالعه METRIC نشان می دهد. جدول 6. واکنش‌های نامطلوب را که در ≥ 10٪ از بیمارانی که MEKINIST دریافت کرده‌اند و با بروز بالاتر (≥ 5%) نسبت به بازوی شیمی‌درمانی یا ≥ 2٪ (درجه 3 یا 4) واکنش‌های نامطلوب در مطالعه METRIC یک نسخه NCI 4.00E را انتخاب کنید. b عوارض جانبی درجه 4 محدود به راش (1 = n) در بازوی ترامتینیب و اسهال (1 = n) در بازوی شیمی درمانی است. c شامل استوماتیت، استوماتیت آفتی، زخم دهان و التهاب مخاطی است. d شامل درد شکم، درد زیر شکم، درد بالای شکم و حساسیت به لمس است. e شامل لنف ادم، ادم و ادم محیطی است. f شامل اپیستاکسی، خونریزی لثه، هماتوشزی، خونریزی رکتوم، ملنا، خونریزی واژینال، خونریزی هموروئیدی، هماچوری و خونریزی ملتحمه می باشد. عوارض جانبی شیمی درمانی MEKINIST N = 211 N = 99 همه درجات a (%) درجه 3 و 4 b (%) همه درجات a (%) درجات 3 و 4 b (%) پوست و بافت زیر جلدی راش 57 8 10 0 درماتیت آکنه فرم 19 < 1 1 110 1010 پوست خشک 0 پارونیشیا 10 0 1 0 اسهال گوارشی 43 0 16 2 استوماتیت c 15 2 2 0 درد شکم d 13 1 5 1 لنف ادم عروقی و 32 1 4 0 فشار خون بالا 15 12 7 3 خونریزی f 13 < 1 0 0 جدول 7. ناهنجاری های آزمایشگاهی رخ می دهد با شیوع بالاتر در بیمارانی که MEKINIST در مطالعه METRIC دریافت کردند [تفاوت بین بازو ≥ 5٪ (همه درجات) یا ≥ 4% یا بیشتر از 2% ALT، آلانین آمینوترانسفراز؛ AST، آسپارتات آمینوترانسفراز. a فقط عوارض جانبی درجه 3 در هر دو گروه درمانی گزارش شد. ناهنجاری آزمایشگاهی MEKINIST شیمی درمانی N = 211 N = 99 همه درجات (%) درجه 3 و 4 (%) همه درجات (%) درجات 3 و 4 (%) افزایش AST 60 2 16 1 هیپوآلبومینمی 42 2 23 1 افزایش ALT 2332 23839 افزایش آلکالین فسفاتاز 24 2 18 3 سایر واکنش های جانبی مهم بالینی برای MEKINIST در مجموعه ای از مطالعات بالینی تک درمانی MEKINIST مشاهده شده در کمتر از 10٪ از بیماران بیمارانی که مکینیست دریافت کردند عبارت بودند از: قلب: برادی کاردی، بلوک دهلیزی، بلوک شاخه ای دستگاه گوارش: خشکی دهان عفونت ها و عفونت ها: فولیکولیت، راش پوسچولار، سلولیت عضلانی-اسکلتی و بافت همبند: رابدومیولیز سیستم عصبی: دیژیسکولار، سرگیجه، سرگیجه عصبی تاری دید، خشکی چشم MEKINIST با دابرافنیب ایمنی MEKINIST هنگام تجویز با دابرافنیب در 559 بیمار مبتلا به ملانوم جهش مثبت BRAF V600 که قبلاً درمان نشده، غیرقابل برداشت یا متاستاتیک بودند، که MEKINIST را در دو کارآزمایی، COMBI-20، دو کارآزمایی دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. تصادفی (1:1)، کارآزمایی با کنترل فعال و مطالعه COMBI-v (n = 350)، یک کارآزمایی چند مرکزی، برچسب باز، تصادفی (1:1)، کنترل شده با فعال. در هر دو کارآزمایی، بیماران MEKINIST 2 میلی گرم خوراکی یک بار در روز و دابرافنیب 150 میلی گرم خوراکی دو بار در روز تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول دریافت کردند. هر دو کارآزمایی بیماران مبتلا به LVEF غیرطبیعی، سابقه سندرم حاد کرونری در عرض 6 ماه، سابقه نارسایی احتقانی قلب کلاس II یا بیشتر (انجمن قلب نیویورک)، سابقه RVO یا RPED، فاصله QTcB ≥ 480 میلی‌ثانیه، فشار خون کنترل‌نشده، سابقه آریتمی‌های فعال مغزی کنترل‌نشده، سابقه آریتمی شناخته‌شده را حذف کردند. کمبود گلوکز-6-فسفات دهیدروژناز [به بالینی مراجعه کنید مطالعات (14.1)] . از میان این 559 بیمار، 197 نفر (35%) بیش از 6 ماه تا 12 ماه در معرض MEKINIST قرار گرفتند در حالی که 185 (33%) بیش از 1 سال در معرض MEKINIST قرار گرفتند. میانگین سنی 55 سال بود (محدوده: 18 تا 91)، 57 درصد مرد بودند و 98 درصد سفید، 72 درصد وضعیت عملکرد ECOG پایه صفر و 28 درصد وضعیت عملکرد ECOG 1، 64 درصد بیماری M1c، 35 درصد افزایش لاکتات دهیدروژناز (LDH) در ابتدا داشتند و 0.5 درصد سابقه متاستاز مغزی داشتند. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20٪) برای MEKINIST در بیمارانی که MEKINIST به همراه دابرافنیب در مطالعات COMBI-d و COMBI-v دریافت کردند عبارت بودند از: تب، تهوع، بثورات پوستی، لرز، اسهال، استفراغ، فشار خون بالا، و ادم محیطی. مشخصات دموگرافیک و ویژگی های اولیه تومور بیماران ثبت نام شده در مطالعه COMBI-d در مطالعات بالینی خلاصه شده است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیمارانی که MEKINIST به همراه دابرافنیب دریافت کردند، میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 11 ماه (محدوده: 3 روز تا 30 ماه) با MEKINIST داشتند. از بین 209 بیمار که MEKINIST به علاوه دبرافنیب دریافت کردند، 26٪ در معرض MEKINIST برای بیش از 6 ماه تا 12 ماه قرار گرفتند در حالی که 46٪ برای بیش از 1 سال در معرض MEKINIST قرار گرفتند. در مطالعه COMBI-d، عوارض جانبی منجر به قطع MEKINIST در 11٪ از بیمارانی که MEKINIST به همراه دابرافنیب دریافت کردند رخ داد. شایع‌ترین آن‌ها تب (4/1%) و کاهش کسر جهشی (4/1%) بود. عوارض جانبی منجر به کاهش دوز MEKINIST در 18٪ از بیمارانی که MEKINIST به همراه دابرافنیب دریافت کردند رخ داد. شایع‌ترین آن‌ها تب (2.9%)، نوتروپنی (1.9%)، کاهش کسر جهشی (1.9%) و راش (1.9%) بودند. عوارض جانبی منجر به قطع دوز MEKINIST در 46٪ از بیمارانی که MEKINIST به همراه دابرافنیب دریافت کردند رخ داد. شایع‌ترین آنها تب (18%)، لرز (7%)، استفراغ (6%) و کاهش کسر جهشی (4.8%) بود. جدول 8 و جدول 9 به ترتیب واکنش های جانبی منتخب و ناهنجاری های آزمایشگاهی MEKINIST مشاهده شده در مطالعه COMBI-d را نشان می دهد. جدول 8. عوارض جانبی در ≥ 10٪ (همه درجات) از بیمارانی که MEKINIST را با دابرافنیب دریافت کردند و با بروز بالاتر* نسبت به بیمارانی که Dabrafenib را در COMBI-d دریافت کردند یک * ≥ 5٪ برای همه درجات 2 تا 4 یا ≥ بیمارانی که درجه های 3-4 دریافت کردند. MEKINIST با دابرافنیب در مقایسه با بیمارانی که دبرافنیب را به عنوان یک دارو دریافت کردند. یک NCI CTCAE نسخه 4.0. b شامل ادم محیطی، ادم، لنف ادم، ادم موضعی و ادم عمومی است. c شامل درد شکم، درد بالای شکم، درد زیر شکم و ناراحتی شکمی است. d شامل بثورات پوستی، بثورات عمومی، بثورات خارش دار، بثورات اریتماتوز، بثورات پاپولار، بثورات تاولی، بثورات ماکولا، بثورات ماکولو-پاپولار و بثورات فولیکولی. شایع ترین وقایع (≥ 1%) شامل اپیستاکسی، هماتوشزی، کاهش هموگلوبین، پورپورا و خونریزی رکتوم است. وقایع درجه 4 محدود به هماتوم کبدی و خونریزی زخم اثنی عشر (هر 1=n در بازوی ترکیبی) بود. واکنش های جانبی ادغام شده MEKINIST به علاوه Dabrafenib N = 559 COMBI-d مطالعه MEKINIST به علاوه Dabrafenib N = 209 Dabrafenib N = 211 همه نمرات (%) نمرات 3 و 4 (%) همه نمرات (%) نمرات 3 و 4 (%) همه نمرات (%) (%) نمرات 7 عمومی 5xia 33 1.9 لرز 31 0.5 31 0 17 0.5 ادم محیطی b 21 0.7 25 1.4 11 0.5 تهوع گوارشی 35 0.4 34 0.5 27 1.4 اسهال 331.4 331. استفراغ 27 1.1 25 1.0 14 0.5 درد شکم c 18 0.9 26 1.0 14 2.4 پوست و بافت زیر جلدی بثورات d 32 1.1 42 0 27 1.4 فشار خون عروقی 26 18 116 H 2.0 19 1.9 15 1.9 سیستم عصبی سرگیجه 11 0.2 14 0 7 0 سایر واکنش های جانبی مهم بالینی برای MEKINIST در مطالعات COMBI-d و COMBI-v (N = 559) در کمتر از 10٪ از بیماران مشاهده شده است. MEKINIST در ترکیب با دابرافنیب عبارتند از: قلبی: برادی کاردی، بلوک دهلیزی، بلوک شاخه ای سیستم ایمنی: سارکوئیدوز اسکلتی عضلانی و بافت همبند: رابدومیولیز سیستم عصبی: نوروپاتی محیطی، سندرم گیلن باره: پوست و حساسیت زیر جلدی T. بدتر شدن ناهنجاری های آزمایشگاهی از پایه در ≥ 10% (همه درجات) بیمارانی که MEKINIST را با دابرافنیب دریافت کردند و با شیوع بالاتر* نسبت به بیمارانی که دابرافنیب را به صورت تک عاملی در اختصارات COMBI-d aminotransfer دریافت کردند: ALT; AST، آسپارتات آمینوترانسفراز. * ≥ 5% برای همه درجات یا ≥ 2% برای درجات 3-4 بروز در بیمارانی که MEKINIST را با دابافنیب دریافت کردند در مقایسه با بیمارانی که دابرافنیب را به عنوان یک دارو دریافت کردند. a برای این آزمایش‌های آزمایشگاهی، مخرج 556 است. b برای این آزمایش‌های آزمایشگاهی، مخرج برای بازوی ترکیبی 208، برای بازوی دبرافنیب 207-209 است. c عوارض جانبی درجه 4 محدود به لنفوپنی و هیپرگلیسمی (هر کدام n = 4)، افزایش ALT و افزایش AST (هر n = 3)، نوتروپنی (n = 2) و هیپوناترمی (n = 1) در بازوی ترکیبی ترکیبی. نوتروپنی، لنفوپنی، افزایش ALT، افزایش AST، و هیپرگلیسمی (هر کدام 1=n) در بازوی ترکیبی مطالعه COMBI-d. نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، افزایش ALT و افزایش AST (هر 1=n) در بازوی دابرافنیب. ناهنجاری آزمایشگاهی گردآوری شده MEKINIST به علاوه دابرافنیب N = 559 a مطالعه COMBI-d MEKINIST به علاوه دابرافنیب N = 209 b Dabrafenib N = 211 b همه درجات (%) نمرات 3 و 4 c (%) همه درجات (%) نمرات 3 و 4 c (%) درجه 3 و 4 c (درجات 3 و 4 C) 60 4.7 65 6 57 4.3 هیپوآلبومینمی 48 1.1 53 1.4 27 0 هیپوناترمی 25 8 24 6 14 2.9 افزایش کبدی AST 59 4.1 60 4.3 21 1.0 افزایش آلکالین فسفاتاز خون 49 2.7 50 1.0 25 0.5 افزایش ALT 48 4.5 44 3.8 28 1.0 خون شناسی نوتروپنی 46 7 50 6 16 1.9 کم خونی 43 2.43 ALT 43 2.43 32 8 38 9 28 7 ترومبوسیتوپنی 21 0.7 19 0.5 10 0.5 درمان کمکی BRAF V600E یا ملانوم جهش مثبت V600K ایمنی MEKINIST هنگام تجویز با استاافنیب III435 در بیماران مورد بررسی قرار گرفت. ملانوم با جهش های BRAF V600E یا V600K به دنبال برداشتن کامل که حداقل یک دوز از درمان مطالعاتی را در مطالعه COMBI-AD دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. بیماران مکینیست 2 میلی گرم خوراکی یک بار در روز و 150 میلی گرم دابرافنیب خوراکی دو بار در روز به مدت 12 ماه دریافت کردند. کارآزمایی بیماران مبتلا به LVEF غیرطبیعی را حذف کرد. سابقه سندرم های حاد کرونری، آنژیوپلاستی عروق کرونر، یا استنت گذاری در عرض 6 ماه. نارسایی احتقانی قلب کلاس II یا بیشتر (انجمن قلب نیویورک)؛ فاصله QTc ≥ 480 میلی ثانیه؛ درمان فشار خون مقاوم به درمان؛ آریتمی های کنترل نشده؛ یا سابقه RVO. بیمارانی که مکینیست را همراه با دبرافنیب دریافت کردند، میانگین مدت مواجهه 11 ماهه داشتند (محدوده: 0 تا 12) به MEKINIST. از میان 435 بیمار که مکینیست را همراه با دبرافنیب دریافت کردند، 72 درصد بیش از 6 ماه در معرض مکینیست قرار گرفتند. میانگین سنی بیمارانی که مکینیست را همراه با دابافنیب دریافت کردند 50 سال (محدوده: 18 تا 89)، 56 درصد مرد، 99 درصد سفید پوست، 92 درصد وضعیت عملکرد ECOG پایه صفر و 8 درصد وضعیت عملکرد ECOG پایه 1 داشتند. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%) در بیمارانی که مکینیست را همراه با دابافنیب دریافت کردند عبارت بودند از: تب، خستگی، تهوع، سردرد، بثورات پوستی، لرز، اسهال، استفراغ، آرترالژی و میالژی. عوارض جانبی منجر به قطع و قطع دوز MEKINIST به ترتیب در 24% و 54% بیماران رخ داد. بیشترین فراوانی برای هر کدام تب و لرز بود. عوارض جانبی منجر به کاهش دوز MEKINIST در 23٪ از بیماران رخ داده است. شایع‌ترین آن‌ها تب و کاهش کسر جهشی بود. جدول 10 عوارض جانبی را که در حداقل 20 درصد از بیمارانی که MEKINIST را همراه با دابرافنیب دریافت کرده اند، خلاصه می کند. جدول 10. واکنش های نامطلوب در ≥ 20٪ از بیماران در مطالعه COMBI-AD یک NCI CTCAE نسخه 4.0 رخ می دهد. b شامل تب و تب باشد. c شامل خستگی، آستنی و ضعف است. d شامل سردرد و سردرد تنشی است. e شامل راش، بثورات ماکولو-پاپولار، بثورات ماکولا، بثورات ژنرالیزه، بثورات اریتماتوز، بثورات پاپولار، راش خارش دار، بثورات ندولار، بثورات تاولی و بثورات پوستی. f شامل میالژی، درد اسکلتی عضلانی، و درد قفسه سینه اسکلتی عضلانی است. عوارض جانبی MEKINIST به علاوه Dabrafenib N = 435 دارونما N = 432 همه درجات (%) درجه 3 و 4 (%) همه درجات (%) درجات 3 و 4 (%) تب عمومی b 63 5 11 < 1 خستگی c 59 5 37 < 1 لرز در 4003 استفاده 1 20 0 اسهال 33 < 1 15 < 1 استفراغ 28 < 1 10 0 سردرد سیستم عصبی d 39 1 24 0 پوست و بافت زیر جلدی راش e 37 < 1 16 < 1 اسکلتی عضلانی و همبند آرترالژی بافتی 28 < 1 14 0 میالژی f 20 < 1 14 0 سایر واکنش های جانبی مهم بالینی برای MEKINIST در مطالعه COMBI-AD که در کمتر از 20 درصد از بیمارانی که MEKINIST را همراه با دابافنیب دریافت کردند مشاهده شد: تاری دید (6%)، کاهش کسر جهشی (5%)، نوروپاتی محیطی (2.5%)، رابدومیولیز (<1%)، بلوک دهلیزی (<1%)، سندرم گیلن باره (<1%) و سارکوئیدوز (<1%). ناهنجاری‌های آزمایشگاهی در جدول 11 خلاصه شده‌اند. جدول 11. بدتر شدن ناهنجاری‌های آزمایشگاهی از ابتدای شروع در ≥ 20 درصد از بیماران در اختصارات مطالعه COMBI-AD: ALT، آلانین آمینوترانسفراز؛ AST، آسپارتات آمینوترانسفراز. a بروز بر اساس تعداد بیمارانی است که هم یک اندازه گیری پایه و هم حداقل یک اندازه گیری آزمایشگاهی در حین مطالعه داشتند: MEKINIST به علاوه دابرافنیب (محدوده: 429 تا 431) و بازوی دارونما (محدوده: 426 تا 428). ناهنجاری آزمایشگاهی MEKINIST + Dabrafenib a N = 435 دارونما a N = 432 همه درجات (%) درجه 3 و 4 (%) همه درجات (%) درجات 3 و 4 (%) شیمی هیپرگلیسمی 63 3 47 2 هیپوفسفاتمی 42 7 25 10 <1 هپوتیکمی<1 افزایش AST 57 6 11 < 1 افزایش ALT 48 5 18 < 1 افزایش قلیایی فسفاتاز خون 38 1 6 < 1 هماتولوژی نوتروپنی 47 6 12 < 1 لنفوپنی 26 5 6 < 1 کم خونی 25 < 1 6 < 1 کارآزمایی COMBI-APlus (مطالعه مدیریت پیرکسی) COMBI-APlus تأثیر پیامدهای مرتبط با تب ناشی از یک الگوریتم بازبینی شده مدیریت پیرکسی را در بیمارانی که پس از درمان کمکی BRAFpos60 با ترامتینیب در درمان کمکی BRAFpos60 دریافت کرده بودند، مورد ارزیابی قرار داد. برداشتن الگوریتم مدیریت پیرکسی زمانی که دمای بیمار ≥ 100.4 درجه فارنهایت باشد، هم دبرافنیب و هم ترامتینیب را قطع کرد. در 4.3 درصد بیماران، تب برگرفته از درجه 3-4، در 5.1 درصد بیماران بستری شدن به دلیل تب، در 2.2 درصد از بیماران، تب همراه با عوارض (کم آبی، افت فشار خون، اختلال عملکرد کلیه، سنکوپ، لرز شدید) و در 2.2 درصد بیماران به دلیل قطع درمان رخ داده است. سرطان ریه سلولی غیرکوچک متاستاتیک، مثبت BRAF V600E ایمنی MEKINIST هنگام تجویز با دابافنیب در 93 بیمار با جهش چندگانه، BRAF V600E، که قبلاً درمان نشده بودند (n = 36) و قبلاً تحت درمان قرار گرفته بودند (n = 57) متاستاتیک چند جهش چندگانه، a-apositive، BRAF ارزیابی شد. کارآزمایی غیرتصادفی با برچسب باز (مطالعه BRF113928). بیماران مکینیست 2 میلی گرم خوراکی یک بار در روز و دابرافنیب 150 میلی گرم خوراکی دو بار در روز تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول دریافت کردند. این کارآزمایی بیماران مبتلا به LVEF غیرطبیعی، سابقه سندرم کرونر حاد در عرض 6 ماه، سابقه نارسایی احتقانی قلب کلاس II یا بیشتر (انجمن قلب نیویورک)، فاصله QTc ≥ 480 میلی‌ثانیه، فشار خون مقاوم به درمان، آریتمی‌های کنترل‌نشده، سابقه متاستازهای ILD فعال یا سابقه متاستازهای مغزی فعال، یا سابقه متاستازهای ILD یا pO، سابقه ابتلا به این بیماری را حذف کرد. مطالعات بالینی (14.3)]. از میان این 93 بیمار، 53 نفر (57%) بیش از 6 ماه در معرض مکینیست و دابافنیب و 27 نفر (29%) به مدت ≥ 1 سال در معرض MEKINIST و دابرافنیب قرار گرفتند. میانگین سنی 65 سال (محدوده: 41 تا 91)، 46 درصد مرد، 85 درصد سفیدپوست بودند. 32% وضعیت عملکرد ECOG پایه صفر و 61% وضعیت عملکرد ECOG 1 داشتند. 98٪ بافت شناسی غیر سنگفرشی داشتند. و 12% سیگاری فعلی، 60% سیگاری سابق و 28% هرگز سیگار نکشیده بودند. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%) در این 93 بیمار عبارت بودند از: تب، خستگی، تهوع، استفراغ، اسهال، خشکی پوست، کاهش اشتها، ادم، بثورات پوستی، لرز، خونریزی، سرفه و تنگی نفس. عوارض جانبی منجر به قطع MEKINIST در 19٪ از بیماران رخ داده است. شایع‌ترین آنها تب (2.2%)، کاهش کسر جهشی (2.2%) و دیسترس تنفسی (2.2%) بود. عوارض جانبی منجر به کاهش دوز MEKINIST در 30٪ از بیماران رخ داده است. شایع ترین تب (5%)، تهوع (4.3%)، استفراغ (4.3%)، اسهال (3.2%) و نوتروپنی (3.2%) بود. عوارض جانبی منجر به قطع دوز MEKINIST در 57٪ از بیماران رخ داده است. شایع‌ترین آنها تب (16%)، استفراغ (10%)، نوتروپنی (8%)، تهوع (5%) و کاهش کسر جهشی (5%) بود. جدول 12 و جدول 13 به ترتیب واکنش های جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی MEKINIST را در ترکیب با دابرافنیب در مطالعه BRF113928 نشان می دهد. جدول 12. عوارض جانبی که در ≥ 20٪ (همه درجات) از بیماران تحت درمان با MEKINIST به علاوه دابرافنیب در مطالعه BRF113928 یک NCI CTCAE نسخه 4.0 رخ می دهد. b شامل خستگی، ضعف و آستنی است. c شامل ادم محیطی، ادم و ادم عمومی است. d شامل راش، بثورات ژنرالیزه، بثورات پاپولار، راش ماکولا، راش ماکولو-پاپولار و راش پوسچولار است. e شامل هموپتیزی، هماتوم، اپیستاکسی، پورپورا، هماچوری، خونریزی زیر عنکبوتیه، خونریزی معده، خونریزی مثانه، کوفتگی، هماتوشزی، خونریزی محل تزریق، خونریزی ریوی، و خونریزی خلفی صفاقی است. عوارض جانبی MEKINIST به علاوه دابرافنیب N = 93 همه درجات (%) درجه 3 و 4 (%) پیرکسی عمومی 55 5 خستگی b 51 5 ادم c 28 0 لرز 23 1.1 تهوع گوارشی 45 0 استفراغ 33 2 اپی 3.2 29 0 پوست و بافت زیر جلدی خشکی پوست 31 1.1 راش d 28 3.2 خونریزی عروقی و 23 3.2 سیستم تنفسی سرفه 22 0 تنگی نفس 20 5 سایر عوارض جانبی مهم بالینی واکنش‌های MEKINIST در مطالعه BRF113928 مشاهده‌شده در کمتر از 20 درصد از بیمارانی که مکینیست را با دابرافنیب دریافت کرده‌اند عبارت بودند از: قلبی: بلوک دهلیزی بطنی سیستم عصبی: نوروپاتی محیطی جدول 13. درمان - اورژانس آزمایشگاهی - ناهنجاری‌های آزمایشگاهی اورژانسی دریافت MEKINIST به علاوه دابرافنیب در مطالعه BRF113928 اختصارات: ALT، آلانین آمینوترانسفراز؛ AST، آسپارتات آمینوترانسفراز. a برای این تست های آزمایشگاهی، مخرج 90 است. b برای این تست های آزمایشگاهی، مخرج 91 است. ناهنجاری آزمایشگاهی MEKINIST به علاوه Dabrafenib N = 93 همه درجات (%) درجات 3 و 4 (%) شیمی یک هیپرگلیسمی 71 9 هیپوناترمی 57 17 هیپوفسفاتمی 36 7 افزایش کراتینین 21 1.1 افزایش آلکالای کبدی افزایش 6 افزایش مقدار AST در خون 61 4.4 افزایش ALT 32 6 هماتولوژی b لکوپنی 48 8 کم خونی 46 10 نوتروپنی 44 8 لنفوپنی 42 14 پیشرفته BRAF V600E جهش مثبت مطالعه تومورها BRF117019 ایمنی MEKINIST هنگام تجویز با دابافنیب در یک مطالعه چند کوهورتی، چند مرکزی، غیرتصادفی و برچسب باز در بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان با جهش BRAF V600E مورد ارزیابی قرار گرفت (مطالعه BRF117019). در مجموع 206 بیمار در کارآزمایی ثبت نام کردند که 36 نفر از آنها در گروه ATC، 105 در گروه های تومور جامد خاص و 65 نفر در سایر بدخیمی ها ثبت نام کردند [به مطالعات بالینی (14.4، 14.6) مراجعه کنید]. بیماران مکینیست 2 میلی گرم خوراکی یک بار در روز و دابرافنیب 150 میلی گرم خوراکی دو بار در روز تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول دریافت کردند. از بین این 206 بیمار، 101 نفر (49%) به مدت ≥ 1 سال در معرض MEKINIST و 103 نفر (50%) به مدت ≥ 1 سال در معرض دابرافنیب قرار گرفتند. میانگین سنی 60 سال (محدوده: 18 تا 89) بود. 56% مرد بودند. 79٪ سفید بودند. و 34 درصد وضعیت عملکرد ECOG پایه صفر و 60 درصد وضعیت عملکرد ECOG 1 داشتند. عوارض جانبی جدی در 45 درصد از بیمارانی که مکینیست را همراه با دابافنیب دریافت کردند، رخ داد. عوارض جانبی جدی در بیش از 5% بیماران شامل تب (11%) و ذات الریه (6%) بود. عوارض جانبی کشنده در 3.9 درصد از بیمارانی که مکینیست را همراه با دابرافنیب دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی کشنده که در> 1٪ از بیماران رخ داد شامل سپسیس (1.9٪) بود. قطع دائم درمان به دلیل یک واکنش نامطلوب در 13 درصد از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی درمان در بیش از 1% از بیماران شد شامل حالت تهوع (1.5%) بود. وقفه در دوز به دلیل یک واکنش نامطلوب در 55٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در بیش از 5% از بیماران داشتند شامل تب (22%)، لرز (9%)، خستگی (6%)، نوتروپنی (6%) و تهوع (5%) بود. کاهش دوز به دلیل یک واکنش جانبی در 44٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در بیش از 5% از بیماران داشتند شامل تب (18%)، لرز (8%) و خستگی (6%) بود. شایع ترین (≥ 20٪) عوارض جانبی، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، در جدول 14 و جدول 15 ذکر شده است. جدول 14 واکنش های جانبی در مطالعه BRF117019 را خلاصه می کند. جدول 14. عوارض جانبی (≥ 20%) در بیماران بزرگسال تحت درمان با MEKINIST Plus Dabrafenib در مطالعه BRF117019 a NCI CTCAE نسخه 4.0. b شامل خستگی، آستنی و ضعف است. c شامل ادم محیطی و تورم محیطی است. d شامل راش، راش ماکولو پاپولار، راش اریتماتوز، راش پوسچولار و راش پاپولار است. e شامل اپیستاکسی، هماچوری، کوفتگی، هماتوم، هموپتیزی، خونریزی ملتحمه، هماتوشزیا، خونریزی مقعدی، خونریزی هموروئیدی، ملنا، پورپورا، کوفتگی چشم، خونریزی چشم، خونریزی معده، خونریزی، خونریزی، خونریزی داخل جمجمه، سکته هموراژیک، هموتوراکس، افزایش تمایل به کبودی، خونریزی روده بزرگ، خونریزی دهان، پتشی، خونریزی حلق، طولانی شدن زمان پروترومبین، هماتوم ریوی، خونریزی شبکیه، خونریزی واژینال و خونریزی زجاجیه. f شامل سرفه و سرفه مولد است. g شامل میالژی، درد قفسه سینه اسکلتی عضلانی و درد اسکلتی عضلانی است. عوارض جانبی MEKINIST به علاوه دابرافنیب a (N = 206) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) استفراغ عمومی 55 4.95 خستگی b 50 5 لرز 30 0.5 ادم محیطی c 22 0 تهوع دستگاه گوارش 22257 یبوست 40 1.5 اسهال 26 2.93 پوست و بافت زیر جلدی راش d 40 2.4 سیستم عصبی سردرد 30 1.5 خونریزی عروقی e 29 4.4 سیستم تنفسی سرفه f 29 0 اسکلتی عضلانی و بافت همبند میالژی g 24 0.5 آرترالژی 23 0.5 عوارض جانبی مرتبط بالینی برای MEKINIST در مطالعه BRF117019 مشاهده شده در کمتر از 20 درصد از بیمارانی که MEKINIST را همراه با دابافنیب دریافت کرده بودند عبارتند از: نوروپاتی محیطی (9%)، کاهش کسر جهشی (8%)، بلوک دهلیزی (2.9%)، یووئیت (1.9%)، حساسیت مفرط (1.9%)، سندرم گیلن باره (<1%) و سارکوئیدوز (<1%). جدول 15 ناهنجاری های آزمایشگاهی در مطالعه BRF117019 را خلاصه می کند. جدول 15. انتخاب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (≥ 20%) که از ابتدا در بیماران بزرگسال تحت درمان با MEKINIST Plus Dabrafenib در مطالعه BRF117019 بدتر شد. اختصارات: ALT، آلانین آمینوترانسفراز. AST، آسپارتات آمینوترانسفراز. a مخرج مورد استفاده برای محاسبه نرخ از 199 تا 202 بر اساس تعداد بیماران با مقدار پایه و حداقل یک مقدار پس از درمان متفاوت است. ناهنجاری آزمایشگاهی MEKINIST به علاوه دابرافنیب a همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) شیمی هیپرگلیسمی 61 8 کاهش سدیم 35 10 کاهش منیزیم 24 0 افزایش کراتینین 21 1.5 افزایش کبدی افزایش قلیایی5AST15 4.6 افزایش ALT 39 3 هماتولوژی کاهش هموگلوبین 44 9 تومورهای جامد جهش مثبت BRAF V600E در بیماران اطفال مطالعه CTMT212X2101 (X2101) ایمنی MEKINIST هنگام تجویز با دابرافنیب در مطالعه X2101، یک مطالعه چند مرکزی، برچسب باز و چند کوهورتی در بیماران کودکان (48 نفر) با فعال شدن تومورهای جامد مقاوم یا عود کننده مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید]. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض MEKINIST در قسمت های C (افزایش دوز) و D (گسترش کوهورت) به ترتیب 20.8 و 24.4 ماه بود. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض دابرافنیب در قسمت C و D به ترتیب 20.8 و 24.9 ماه بود. میانگین سنی بیماران اطفال که MEKINIST با دبرافنیب دریافت کردند 9 سال بود (محدوده: 1 تا 17). عوارض جانبی جدی در 46 درصد از بیمارانی که مکینیست را همراه با دابرافنیب دریافت کردند، رخ داد. عوارض جانبی جدی در بیش از 5% بیماران شامل تب (25%) و کاهش کسر جهشی (6%) بود. قطع دائم درمان به دلیل یک واکنش نامطلوب در 21 درصد از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائم درمان در بیش از 3 درصد از بیماران شد شامل افزایش ALT (6 درصد)، افزایش AST (4.2 درصد) و کاهش کسر جهشی ...

شیردهی: از شیردهی خودداری کنید. (8.2) زنان و مردان دارای پتانسیل باروری: ممکن است باروری را مختل کند. مشاوره با بیماران در مورد برنامه ریزی و پیشگیری از بارداری (8.3)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید] و یافته‌های حاصل از مطالعات تولید مثل حیوانی، MEKINIST می‌تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود. اطلاعات کافی در زنان باردار در معرض MEKINIST برای ارزیابی خطرات وجود ندارد. ترامتینیب در دوزهای بیشتر یا مساوی در خرگوش‌ها جنین سمی و سقط‌آور بود که منجر به قرار گرفتن در معرض تقریباً 0.3 برابر انسان در دوز بالینی توصیه‌شده برای بزرگسالان شد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در مطالعات سمیت باروری، تجویز ترامتینیب به موش ها در طول دوره اندام زایی منجر به کاهش وزن جنین در دوزهای بیشتر یا مساوی 0.031 میلی گرم بر کیلوگرم در روز [تقریبا 0.3 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده برای بزرگسالان بر اساس سطح زیر منحنی (AUC)] شد. در موش‌ها، در دوزی که منجر به قرار گرفتن در معرض 1.8 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه‌شده بزرگسالان می‌شود، سمیت مادری و افزایش از دست دادن پس از لانه‌گزینی مشاهده شد. در خرگوش های باردار، تجویز ترامتینیب در طول دوره اندام زایی منجر به کاهش وزن بدن جنین و افزایش بروز تغییرات استخوانی شدن در دوزهای بیشتر یا مساوی 0.039 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 0.08 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده بزرگسالان بر اساس AUC) شد. در خرگوش‌هایی که ترامتینیب با دوز 0.15 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 0.3 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه‌شده برای بزرگسالان بر اساس AUC) تجویز شد، در مقایسه با حیوانات کنترل، از دست دادن پس از لانه‌گزینی، از جمله از دست دادن کل حاملگی، افزایش یافت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود ترامتینیب در شیر انسان، یا اثرات ترامتینیب بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکان شیرده، به زنان توصیه کنید در طول درمان با مکینیست و تا 4 ماه پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری در زنان و مردان قبل از شروع MEKINIST وضعیت بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری بررسی کنید. پیشگیری از بارداری بر اساس داده‌های حاصل از مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، MEKINIST در صورت تجویز به زنان باردار می‌تواند باعث آسیب جنین شود [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با MEKINIST و به مدت 4 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان برای جلوگیری از قرار گرفتن در معرض احتمالی دارو با شرکای باردار و شرکای زن با پتانسیل باروری، به بیماران مرد (از جمله کسانی که وازکتومی انجام داده اند) با شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با MEKINIST و به مدت 4 ماه پس از آخرین دوز از کاندوم استفاده کنند. ناباروری زنان به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که MEKINIST ممکن است باروری را مختل کند. افزایش کیست های فولیکولی و کاهش اجسام زرد در موش های ماده در مواجهه با دوز معادل 0.3 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده بزرگسالان مشاهده شد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان BRAF V600E تومورهای جامد غیرقابل برداشت یا متاستاتیک جهش مثبت و LGG ایمنی و اثربخشی MEKINIST در ترکیب با سابرافنیب در کودکان 1 ساله و بالاتر با تومورهای جامد غیرقابل برداشت یا متاستاتیک با تومورهای جامد غیرقابل برداشت یا متاستاتیک با درمان جایگزین BRAF V600 ثابت شده است. گزینه ها؛ یا با LGG با جهش BRAF V600E که نیاز به درمان سیستمیک دارند. استفاده از MEKINIST در ترکیب با دابرافنیب برای این نشانه‌ها توسط شواهدی از مطالعات X2101 و G2201 تأیید می‌شود که 171 بیمار (1 تا < 18 سال) با تومورهای جامد پیشرفته BRAF V600 با جهش مثبت ثبت‌نام کردند، که از این تعداد 4 (2.3٪) بیمار 1 تا 2، 3 < 2 سال سن داشتند (2 تا 3 < 2 سال). 54 نفر (32%) از بیماران 6 تا 12 سال سن داشتند و 74 نفر (43%) بیماران 12 تا 18 سال کمتر داشتند [به واکنش های جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (14.6، 14.7) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی MEKINIST در ترکیب با دبرافنیب برای این موارد در بیماران کودکان کمتر از 1 سال ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی MEKINIST به عنوان یک داروی منفرد در بیماران اطفال ثابت نشده است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان در یک مطالعه مسمومیت با دوز مکرر در موش‌های صحرایی، کاهش طول استخوان و دیستروفی قرنیه در دوزهایی مشاهده شد که منجر به قرار گرفتن در معرض کمتر از 0.3 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه‌شده بزرگسالان بر اساس AUC شد. علاوه بر این، تاخیر در بلوغ جنسی در دوزهایی مشاهده شد که منجر به قرار گرفتن در معرض کمتر از 1.6 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده بزرگسالان بر اساس AUC شد.

8.5 استفاده در سالمندان از 214 بیمار مبتلا به ملانوم که در مطالعه METRIC یک داروی MEKINIST دریافت کردند، 27٪ 65 سال و بالاتر و 4٪ بالای 75 سال سن داشتند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. این مطالعه بر روی تک عامل MEKINIST در ملانوما شامل تعداد کافی از بیماران سالمند برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بزرگسالان جوان پاسخ می دهند یا خیر. از 994 بیمار مبتلا به ملانوما که در مطالعات COMBI-d، COMBI-v، و COMBI-AD MEKINIST به همراه دابرافنیب دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14.1، 14.2) مراجعه کنید]، 21٪ 65 سال و بالاتر و 5٪ 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی MEKINIST به همراه دابرافنیب در بیماران سالمند در مقایسه با بزرگسالان جوان در این مطالعات ملانوما مشاهده نشد. بروز ادم محیطی (26٪ در مقابل 12٪) و بی اشتهایی (21٪ در مقابل 9٪) در بیماران سالمند نسبت به بزرگسالان جوان در این مطالعات افزایش یافته است. از 93 بیمار مبتلا به NSCLC که MEKINIST را در مطالعه BRF113928 دریافت کردند، تعداد بیماران سالمند 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بزرگسالان جوان پاسخ می دهند یا خیر کافی نبود [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. از 26 بیمار مبتلا به ATC که MEKINIST را در مطالعه BRF117019 دریافت کردند، 77٪ 65 سال و بالاتر و 31٪ 75 سال و بالاتر بودند [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. این مطالعه در ATC شامل تعداد کافی از بزرگسالان جوان برای تعیین اینکه آیا آنها در مقایسه با بیماران سالمند پاسخ متفاوتی می‌دهند یا خیر را شامل نمی‌شود.

8.6 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به اختلال کبدی خفیف (بیلی روبین ≤ حد بالای نرمال (ULN) و آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) > ULN یا بیلی روبین > 1x تا 1.5x ULN و هر گونه AST) تنظیم دوز توصیه نمی شود. دوز توصیه شده MEKINIST برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(بیلی روبین > 1.5x تا 3x ULN و هر AST) یا شدید (بیلی روبین > 3x تا 10x ULN و هر AST) ایجاد نشده است. قبل از تعیین اینکه آیا MEKINIST در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی تجویز می شود یا خیر، مشخصات خطر-فایده MEKINIST را در ارتباط با دوز مصرفی در نظر بگیرید. در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی، 3 بیمار که دوز اولیه 1.5 میلی گرم را یک بار در روز دریافت کردند و دو بیمار که دوز اولیه 2 میلی گرم خوراکی را یک بار در روز دریافت کردند، در طول اولین چرخه درمان، سمیت های محدود کننده دوز (DLTs) را تجربه نکردند. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی، 3 بیمار که دوز اولیه 1 میلی گرم خوراکی را یک بار در روز دریافت کردند، DLTs را در چرخه اول تجربه نکردند. یک بیمار که دوز اولیه 1.5 میلی گرم خوراکی را یک بار در روز دریافت کرده بود، DLT (بثورات آکنه شکل درجه 3) را تجربه کرد. در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد، هیچ افزایشی در مواجهه با ترامتینیب در بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 Mechanism of Action Trametinib is a reversible inhibitor of mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase 1 (MEK1) and MEK2 activation and of MEK1 and MEK2 kinase activity. MEK proteins are upstream regulators of the extracellular signal-related kinase (ERK) pathway, which promotes cellular proliferation. BRAF V600E mutations result in constitutive activation of the BRAF pathway which includes MEK1 and MEK2. Trametinib inhibits cell growth of various BRAF V600 mutation-positive tumors in vitro and in vivo. Trametinib and dabrafenib target two different kinases in the RAS/RAF/MEK/ERK pathway. Use of trametinib and dabrafenib in combination resulted in greater growth inhibition of BRAF V600 mutation-positive tumor cell lines in vitro and prolonged inhibition of tumor growth in BRAF V600 mutation-positive tumor xenografts compared with either drug alone. In the setting of BRAF-mutant colorectal cancer, induction of EGFR-mediated MAPK pathway re-activation has been identified as a mechanism of intrinsic resistance to BRAF inhibitors [see Indications and Usage (1.7)] .

12.2 Pharmacodynamics Administration of MEKINIST tablets 1 mg and 2 mg to patients with BRAF V600 mutation-positive melanoma resulted in dose-dependent changes in tumor biomarkers, including inhibition of phosphorylated ERK, inhibition of Ki67 (a marker of cell proliferation), and increases in p27 (a marker of apoptosis). Cardiac Electrophysiology The heart rate-corrected QT (QTc) prolongation potential of trametinib was assessed in a dedicated study in 32 patients who received placebo on Day 1 and MEKINIST tablets 2 mg once daily on Days 2-14 followed by MEKINIST tablets 3 mg on Day 15. No large changes in the mean QTc interval (i.e., > 20 ms) were detected in the study. A decrease from baseline in HR by 9 beats/min (90% CI: -11.4 to -6.1) and an increase from baseline in PR by 20 ms (90% CI: 13.0 to 27.4) relative to placebo was observed at two hours post-dose in the same study. In clinical trials in patients who received MEKINIST with dabrafenib, QTc prolongation > 500 ms occurred in 0.8% of patients and QTc increased by > 60 ms from baseline in 3.8% of patients.

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetics of trametinib were characterized following a single dose and multiple doses in patients with solid tumors and BRAF V600 mutation-positive metastatic melanoma. Following administration of MEKINIST tablets 0.125 mg (0.0625 times the approved recommended adult dosage) to 4 mg (2 times the approved recommended adult dosage) daily, both C max and AUC increase proportionally with dose. Intersubject variability in AUC and C max at steady state is 22% and 28%, respectively. Absorption The median time to achieve peak plasma concentrations (T max ) is 1.5 hours post-dose. The mean absolute bioavailability of MEKINIST tablets is 72% and MEKINIST for oral solution is 81%. Effect of Food Following administration of MEKINIST tablets, a high-fat, high-calorie meal (approximately 1000 calories) decreased trametinib AUC by 24%, C max by 70%, and delayed T max by approximately 4 hours as compared with fasted conditions. Administration of a single 2 mg dose of MEKINIST for oral solution with a low-fat, low-calorie meal (approximately 500 calories, 14 grams fat, 80 grams carbohydrates, and 12 grams protein) showed no clinically significant changes on both AUC and C max of trametinib as compared with fasted conditions. Distribution Trametinib is 97.4% bound to human plasma proteins. The apparent volume of distribution (V c /F) is 214 L. Elimination The estimated elimination half-life is 3.9 to 4.8 days. The apparent clearance is 4.9 L/h. Metabolism Trametinib is metabolized predominantly via deacetylation alone or with mono-oxygenation or in combination with glucuronidation biotransformation pathways in vitro. Deacetylation is mediated by carboxylesterases (i.e., carboxylesterase 1b/c and 2) and may also be mediated by other hydrolytic enzymes. Following a single dose of [ 14 C]-trametinib, approximately 50% of circulating radioactivity is represented as the parent compound; however, ≥ 75% of drug-related material in plasma is the parent compound based on metabolite profiling after repeat dosing of trametinib. Excretion Following oral administration of [ 14 C]-trametinib, greater than 80% of excreted radioactivity was recovered in the feces while less than 20% of excreted radioactivity was recovered in the urine with less than 0.1% of the excreted dose as parent. Specific Populations Age (18 to 93 years), sex, body weight (36 to 170 kg), and renal impairment (eGFR 15 to 89 mL/min/1.73 m 2 ) have no clinically significant effect on the exposure of trametinib. There are insufficient data to evaluate potential differences in the exposure of trametinib by race or ethnicity. Pediatric Patients: The pharmacokinetics of trametinib in glioma and other solid tumors were evaluated in 244 patients aged 1 to < 18 years following a single dose or multiple doses. Pharmacokinetic parameters in patients aged 1 to < 18 years are within range of values previously observed in adults given the same dose based on weight. Weight (6 to 156 kg) was found to have a statistically significant effect on trametinib oral clearance in this population. Patients with Hepatic Impairment: Hepatic impairment (defined by bilirubin and AST levels) had no significant effect in trametinib exposure or apparent drug clearance compared with patients with normal hepatic function. Drug Interaction Studies Effect of Dabrafenib on Trametinib : Coadministration of MEKINIST tablets 2 mg daily with dabrafenib resulted in no change in AUC of trametinib. Effect of Trametinib on CYP Substrates: Coadministration of MEKINIST tablets 2 mg once daily with a sensitive CYP3A4 substrate had no clinically relevant effect on the AUC and C max of the sensitive CYP3A4 substrate. Based on in vitro studies, trametinib is an inhibitor of CYP2C8, but is not an inhibitor of CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, or CYP2D6 at a clinically relevant systemic concentration. Effect of Transporters on Trametinib: Trametinib is a substrate of P-glycoprotein (P-gp) and BSEP. Inhibition of P-gp is unlikely to result in a clinically important increase in trametinib concentrations as trametinib exhibits high passive permeability and bioavailability. Trametinib is not a substrate of BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2, or MATE1 in vitro. Effect of Trametinib on Transporters: Based on in vitro studies, trametinib is not an inhibitor of P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, BSEP, MRP2, or MATE1 at a clinically relevant systemic concentration.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information and Instructions for Use). New Primary Cutaneous and Non-cutaneous Malignancies Advise patients that MEKINIST administered with dabrafenib can result in the development of new primary cutaneous and non-cutaneous malignancies. Advise patients to contact their healthcare provider immediately for any new lesions, changes to existing lesions on their skin, or other signs and symptoms of malignancies [see Warnings and Precautions (5.1)] . Hemorrhage Advise patients that MEKINIST administered with dabrafenib increases the risk of intracranial and gastrointestinal hemorrhage. Advise patients to contact their healthcare provider to seek immediate medical attention for signs or symptoms of unusual bleeding or hemorrhage [see Warnings and Precautions (5.2)] . Colitis and Gastrointestinal Perforation Advise patients that MEKINIST can cause colitis and gastrointestinal perforation and to contact their healthcare provider for signs or symptoms of colitis or gastrointestinal perforation [see Warnings and Precautions (5.3)] . Venous Thromboembolic Events Advise patients that MEKINIST administered with dabrafenib increases the risks of PE and DVT. Advise patients to seek immediate medical attention for sudden onset of difficulty breathing, leg pain, or swelling [see Warnings and Precautions (5.4)] . Cardiomyopathy Advise patients that MEKINIST can cause cardiomyopathy and to immediately report any signs or symptoms of heart failure to their healthcare provider [see Warnings and Precautions (5.5)] . Ocular Toxicities Advise patients that MEKINIST can cause severe visual disturbances that can lead to blindness and to contact their healthcare provider if they experience any changes in their vision [see Warnings and Precautions (5.6)] . Interstitial Lung Disease/Pneumonitis Advise patients that MEKINIST can cause ILD (or pneumonitis). Advise patients to contact their healthcare provider as soon as possible if they experience signs, such as cough or dyspnea [see Warnings and Precautions (5.7)] . Serious Febrile Reactions Advise patients that MEKINIST administered with dabrafenib can cause serious febrile reactions. Instruct patients to contact their healthcare provider if they develop a fever while taking MEKINIST with dabrafenib [see Warnings and Precautions (5.8)] . Serious Skin Toxicities Advise patients that MEKINIST can cause serious skin toxicities, which may require hospitalization, and to contact their healthcare provider for progressive or intolerable rash. Advise patients to contact their healthcare provider immediately if they develop signs and symptoms of a severe skin reaction [see Warnings and Precautions (5.9)] . Hypertension Advise patients that MEKINIST can cause hypertension and that they need to undergo blood pressure monitoring and to contact their healthcare provider if they develop symptoms of hypertension, such as severe headache, blurry vision, or dizziness [see Adverse Reactions (6.1)] . Diarrhea Advise patients that MEKINIST often causes diarrhea which may be severe in some cases. Inform patients of the need to contact their healthcare provider if severe diarrhea occurs during treatment [see Adverse Reactions (6.1)] . Embryo-Fetal Toxicity Advise pregnant women and males of reproductive potential of the potential risk to a fetus [see Warnings and Precautions (5.13), Use in Specific Populations (8.1, 8.3)] . Advise females to contact their healthcare provider of a known or suspected pregnancy. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with MEKINIST and for 4 months after the last dose. Advise male patients with female partners of reproductive potential to use condoms during treatment with MEKINIST and for 4 months after the last dose. Lactation Advise women not to breastfeed during treatment with MEKINIST and for 4 months after the last dose [see Use in Specific Populations (8.2)] . Infertility Advise females of reproductive potential of the potential risk for impaired fertility [see Use in Specific Populations (8.3)] . Administration Instruct patients to take MEKINIST tablets on an empty stomach (at least 1 hour before or 2 hours after a meal) [see Dosage and Administration (2.3)] . When administering MEKINIST for oral solution as a single agent, instruct patients to take the oral solution with a low-fat meal or on an empty stomach [see Dosage and Administration (2.3)] . When coadministering with dabrafenib, instruct patients to take the MEKINIST oral solution on an empty stomach (at least 1 hour before or 2 hours after a meal). Breastfeeding and/or baby formula may be given on demand if a pediatric patient is unable to tolerate the fasting conditions [see Dosage and Administration (2.3)] . THxID ® BRAF assay is a trademark of bioMérieux. Oncomine ™ Dx Target Test is a trademark of Life Technologies Corporation, a part of Thermo Fisher Scientific Inc. Distributed by: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover, New Jersey 07936 © Novartis T2026-14