تراندولاپریل

احتمالاً به این دلیل که مهارکننده‌های آنزیم تبدیل‌کننده آنژیوتانسین بر متابولیسم ایکوزانوئیدها و پلی‌پپتیدها، از جمله برادی‌کینین درون‌زا تأثیر می‌گذارند، بیمارانی که مهارکننده‌های ACE از جمله تراندولاپریل دریافت می‌کنند، ممکن است در معرض انواع واکنش‌های جانبی قرار گیرند که برخی از آنها جدی است. واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی در طول حساسیت‌زدایی دو بیمار تحت درمان حساسیت‌زدایی با زهر پرده‌بالا در حین دریافت مهارکننده‌های ACE، واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی تهدیدکننده حیات را نشان دادند. در همان بیماران، این واکنش‌ها زمانی که مهارکننده‌های ACE به طور موقت متوقف شدند، رخ ندادند، اما زمانی که مهارکننده‌های ACE مجدداً سهوا تجویز شدند، دوباره ظاهر شدند. واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی در طول قرار گرفتن در معرض غشاء واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی در بیمارانی که با غشاهای با شار بالا دیالیز شده‌اند و همزمان با مهارکننده‌های ACE درمان می‌شوند، گزارش شده است. واکنش های آنافیلاکتوئیدی نیز در بیماران تحت آفرزیس لیپوپروتئین با چگالی کم با جذب سولفات دکستران گزارش شده است. آنژیوادم سر و گردن در کارآزمایی‌های کنترل‌شده، مهارکننده‌های ACE (که اطلاعات کافی برای آن‌ها در دسترس است) باعث افزایش نرخ آنژیوادم در سیاه‌پوستان نسبت به بیماران غیرسیاه پوست می‌شود. آنژیوادم صورت، اندام‌ها، لب‌ها، زبان، گلوت و حنجره در بیماران تحت درمان با مهارکننده‌های ACE از جمله تراندولاپریل گزارش شده است. علائم حاکی از آنژیوادم یا ادم صورت در 0.13 درصد از بیماران تحت درمان با تراندولاپریل رخ داده است. دو مورد از چهار مورد تهدید کننده زندگی بودند و بدون درمان یا با دارو (کورتیکواستروئیدها) برطرف شدند. آنژیوادم همراه با ادم حنجره می تواند کشنده باشد. در صورت بروز استریدور حنجره یا آنژیوادم صورت، زبان یا گلوت، درمان با تراندولاپریل باید فوراً قطع شود، بیمار مطابق با مراقبت های پزشکی پذیرفته شده تحت درمان قرار گیرد و تا زمانی که تورم از بین برود به دقت تحت نظر قرار گیرد. در مواردی که تورم به صورت و لب ها محدود می شود، این وضعیت به طور کلی بدون درمان برطرف می شود. آنتی هیستامین ها ممکن است در تسکین علائم مفید باشند. در مواردی که زبان، گلوت یا حنجره درگیری وجود دارد که احتمالاً باعث انسداد راه هوایی می شود، درمان اورژانسی، شامل اما نه محدود به محلول اپی نفرین زیر جلدی 1:1000 (0.3 تا 0.5 میلی لیتر) باید به سرعت تجویز شود. (به اقدامات احتیاطی - اطلاعات برای بیماران و واکنش های نامطلوب مراجعه کنید. بیمارانی که همزمان از یک مهارکننده ACE با یک مهارکننده mTOR (هدف پستانداران راپامایسین) (مانند تمسیرولیموس، سیرولیموس، اورولیموس) یا یک مهارکننده نپریلیزین (مانند ساکوبیتریل) استفاده می‌کنند، ممکن است در معرض خطر آنژیوادم باشند. آنژیوادم روده آنژیوادم روده در بیماران تحت درمان با مهارکننده های ACE گزارش شده است. این بیماران با درد شکم (با یا بدون تهوع یا استفراغ) مراجعه کردند. در برخی موارد سابقه قبلی آنژیوادم صورت وجود نداشت و سطح C-1 استراز طبیعی بود. آنژیوادم با روش هایی از جمله سی تی اسکن شکمی یا سونوگرافی یا در جراحی تشخیص داده شد و علائم پس از قطع مهار کننده ACE برطرف شد. آنژیوادم روده باید در تشخیص افتراقی بیمارانی که از مهارکننده های ACE استفاده می کنند و با درد شکمی مراجعه می کنند، گنجانده شود. افت فشار خون تراندولاپریل می تواند باعث افت فشار خون علامتی شود. مانند سایر مهارکننده های ACE، تراندولاپریل به ندرت با افت فشار خون علامت دار در بیماران مبتلا به فشار خون بدون عارضه همراه بوده است. افت فشار خون علامت دار به احتمال زیاد در بیمارانی رخ می دهد که در نتیجه درمان طولانی مدت با دیورتیک ها، محدودیت نمک در رژیم غذایی، دیالیز، اسهال یا استفراغ، نمک یا حجم آنها کم شده است. کاهش حجم و/یا نمک باید قبل از شروع درمان با تراندولاپریل اصلاح شود. (به احتیاط ها - تداخلات دارویی و واکنش های نامطلوب مراجعه کنید.) در مطالعات کنترل شده و کنترل نشده، افت فشار خون به عنوان یک عارضه جانبی در 0.6٪ از بیماران گزارش شد و در 0.1٪ از بیماران منجر به قطع مصرف شد. در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب همزمان، با یا بدون نارسایی کلیوی مرتبط، درمان با مهارکننده ACE ممکن است باعث افت فشار خون بیش از حد شود که ممکن است با اولیگوری یا آزوتمی و به ندرت با نارسایی حاد کلیوی و مرگ همراه باشد. در چنین بیمارانی، درمان با تراندولاپریل باید با دوز توصیه شده و تحت نظارت دقیق پزشکی شروع شود. این بیماران باید در طول 2 هفته اول درمان و پس از آن، هر زمان که دوز تراندولاپریل یا دیورتیک افزایش یابد، به دقت تحت نظر قرار گیرند. در بیماران مبتلا به بیماری ایسکمیک قلبی، تنگی آئورت، یا بیماری عروق مغزی نیز باید مراقب کاهش فشار خون باشد. در صورت بروز افت فشار خون علامت دار، بیمار باید در وضعیت خوابیده قرار گیرد و در صورت لزوم، نرمال سالین ممکن است به صورت داخل وریدی تجویز شود. پاسخ گذرا هیپوتانسیو منع مصرف دوزهای بیشتر نیست. با این حال، دوزهای کمتر تراندولاپریل یا کاهش درمان همزمان با دیورتیک باید در نظر گرفته شود. نوتروپنی/آگرانولوسیتوز یکی دیگر از مهارکننده های ACE، کاپتوپریل، نشان داده شده است که به ندرت در بیماران مبتلا به فشار خون بدون عارضه باعث آگرانولوسیتوز و افسردگی مغز استخوان می شود، اما بیشتر در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، به ویژه اگر آنها همچنین دارای یک بیماری کلاژن- عروقی مانند لوپوس اریتماتوی سیستمیک یا لوپوس اریتماتوز سیستمیک باشند. داده های موجود از کارآزمایی های بالینی تراندولاپریل برای نشان دادن اینکه تراندولاپریل با سرعت های مشابه باعث آگرانولوسیتوز نمی شود، کافی نیست. همانند سایر مهارکننده های ACE، نظارت دوره ای بر تعداد گلبول های سفید در بیماران مبتلا به بیماری کلاژن- عروقی و/یا بیماری کلیوی باید در نظر گرفته شود. مهارکننده های ACE نارسایی کبدی به ندرت با سندرم زردی کلستاتیک، نکروز برق آسای کبدی و مرگ همراه بوده اند. مکانیسم این سندرم مشخص نیست. بیمارانی که مهارکننده‌های ACE دریافت می‌کنند و دچار زردی می‌شوند باید مهارکننده ACE را قطع کرده و تحت پیگیری پزشکی مناسب قرار گیرند. مسمومیت جنین بارداری رده D استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و عوارض و مرگ جنین و نوزاد را افزایش می‌دهد. الیگوهیدرآمنیوس حاصل می تواند با هیپوپلازی ریه جنین و تغییر شکل های اسکلتی همراه باشد. عوارض جانبی بالقوه نوزاد شامل هیپوپلازی جمجمه، آنوری، افت فشار خون، نارسایی کلیه و مرگ است. هنگامی که حاملگی تشخیص داده شد، تراندولاپریل را در اسرع وقت قطع کنید. این پیامدهای نامطلوب معمولاً با مصرف این داروها در سه ماهه دوم و سوم بارداری همراه است. اکثر مطالعات اپیدمیولوژیک که ناهنجاری‌های جنینی را پس از قرار گرفتن در معرض مصرف ضد فشار خون در سه ماهه اول بررسی می‌کنند، داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین را از سایر داروهای ضد فشار خون متمایز نکرده‌اند. مدیریت مناسب فشار خون مادر در دوران بارداری برای بهینه سازی نتایج برای مادر و جنین مهم است. در موارد غیرعادی که هیچ جایگزین مناسبی برای درمان با داروهایی که بر سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند برای یک بیمار خاص وجود ندارد، مادر را از خطر بالقوه برای جنین آگاه کنید. انجام معاینات سونوگرافی سریال برای ارزیابی محیط داخل آمنیوتیک. اگر الیگوهیدرآمنیوس مشاهده شد، تراندولاپریل را قطع کنید، مگر اینکه برای مادر نجات بخش باشد. آزمایش جنین ممکن است بر اساس هفته بارداری مناسب باشد. با این حال، بیماران و پزشکان باید توجه داشته باشند که الیگوهیدرآمنیوس ممکن است تا زمانی که جنین دچار آسیب غیرقابل برگشتی شده است ظاهر نشود. نوزادانی را که سابقه مواجهه داخل رحمی با تراندولاپریل برای افت فشار خون، الیگوری و هیپرکالمی دارند، از نزدیک مشاهده کنید. (به موارد احتیاطی، استفاده در کودکان مراجعه کنید.) دوزهای 0.8 mg/kg/day (9.4 mg/m2/day) در خرگوش، 1000 mg/kg/day (7000 mg/m2/day) در موش صحرایی، و 25 mg/kg/day (295 mg/mg/day 295mg/mg/day) در موش‌های صحرایی تولید نمی‌کند. اثرات این دوزها به ترتیب 10 و 3 برابر (خرگوش)، 1250 و 2564 برابر (موش) و 312 و 108 برابر (میمون) حداکثر دوز پیش بینی شده انسان 4 میلی گرم بر اساس وزن بدن و سطح بدن، با فرض یک زن 50 کیلوگرمی را نشان می دهد.

اختلال کلی عملکرد کلیوی در نتیجه مهار سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون، ممکن است تغییراتی در عملکرد کلیه در افراد مستعد پیش بینی شود. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی که عملکرد کلیه آنها ممکن است به فعالیت سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون بستگی داشته باشد، درمان با مهارکننده های ACE، از جمله تراندولاپریل، ممکن است با الیگوری و/یا آزوتمی پیشرونده و به ندرت با نارسایی حاد کلیوی و/یا مرگ همراه باشد. در بیماران مبتلا به فشار خون با تنگی یک طرفه یا دو طرفه شریان کلیوی، افزایش نیتروژن اوره خون و کراتینین سرم در برخی بیماران به دنبال درمان با مهارکننده ACE مشاهده شده است. این افزایش ها تقریباً همیشه با قطع درمان با مهارکننده ACE و/یا دیورتیک برگشت پذیر بود. در چنین بیمارانی، عملکرد کلیه باید در چند هفته اول درمان کنترل شود. برخی از بیماران مبتلا به فشار خون که هیچ بیماری عروقی کلیوی از قبل وجود نداشته است، افزایشی در اوره خون و کراتینین سرم داشته اند که معمولاً جزئی و گذرا است، به ویژه هنگامی که مهارکننده های ACE همزمان با یک دیورتیک تجویز شده باشد. این احتمال بیشتر در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی از قبل وجود دارد. کاهش دوز و/یا قطع هر دیورتیک و/یا مهارکننده ACE ممکن است لازم باشد. ارزیابی بیماران مبتلا به فشار خون همیشه باید شامل ارزیابی عملکرد کلیه باشد. (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید.) هیپرکالمی و دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم در کارآزمایی های بالینی، هیپرکالمی (پتاسیم سرم > 6 میلی اکی والان در لیتر) تقریباً در 0.4 درصد از بیماران مبتلا به فشار خون که تراندولاپریل دریافت می کردند، رخ داد. در اغلب موارد، سطوح بالای پتاسیم سرم مقادیر جدا شده بود که با وجود ادامه درمان برطرف شد. هیچ یک از این بیماران به دلیل هیپرکالمی از کارآزمایی‌ها قطع نشدند. عوامل خطر برای ایجاد هیپرکالمی عبارتند از نارسایی کلیوی، دیابت شیرین، و استفاده همزمان از دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم، مکمل های پتاسیم و/یا جایگزین های نمک حاوی پتاسیم، که در صورت استفاده از تراندولاپریل باید با احتیاط مصرف شوند. (به موارد احتیاطی - تداخلات دارویی مراجعه کنید. ) سرفه احتمالاً به دلیل مهار تخریب برادی کینین درون زا، سرفه غیرمولد مداوم با تمام مهارکننده های ACE گزارش شده است که همیشه پس از قطع درمان برطرف می شود. سرفه ناشی از مهارکننده ACE باید در تشخیص افتراقی سرفه در نظر گرفته شود. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده تراندولاپریل، سرفه در 2 درصد از بیماران تراندولاپریل و 0 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت کردند، وجود داشت. هیچ مدرکی دال بر ارتباط با دوز وجود نداشت. جراحی/بیهوشی در بیمارانی که تحت عمل جراحی بزرگ قرار می گیرند یا در حین بیهوشی با داروهایی که افت فشار خون ایجاد می کنند، تراندولاپریل تشکیل آنژیوتانسین II را ثانویه به دلیل آزادسازی جبرانی رنین مسدود می کند. اگر افت فشار خون رخ دهد و به دلیل این مکانیسم در نظر گرفته شود، می توان با افزایش حجم آن را اصلاح کرد. اطلاعات برای بیماران آنژیوادم آنژیوادم، از جمله ادم حنجره، ممکن است در هر زمانی در طول درمان با مهارکننده های ACE، از جمله تراندولاپریل، رخ دهد. بنابراین باید به بیماران توصیه شود و گفته شود که هر گونه علائم یا علائمی که حاکی از آنژیوادم (ورم صورت، اندام ها، چشم ها، لب ها، زبان، مشکل در بلع یا تنفس) است را فوراً گزارش کنند و تا زمانی که با پزشک خود مشورت نکرده اند، مصرف دارو را قطع کنند. (به هشدارها و واکنش های نامطلوب مراجعه کنید. ) افت فشار خون علامت دار به بیماران باید هشدار داد که ممکن است سرگیجه به خصوص در روزهای اول درمان با تراندولاپریل رخ دهد و باید به پزشک گزارش شود. در صورت بروز سنکوپ واقعی، باید به بیماران گفته شود که مصرف دارو را تا زمانی که با پزشک خود مشورت نکرده اند، قطع کنند. (به هشدارها مراجعه کنید). به بیمارانی که قصد انجام هر گونه جراحی و/یا بیهوشی را دارند، باید به پزشک خود اطلاع دهند که از یک مهارکننده ACE استفاده می کنند که مدت اثر طولانی دارد. هیپرکالمی باید به بیماران گفته شود که از مکمل های پتاسیم یا جایگزین های نمک حاوی پتاسیم بدون مشورت با پزشک خود استفاده نکنند. (به اقدامات احتیاطی مراجعه کنید. ) نوتروپنی باید به بیماران گفته شود که هر نشانه ای از عفونت (مانند گلودرد، تب) را که می تواند نشانه ای از نوتروپنی باشد، به سرعت گزارش کنند. بارداری به بیماران زن در سنین باروری باید در مورد عواقب قرار گرفتن در معرض تراندولاپریل در دوران بارداری اطلاع داده شود. گزینه های درمانی را با زنانی که قصد باردار شدن دارند بحث کنید. باید از بیماران خواسته شود که در اسرع وقت بارداری را به پزشک خود گزارش دهند. توجه: مانند بسیاری از داروهای دیگر، توصیه های خاصی به بیماران تحت درمان با تراندولاپریل ضروری است. این اطلاعات برای کمک به استفاده ایمن و مؤثر از این دارو در نظر گرفته شده است. این افشای همه اثرات نامطلوب یا مورد نظر نیست. تداخلات دارویی انسداد دوگانه سیستم رنین-آنژیوتانسین (RAS) محاصره دوگانه RAS با مسدودکننده های گیرنده آنژیوتانسین، مهارکننده های ACE یا آلیسکیرن با افزایش خطرات افت فشار خون، هیپرکالمی و تغییرات در عملکرد کلیه (از جمله نارسایی حاد کلیه) در مقایسه با تک درمانی همراه است. اکثر بیمارانی که ترکیبی از دو مهارکننده RAS را دریافت می‌کنند، در مقایسه با تک‌تراپی، هیچ مزیت دیگری به دست نمی‌آورند. به طور کلی، از مصرف ترکیبی مهارکننده های RAS خودداری کنید. فشار خون، عملکرد کلیه و الکترولیت‌ها را در بیمارانی که تراندولاپریل و سایر داروهایی که بر RAS تأثیر می‌گذارند به دقت کنترل کنید. در بیماران دیابتی از مصرف همزمان آلیسکیرن با تراندولاپریل خودداری کنید. از مصرف آلیسکیرن با تراندولاپریل در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (GFR <60 میلی لیتر در دقیقه) خودداری کنید. درمان همزمان با دیورتیک مانند سایر مهارکننده‌های ACE، بیمارانی که دیورتیک‌ها مصرف می‌کنند، به‌ویژه آنهایی که به تازگی درمان با دیورتیک‌ها را دریافت کرده‌اند، ممکن است پس از شروع درمان با تراندولاپریل، کاهش بیش از حد فشار خون را تجربه کنند. احتمال تشدید اثرات کاهش فشار خون با تراندولاپریل ممکن است با قطع داروی ادرار آور یا افزایش احتیاطی مصرف نمک قبل از شروع درمان با تراندولاپریل به حداقل برسد. در صورت عدم امکان قطع مصرف دیورتیک، دوز اولیه تراندولاپریل باید کاهش یابد. (دوز و تجویز را ببینید. ) عوامل افزایش دهنده پتاسیم سرم تراندولاپریل می تواند از دست دادن پتاسیم ناشی از دیورتیک های تیازیدی را کاهش دهد و در صورت استفاده به تنهایی پتاسیم سرم را افزایش دهد. استفاده از دیورتیک‌های نگهدارنده پتاسیم (اسپیرونولاکتون، تریامترن یا آمیلورید)، مکمل‌های پتاسیم یا جایگزین‌های نمک حاوی پتاسیم همزمان با مهارکننده‌های ACE می‌تواند خطر هیپرکالمی را افزایش دهد. اگر مصرف همزمان با چنین عواملی نشان داده شود، باید با احتیاط و با نظارت مناسب بر پتاسیم سرم مصرف شوند. (به موارد احتیاطی مراجعه کنید. ) عوامل ضد دیابت استفاده همزمان از مهارکننده های ACE و داروهای ضد دیابت (انسولین یا داروهای خوراکی کاهش دهنده قند خون) ممکن است باعث افزایش اثر کاهش قند خون و خطر بیشتر هیپوگلیسمی شود. لیتیوم افزایش سطح سرمی لیتیوم و علائم سمیت لیتیوم در بیمارانی که همزمان با لیتیوم و مهارکننده های ACE درمان می شوند، گزارش شده است. این داروها باید با احتیاط مصرف شوند و نظارت مکرر سطح لیتیوم سرم توصیه می شود. اگر از یک دیورتیک نیز استفاده شود، ممکن است خطر سمیت لیتیوم افزایش یابد. داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی از جمله مهارکننده‌های انتخابی سیکلواکسیژناز-2 (مهارکننده‌های COX-2) در بیماران مسن، کاهش حجم (از جمله افرادی که تحت درمان با دیورتیک‌ها هستند)، یا با عملکرد کلیوی به خطر افتاده، تجویز همزمان NSAIDs، از جمله COX-2 انتخابی، از جمله COX-2، از جمله ممکن است منجر به کاهش بی‌بیتی شود. بدتر شدن عملکرد کلیه، از جمله نارسایی حاد کلیه احتمالی این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. در بیمارانی که تراندولاپریل و NSAID را دریافت می کنند، عملکرد کلیه را به صورت دوره ای کنترل کنید. اثر ضد فشار خون مهار کننده های ACE، از جمله تراندولاپریل ممکن است توسط NSAID ها کاهش یابد. واکنش‌های نیتریتوئید طلا (علائم شامل برافروختگی صورت، تهوع، استفراغ و افت فشار خون) به ندرت در بیماران تحت درمان با طلای تزریقی (اوروتیومالات سدیم) و درمان همزمان با مهارکننده‌های ACE از جمله تراندولاپریل گزارش شده است. هدف پستانداران مهارکننده‌های راپامایسین (mTOR) بیمارانی که همزمان با مهارکننده‌های mTOR (مانند تمسیرولیموس، سیرولیموس، اورولیموس) درمان می‌کنند ممکن است در معرض افزایش خطر آنژیوادم باشند (به هشدارها - آنژیوادم سر و گردن مراجعه کنید). مهارکننده‌های نپری‌لیزین بیمارانی که همزمان با مهارکننده‌های نپری‌لیزین (مانند ساکوبیتریل) مصرف می‌کنند، ممکن است در معرض خطر آنژیوادم باشند (به هشدارها مراجعه کنید). دیگر هیچ اثر متقابل فارماکوکینتیک بالینی قابل توجهی بین تراندولاپریلات و غذا، سایمتیدین، دیگوکسین یا فوروزماید یافت نشده است. اثر ضد انعقادی وارفارین توسط تراندولاپریل تغییر معنی داری نداشت. اثر کاهش فشار خون برخی از داروهای بی حس کننده استنشاقی ممکن است توسط مهارکننده های ACE از جمله تراندولاپریل افزایش یابد. (به اقدامات احتیاطی-جراحی/بیهوشی مراجعه کنید. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات طولانی مدت با تراندولاپریل خوراکی به صورت گاواژ در موش (هفته 78) و موش (104 و 106 هفته) انجام شد. هیچ مدرکی دال بر پتانسیل سرطان زایی در موش هایی که تا 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (85 میلی گرم بر متر مربع در روز) یا موش هایی با دوز تا 8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (60 میلی گرم بر متر مربع در روز) دریافت کرده بودند، مشاهده نشد. این دوزها 313 و 32 برابر (موش) و 100 و 23 برابر (موش) حداکثر دوز توصیه شده روزانه انسان (MRHDD) 4 میلی گرم بر اساس وزن بدن و سطح بدن، با فرض یک فرد 50 کیلوگرمی است. پتانسیل ژنوتوکسیک تراندولاپریل در تست جهش زایی میکروبی (Ames)، سنجش جهش نقطه ای و انحراف کروموزوم در سلول های V79 همستر چینی و تست میکرونوکلئوس در موش مورد ارزیابی قرار گرفت. هیچ شواهدی مبنی بر پتانسیل جهش زایی یا کلاستوژنیک در این سنجش های in vitro و in vivo وجود نداشت. مطالعات تولید مثل در موش‌ها هیچ گونه اختلالی در باروری در دوزهای 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (710 میلی‌گرم بر متر مربع در روز) تراندولاپریل یا 1250 و 260 برابر MRHDD بر اساس وزن بدن و سطح بدن نشان نداد. مادران شیرده تراندولاپریل نشاندار شده با رادیواکتیو یا متابولیت های آن در شیر موش ترشح می شود. تراندولاپریل نباید برای مادران شیرده تجویز شود. مصرف سالمندان در مطالعات کنترل شده با دارونما تراندولاپریل، 1/31 درصد بیماران 60 سال و بالاتر، 1/20 درصد 65 سال و بالاتر و 3/2 درصد 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی یا ایمنی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. (حساسیت بیشتر برخی از بیماران مسن تر را نمی توان رد کرد.) استفاده در کودکان نوزادان با سابقه مواجهه داخل رحمی با تراندولاپریل اگر الیگوری یا افت فشار خون رخ داد، توجه را به سمت حمایت از فشار خون و پرفیوژن کلیوی معطوف کنید. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و/یا جایگزینی برای اختلال عملکرد کلیه مورد نیاز باشد. ایمنی و اثربخشی تراندولاپریل در بیماران اطفال ثابت نشده است.

The safety experience in U.S. placebo-controlled trials included 1069 hypertensive patients, of whom 832 received trandolapril. Nearly 200 hypertensive patients received trandolapril for over one year in open-label trials. In controlled trials, withdrawals for adverse events were 2.1% on placebo and 1.4% on trandolapril. Adverse events considered at least possibly related to treatment occurring in 1% of trandolapril-treated patients and more common on trandolapril than placebo, pooled for all doses, are shown below, together with the frequency of discontinuation of treatment because of these events. ADVERSE EVENTS IN PLACEBO-CONTROLLED HYPERTENSION TRIALS Occurring at 1% or greater TRANDOLAPRIL (N=832) % Incidence (% Discontinuance) PLACEBO (N=237) % Incidence (% Discontinuance) Cough 1.9 (0.1) 0.4 (0.4) Dizziness 1.3 (0.2) 0.4 (0.4) Diarrhea 1 (0) 0.4 (0) Headache and fatigue were all seen in more than 1% of trandolapril-treated patients but were more frequently seen on placebo. Adverse events were not usually persistent or difficult to manage. Left Ventricular Dysfunction Post Myocardial Infarction Adverse reactions related to trandolapril occurring at a rate greater than that observed in placebo-treated patients with left ventricular dysfunction, are shown below. The incidences represent the experiences from the TRACE study. The follow-up time was between 24 and 50 months for this study. Percentage of Patients with Adverse Events Greater Than Placebo Placebo-Controlled (TRACE) Mortality Study Adverse Event Trandolapril N=876 Placebo N=873 Cough 35 22 Dizziness 23 17 Hypotension 11 6.8 Elevated serum uric acid 15 13 Elevated BUN 9 7.6 PICA or CABG 7.3 6.1 Dyspepsia 6.4 6 Syncope 5.9 3.3 Hyperkalemia 5.3 2.8 Bradycardia 4.7 4.4 Hypocalcemia 4.7 3.9 Myalgia 4.7 3.1 Elevated creatinine 4.7 2.4 Gastritis 4.2 3.6 Cardiogenic shock 3.8 < 2 Intermittent claudication 3.8 < 2 Stroke 3.3 3.2 Asthenia 3.3 2.6 Clinical adverse experiences possibly or probably related or of uncertain relationship to therapy occurring in 0.3% to 1% (except as noted) of the patients treated with trandolapril (with or without concomitant calcium ion antagonist or diuretic) in controlled or uncontrolled trials (N=1134) and less frequent, clinically significant events seen in clinical trials or post-marketing experience include (listed by body system): General Body Function Chest pain. Cardiovascular AV first degree block, bradycardia, edema, flushing, and palpitations. Central Nervous System Drowsiness, insomnia, paresthesia, vertigo. Dermatologic Pruritus, rash, pemphigus. Eye, Ear, Nose, Throat Epistaxis, throat inflammation, upper respiratory tract infection. Emotional, Mental, Sexual States Anxiety, impotence, decreased libido. Gastrointestinal Abdominal distention, abdominal pain/cramps, constipation, dyspepsia, diarrhea, vomiting, nausea. Hemopoietic Decreased leukocytes, decreased neutrophils. Metabolism and Endocrine Increased liver enzymes including SGPT (ALT). Musculoskeletal System Extremity pain, muscle cramps, gout. Pulmonary Dyspnea. Postmarketing The following adverse reactions were identified during post approval use of trandolapril. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. General Body Function Malaise, fever. Cardiovascular Myocardial infarction, myocardial ischemia, angina pectoris, cardiac failure, ventricular tachycardia, tachycardia, transient ischemic attack, arrhythmia. Central Nervous System Cerebral hemorrhage. Dermatologic Alopecia, sweating, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Emotional, Mental, Sexual States Hallucination, depression. Gastrointestinal Dry mouth, pancreatitis, jaundice and hepatitis. Hemopoietic Agranulocytosis, pancytopenia. Metabolism and Endocrine Increased SGOT (AST). Pulmonary Bronchitis. Renal and Urinary Renal failure. Clinical Laboratory Test Findings Hematology Thrombocytopenia. Serum Electrolytes Hyponatremia. Creatinine and Blood Urea Nitrogen Increases in creatinine levels occurred in 1.1% of patients receiving trandolapril alone and 7.3% of patients treated with trandolapril, a calcium ion antagonist and a diuretic. Increases in blood urea nitrogen levels occurred in 0.6% of patients receiving trandolapril alone and 1.4% of patients receiving trandolapril, a calcium ion antagonist, and a diuretic. None of these increases required discontinuation of treatment. Increases in these laboratory values are more likely to occur in patients with renal insufficiency or those pretreated with a diuretic and, based on experience with other ACE inhibitors, would be expected to be especially likely in patients with renal artery stenosis. (See PRECAUTIONS and WARNINGS . ) Liver Function Tests Occasional elevation of transaminases at the rate of 3X upper normals occurred in 0.8% of patients and persistent increase in bilirubin occurred in 0.2% of patients. Discontinuation for elevated liver enzymes occurred in 0.2% of patients. Other Another potentially important adverse experience, eosinophilic pneumonitis, has been attributed to other ACE inhibitors.

Mechanism of Action Trandolapril is deesterified to the diacid metabolite, trandolaprilat, which is approximately eight times more active as an inhibitor of ACE activity. ACE is a peptidyl dipeptidase that catalyzes the conversion of angiotensin I to the vasoconstrictor, angiotensin II. Angiotensin II is a potent peripheral vasoconstrictor that also stimulates secretion of aldosterone by the adrenal cortex and provides negative feedback for renin secretion. The effect of trandolapril in hypertension appears to result primarily from the inhibition of circulating and tissue ACE activity thereby reducing angiotensin II formation, decreasing vasoconstriction, decreasing aldosterone secretion, and increasing plasma renin. Decreased aldosterone secretion leads to diuresis, natriuresis, and a small increase of serum potassium. In controlled clinical trials, treatment with trandolapril alone resulted in mean increases in potassium of 0.1 mEq/L. (See PRECAUTIONS .) ACE is identical to kininase II, an enzyme that degrades bradykinin, a potent peptide vasodilator; whether increased levels of bradykinin play a role in the therapeutic effect of trandolapril remains to be elucidated. While the principal mechanism of antihypertensive effect is thought to be through the renin-angiotensin-aldosterone system, trandolapril exerts antihypertensive actions even in patients with low-renin hypertension. Trandolapril was an effective antihypertensive in all races studied. Both black patients (usually a predominantly low-renin group) and non-black patients responded to 2 to 4 mg of trandolapril. Pharmacokinetics and Metabolism Pharmacokinetics Trandolapril’s ACE-inhibiting activity is primarily due to its diacid metabolite, trandolaprilat. Cleavage of the ester group of trandolapril, primarily in the liver, is responsible for conversion. Absolute bioavailability after oral administration of trandolapril is about 10% as trandolapril and 70% as trandolaprilat. After oral trandolapril under fasting conditions, peak trandolapril levels occur at about one hour and peak trandolaprilat levels occur between 4 and 10 hours. The elimination half-life of trandolapril is about 6 hours. At steady state, the effective half-life of trandolaprilat is 22.5 hours. Like all ACE inhibitors, trandolaprilat also has a prolonged terminal elimination phase, involving a small fraction of administered drug, probably representing binding to plasma and tissue ACE. During multiple dosing of trandolapril, there is no significant accumulation of trandolaprilat. Food slows absorption of trandolapril, but does not affect AUC or C max of trandolaprilat or C max of trandolapril. Metabolism and Excretion After oral administration of trandolapril, about 33% of parent drug and metabolites are recovered in urine, mostly as trandolaprilat, with about 66% in feces. The extent of the absorbed dose which is biliary excreted has not been determined. Plasma concentrations (C max and AUC of trandolapril and C max of trandolaprilat) are dose proportional over the 1 to 4 mg range, but the AUC of trandolaprilat is somewhat less than dose proportional. In addition to trandolaprilat, at least 7 other metabolites have been found, principally glucuronides or deesterification products. Serum protein binding of trandolapril is about 80%, and is independent of concentration. Binding of trandolaprilat is concentration-dependent, varying from 65% at 1000 ng/mL to 94% at 0.1 ng/mL, indicating saturation of binding with increasing concentration. The volume of distribution of trandolapril is about 18 liters. Total plasma clearances of trandolapril and trandolaprilat after approximately 2 mg IV doses are about 52 liters/hour and 7 liters/hour respectively. Renal clearance of trandolaprilat varies from 1 to 4 liters/hour, depending on dose. Special Populations Pediatric Trandolapril pharmacokinetics have not been evaluated in patients <18 years of age. Geriatric and Gender Trandolapril pharmacokinetics have been investigated in the elderly (> 65 years) and in both genders. The plasma concentration of trandolapril is increased in elderly hypertensive patients, but the plasma concentration of trandolaprilat and inhibition of ACE activity are similar in elderly and young hypertensive patients. The pharmacokinetics of trandolapril and trandolaprilat and inhibition of ACE activity are similar in male and female elderly hypertensive patients. Race Pharmacokinetic differences have not been evaluated in different races. Renal Insufficiency Compared to normal subjects, the plasma concentrations of trandolapril and trandolaprilat are approximately 2-fold greater and renal clearance is reduced by about 85% in patients with creatinine clearance below 30 mL/min and in patients on hemodialysis. Dosage adjustment is recommended in renally impaired patients. (See DOSAGE AND ADMINISTRATION . ) Hepatic Insufficiency Following oral administration in patients with mild to moderate alcoholic cirrhosis, plasma concentrations of trandolapril and trandolaprilat were, respectively, 9-fold and 2-fold greater than in normal subjects, but inhibition of ACE activity was not affected. Lower doses should be considered in patients with hepatic insufficiency. (See DOSAGE AND ADMINISTRATION .) Drug Interactions Trandolapril did not affect the plasma concentration (pre-dose and 2 hours post-dose) of oral digoxin (0.25 mg). Coadministration of trandolapril and cimetidine led to an increase of about 44% in C max for trandolapril, but no difference in the pharmacokinetics of trandolaprilat or in ACE inhibition. Coadministration of trandolapril and furosemide led to an increase of about 25% in the renal clearance of trandolaprilat, but no effect was seen on the pharmacokinetics of furosemide or trandolaprilat or on ACE inhibition. Pharmacodynamics and Clinical Effects A single 2 mg dose of trandolapril produces 70 to 85% inhibition of plasma ACE activity at 4 hours with about 10% decline at 24 hours and about half the effect manifest at 8 days. Maximum ACE inhibition is achieved with a plasma trandolaprilat concentration of 2 ng/mL. ACE inhibition is a function of trandolaprilat concentration, not trandolapril concentration. The effect of trandolapril on exogenous angiotensin I was not measured. Hypertension Four placebo-controlled dose response studies were conducted using once-daily oral dosing of trandolapril in doses from 0.25 to 16 mg per day in 827 black and non-black patients with mild to moderate hypertension. The minimal effective once-daily dose was 1 mg in non-black patients and 2 mg in black patients. Further decreases in trough supine diastolic blood pressure were obtained in non-black patients with higher doses, and no further response was seen with doses above 4 mg (up to 16 mg). The antihypertensive effect diminished somewhat at the end of the dosing interval, but trough/peak ratios are well above 50% for all effective doses. There was a slightly greater effect on the diastolic pressure, but no difference on systolic pressure with b.i.d. dosing. During chronic therapy, the maximum reduction in blood pressure with any dose is achieved within one week. Following 6 weeks of monotherapy in placebo-controlled trials in patients with mild to moderate hypertension, once-daily doses of 2 to 4 mg lowered supine or standing systolic/diastolic blood pressure 24 hours after dosing by an average 7 to 10/4 to 5 mmHg below placebo responses in non-black patients. Once-daily doses of 2 to 4 mg lowered blood pressure 4 to 6/3 to 4 mmHg in black patients. Trough to peak ratios for effective doses ranged from 0.5 to 0.9. There were no differences in response between men and women, but responses were somewhat greater in patients under 60 than in patients over 60 years old. Abrupt withdrawal of trandolapril has not been associated with a rapid increase in blood pressure. Administration of trandolapril to patients with mild to moderate hypertension results in a reduction of supine, sitting and standing blood pressure to about the same extent without compensatory tachycardia. Symptomatic hypotension is infrequent, although it can occur in patients who are salt- and/or volume-depleted. (See WARNINGS . ) Use of trandolapril in combination with thiazide diuretics gives a blood pressure lowering effect greater than that seen with either agent alone, and the additional effect of trandolapril is similar to the effect of monotherapy. Heart Failure Post Myocardial Infarction or Left Ventricular Dysfunction Post Myocardial Infarction The Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Trial was a Danish, 27-center, double-blind, placebo controlled, parallel-group study of the effect of trandolapril on all-cause mortality in stable patients with echocardiographic evidence of left ventricular dysfunction 3 to 7 days after a myocardial infarction. Subjects with residual ischemia or overt heart failure were included. Patients tolerant of a test dose of 1 mg trandolapril were randomized to placebo (n=873) or trandolapril (n=876) and followed for 24 months. Among patients randomized to trandolapril, who began treatment on 1 mg, 62% were successfully titrated to a target dose of 4 mg once daily over a period of weeks. The use of trandolapril was associated with a 16% reduction in the risk of all-cause mortality (p=0.042), largely cardiovascular mortality. Trandolapril was also associated with a 20% reduction in the risk of progression of heart failure (p=0.047), defined by a time-to-first-event analysis of death attributed to heart failure, hospitalization for heart failure, or requirement for open-label ACE inhibitor for the treatment of heart failure. There was no significant effect of treatment on other end-points: subsequent hospitalization, incidence of recurrent myocardial infarction, exercise tolerance, ventricular function, ventricular dimensions, or NYHA class. The population in TRACE was entirely Caucasian and had less usage than would be typical in a U.S. population of other post-infarction interventions: 42% thrombolysis, 16% beta-adrenergic blockade, and 6.7% PTCA or CABG during the entire period of follow-up. Blood pressure control, especially in the placebo group, was poor: 47 to 53% of patients randomized to placebo and 32 to 40% of patients randomized to trandolapril had blood pressures > 140/95 at 90-day follow-up visits.