تراندولاپریل و وراپامیل هیدروکلراید

نارسایی قلبی جزء وراپامیل وراپامیل دارای اثر اینوتروپیک منفی است که در اکثر بیماران با خواص کاهش پس بار (کاهش مقاومت عروقی سیستمیک) بدون اختلال خالص در عملکرد بطنی جبران می شود. در تجربه بالینی با 4954 بیمار، 87 نفر (8/1%) دچار نارسایی احتقانی قلب یا ادم ریوی شدند. در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد شدید بطن چپ (به عنوان مثال، کسر جهشی کمتر از 30٪، فشار گوه ریوی بالای 20 میلی‌متر جیوه، یا علائم شدید نارسایی قلبی) و در بیماران با هر درجه‌ای از اختلال عملکرد بطن در صورت دریافت مسدودکننده بتا آدرنرژیک (see-PRAUTIONS) باید از مصرف وراپامیل اجتناب شود. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد بطنی خفیف‌تر، در صورت امکان، باید با دوزهای بهینه دیژیتال و/یا دیورتیک‌ها قبل از درمان وراپامیل کنترل شوند (به تداخلات با دیگوکسین در موارد زیر توجه کنید: احتیاط‌ها). جزء تراندولاپریل تراندولاپریل، به عنوان یک مهارکننده ACE، ممکن است باعث کاهش بیش از حد فشار خون در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب شود (به هشدارها - فشار خون پایین مراجعه کنید). هیپوتانسیون جزء وراپامیل گاهی اوقات، اثر فارماکولوژیک وراپامیل ممکن است باعث کاهش فشار خون کمتر از حد طبیعی شود که ممکن است منجر به سرگیجه یا افت فشار خون علامتی شود. جزء تراندولاپریل تراندولاپریل می تواند باعث افت فشار خون علامتی شود. مانند سایر مهارکننده های ACE، تراندولاپریل به ندرت با افت فشار خون علامت دار در بیماران مبتلا به فشار خون بدون عارضه همراه بوده است. افت فشار خون علامت دار در بیمارانی که در نتیجه درمان طولانی مدت با دیورتیک ها، محدودیت نمک در رژیم غذایی، دیالیز، اسهال یا استفراغ دچار کمبود نمک یا حجم می شوند، به احتمال زیاد رخ می دهد. کاهش حجم و/یا نمک باید قبل از شروع درمان با تراندولاپریل اصلاح شود (به احتیاط ها - تداخلات دارویی و واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). در مطالعات کنترل شده، افت فشار خون در 0.6٪ از بیمارانی که هر ترکیبی از تراندولاپریل و وراپامیل هیدروکلراید طولانی رهش دریافت می کردند، مشاهده شد. در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب همزمان، با یا بدون نارسایی کلیوی مرتبط، درمان با مهارکننده ACE ممکن است باعث افت فشار خون بیش از حد شود که ممکن است با اولیگوری یا آزوتمی، و به ندرت با نارسایی حاد کلیوی و مرگ همراه باشد (دوز و نحوه مصرف را ببینید). در صورت بروز افت فشار خون علامت دار، بیمار باید در وضعیت خوابیده قرار گیرد و در صورت لزوم، نرمال سالین ممکن است به صورت داخل وریدی تجویز شود. پاسخ هیپوتانسیو گذرا منع مصرف دوزهای بیشتر نیست. با این حال، دوزهای پایین تر وراپامیل HCl با رهش طولانی و/یا تراندولاپریل یا درمان همزمان با ادرار آور باید در نظر گرفته شود. افزایش آنزیم های کبدی / نارسایی کبدی جزء وراپامیل افزایش ترانس آمینازها با و بدون افزایش همزمان آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین گزارش شده است. چنین افزایش‌هایی گاهی گذرا بوده و ممکن است حتی در صورت ادامه درمان با وراپامیل ناپدید شوند. چندین مورد آسیب سلولی کبدی مربوط به وراپامیل با چالش مجدد به اثبات رسیده است. نیمی از این افراد دارای علائم بالینی (بی‌حالی، تب، و/یا درد ربع فوقانی راست) علاوه بر افزایش SGOT، SGPT و آلکالین فسفاتاز بودند. مهارکننده های ACE جزء تراندولاپریل به ندرت با سندرم زردی کلستاتیک، نکروز شدید کبدی و مرگ همراه بوده اند. مکانیسم این سندرم شناخته نشده است. بیمارانی که مهارکننده‌های ACE دریافت می‌کنند و دچار زردی می‌شوند باید مهارکننده ACE را قطع کرده و تحت پیگیری پزشکی مناسب قرار گیرند. ناهنجاری های کبدی در 3.2٪ از بیمارانی که هر یک از چندین ترکیب دوز تراندولاپریل/وراپامیل را مصرف می کردند، مشاهده شد. بنابراین نظارت دوره ای عملکرد کبد در بیمارانی که از قرص های تراندولاپریل و وراپامیل هیدروکلراید طولانی رهش استفاده می کنند، محتاطانه است. دستگاه بای پس جانبی (سندرم‌های ولف پارکینسون وایت یا لون گانانگ لوین) جزء وراپامیل برخی از بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی مزمن و/یا فیبریلاسیون دهلیزی یا فلاتر دهلیزی و یک مسیر جانبی AV همراه با افزایش رسانایی متضاد در سراسر مسیر کمکی جانبی، پاسخی بسیار منقطع را ایجاد کرده‌اند. فیبریلاسیون بطنی پس از دریافت وراپامیل داخل وریدی (یا دیژیتال). اگرچه خطر وقوع این اتفاق با وراپامیل خوراکی ثابت نشده است، چنین بیمارانی که وراپامیل خوراکی دریافت می کنند ممکن است در معرض خطر باشند و استفاده از آن در این بیماران منع مصرف دارد (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). درمان معمولاً DC-cardioversion است. پس از وراپامیل خوراکی از کاردیوورژن به طور ایمن و موثر استفاده شده است. بلوک دهلیزی بطنی جزء وراپامیل اثر وراپامیل بر هدایت AV و گره SA ممکن است منجر به بلوک AV درجه یک بدون علامت و برادی کاردی گذرا شود که گاهی با ریتم های گریز گرهی همراه است. طولانی شدن فاصله PR با غلظت پلاسمایی وراپامیل، به ویژه در مراحل اولیه تیتراسیون درمان، مرتبط است. درجات بالاتر بلوک AV، با این حال، به ندرت (0.8٪) مشاهده شد. بلوک مشخص شده درجه اول یا توسعه تدریجی بلوک AV درجه دوم یا سوم مستلزم کاهش دوز یا در موارد نادر، قطع وراپامیل هیدروکلراید و انجام درمان مناسب بسته به وضعیت بالینی است. بیماران مبتلا به کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک (IHSS) جزء وراپامیل در 120 بیمار مبتلا به کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک (بیشتر آنها مقاوم یا غیر قابل تحمل به پروپرانولول) که درمان با وراپامیل را با دوزهای تا 720 میلی گرم در روز دریافت کردند، انواع عوارض جانبی جدی مشاهده شد. سه بیمار در اثر ادم ریوی جان باختند. همه آنها انسداد شدید خروجی بطن چپ و سابقه قبلی اختلال عملکرد بطن چپ داشتند. هشت بیمار دیگر ادم ریوی و/یا افت فشار خون شدید داشتند. فشار گوه مویرگی به طور غیر طبیعی بالا (بیش از 20 میلی متر جیوه) و انسداد مشخص خروجی بطن چپ در اکثر این بیماران وجود داشت. برادی کاردی سینوسی در 11 درصد بیماران، بلوک AV درجه دو در 4 درصد و ایست سینوسی در 2 درصد رخ داد. لازم به ذکر است که این گروه از بیماران یک بیماری جدی با میزان مرگ و میر بالا داشتند. اکثر عوارض جانبی به خوبی به کاهش دوز واکنش نشان دادند و فقط به ندرت مجبور شد وراپامیل قطع شود. واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی و احتمالاً مرتبط احتمالاً به این دلیل که مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین بر متابولیسم ایکوزانوئیدها و پلی‌پپتیدها، از جمله برادی‌کینین درون‌زا تأثیر می‌گذارند، بیمارانی که مهارکننده‌های ACE از جمله تراندولاپریل دریافت می‌کنند ممکن است در معرض انواع واکنش‌های نامطلوب قرار گیرند که برخی از آنها جدی هستند. آنژیوادم آنژیوادم صورت، اندام‌ها، لب‌ها، زبان، گلوت و حنجره در بیماران تحت درمان با مهارکننده‌های ACE از جمله تراندولاپریل گزارش شده است. علائم حاکی از آنژیوادم یا ادم صورت در 0.13 درصد از بیماران تحت درمان با تراندولاپریل رخ داده است. دو مورد از چهار مورد تهدید کننده زندگی بودند و بدون درمان یا با دارو (کورتیکواستروئیدها) برطرف شدند. آنژیوادم همراه با ادم حنجره می تواند کشنده باشد. در صورت بروز استریدور حنجره یا آنژیوادم صورت، زبان یا گلوت، درمان با تراندولاپریل و قرص وراپامیل هیدروکلراید طولانی رهش باید فوراً قطع شود، بیمار مطابق با مراقبت های پزشکی پذیرفته شده درمان شود و تا زمانی که تورم ناپدید شود به دقت تحت نظر قرار گیرد. در مواردی که تورم به صورت و لب ها محدود می شود، این وضعیت به طور کلی بدون درمان برطرف می شود. آنتی هیستامین ها ممکن است در تسکین علائم مفید باشند. در مواردی که زبان، گلوت یا حنجره درگیری وجود دارد که احتمالاً باعث انسداد راه هوایی می شود، درمان اورژانسی، شامل اما نه محدود به محلول اپی نفرین زیر جلدی 1:1000 (0.3 تا 0.5 میلی لیتر) باید به سرعت تجویز شود (به احتیاط ها و عوارض جانبی مراجعه کنید). بیمارانی که همزمان از یک مهارکننده ACE با یک مهارکننده mTOR (هدف پستانداران راپامایسین) (مانند تمسیرولیموس، سیرولیموس، اورولیموس) یا یک مهارکننده نپریلیزین (مانند ساکوبیتریل) استفاده می‌کنند، ممکن است در معرض افزایش خطر آنژیوادم باشند. واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی در طول حساسیت‌زدایی دو بیمار تحت درمان حساسیت‌زدایی با زهر پرده‌بالا در حین دریافت مهارکننده‌های ACE، واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی تهدیدکننده حیات را نشان دادند. در همان بیماران، این واکنش‌ها زمانی که مهارکننده‌های ACE به طور موقت متوقف شدند، رخ ندادند، اما زمانی که مهارکننده‌های ACE مجدداً سهوا تجویز شدند، دوباره ظاهر شدند. واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی در طول قرار گرفتن در معرض غشاء واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی در بیمارانی که با غشاهای با شار بالا دیالیز شده‌اند و همزمان با مهارکننده‌های ACE درمان می‌شوند، گزارش شده است. واکنش های آنافیلاکتوئیدی نیز در بیماران تحت آفرزیس لیپوپروتئین با چگالی کم با جذب سولفات دکستران گزارش شده است. نوتروپنی/آگرانولوسیتوز جزء تراندولاپریل یکی دیگر از مهارکننده های ACE، کاپتوپریل، نشان داده شده است که به ندرت در بیماران مبتلا به فشار خون بدون عارضه باعث آگرانولوسیتوز و افسردگی مغز استخوان می شود، اما بیشتر در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، به خصوص اگر آنها همچنین دارای یک بیماری کلاژن- عروقی یا سیستم لوماتوزوسوسوسوسولیک باشند. داده های موجود از کارآزمایی های بالینی تراندولاپریل یا تراندولاپریل و قرص های رهش طولانی مدت هیدروکلراید وراپامیل برای نشان دادن اینکه تراندولاپریل با سرعت های مشابه باعث آگرانولوسیتوز نمی شود کافی نیست. همانند سایر مهارکننده های ACE، نظارت دوره ای بر تعداد گلبول های سفید در بیماران مبتلا به بیماری کلاژن- عروقی و/یا بیماری کلیوی باید در نظر گرفته شود. سمیت جنینی جزء تراندولاپریل استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیوی جنین را کاهش می‌دهد و عوارض و مرگ جنین و نوزاد را افزایش می‌دهد. الیگوهیدرآمنیوس حاصل می تواند با هیپوپلازی ریه جنین و تغییر شکل های اسکلتی همراه باشد. عوارض جانبی بالقوه نوزاد شامل هیپوپلازی جمجمه، آنوری، افت فشار خون، نارسایی کلیه و مرگ است. هنگامی که حاملگی تشخیص داده شد، مصرف قرص تراندولاپریل و وراپامیل هیدروکلراید طولانی رهش را در اسرع وقت قطع کنید. این پیامدهای نامطلوب معمولاً با مصرف این داروها در سه ماهه دوم و سوم بارداری همراه است. اکثر مطالعات اپیدمیولوژیک که ناهنجاری‌های جنینی را پس از قرار گرفتن در معرض مصرف ضد فشار خون در سه ماهه اول بررسی می‌کنند، داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین را از سایر داروهای ضد فشار خون متمایز نکرده‌اند. مدیریت مناسب فشار خون مادر در دوران بارداری برای بهینه سازی نتایج برای مادر و جنین مهم است. در موارد غیرعادی که هیچ جایگزین مناسبی برای درمان با داروهایی که بر سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند برای یک بیمار خاص وجود ندارد، مادر را از خطر بالقوه برای جنین آگاه کنید. انجام معاینات سونوگرافی سریال برای ارزیابی محیط داخل آمنیوتیک. در صورت مشاهده الیگوهیدرآمنیوس، مصرف قرص های تراندولاپریل و وراپامیل هیدروکلراید طولانی رهش را قطع کنید، مگر اینکه برای مادر نجات دهنده باشد. آزمایش جنین ممکن است بر اساس هفته بارداری مناسب باشد. با این حال، بیماران و پزشکان باید توجه داشته باشند که الیگوهیدرآمنیوس ممکن است تا زمانی که جنین دچار آسیب غیرقابل برگشتی شده است ظاهر نشود. نوزادانی را که سابقه مواجهه درون رحمی با تراندولاپریل و قرص‌های رهش طولانی‌مدت هیدروکلراید وراپامیل را برای افت فشار خون، الیگوری و هیپرکالمی دارند، از نزدیک مشاهده کنید (به موارد احتیاطی - استفاده در کودکان مراجعه کنید). دوز 0.8 mg/kg/day (9.4 mg/m2/day) در خرگوش، 1000 mg/kg/day (7000 mg/m 2/day) در موش صحرایی، و mg/kg/day 25 (295 mg/m2/day) در میمون های سینومولگوس هیچ اثری به وجود نیاورد. این دوزها به ترتیب 10 و 3 برابر (خرگوش)، 1250 و 2564 برابر (موش) و 312 و 108 برابر (میمون) حداکثر دوز پیش بینی شده انسان 4 میلی گرم بر اساس وزن بدن و سطح بدن، با فرض یک زن 50 کیلوگرمی را نشان می دهد. تراندولاپریل در دوزهای 0.8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش، 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش صحرایی، و 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در میمون های سینومولگوس (به ترتیب 10، 1250 و 312 برابر حداکثر دوز پیش بینی شده در انسان، با فرض اینکه 50 کیلوگرم ماده رتوژنیک ایجاد نمی کند)

مصرف در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی قرص های تراندولاپریل و وراپامیل هیدروکلراید طولانی رهش در افراد دارای اختلال عملکرد کبدی ارزیابی نشده است. جزء وراپامیل از آنجایی که وراپامیل به شدت توسط کبد متابولیزه می شود، باید با احتیاط در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی تجویز شود. اختلال عملکرد شدید کبد، نیمه عمر وراپامیل آزادسازی فوری را به حدود 14 تا 16 ساعت افزایش می دهد. از این رو، تقریباً 30٪ از دوز داده شده به بیماران با عملکرد طبیعی کبد باید به این بیماران تجویز شود. نظارت دقیق برای طولانی شدن غیرطبیعی فاصله PR یا سایر علائم اثرات فارماکولوژیک بیش از حد (نگاه کنید به مصرف بیش از حد) باید انجام شود. جزء تراندولاپریل غلظت تراندولاپریل و تراندولاپریل در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبد افزایش می یابد. مصرف در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه قرص های تراندولاپریل و وراپامیل هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه ارزیابی نشده است. جزء وراپامیل حدود 70 درصد از دوز تجویز شده وراپامیل به صورت متابولیت از طریق ادرار دفع می شود. وراپامیل با همودیالیز حذف نمی شود. تا زمانی که اطلاعات بیشتر در دسترس نباشد، وراپامیل باید با احتیاط در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه تجویز شود. این بیماران باید از نظر طولانی شدن غیرطبیعی فاصله PR یا سایر علائم مصرف بیش از حد به دقت تحت نظر قرار گیرند (به مصرف بیش از حد مراجعه کنید). جزء تراندولاپریل در نتیجه مهار سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون، ممکن است در افراد مستعد تغییراتی در عملکرد کلیه پیش بینی شود. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی که عملکرد کلیه آنها ممکن است به فعالیت سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون بستگی داشته باشد، درمان با مهارکننده های ACE، از جمله تراندولاپریل، ممکن است با الیگوری و/یا آزوتمی پیشرونده و به ندرت با نارسایی حاد کلیوی و/یا مرگ همراه باشد. در بیماران مبتلا به فشار خون با تنگی یک طرفه یا دو طرفه شریان کلیوی، افزایش نیتروژن اوره خون و کراتینین سرم در برخی بیماران به دنبال درمان با مهارکننده ACE مشاهده شده است. این افزایش ها تقریباً همیشه با قطع درمان با مهارکننده ACE و/یا دیورتیک برگشت پذیر بود. در چنین بیمارانی، عملکرد کلیه باید در چند هفته اول درمان کنترل شود. برخی از بیماران پرفشاری خون بدون بیماری عروقی کلیوی از قبل، افزایشی در اوره خون و کراتینین سرم دارند که معمولاً جزئی و گذرا است، به‌ویژه زمانی که مهارکننده‌های ACE همزمان با یک دیورتیک تجویز می‌شوند. این احتمال بیشتر در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی از قبل وجود دارد. کاهش دوز و/یا قطع هر دیورتیک و/یا مهارکننده ACE ممکن است لازم باشد. ارزیابی بیماران مبتلا به فشار خون همیشه باید شامل ارزیابی عملکرد کلیه باشد (به مقدار و نحوه مصرف مراجعه کنید). مصرف در بیماران مبتلا به وراپامیل انتقال عصبی عضلانی ضعیف (کاهش یافته) گزارش شده است که وراپامیل انتقال عصبی عضلانی را در بیماران مبتلا به دیستروفی عضلانی دوشن کاهش می دهد و وراپامیل بهبودی از عامل مسدود کننده عصبی عضلانی وکورونیوم را طولانی می کند. ممکن است کاهش دوز وراپامیل در بیمارانی که انتقال عصبی عضلانی ضعیفی دارند، ضروری باشد (به احتیاط ها - جراحی/بیهوشی مراجعه کنید). هیپرکالمی و دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم جزء تراندولاپریل در کارآزمایی های بالینی، هیپرکالمی (پتاسیم سرم > 6.00 میلی اکی والان در لیتر) تقریباً در 0.4 درصد از بیماران مبتلا به فشار خون بالا که تراندولاپریل دریافت می کردند و در 0.8 درصد از بیماران دریافت کننده دوز تراندولاپریل (8 میلی گرم دوز 8 میلی گرم وهیدوراپیل) با هیدرولورپال (0.5 میلی گرم دوز) رخ داد. SR (120 تا 240 میلی گرم). در اغلب موارد، سطوح بالای پتاسیم سرم مقادیر جدا شده بود که با وجود ادامه درمان برطرف شد. هیچ یک از این بیماران به دلیل هیپرکالمی از کارآزمایی‌ها قطع نشدند. عوامل خطر برای ایجاد هیپرکالمی عبارتند از نارسایی کلیوی، دیابت شیرین، و استفاده همزمان از دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم، مکمل های پتاسیم و/یا جایگزین های نمک حاوی پتاسیم، که در صورت استفاده از تراندولاپریل، باید با احتیاط مصرف شوند (به Drugs - PRECaction مراجعه کنید). سرفه احتمالاً به دلیل ممانعت از تخریب برادی کینین درون زا، سرفه غیرمولد مداوم با تمام مهارکننده های ACE گزارش شده است که همیشه پس از قطع درمان برطرف می شود. سرفه ناشی از مهارکننده ACE باید در تشخیص افتراقی سرفه در نظر گرفته شود. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده تراندولاپریل، سرفه در 2 درصد از بیماران تراندولاپریل و 0 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت کردند، وجود داشت. هیچ مدرکی دال بر ارتباط با دوز وجود نداشت. جراحی/بیهوشی جزء تراندولاپریل در بیمارانی که تحت عمل جراحی بزرگ قرار می گیرند یا در حین بیهوشی با داروهایی که باعث کاهش فشار خون می شوند، تراندولاپریل تشکیل آنژیوتانسین II را ثانویه به دلیل آزادسازی جبرانی رنین مسدود می کند. اگر افت فشار خون رخ دهد و در نظر گرفته شود که ناشی از این مکانیسم است، می توان آن را با افزایش حجم اصلاح کرد (به موارد احتیاطی - استفاده در بیماران با انتقال عصبی عضلانی ضعیف (کاهش) مراجعه کنید). تداخلات دارویی مطالعات متابولیک آزمایشگاهی نشان می دهد که وراپامیل توسط سیتوکروم P450 شامل CYP3A4، CYP1A2، CYP2C8، CYP2C9 و CYP2C18 متابولیزه می شود. نشان داده شده است که وراپامیل یک مهارکننده آنزیم های CYP3A4 و P-گلیکوپروتئین (P-gp) است. تداخلات بالینی قابل توجهی با مهارکننده های CYP3A4 (مانند اریترومایسین، ریتوناویر) گزارش شده است که باعث افزایش سطح پلاسمایی وراپامیل می شود در حالی که القاء کننده های CYP3A4 (مانند ریفامپین) باعث کاهش سطح پلاسمایی وراپامیل شده اند. بنابراین، بیمارانی که مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های سیستم سیتوکروم P450 دریافت می‌کنند باید از نظر تداخلات دارویی تحت نظر باشند. ایوابرادین مصرف همزمان وراپامیل قرار گرفتن در معرض ایوابرادین را افزایش می دهد و ممکن است برادی کاردی و اختلالات هدایتی را تشدید کند. از مصرف همزمان وراپامیل و ایوابرادین خودداری کنید. Digitalis استفاده بالینی وراپامیل در بیماران دیجیتالی شده نشان داده است که اگر دوز دیگوکسین به درستی تنظیم شود، این ترکیب به خوبی قابل تحمل است. درمان مزمن وراپامیل می تواند سطح سرمی دیگوکسین را 50 تا 75 درصد در هفته اول درمان افزایش دهد و این می تواند منجر به سمیت دیگوکسین شود. در بیماران مبتلا به سیروز کبدی، تأثیر وراپامیل بر سینتیک دیگوکسین افزایش می یابد. وراپامیل ممکن است کلیرانس کل بدن و کلیرانس خارج کلیوی دیژیتوکسین را به ترتیب 27% و 29% کاهش دهد. هنگام تجویز وراپامیل، دوزهای نگهدارنده دیگوکسین باید کاهش یابد و بیمار باید به دقت تحت نظر باشد تا از دیجیتالی شدن بیش از حد یا کم آن جلوگیری شود. هر زمان که مشکوک به بیش از حد دیجیتالی شدن باشد، دوز روزانه دیگوکسین باید کاهش یا به طور موقت قطع شود. پس از قطع هر رژیم حاوی وراپامیل از جمله تراندولاپریل و قرص های رهش طولانی مدت وراپامیل هیدروکلراید، بیمار باید مجدداً ارزیابی شود تا از دیجیتالی شدن کم استفاده نشود. هیچ تعامل فارماکوکینتیک بالینی قابل توجهی بین تراندولاپریل (یا متابولیت های آن) و دیگوکسین یافت نشده است. جزء لیتیوم وراپامیل افزایش حساسیت به اثرات لیتیوم (سمیت عصبی) در طول درمان همزمان وراپامیل-لیتیوم بدون تغییر یا افزایش سطح لیتیوم سرم گزارش شده است. افزایش سطح لیتیوم سرم و علائم سمیت لیتیوم در بیمارانی که همزمان با لیتیوم و مهارکننده های ACE درمان می شوند، گزارش شده است. تراندولاپریل و قرص وراپامیل هیدروکلراید طولانی رهش و لیتیوم باید با احتیاط مصرف شوند و نظارت مکرر سطح لیتیوم سرم توصیه می شود. اگر از یک دیورتیک نیز استفاده شود، ممکن است خطر سمیت لیتیوم افزایش یابد. کلاریترومایسین افت فشار خون، برادی آریتمی و اسیدوز لاکتیک در بیمارانی که همزمان کلاریترومایسین دریافت می کنند، مشاهده شده است. اریترومایسین افت فشار خون، برادی آریتمی و اسیدوز لاکتیک در بیمارانی که همزمان اریترومایسین اتیل سوکسینات دریافت می کنند، مشاهده شده است. سایمتیدین تداخل بین سایمتیدین و وراپامیل مصرفی مزمن مورد مطالعه قرار نگرفته است. نتایج متغیری در مورد ترخیص کالا از گمرک در مطالعات حاد داوطلبان سالم به دست آمده است. ترخیص کالا از گمرک وراپامیل یا کاهش یافته یا بدون تغییر بود. هیچ تعامل فارماکوکینتیک بالینی قابل توجهی بین تراندولاپریل (یا متابولیت های آن) و سایمتیدین یافت نشده است. عوامل ضد آریتمی وراپامیل جزء دیسوپیرامید فسفات اطلاعات در مورد تداخلات احتمالی بین وراپامیل و دیسوپیرامید فسفات در دسترس نیست. بنابراین، دیسوپیرامید نباید در 48 ساعت قبل یا 24 ساعت پس از تجویز وراپامیل تجویز شود. فلکاینید مطالعه ای بر روی داوطلبان سالم نشان داد که تجویز همزمان فلکاینید و وراپامیل ممکن است اثرات افزایشی بر انقباض میوکارد، هدایت AV و رپلاریزاسیون داشته باشد. درمان همزمان با فلکائینید و وراپامیل ممکن است منجر به اثر اینوتروپیک منفی افزایشی و طولانی شدن هدایت دهلیزی شود. کینیدین در تعداد کمی از بیماران مبتلا به کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک (IHSS)، مصرف همزمان وراپامیل و کینیدین منجر به کاهش قابل توجه فشار خون شد. تا زمان بدست آوردن اطلاعات بیشتر، احتمالاً باید از درمان ترکیبی وراپامیل و کینیدین در بیماران مبتلا به کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک اجتناب شود. اثرات الکتروفیزیولوژیکی کینیدین و وراپامیل بر هدایت AV در 8 بیمار مورد مطالعه قرار گرفت. وراپامیل به طور قابل توجهی اثرات کینیدین بر هدایت AV را خنثی کرد. گزارشی از افزایش سطح کینیدین در طول درمان با وراپامیل گزارش شده است. داروهای ضد فشار خون مصرف همزمان تراندولاپریل و قرص های وراپامیل هیدروکلراید طولانی رهش با سایر داروهای ضد فشار خون از جمله دیورتیک ها، گشادکننده عروق، مسدود کننده های بتا آدرنرژیک و آنتاگونیست های آلفا ممکن است منجر به اثرات افزایشی کاهش فشار خون شود. گزارش‌هایی وجود دارد که وراپامیل ممکن است منجر به غلظت‌های بالاتر آلفا آگونیست‌های پرازوسین و ترازوسین شود. انسداد دوگانه سیستم رنین-آنژیوتانسین (RAS) جزء تراندولاپریل محاصره دوگانه RAS با مسدودکننده های گیرنده آنژیوتانسین، مهارکننده های ACE یا آلیسکیرن با افزایش خطرات افت فشار خون، هیپرکالمی و تغییرات در عملکرد کلیه (از جمله نارسایی حاد کلیه) در مقایسه با تک درمانی همراه است. اکثر بیمارانی که ترکیبی از دو مهارکننده RAS را دریافت می‌کنند، در مقایسه با تک‌تراپی، هیچ مزیت دیگری به دست نمی‌آورند. به طور کلی، از مصرف ترکیبی مهارکننده های RAS خودداری کنید. فشار خون، عملکرد کلیه و الکترولیت ها را در بیمارانی که از قرص های تراندولاپریل و وراپامیل هیدروکلراید طولانی رهش و سایر عوامل موثر بر RAS استفاده می کنند، به دقت کنترل کنید. در بیماران دیابتی از مصرف همزمان آلیسکیرن با تراندولاپریل و وراپامیل هیدروکلراید هیدروکلراید همزمان خودداری کنید. از مصرف آلیسکیرن همراه با تراندولاپریل و قرص وراپامیل هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (GFR <60 میلی لیتر در دقیقه) خودداری کنید. بتا بلوکرهای جزء وراپامیل درمان همزمان با بلوکرهای بتا آدرنرژیک و وراپامیل ممکن است منجر به اثرات منفی افزایشی بر ضربان قلب، هدایت دهلیزی و/یا انقباض قلبی شود. مطالعات تداخل دارویی نشان داده است که حداکثر غلظت متوپرولول و پروپانولول پس از تجویز وراپامیل افزایش می یابد. استفاده از وراپامیل در ترکیب با مسدود کننده بتا آدرنرژیک فقط باید با احتیاط و نظارت دقیق استفاده شود. برادی کاردی بدون علامت (36 ضربه در دقیقه) با یک ضربان ساز دهلیزی سرگردان در یک بیمار که همزمان تیمولول (یک مسدود کننده بتا آدرنرژیک) قطره چشمی و وراپامیل خوراکی دریافت کرده است، مشاهده شده است. درمان همزمان با دیورتیک ترکیب تراندولاپریل مانند سایر مهارکننده های ACE، بیمارانی که دیورتیک ها مصرف می کنند، به ویژه آنهایی که به تازگی درمان دیورتیک را دریافت کرده اند، ممکن است گهگاه پس از شروع درمان با تراندولاپریل و قرص های رهش طولانی هیدروکلراید وراپامیل، کاهش بیش از حد فشار خون را تجربه کنند. احتمال تشدید اثرات کاهش فشار خون با تراندولاپریل و قرص های رهش طولانی مدت وراپامیل هیدروکلراید ممکن است با قطع ادرار یا افزایش احتیاطی مصرف نمک قبل از شروع درمان با تراندولاپریل و قرص های وراپامیل هیدروکلراید طولانی رهش به حداقل برسد. در صورت عدم امکان قطع مصرف دیورتیک، دوز شروع قرص تراندولاپریل و وراپامیل هیدروکلراید طولانی رهش باید کاهش یابد (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). هیچ تعامل فارماکوکینتیک بالینی قابل توجهی بین تراندولاپریل (یا متابولیت های آن) و فوروزماید یافت نشده است. عوامل افزایش دهنده پتاسیم سرم جزء تراندولاپریل تراندولاپریل می تواند از دست دادن پتاسیم ناشی از دیورتیک های تیازیدی را کاهش دهد و در صورت استفاده به تنهایی پتاسیم سرم را افزایش دهد. استفاده از دیورتیک‌های نگهدارنده پتاسیم (اسپیرونولاکتون، تریامترن یا آمیلورید)، مکمل‌های پتاسیم یا جایگزین‌های نمک حاوی پتاسیم همزمان با مهارکننده‌های ACE می‌تواند خطر هیپرکالمی را افزایش دهد. اگر مصرف همزمان چنین عواملی نشان داده شده است، باید با احتیاط و با نظارت مناسب بر پتاسیم سرم استفاده شوند (به موارد احتیاطی مراجعه کنید). مهارکننده‌های HMG-CoA ردوکتاز ("استاتین") جزء وراپامیل استفاده از مهارکننده‌های ردوکتاز HMG-CoA که سوبستراهای CYP3A4 هستند در ترکیب با وراپامیل با گزارش‌های میوپاتی/رابدومیولیز همراه است. مصرف همزمان دوزهای متعدد 10 میلی گرم وراپامیل با 80 میلی گرم سیمواستاتین منجر به قرار گرفتن در معرض سیمواستاتین 2.5 برابر بیشتر از سیمواستاتین به تنهایی شد. دوز سیمواستاتین را در بیماران وراپامیل به 10 میلی گرم در روز محدود کنید. دوز روزانه لوواستاتین را به 40 میلی گرم محدود کنید. ممکن است دوزهای شروع و نگهداری کمتر سایر سوبستراهای CYP3A4 (مانند آتورواستاتین) مورد نیاز باشد زیرا وراپامیل ممکن است غلظت پلاسمایی این داروها را افزایش دهد. عوامل ضد التهابی غیر استروئیدی از جمله مهارکننده‌های انتخابی سیکلواکسیژناز-2 (مهارکننده‌های COX-2) جزء تراندولاپریل در بیماران مسن، کاهش حجم (از جمله کسانی که درمان با دیورتیک‌ها دارند)، یا با عملکرد کلیوی به خطر افتاده، تجویز همزمان از داروهای ضد التهابی غیراستروئیدی غیراستروئیدی غیراستروئیدی، از جمله داروهای غیراستروئیدی غیراستروئیدی غیراستروئیدی غیراستروئیدی، از جمله داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی. تراندولاپریل، ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه شود عملکرد، از جمله نارسایی حاد کلیوی احتمالی. این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. در بیمارانی که تراندولاپریل و NSAID را دریافت می کنند، عملکرد کلیه را به صورت دوره ای کنترل کنید. اثر ضد فشار خون مهار کننده های ACE، از جمله تراندولاپریل ممکن است توسط NSAID ها کاهش یابد. مولفه تراندولاپریل مهارکننده نپریلیسین بیمارانی که همزمان با مهارکننده های نپری لیزین (مانند ساکوبیتریل) مصرف می کنند ممکن است در معرض خطر آنژیوادم باشند (به هشدارها مراجعه کنید). جزء فلیبانسرین وراپامیل استفاده از یک مهارکننده CYP3A4 متوسط ​​مانند وراپامیل همراه با فلیبانسرین به طور قابل توجهی غلظت فلیبانسرین را افزایش می دهد که می تواند منجر به افت فشار خون و سنکوپ شود. مصرف همزمان منع مصرف دارد (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). مصرف قرص تراندولاپریل و وراپامیل هیدروکلراید طولانی مدت را حداقل 2 هفته قبل از شروع فلیبانسرین قطع کنید. از مصرف قرص های تراندولاپریل و وراپامیل هیدروکلراید طولانی مدت 2 روز پس از قطع فلیبانسرین خودداری کنید. سایر نیترات ها (جزء وراپامیل) وراپامیل به طور همزمان با نیترات های کوتاه اثر و طولانی اثر بدون هیچ گونه تداخل دارویی نامطلوب تجویز شده است. مشخصات فارماکولوژیک هر دو دارو و تجربه بالینی نشان دهنده تداخلات مفید است. کاربامازپین وراپامیل ممکن است غلظت کاربامازپین را در طول درمان ترکیبی افزایش دهد. این ممکن است عوارض جانبی کاربامازپین مانند دوبینی، سردرد، آتاکسی یا سرگیجه ایجاد کند. درمان با عوامل ضد عفونی با ریفامپین ممکن است دسترسی زیستی وراپامیل خوراکی را به طور قابل توجهی کاهش دهد. گزارش هایی وجود دارد که اریترومایسین و تلیترومایسین ممکن است غلظت وراپامیل را افزایش دهند. باربیتورات ها درمان با فنوباربیتال ممکن است کلیرانس وراپامیل را افزایش دهد. عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی درمان با وراپامیل ممکن است سطح سرمی سیکلوسپورین، سیرولیموس و تاکرولیموس را افزایش دهد. درمان با تئوفیلین وراپامیل ممکن است باعث مهار کلیرانس و افزایش سطح پلاسمایی تئوفیلین شود. آرام‌بخش‌ها/ضد افسردگی‌ها به دلیل متابولیسم از طریق سیستم آنزیمی CYP، گزارش‌هایی وجود دارد که وراپامیل ممکن است غلظت بوسپیرون، میدازولام، آلموتریپتان و ایمی پرامین را افزایش دهد. کلشی سین کلشی سین یک بستر برای CYP3A و انتقال دهنده جریان، P-gp است. وراپامیل به عنوان مهار کننده CYP3A و P-gp شناخته شده است. هنگامی که وراپامیل و کلشی سین با هم تجویز می شوند، مهار بالقوه P-gp و/یا CYP3A توسط وراپامیل ممکن است منجر به افزایش مواجهه با کلشی سین شود (به احتیاط ها - تداخلات دارویی مراجعه کنید). دابیگاتران وراپامیل، یک مهارکننده P-gp، قرار گرفتن در معرض دابیگاتران (یک مهارکننده ترومبین) را در صورت تجویز همزمان افزایش می‌دهد. با این حال، هیچ تنظیم دوز دابیگاتران در هنگام تجویز با وراپامیل لازم نیست. سایر غلظت‌های وراپامیل ممکن است با تجویز همزمان مهارکننده‌های پروتئاز مانند ریتوناویر افزایش یابد و با تجویز همزمان سولفین‌پیرازون یا خار مریم سنت جان کاهش یابد. غلظت دوکسوروبیسین ممکن است با تجویز وراپامیل افزایش یابد. گزارش هایی وجود دارد که وراپامیل ممکن است غلظت گلیبورید خوراکی ضد دیابت را افزایش دهد. داروهای بیهوشی استنشاقی آزمایشات حیوانی نشان داده است که داروهای بیهوشی استنشاقی با کاهش حرکت یون های کلسیم به داخل، فعالیت قلبی عروقی را کاهش می دهند. هنگام استفاده همزمان، داروهای بی حس کننده استنشاقی و آنتاگونیست های کلسیم، مانند وراپامیل، باید به دقت تیتر شوند تا از افسردگی بیش از حد قلبی عروقی جلوگیری شود. عوامل مسدود کننده عصبی عضلانی داده های بالینی و مطالعات حیوانی نشان می دهد که وراپامیل ممکن است فعالیت عوامل مسدود کننده عصبی عضلانی (مانند کورار و دپلاریزان) را تقویت کند. در صورت استفاده همزمان از داروها ممکن است لازم باشد دوز وراپامیل و/یا دوز عامل مسدود کننده عصبی عضلانی کاهش یابد. واکنش‌های نیتریتوئید طلا (علائم شامل برافروختگی صورت، تهوع، استفراغ و افت فشار خون) به ندرت در بیمارانی که تحت درمان با طلای تزریقی (اوروتیومالات سدیم) و درمان همزمان با مهارکننده‌های ACE شامل تراندولاپریل و قرص‌های رهش طولانی‌مدت هیدروکلراید وراپامیل هستند، گزارش شده است. سایر (جزء تراندولاپریل) هیچ اثر متقابل فارماکوکینتیک بالینی قابل توجهی بین تراندولاپریل (یا متابولیت های آن) و نیفدیپین یافت نشده است. اثر ضد انعقادی وارفارین توسط تراندولاپریل تغییر معنی داری نداشت. هدف پستانداران مهارکننده‌های راپامایسین (mTOR) بیمارانی که همزمان با مهارکننده‌های mTOR (مانند تمسیرولیموس، سیرولیموس، اورولیموس) درمان می‌کنند، ممکن است در معرض افزایش خطر آنژیوادم باشند (به هشدارها - آنژیوادم مراجعه کنید). داروهای ضد دیابت استفاده همزمان از مهارکننده های ACE مانند تراندولاپریل با داروهای ضد دیابت (انسولین یا داروهای خوراکی کاهنده قند خون) ممکن است منجر به افزایش اثرات کاهش دهنده گلوکز خون شود. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری جزء وراپامیل یک مطالعه سمیت 18 ماهه در موش ها، در چند برابر کم (6 برابر) حداکثر دوز توصیه شده برای انسان، و نه حداکثر دوز قابل تحمل، پتانسیل تومورزایی را پیشنهاد نکرد. هیچ مدرکی دال بر پتانسیل سرطان‌زایی وراپامیل در رژیم غذایی موش‌ها به مدت دو سال با دوزهای 10، 35 و 120 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا تقریباً 1، 3.5 و 12 برابر، حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه برای انسان (480 میلی‌گرم در روز یا 9.6 میلی‌گرم در کیلوگرم) وجود نداشت. وراپامیل در آزمون ایمز در 5 سویه آزمایشی با 3 میلی گرم در هر بشقاب، با یا بدون فعال سازی متابولیک، جهش زا نبود. مطالعات بر روی موش های ماده در دوزهای غذایی روزانه تا 5.5 برابر (55 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) حداکثر دوز توصیه شده برای انسان، ناباروری را نشان نداد. اثرات آن بر باروری مردان مشخص نشده است. مؤلفه تراندولاپریل مطالعات طولانی مدت با تراندولاپریل خوراکی به صورت گاواژ در موش (78 هفته) و موش (104 و 106 هفته) انجام شد. هیچ مدرکی دال بر پتانسیل سرطان زایی در موش هایی که تا 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (85 میلی گرم بر متر مربع در روز) یا موش هایی با دوز تا 8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (60 میلی گرم بر متر مربع در روز) دریافت کرده بودند، مشاهده نشد. این دوزها 313 و 32 برابر (موش) و 100 و 23 برابر (موش) حداکثر دوز توصیه شده روزانه انسان (MRHDD) 4 میلی گرم بر اساس وزن بدن و سطح بدن، با فرض یک فرد 50 کیلوگرمی است. پتانسیل ژنوتوکسیک تراندولاپریل در تست جهش زایی میکروبی (Ames)، سنجش جهش نقطه ای و انحراف کروموزوم در سلول های V79 همستر چینی و تست میکرونوکلئوس در موش مورد ارزیابی قرار گرفت. هیچ شواهدی مبنی بر پتانسیل جهش زایی یا کلاستوژنیک در این سنجش های in vitro و in vivo وجود نداشت. مطالعات تولید مثل در موش‌ها هیچ گونه اختلالی در باروری در دوزهای 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (710 میلی‌گرم بر متر مربع در روز) تراندولاپریل یا 1250 و 260 برابر MRHDD بر اساس وزن بدن و سطح بدن نشان نداد. بارداری به بیماران زن در سنین باروری باید در مورد عواقب قرار گرفتن در معرض قرص های تراندولاپریل و وراپامیل هیدروکلراید طولانی رهش در دوران بارداری اطلاع داده شود (به هشدارها مراجعه کنید). گزینه های درمانی را با زنانی که قصد باردار شدن دارند بحث کنید. باید از بیماران خواسته شود که در اسرع وقت بارداری را به پزشک خود گزارش دهند. مادران شیرده وراپامیل در شیر انسان دفع می شود. تراندولاپریل نشاندار شده یا متابولیت های آن در شیر موش ترشح می شود. قرص تراندولاپریل و وراپامیل هیدروکلراید طولانی رهش نباید برای مادران شیرده تجویز شود. مصرف سالمندان در مطالعات کنترل شده با دارونما، که در آن 23 درصد از بیماران دریافت کننده قرص تراندولاپریل و وراپامیل هیدروکلراید طولانی رهش 65 سال و بالاتر و 2.4 درصد 75 سال و بالاتر بودند، هیچ تفاوت کلی در اثربخشی یا ایمنی بین این بیماران و بیماران جوان مشاهده نشد. با این حال، حساسیت بیشتر برخی از بیماران مسن تر را نمی توان رد کرد. استفاده در کودکان نوزادان با سابقه مواجهه درون رحمی با تراندولاپریل و وراپامیل هیدروکلراید قرص های طولانی رهش: در صورت بروز الیگوری یا افت فشار خون، توجه را به سمت حمایت از فشار خون و پرفیوژن کلیوی معطوف کنید. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و/یا جایگزینی برای اختلال عملکرد کلیه مورد نیاز باشد. ایمنی و اثربخشی قرص های تراندولاپریل و وراپامیل هیدروکلراید طولانی رهش در کودکان زیر 18 سال ثابت نشده است. فارماکولوژی حیوانی و/یا سم شناسی حیوانی در مطالعات سم شناسی مزمن حیوانی، وراپامیل باعث تغییر خط عدسی و/یا بخیه در 30 میلی گرم/کیلوگرم در روز یا بیشتر و آب مروارید آشکار با دوز 5/62 میلی گرم/کیلوگرم در روز یا بیشتر در سگ بیگل شد اما نه در موش. ایجاد آب مروارید ناشی از وراپامیل در انسان گزارش نشده است.

In vitro metabolic studies indicate that verapamil is metabolized by cytochrome P450 including CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 and CYP2C18. Verapamil has been shown to be an inhibitor of CYP3A4 enzymes and P-glycoprotein (P-gp). Clinically significant interactions have been reported with inhibitors of CYP3A4 (e.g. erythromycin, ritonavir) causing elevation of plasma levels of verapamil while inducers of CYP3A4 (e.g. rifampin) have caused a lowering of plasma levels of verapamil. Therefore, patients receiving inhibitors or inducers of the cytochrome P450 system should be monitored for drug interactions. Ivabradine Concurrent use of verapamil increases exposure to ivabradine and may exacerbate bradycardia and conduction disturbances. Avoid co-administration of verapamil and ivabradine. Digitalis Clinical use of verapamil in digitalized patients has shown the combination to be well tolerated if digoxin doses are properly adjusted. Chronic verapamil treatment can increase serum digoxin levels by 50 to 75% during the first week of therapy, and this can result in digoxin toxicity. In patients with hepatic cirrhosis, the influence of verapamil on digoxin kinetics is magnified. Verapamil may reduce total body clearance and extrarenal clearance of digitoxin by 27% and 29%, respectively. Maintenance digoxin doses should be reduced when verapamil is administered, and the patient should be carefully monitored to avoid over- or under-digitalization. Whenever overdigitalization is suspected, the daily dose of digoxin should be reduced or temporarily discontinued. Upon discontinuation of any verapamil-containing regime including trandolapril and verapamil hydrochloride extended-release tablets, the patient should be reassessed to avoid underdigitalization. No clinically significant pharmacokinetic interaction has been found between trandolapril (or its metabolites) and digoxin. Lithium Verapamil Component Increased sensitivity to the effects of lithium (neurotoxicity) has been reported during concomitant verapamil-lithium therapy with either no change or an increase in serum lithium levels. Increased serum lithium levels and symptoms of lithium toxicity have been reported in patients receiving concomitant lithium and ACE inhibitor therapy. Trandolapril and verapamil hydrochloride extended-release tablets and lithium should be coadministered with caution, and frequent monitoring of serum lithium levels is recommended. If a diuretic is also used, the risk of lithium toxicity may be increased. Clarithromycin Hypotension, bradyarrhythmias, and lactic acidosis have been observed in patients receiving concurrent clarithromycin. Erythromycin Hypotension, bradyarrhythmias, and lactic acidosis have been observed in patients receiving concurrent erythromycin ethylsuccinate. Cimetidine The interaction between cimetidine and chronically administered verapamil has not been studied. Variable results on clearance have been obtained in acute studies of healthy volunteers; clearance of verapamil was either reduced or unchanged. No clinically significant pharmacokinetic interaction has been found between trandolapril (or its metabolites) and cimetidine. Antiarrhythmic Agents Verapamil Component Disopyramide Phosphate Data on possible interactions between verapamil and disopyramide phosphate are not available. Therefore, disopyramide should not be administered within 48 hours before or 24 hours after verapamil administration. Flecainide A study of healthy volunteers showed that the concomitant administration of flecainide and verapamil may have additive effects on myocardial contractility, AV conduction, and repolarization. Concomitant therapy with flecainide and verapamil may result in additive negative inotropic effect and prolongation of atrioventricular conduction. Quinidine In a small number of patients with hypertrophic cardiomyopathy (IHSS), concomitant use of verapamil and quinidine resulted in significant hypotension. Until further data are obtained, combined therapy of verapamil and quinidine in patients with hypertrophic cardiomyopathy should probably be avoided. The electrophysiological effects of quinidine and verapamil on AV conduction were studied in 8 patients. Verapamil significantly counteracted the effects of quinidine on AV conduction. There has been a report of increased quinidine levels during verapamil therapy. Antihypertensive Agents Concomitant use of trandolapril and verapamil hydrochloride extended-release tablets with other antihypertensive agents including diuretics, vasodilators, beta-adrenergic blockers, and alpha-antagonists may result in additive hypotensive effects. There are reports that verapamil may result in higher concentrations of the alpha-agonists prazosin and terazosin. Dual Blockade of the Renin-Angiotensin System (RAS) Trandolapril Component Dual blockade of the RAS with angiotensin receptor blockers, ACE inhibitors, or aliskiren is associated with increased risks of hypotension, hyperkalemia, and changes in renal function (including acute renal failure) compared to monotherapy. Most patients receiving the combination of two RAS inhibitors do not obtain any additional benefit compared to monotherapy. In general, avoid combined use of RAS inhibitors. Closely monitor blood pressure, renal function and electrolytes in patients on trandolapril and verapamil hydrochloride extended-release tablets and other agents that affect the RAS. Do not co-administer aliskiren with trandolapril and verapamil hydrochloride extended-release tablets in patients with diabetes. Avoid use of aliskiren with trandolapril and verapamil hydrochloride extended-release tablets in patients with renal impairment (GFR <60 ml/min). Beta Blockers Verapamil Component Concomitant therapy with beta-adrenergic blockers and verapamil may result in additive negative effects on heart rate, atrioventricular conduction, and/or cardiac contractility. Drug interaction studies have indicated that the maximum concentrations of metoprolol and propanolol are increased after the administration of verapamil. The use of verapamil in combination with a beta-adrenergic blocker should be used only with caution, and close monitoring. Asymptomatic bradycardia (36 beats/min) with a wandering atrial pacemaker has been observed in a patient receiving concomitant timolol (a beta-adrenergic blocker) eyedrops and oral verapamil. Concomitant Diuretic Therapy Trandolapril Component As with other ACE inhibitors, patients on diuretics, especially those on recently instituted diuretic therapy, may occasionally experience an excessive reduction of blood pressure after initiation of therapy with trandolapril and verapamil hydrochloride extended-release tablets. The possibility of exacerbation of hypotensive effects with trandolapril and verapamil hydrochloride extended-release tablets may be minimized by either discontinuing the diuretic or cautiously increasing salt intake prior to initiation of treatment with trandolapril and verapamil hydrochloride extended-release tablets. If it is not possible to discontinue the diuretic, the starting dose of trandolapril and verapamil hydrochloride extended-release tablets should be reduced (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ). No clinically significant pharmacokinetic interaction has been found between trandolapril (or its metabolites) and furosemide. Agents Increasing Serum Potassium Trandolapril Component Trandolapril can attenuate potassium loss caused by thiazide diuretics and increase serum potassium when used alone. Use of potassium-sparing diuretics (spironolactone, triamterene, or amiloride), potassium supplements, or potassium-containing salt substitutes concomitantly with ACE inhibitors can increase the risk of hyperkalemia. If concomitant use of such agents is indicated, they should be used with caution and with appropriate monitoring of serum potassium (see PRECAUTIONS ). HMG-CoA Reductase Inhibitors (“Statins”) Verapamil Component The use of HMG-CoA reductase inhibitors that are CYP3A4 substrates in combination with verapamil has been associated with reports of myopathy/rhabdomyolysis. Co-administration of multiple doses of 10 mg of verapamil with 80 mg simvastatin resulted in exposure to simvastatin 2.5-fold that following simvastatin alone. Limit the dose of simvastatin in patients on verapamil to 10 mg daily. Limit the daily dose of lovastatin to 40 mg. Lower starting and maintenance doses of other CYP3A4 substrates (e.g., atorvastatin) may be required as verapamil may increase the plasma concentration of these drugs. Non-Steroidal Anti-Inflammatory Agents including Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitors (COX-2 Inhibitors) Trandolapril Component In patients who are elderly, volume-depleted (including those on diuretic therapy), or with compromised renal function, co-administration of NSAIDs, including selective COX-2 inhibitors, with ACE inhibitors, including trandolapril, may result in deterioration of renal function, including possible acute renal failure. These effects are usually reversible. Monitor renal function periodically in patients receiving trandolapril and NSAID therapy. The antihypertensive effect of ACE inhibitors, including trandolapril may be attenuated by NSAIDs. Neprilysin Inhibitor Trandolapril Component Patients taking concomitant neprilysin inhibitors (e.g., sacubitril) may be at increased risk for angioedema (see WARNINGS ). Flibanserin Verapamil component Use of a moderate CYP3A4 inhibitor such as verapamil with flibanserin significantly increases flibanserin concentrations, which can lead to severe hypotension and syncope. Concomitant use is contraindicated (see CONTRAINDICATIONS ). Discontinue trandolapril and verapamil hydrochloride extended-release tablets at least 2 weeks prior to starting flibanserin. Do not administer trandolapril and verapamil hydrochloride extended-release tablets within 2 days of discontinuing flibanserin. Other (Verapamil Component) Nitrates Verapamil has been given concomitantly with short- and long-acting nitrates without any undesirable drug interactions. The pharmacologic profile of both drugs and the clinical experience suggest beneficial interactions. Carbamazepine Verapamil may increase carbamazepine concentrations during combined therapy. This may produce carbamazepine side effects such as diplopia, headache, ataxia, or dizziness. Anti-Infective Agents Therapy with rifampin may markedly reduce oral verapamil bioavailability. There have been reports that erythromycin and telithromycin may increase concentrations of verapamil. Barbiturates Phenobarbital therapy may increase verapamil clearance. Immunosuppressive Agents Verapamil therapy may increase serum levels of cyclosporin, sirolimus and tacrolimus. Theophylline Verapamil therapy may inhibit the clearance and increase the plasma levels of theophylline. Tranquilizers/Anti-Depressants Due to metabolism via the CYP enzyme system, there have been reports that verapamil may increase the concentrations of buspirone, midazolam, almotriptan and imipramine. Colchicine Colchicine is a substrate for both CYP3A and the efflux transporter, P-gp. Verapamil is known to inhibit CYP3A and P-gp. When verapamil and colchicine are administered together, the potential inhibition of P-gp and/or CYP3A by verapamil may lead to increased exposure to colchicine (see PRECAUTIONS - Drug Interactions ). Dabigatran Verapamil, a P-gp inhibitor, increases exposure to dabigatran (a thrombin inhibitor) when administered concomitantly; however, no dose adjustment of dabigatran is required when administered with verapamil. Other Concentrations of verapamil may be increased by the concomitant administration of protease inhibitors such as ritonavir, and reduced by the concomitant administration of sulfinpyrazone, or St John’s Wort. Concentrations of doxorubicin may be increased by the administration of verapamil. There have been reports that verapamil may elevate the concentrations of the oral anti-diabetic glyburide. Inhalation Anesthetics Animal experiments have shown that inhalation anesthetics depress cardiovascular activity by decreasing the inward movement of calcium ions. When used concomitantly, inhalation anesthetics and calcium antagonists, such as verapamil, should be titrated carefully to avoid excessive cardiovascular depression. Neuromuscular Blocking Agents Clinical data and animal studies suggest that verapamil may potentiate the activity of neuromuscular blocking agents (curare-like and depolarizing). It may be necessary to decrease the dose of verapamil and/or the dose of the neuromuscular blocking agent when the drugs are used concomitantly. Gold Nitritoid reactions (symptoms include facial flushing, nausea, vomiting and hypotension) have been reported rarely in patients on therapy with injectable gold (sodium aurothiomalate) and concomitant ACE inhibitor therapy including trandolapril and verapamil hydrochloride extended-release tablets. Other (Trandolapril Component) No clinically significant pharmacokinetic interaction has been found between trandolapril (or its metabolites) and nifedipine. The anticoagulant effect of warfarin was not significantly changed by trandolapril. Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Inhibitors Patients taking concomitant mTOR inhibitor (e.g., temsirolimus, sirolimus, everolimus) therapy may be at increased risk for angioedema (see WARNINGS - Angioedema ). Anti-Diabetic Agents The concomitant use of ACE inhibitors such as trandolapril with antidiabetic medications (insulin or oral hypoglycemic agents) may result in increased blood glucose lowering effects.

Trandolapril and verapamil hydrochloride extended-release tablets have been evaluated in over 1,957 subjects and patients. Of these, 541 patients, including 23% elderly patients, participated in U.S. controlled clinical trials, and 251 were studied in foreign controlled clinical trials. In clinical trials with trandolapril and verapamil hydrochloride extended-release tablets, no adverse experiences peculiar to this combination drug have been observed. Adverse experiences that have occurred have been limited to those that have been previously reported with verapamil or trandolapril. Trandolapril and verapamil hydrochloride extended-release tablets have been evaluated for long-term safety in 272 patients treated for 1 year or more. Adverse experiences were usually mild and transient. Discontinuation of therapy because of adverse events in U.S. placebo-controlled hypertension studies was required in 2.6% and 1.9% of patients treated with trandolapril and verapamil hydrochloride extended-release tablets and placebo, respectively. Adverse experiences occurring in 1% or more of the 541 patients in placebo-controlled hypertension trials who were treated with a range of trandolapril (0.5 to 8 mg) and verapamil (120 to 240 mg) combinations are shown below. ADVERSE EVENTS OCCURRING IN ≥ 1% OF TRANDOLAPRIL AND VERAPAMIL HYDROCHLORIDE EXTENDED-RELEASE TABLETS PATIENTS IN U.S. PLACEBO-CONTROLLED TRIALS Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Extended-Release Tablets (N = 541) % Incidence (% Discontinuance) PLACEBO (N = 206) % Incidence (% Discontinuance) AV Block First Degree 3.9 (0.2) 0.5 (0) Bradycardia 1.8 (0) 0 (0) Bronchitis 1.5 (0) 0.5 (0) Chest Pain 2.2 (0) 1 (0) Constipation 3.3 (0) 1 (0) Cough 4.6 (0) 2.4 (0) Diarrhea 1.5 (0.2) 1 (0) Dizziness 3.1 (0) 1.9 (0.5) Dyspnea 1.3 (0.4) 0 (0) Edema 1.3 (0) 2.4 (0) Fatigue 2.8 (0.4) 2.4 (0) Headache(s) + 8.9 (0) 9.7 (0.5) Increased Liver Enzymes* 2.8 (0.2) 1 (0) Nausea 1.5 (0.2) 0.5 (0) Pain Extremity(ies) 1.1 (0.2) 0.5 (0) Pain Back + 2.2 (0) 2.4 (0) Pain Joint(s) 1.7 (0) 1 (0) Upper Respiratory Tract Infection(s) + 5.4 (0) 7.8 (0) Upper Respiratory Tract Congestion + 2.4 (0) 3.4 (0) * Also includes increase in SGPT, SGOT, Alkaline Phosphatase + Incidence of adverse events is higher in Placebo group than trandolapril and verapamil hydrochloride extended-release tablets patients Other clinical adverse experiences possibly, probably, or definitely related to drug treatment occurring in 0.3% or more of patients treated with trandolapril/verapamil combinations with or without concomitant diuretic in controlled or uncontrolled trials (N = 990) and less frequent, clinically significant events (in italics) include the following: Cardiovascular Angina, AV block second degree, bundle branch block, edema, flushing, hypotension, myocardial infarction, palpitations, premature ventricular contractions, nonspecific ST-T changes, near syncope, tachycardia. Central Nervous System Drowsiness, hypesthesia, insomnia, loss of balance, paresthesia, vertigo. Dermatologic Pruritus, rash. Emotional, Mental, Sexual States Anxiety, impotence, abnormal mentation. Eye, Ear, Nose, Throat Epistaxis, tinnitus, upper respiratory tract infection, blurred vision. Gastrointestinal Diarrhea, dyspepsia, dry mouth, nausea. General Body Function Chest pain, malaise, weakness. Genitourinary Endometriosis, hematuria, nocturia, polyuria, proteinuria. Hemopoietic Decreased leukocytes, decreased neutrophils. Musculoskeletal System Arthralgias/myalgias, gout (increased uric acid). Pulmonary Dyspnea. Angioedema Angioedema has been reported in 3 (0.15%) patients receiving trandolapril and verapamil hydrochloride extended-release tablets in U.S. and foreign studies (N = 1,957). Angioedema associated with laryngeal edema may be fatal. If angioedema of the face, extremities, lips, tongue, glottis, and/or larynx occurs, treatment with trandolapril and verapamil hydrochloride extended-release tablets should be discontinued and appropriate therapy instituted immediately (see WARNINGS ). Hypotension (See WARNINGS ). In hypertensive patients, hypotension occurred in 0.6% and near syncope occurred in 0.1%. Hypotension or syncope was a cause for discontinuation of therapy in 0.4% of hypertensive patients. Treatment of Acute Cardiovascular Adverse Reactions The frequency of cardiovascular adverse reactions which require therapy is rare, hence, experience with their treatment is limited. Whenever severe hypotension or complete AV block occur following oral administration of trandolapril and verapamil hydrochloride extended-release tablets (verapamil component), the appropriate emergency measures should be applied immediately, e.g., intravenously administered isoproterenol HCl, levarterenol bitartrate, atropine (all in the usual doses), or calcium gluconate (10% solution). In patients with hypertrophic cardiomyopathy (IHSS), alpha-adrenergic agents (phenylephrine, metaraminol bitartrate or methoxamine) should be used to maintain blood pressure, and isoproterenol and levarterenol should be avoided. If further support is necessary, inotropic agents (dopamine or dobutamine) may be administered. Actual treatment and dosage should depend on the severity and the clinical situation and the judgment and experience of the treating physician. Other Other adverse experiences (in addition to those in table and listed above) that have been reported with the individual components are listed below. Verapamil Component Cardiovascular (See WARNINGS ). CHF/pulmonary edema, AV block 3°, atrioventricular dissociation, claudication, purpura (vasculitis), syncope. Digestive System Gingival hyperplasia. Reversible, (upon discontinuation of verapamil) nonobstructive, paralytic ileus has been infrequently reported in association with the use of verapamil. Hemic and Lymphatic Ecchymosis or bruising. Nervous System Cerebrovascular accident, confusion, psychotic symptoms, shakiness, somnolence. Skin Exanthema, hair loss, hyperkeratosis, maculae, sweating, urticaria, Stevens-Johnson syndrome, erythema multiform. Urogenital Gynecomastia, galactorrhea/hyperprolactinemia, increased urination, spotty menstruation. Trandolapril Component Emotional, Mental, Sexual States Decreased libido. Gastrointestinal Pancreatitis. Clinical Laboratory Test Findings Hematology (See WARNINGS ). Low white blood cells, low neutrophils, low lymphocytes, low platelets. Serum Electrolytes Hyperkalemia (see PRECAUTIONS ), hyponatremia. Renal Function Tests Increases in creatinine and blood urea nitrogen levels occurred in 1.1 percent and 0.3 percent, respectively, of patients receiving trandolapril and verapamil hydrochloride extended-release tablets with or without hydrochlorothiazide therapy. None of these increases required discontinuation of treatment. Increases in these laboratory values are more likely to occur in patients with renal insufficiency or those pretreated with a diuretic and, based on experience with other ACE inhibitors, would be expected to be especially likely in patients with renal artery stenosis (see PRECAUTIONS and WARNINGS ). Liver Function Tests Elevations of liver enzymes (SGOT, SGPT, LDH, and alkaline phosphatase) and/or serum bilirubin occurred. Discontinuation for elevated liver enzymes occurred in 0.9 percent of patients (see WARNINGS ). Post Marketing Experience There has been a single postmarketing report of paralysis (tetraparesis) associated with the combined use of verapamil and colchicine. This may have been caused by colchicine crossing the blood-brain barrier due to CYP3A4 and P-gp inhibition by verapamil. Combined use of verapamil and colchicine is not recommended (see PRECAUTIONS - Drug Interactions ).

Verapamil hydrochloride and trandolapril have been used individually and in combination for the treatment of hypertension. For the four dosing strengths, the antihypertensive effect of the combination is approximately additive to the individual components. Verapamil Component Verapamil is a calcium channel blocker that exerts its pharmacologic effects by modulating the influx of ionic calcium across the cell membrane of the arterial smooth muscle as well as in conductile and contractile myocardial cells. Verapamil exerts antihypertensive effects by decreasing systemic vascular resistance, usually without orthostatic decreases in blood pressure or reflex tachycardia. During isometric or dynamic exercise, verapamil does not alter systolic cardiac function in patients with normal ventricular function. Verapamil does not alter total serum calcium levels. Trandolapril Component Trandolapril is de-esterified to its diacid metabolite, trandolaprilat. Both inhibit angiotensin-converting enzyme (ACE) in human subjects and in animals. Trandolaprilat is about 8 times more potent than trandolapril. ACE is a peptidyl dipeptidase that catalyzes the conversion of angiotensin I to the vasoconstrictor, angiotensin II. Angiotensin II also stimulates aldosterone secretion by the adrenal cortex. Inhibition of ACE results in decreased plasma angiotensin II, which leads to decreased vasopressor activity and to decreased aldosterone secretion. The latter decrease may result in a small increase of serum potassium. In controlled clinical trials, treatment with trandolapril and verapamil hydrochloride extended-release tablets resulted in mean increases in potassium of 0.1 mEq/L (see PRECAUTIONS ). Removal of angiotensin II negative feedback on renin secretion leads to increased plasma renin activity (PRA). ACE is identical to kininase II, an enzyme that degrades bradykinin. Whether increased levels of bradykinin, a potent vasodepressor peptide, play a role in the therapeutic effect of trandolapril and verapamil hydrochloride extended-release tablets remains to be elucidated. While the mechanism through which trandolapril lowers blood pressure is believed to be primarily suppression of the renin-angiotensin-aldosterone system, trandolapril has an antihypertensive effect even in patients with low renin hypertension. Trandolapril is an effective antihypertensive in all races studied. Both black patients (usually a predominantly low renin group) and non-black patients respond to 2 to 4 mg of trandolapril. Pharmacokinetics and Metabolism Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Extended-Release Tablets Following a single oral dose of trandolapril and verapamil hydrochloride extended-release tablets in healthy subjects, peak plasma concentrations are reached within 0.5 to 2 hours for trandolapril and within 4 to 15 hours for verapamil. Peak plasma concentrations of the active desmethyl metabolite of verapamil, norverapamil, are reached within 5 to 15 hours. Cleavage of the ester group converts trandolapril to its active diacid metabolite, trandolaprilat, which reaches peak plasma concentrations within 2 to 12 hours. The pharmacokinetics of trandolapril and trandolaprilat are not altered when trandolapril is administered in combination with verapamil, compared to monotherapy. The AUC and C max for both verapamil and norverapamil are increased when 240 mg of controlled release verapamil is administered concomitantly with 4 mg trandolapril. The increase in C max is 54 and 30% and the AUC is increased by 65 and 32% for verapamil and norverapamil, respectively. Administration of trandolapril and verapamil hydrochloride extended-release tablets 4 mg/240 mg (4 mg trandolapril and 240 mg verapamil hydrochloride extended-release) with a high-fat meal does not alter the bioavailability of trandolapril whereas verapamil peak concentrations and area under the curve (AUC) decrease 37% and 28%, respectively. Food thus decreases verapamil bioavailability and the time to peak plasma concentration for both verapamil and norverapamil are delayed by approximately 7 hours. Both optical isomers of verapamil are similarly affected. The elimination half-life of trandolapril is about 6 hours. At steady state, the effective half-life of trandolaprilat is 22.5 hours. Like all ACE inhibitors, trandolaprilat also has a prolonged terminal elimination phase, involving a small fraction of administered drug, probably representing binding to plasma and tissue ACE. The terminal half-life of verapamil is 6 to 11 hours. Steady-state plasma concentrations of the two components are achieved after about a week of once-daily dosing of trandolapril and verapamil hydrochloride extended-release tablets. At steady-state, plasma concentrations of verapamil and trandolaprilat are up to two-fold higher than those observed after a single oral trandolapril and verapamil hydrochloride extended-release tablets dose. The pharmacokinetics of verapamil and trandolaprilat are significantly different in the elderly (≥65 years) than in younger subjects. The bioavailability of verapamil and norverapamil are increased by 87% and 77%, respectively, and that of trandolapril by approximately 35% in the elderly. AUCs are approximately 80% and 35% higher, respectively. Verapamil Component With the immediate release formulation, more than 90% of the orally administered dose is absorbed with peak plasma concentrations of verapamil observed 1 to 2 hours after dosing. A delayed rate but similar extent of absorption is observed for the sustained release formulation when compared to the immediate release formulation. Because of the rapid biotransformation of verapamil during its first pass through the portal circulation, absolute bioavailability ranges from 20% to 35%. A nonlinear correlation exists between verapamil dose and plasma concentrations. In early dose titration with verapamil, a relationship exists between plasma concentrations of verapamil and prolongation of the PR interval. However, during chronic administration, this relationship may disappear. No relationship has been established between the plasma concentration of verapamil and reduction in blood pressure. In healthy subjects, orally administered verapamil undergoes extensive metabolism in the liver. Twelve metabolites have been identified in plasma; all except norverapamil are present in trace amounts only. Approximately 70% of an administered dose is excreted as metabolites in the urine and 16% or more in the feces within 5 days. Urinary excretion of unchanged drug is about 3% to 4% of the dose. Verapamil is approximately 90% bound to plasma proteins. In patients with hepatic insufficiency, verapamil clearance is decreased about 30% and the elimination half-life is prolonged up to 14 to 16 hours (see PRECAUTIONS ). In patients with liver dysfunction, a dosage adjustment may be required. In the elderly (≥65 years), verapamil clearance is reduced resulting in increases in elimination half-life. Trandolapril Component Following oral administration of trandolapril, the absolute bioavailability of trandolapril is approximately 10% as trandolapril and 70% as trandolaprilat. Plasma concentrations of trandolaprilat but not trandolapril increase in proportion with dose. Plasma concentrations of trandolaprilat decline in a triphasic manner. The more prolonged terminal elimination phase probably represents a small fraction of dose saturably bound to ACE. After an oral radiolabeled dose of trandolapril, excretion of trandolapril and metabolites account for 33% of the dose in the urine and about 66% in the feces. Less than 1% of the dose is excreted in the urine as unchanged drug. Serum protein binding of trandolapril is about 80%, and is independent of concentration. Binding of trandolaprilat is concentration-dependent, varying from 65% at 1000 ng/mL to 94% at 0.1 ng/mL, indicating saturation of binding with increasing concentration. Compared to normal subjects, the plasma concentrations of trandolapril and trandolaprilat are approximately 2-fold greater and renal clearance is reduced by about 85% in patients with creatinine clearance below 30 mL/min and in patients on hemodialysis. Dosage adjustment is recommended in renally impaired patients (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Following oral administration in patients with mild to moderate alcoholic cirrhosis, plasma concentrations of trandolapril and trandolaprilat were, respectively, 9-fold and 2-fold greater than in normal subjects, but inhibition of ACE activity was not affected. Lower doses should be considered in patients with hepatic insufficiency (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Pharmacodynamics Trandolapril and Verapamil Hydrochloride Extended-Release Tablets Verapamil does not interfere with ACE inhibition by trandolapril. Trandolapril does not alter the effect of verapamil on intra-cardiac conduction. Verapamil Component Verapamil dilates the main coronary arteries and coronary arterioles, both in normal and ischemic regions, and is a potent inhibitor of coronary artery spasm. This property increases myocardial oxygen delivery in patients with coronary artery spasm, and is responsible for the effectiveness of verapamil in vasospastic (Prinzmetal's or variant) as well as unstable angina at rest. Verapamil regularly reduces the total systemic resistance (afterload) by dilating peripheral arterioles. By decreasing the influx of calcium, verapamil prolongs the effective refractory period within the AV node and slows AV conduction in a rate-related manner. Normal sinus rhythm is usually not affected, but in patients with sick sinus syndrome, verapamil may interfere with sinus node impulse generation and may induce sinus arrest or sinoatrial block. Atrioventricular block can occur in patients without preexisting conduction defects (see WARNINGS ). Verapamil does not alter the normal atrial action potential or intraventricular conduction time, but depresses amplitude, velocity of depolarization and conduction in depressed atrial fibers. Verapamil may shorten the antegrade effective refractory period of accessory bypass tracts. Acceleration of ventricular rate and/or ventricular fibrillation has been reported in patients with atrial flutter or atrial fibrillation and a coexisting accessory AV pathway following administration of verapamil (see WARNINGS ). Hemodynamics and Myocardial Metabolism: Verapamil reduces afterload and myocardial contractility. Improved left ventricular diastolic function in patients with idiopathic hypertrophic subaortic stenosis (IHSS) and those with coronary heart disease has also been observed with verapamil therapy. In most patients, including those with organic cardiac disease, the negative inotropic action of verapamil is countered by a reduction of afterload and cardiac index is usually not reduced. However, in patients with severe left ventricular dysfunction (e.g., pulmonary wedge pressure about 20 mmHg or ejection fraction less than 30%), or in patients taking beta-adrenergic blocking agents or other cardio-depressant drugs, deterioration of ventricular function may occur (see PRECAUTIONS - Drug Interactions ). Pulmonary Function: Verapamil does not induce bronchoconstriction and hence, does not impair ventilatory function. Trandolapril Component After a single 2 mg dose of trandolapril, inhibition of ACE activity reaches a maximum (70 to 85%) at 4 hours with about 10% decline at 24 hours. Eight days after dosing, ACE inhibition is still 40%. Four placebo-controlled dose response studies were conducted using once daily oral dosing of trandolapril in doses from 0.25 to 16 mg per day in 827 black and non-black patients with mild to moderate hypertension. The minimal effective once daily dose was 1 mg in non-black patients and 2 mg in black patients. Further decreases in trough supine diastolic blood pressure were obtained in non-black patients with higher doses, and no further response was seen with doses above 4 mg (up to 16 mg). The antihypertensive effect diminished somewhat at the end of the dosing interval. During chronic therapy, the maximum reduction in blood pressure with any dose is achieved within one week. Following 6 weeks of monotherapy in placebo-controlled trials in patients with mild to moderate hypertension, once daily doses of 2 to 4 mg lowered supine or standing systolic/diastolic blood pressure 24 hours after dosing by an average 7 to 10/4 to 5 mmHg below placebo responses in non-black patients. Once daily doses of 2 to 4 mg lowered blood pressures 4 to 6/3 to 4 mmHg below placebo responses in black patients.