تراستوزوماب-آنس

فقط برای انفوزیون داخل وریدی (IV). به صورت فشار IV یا بولوس تجویز نکنید. کانجینتی دارای دوز و دستورالعمل مصرف متفاوتی نسبت به محصولات تراستوزوماب زیر جلدی است. (2.3) KANJINTI (trastuzumab-anns) را با آدو-تراستوزوماب امتانسین یا فام-تراستوزوماب دروکستکان جایگزین نکنید. (2.3) آزمایش HER2 را با استفاده از آزمایش‌های مورد تأیید FDA توسط آزمایشگاه‌هایی با مهارت ثابت انجام دهید. ( 1، 2.2 ) درمان کمکی سرطان سینه با بیان بیش از حد HER2 (2.2) در هر دو صورت تجویز شود: دوز اولیه 4 میلی گرم بر کیلوگرم در 90 دقیقه انفوزیون وریدی، سپس 2 میلی گرم بر کیلوگرم در طی 30 دقیقه انفوزیون وریدی هفتگی به مدت 12 هفته (با 12 هفته یا 100 paxelit) (با 10000000000000 $) کربوپلاتین). یک هفته پس از آخرین دوز هفتگی KANJINTI، mg/kg 6 را به صورت انفوزیون IV طی 30 تا 90 دقیقه هر سه هفته برای تکمیل کل 52 هفته درمان، یا دوز اولیه mg/kg 8 در طول 90 دقیقه انفوزیون IV، سپس mg/kg 6 در طول 30 تا 90 دقیقه هر 30 تا 90 دقیقه به صورت IV تزریق کنید. سرطان سینه با بیان بیش از حد متاستاتیک HER2 (2.3) دوز اولیه 4 میلی گرم بر کیلوگرم به عنوان انفوزیون 90 دقیقه ای IV و پس از آن دوزهای هفتگی 2 میلی گرم بر کیلوگرم به عنوان انفوزیون وریدی 30 دقیقه ای. متاستاتیک HER2-سرطان معده با بیان بیش از حد (2.3) دوز اولیه 8 میلی گرم بر کیلوگرم طی 90 دقیقه انفوزیون IV، به دنبال آن 6 میلی گرم بر کیلوگرم در طی 30 تا 90 دقیقه انفوزیون IV هر 3 هفته.

2.1 ارزیابی و آزمایش قبل از شروع KANJINTI، کسر جهشی بطن چپ (LVEF) را قبل از شروع KANJINTI و در فواصل منظم در طول درمان ارزیابی کنید [به جعبه هشدار، دوز و تجویز (2.5)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را قبل از شروع کانجینتی بررسی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

2.2 انتخاب بیمار بیماران را بر اساس بیان بیش از حد پروتئین HER2 یا تقویت ژن HER2 در نمونه های تومور انتخاب کنید [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1) و مطالعات بالینی (14) ]. ارزیابی بیان بیش از حد پروتئین HER2 و تقویت ژن HER2 باید با استفاده از آزمایشات مورد تایید FDA مخصوص سرطان سینه یا معده توسط آزمایشگاه هایی با مهارت ثابت انجام شود. اطلاعات مربوط به تست های تایید شده FDA برای تشخیص بیان بیش از حد پروتئین HER2 و تقویت ژن HER2 در: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است. ارزیابی بیان بیش از حد پروتئین HER2 و تقویت ژن HER2 در سرطان متاستاتیک معده باید با استفاده از تست‌های تایید شده توسط FDA به‌ویژه برای سرطان‌های معده به دلیل تفاوت در معده در مقایسه با سرطان معده انجام شود. هیستوپاتولوژی پستان، شامل رنگ آمیزی ناقص غشاء و بیان ناهمگن بیشتر HER2 که در سرطان معده دیده می شود. عملکرد نامناسب سنجش، از جمله استفاده از بافت غیربهینه ثابت، عدم استفاده از معرف‌های مشخص، انحراف از دستورالعمل‌های سنجش خاص، و عدم گنجاندن کنترل‌های مناسب برای اعتبارسنجی سنجش، می‌تواند منجر به نتایج غیر قابل اعتماد شود.

2.3 دوز توصیه شده KANJINTI فقط برای انفوزیون داخل وریدی است. به صورت فشار داخل وریدی یا بولوس تجویز نشود. کانجینتی دارای دوز و دستورالعمل مصرف متفاوتی نسبت به محصولات تراستوزوماب زیر جلدی است. کانجنتی را با سایر داروها مخلوط نکنید. KANJINTI (trastuzumab-anns) را با آدو-تراستوزوماب امتانسین یا فام تراستوزوماب دروکستکان جایگزین نکنید. درمان کمکی سرطان پستان: طبق یکی از دوزها و برنامه های زیر برای مجموع 52 هفته درمان کانجنتی تجویز شود: در طول و بعد از پاکلیتاکسل، دوستاکسل، یا دوستاکسل و کربوپلاتین: دوز اولیه 4 میلی گرم بر کیلوگرم به عنوان انفوزیون داخل وریدی در طی 90 دقیقه و سپس 2 میلی گرم بر کیلوگرم به عنوان انفوزیون داخل وریدی طی 30 دقیقه در هفته در طول شیمی درمانی برای 12 هفته اول (پاکلیتاکسل یا دوستاکسل) یا 18 هفته (دوستاکسل و کربوپلاتین). یک هفته پس از آخرین دوز هفتگی کانجینتی، کانجینتی را با دوز 6 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 30 تا 90 دقیقه هر سه هفته یکبار تجویز کنید. به عنوان یک داروی منفرد در عرض سه هفته پس از تکمیل رژیم های شیمی درمانی مبتنی بر آنتراسایکلین چند مدالیته: دوز اولیه 8 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 90 دقیقه. دوزهای بعدی با mg/kg 6 به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 30 تا 90 دقیقه هر سه هفته یکبار. تمدید درمان کمکی بیش از یک سال توصیه نمی شود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. سرطان سینه متاستاتیک: کانجینتی را به تنهایی یا همراه با پاکلیتاکسل با دوز اولیه 4 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت انفوزیون داخل وریدی 90 دقیقه ای و پس از آن دوزهای 2 میلی گرم در کیلوگرم یک بار در هفته به صورت انفوزیون داخل وریدی 30 دقیقه ای تا زمان پیشرفت بیماری تجویز کنید. سرطان متاستاتیک معده: کانجینتی را با دوز اولیه 8 میلی گرم بر کیلوگرم به عنوان انفوزیون 90 دقیقه ای وریدی و سپس دوزهای بعدی mg/kg 6 به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 30 تا 90 دقیقه هر سه هفته تا پیشرفت بیماری تجویز کنید.

2.4 ملاحظات مهم در مورد مصرف دوز فراموش شده اگر بیمار یک دوز کانجنتی را یک هفته یا کمتر فراموش کرده باشد، دوز معمول نگهدارنده (برنامه هفتگی: 2 میلی گرم بر کیلوگرم؛ برنامه هر سه هفته یک بار: 6 میلی گرم بر کیلوگرم) باید در اسرع وقت تجویز شود. تا چرخه برنامه ریزی شده بعدی صبر نکنید. دوزهای نگهدارنده بعدی KANJINTI باید به ترتیب 7 روز یا 21 روز بعد طبق برنامه هفتگی یا هر سه هفته یک بار تجویز شوند. اگر بیمار یک دوز کانجنتی را بیش از یک هفته فراموش کرده باشد، دوز بارگذاری مجدد کانجنتی باید در کمتر از 90 دقیقه (برنامه هفتگی: 4 میلی گرم بر کیلوگرم؛ برنامه هر سه هفته یک بار: 8 میلی گرم بر کیلوگرم) در اسرع وقت تجویز شود. دوزهای نگهدارنده بعدی KANJINTI (برنامه هفتگی: 2 میلی گرم بر کیلوگرم؛ برنامه سه هفته ای 6 میلی گرم بر کیلوگرم) باید به ترتیب 7 روز یا 21 روز بعد طبق برنامه هفتگی یا هر سه هفته یک بار تجویز شود.

2.5 تغییر دوز برای واکنش‌های نامطلوب واکنش‌های انفوزیون [به هشدارها، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) جعبه‌ای مراجعه کنید] کاهش سرعت انفوزیون برای واکنش‌های انفوزیونی خفیف یا متوسط ​​قطع انفوزیون در بیماران مبتلا به تنگی نفس یا افت فشار خون قابل توجه قطع شود. کاردیومیوپاتی [s ee جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] کسر جهشی بطن چپ (LVEF) را قبل از شروع KANJINTI و در فواصل منظم در طول درمان ارزیابی کنید. دوز کانجنتی را حداقل به مدت 4 هفته برای یکی از موارد زیر متوقف کنید: ≥ 16% کاهش مطلق در LVEF از مقادیر قبل از درمان LVEF کمتر از حد طبیعی نهادی و ≥ 10% کاهش مطلق در LVEF از مقادیر قبل از درمان. اگر در عرض 4 تا 8 هفته، LVEF به حد طبیعی برگردد و کاهش مطلق از سطح پایه ≤ 15٪ باشد، ممکن است کانجنتی از سر گرفته شود. برای کاهش مداوم (بیش از 8 هفته) LVEF یا تعلیق دوز کانجینتی در بیش از 3 نوبت برای کاردیومیوپاتی، برای همیشه قطع کنید.

2.6 دستورالعمل های آماده سازی برای جلوگیری از اشتباهات دارویی، مهم است که برچسب ویال را بررسی کنید تا مطمئن شوید که داروی در حال تهیه و تجویز KANJINTI (trastuzumab-anns) است و نه ado-trastuzumab emtansine یا fam-trastuzumab deruxtecan. ویال 420 میلی گرمی با دوز چندگانه بازسازی هر ویال 420 میلی گرمی KANJINTI را با 20 میلی لیتر آب تزریقی باکتریواستاتیک (BWFI)، USP، حاوی 0.9٪ تا 1.1٪ بنزیل الکل به عنوان نگهدارنده بازسازی کنید تا یک محلول با دوز چندگانه حاوی 1 mg/mg/abm2 حاوی بیشترین محلول حاوی ترانس 20 به دست آید. میلی لیتر (420 میلی گرم trastuzumab-anns). در بیماران با حساسیت بیش از حد شناخته شده به بنزیل الکل، با 20 میلی لیتر آب تزریقی استریل (SWFI) بدون مواد نگهدارنده، مجدداً یک محلول یک بار مصرف به دست آید. هنگام انجام مراحل بازسازی زیر از تکنیک آسپتیک مناسب استفاده کنید: با استفاده از یک سرنگ استریل، 20 میلی لیتر رقیق کننده را به آرامی داخل ویال حاوی پودر لیوفیلیزه KANJINTI، که ظاهری شبیه کیک دارد، تزریق کنید. جریان رقیق کننده باید به داخل کیک هدایت شود. ویال بازسازی شده محلولی برای استفاده با دوز چندگانه به دست می دهد که حاوی 21 میلی گرم در میلی لیتر تراستوزوماب-آنس است. برای کمک به بازسازی، ویال را به آرامی بچرخانید. تکان نخورید. ممکن است در هنگام بازسازي، كف مختصري در محصول وجود داشته باشد. اجازه دهید ویال تقریباً 5 دقیقه بدون مزاحمت بماند. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. بررسی بصری برای ذرات و تغییر رنگ. محلول باید عاری از ذرات مرئی، شفاف تا کمی مادی و بی رنگ تا زرد کم رنگ باشد. KANJINTI بازسازی شده را در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. KANJINTI استفاده نشده را بعد از 28 روز دور بریزید. اگر KANJINTI با SWFI بدون مواد نگهدارنده بازسازی شد، فورا استفاده کنید و هر قسمت استفاده نشده را دور بریزید. یخ نزنید. رقیق‌سازی دوز (میلی‌گرم) KANJINTI را تعیین کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. حجم 21 میلی گرم در میلی لیتر محلول کانجینتی بازسازی شده مورد نیاز را محاسبه کنید، این مقدار را با استفاده از سوزن و سرنگ استریل از ویال خارج کرده و به کیسه انفوزیون حاوی 250 میلی لیتر 0.9% سدیم کلرید تزریقی، USP اضافه کنید. از محلول دکستروز (5%) استفاده نکنید. کیسه را به آرامی برعکس کنید تا محلول مخلوط شود. محلول انفوزیون کانجینتی رقیق شده در کیسه های پلی وینیل کلراید یا پلی اتیلن حاوی 0.9% سدیم کلرید تزریقی، USP، باید در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) حداکثر 24 ساعت قبل از استفاده نگهداری شود. این زمان نگهداری اضافی به زمان مجاز برای ویال های بازسازی شده است. یخ نزنید. 150 میلی گرم ویال تک دوز بازسازی هر ویال 150 میلی گرمی KANJINTI را با 7.4 میلی لیتر آب تزریقی استریل (SWFI) (عرضه نشده) بازسازی کنید تا یک محلول تک دوز حاوی 21 میلی گرم در میلی لیتر تراستوزوماب - anns که mg55 trastuzumab-anns (15-00mL) را تحویل می دهد، ایجاد کنید. هنگام انجام مراحل بازسازی زیر از تکنیک آسپتیک مناسب استفاده کنید: با استفاده از یک سرنگ استریل، 7.4 میلی لیتر SWFI (عرضه نشده) را به آرامی داخل ویال حاوی پودر لیوفیلیزه KANJINTI، که ظاهری شبیه کیک دارد، تزریق کنید. جریان رقیق کننده باید به داخل کیک هدایت شود. ویال بازسازی شده محلولی حاوی 21 mg/ml trastuzumab-anns را به دست می دهد. برای کمک به بازسازی، ویال را به آرامی بچرخانید. تکان نخورید. ممکن است در هنگام بازسازي، كف مختصري در محصول وجود داشته باشد. اجازه دهید ویال تقریباً 5 دقیقه بدون مزاحمت بماند. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. بررسی بصری برای ذرات و تغییر رنگ. محلول باید عاری از ذرات مرئی، شفاف تا کمی مادی و بی رنگ تا زرد کم رنگ باشد. محلول KANJINTI را بلافاصله پس از بازسازی با SWFI استفاده کنید، زیرا حاوی مواد نگهدارنده نیست و فقط برای یک بار مصرف در نظر گرفته شده است. در صورت عدم استفاده فوراً، محلول کانجینتی بازسازی شده را تا 24 ساعت در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. بعد از 24 ساعت هر کانجینتی استفاده نشده را دور بریزید. یخ نزنید. رقیق‌سازی دوز (میلی‌گرم) KANJINTI را تعیین کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. حجم 21 mg/ml محلول KANJINTI بازسازی شده مورد نیاز را محاسبه کنید. این مقدار را با استفاده از یک سوزن و سرنگ استریل از ویال خارج کرده و به کیسه انفوزیون حاوی 250 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 9/0 درصد، USP اضافه کنید. از محلول دکستروز 5% استفاده نکنید. کیسه را به آرامی برعکس کنید تا محلول مخلوط شود. محلول انفوزیون کانجینتی رقیق شده در کیسه های پلی وینیل کلراید یا پلی اتیلن حاوی 0.9% سدیم کلرید تزریقی، USP، باید در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) حداکثر 24 ساعت قبل از استفاده نگهداری شود. بعد از 24 ساعت دور بریزید. این زمان نگهداری اضافی به زمان مجاز برای ویال های بازسازی شده است. یخ نزنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی تشدید نوتروپنی ناشی از شیمی درمانی. ( 5.5 , 6.1 )

5.1 کاردیومیوپاتی محصولات تراستوزوماب می توانند باعث اختلال عملکرد قلب بطن چپ، آریتمی، فشار خون بالا، نارسایی قلبی، کاردیومیوپاتی و مرگ قلبی شوند. محصولات تراستوزوماب همچنین می توانند باعث کاهش بدون علامت در کسر جهشی بطن چپ (LVEF) شوند. در بین بیمارانی که محصولات تراستوزوماب را به عنوان یک دارو یا در درمان ترکیبی دریافت می کنند، در مقایسه با بیمارانی که محصولات تراستوزوماب را دریافت نمی کنند، 4 تا 6 برابر افزایش در بروز اختلال عملکرد قلب علامت دار وجود دارد. بیشترین میزان بروز مطلق زمانی رخ می دهد که یک محصول تراستوزوماب همراه با آنتراسیکلین تجویز شود. KANJINTI را برای ≥ 16٪ کاهش مطلق در LVEF از مقادیر قبل از درمان یا یک مقدار LVEF کمتر از حد نرمال سازمانی و ≥ 10٪ کاهش مطلق در LVEF از مقادیر قبل از درمان خودداری کنید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. ایمنی ادامه یا از سرگیری محصولات تراستوزوماب در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد قلبی بطن چپ ناشی از محصول تراستوزوماب مورد مطالعه قرار نگرفته است. بیمارانی که پس از قطع محصولات تراستوزوماب آنتراسایکلین دریافت می کنند، ممکن است در معرض افزایش خطر اختلال عملکرد قلبی نیز باشند [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مانیتورینگ قلب ارزیابی کامل قلب، از جمله شرح حال، معاینه فیزیکی، و تعیین LVEF با اکوکاردیوگرام یا اسکن MUGA انجام دهید. برنامه زیر توصیه می شود: اندازه‌گیری پایه LVEF بلافاصله قبل از شروع اندازه‌گیری LVEF KANJINTI هر 3 ماه یکبار در طول و پس از اتمام KANJINTI اندازه‌گیری LVEF را در فواصل 4 هفته‌ای تکرار کنید اگر کانجینتی برای اختلال عملکرد قلب بطن چپ قابل‌توجه است [به اندازه‌گیری دوز و تجویز LVEF هر 2 سال بعد از آن، حداقل 2.5 سال یک‌بار مراجعه کنید. تکمیل KANJINTI به عنوان یک جزء درمان کمکی در NSABP B31، 15٪ (158/1031) از بیماران تراستوزوماب را به دلیل شواهد بالینی اختلال عملکرد میوکارد یا کاهش قابل توجه در LVEF پس از یک دوره پیگیری متوسط ​​8.7 سال در AC-TH (آنتراسایکلین، سیکلوفسفامید، تراسیکال، و آرموستوزوماب) قطع کردند. در HERA (درمان یک ساله تراستوزوماب)، تعداد بیمارانی که تراستوزوماب را به دلیل مسمومیت قلبی در 12.6 ماه متوسط ​​طول مدت پیگیری، 2.6٪ قطع کردند (44/1678). در BCIRG006، در مجموع 2.9٪ (31/1056) از بیماران در بازوی TCH (دوستاکسل، کربوپلاتین، تراستوزوماب) (1.5٪ در مرحله شیمی درمانی و 1.4٪ در مرحله تک درمانی) و 5.7٪ (61/1068) از بیماران (1.4٪ در مرحله AC-TH و 1.4٪ در مرحله chem-TH بازو درمانی). فاز تک درمانی) تراستوزوماب را به دلیل سمیت قلبی قطع کرد. از میان 64 بیمار دریافت کننده شیمی درمانی کمکی (NSABP B31 و NCCTG N9831) که دچار نارسایی احتقانی قلب شدند، یک بیمار به دلیل کاردیومیوپاتی فوت کرد، یک بیمار به طور ناگهانی بدون علت مستند فوت کرد و 33 بیمار در آخرین پیگیری داروی قلبی دریافت کردند. تقریباً 24٪ از بیماران زنده مانده بهبودی به LVEF طبیعی داشتند (تعریف شده به عنوان ≥ 50٪) و هیچ علامتی در ادامه مدیریت پزشکی در زمان آخرین پیگیری نداشتند. بروز نارسایی احتقانی قلب (CHF) در جدول 1 ارائه شده است. ایمنی ادامه یا از سرگیری محصولات تراستوزوماب در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد قلبی بطن چپ ناشی از محصول تراستوزوماب مورد مطالعه قرار نگرفته است. جدول 1. بروز نارسایی احتقانی قلب در رژیم مطالعه مطالعات سرطان پستان کمکی بروز نارسایی احتقانی قلب % (n) کنترل تراستوزوماب NSABP B31 & NCCTG N9831 میانگین مدت زمان پیگیری برای NSABP B31 و NCCTG N9831 سال → بازو AC آنتراسایکلین (دوکسوروبیسین) و سیکلوفسفامید. ← پاکلیتاکسل + تراستوزوماب 3.2% (64/2000) شامل 1 بیمار با کاردیومیوپاتی کشنده و 1 بیمار با مرگ ناگهانی بدون علت مستند. 1.3٪ (21/1655) HERA شامل NYHA II-IV و مرگ قلبی در 12.6 ماه متوسط ​​طول مدت پیگیری در بازوی تراستوزوماب یک ساله است. شیمی درمانی ← تراستوزوماب 2% (30/1678) 0.3% (5/1708) BCIRG006 AC ← دوستاکسل + تراستوزوماب 2% (20/1068) 0.3% (3/1050) BCIRG006 دوستاکسل + 4%آب پلاتین 0.3٪ (3/1050) در HERA (درمان یک ساله تراستوزوماب)، در یک دوره پیگیری متوسط 8 سال، بروز CHF شدید (NYHA III و IV) 0.8٪ و میزان خفیف علامت دار و بدون علامت بطن چپ بود. اختلال عملکرد 4.6٪ بود. جدول 2. بروز اختلال عملکرد قلبی نارسایی احتقانی قلب یا کاهش قابل توجه بدون علامت در LVEF. در مطالعات سرطان سینه متاستاتیک بروز رویداد NYHA I-IV NYHA III-IV کنترل تراستوزوماب کنترل تراستوزوماب H0648g (AC) آنتراسایکلین (دوکسوروبیسین یا اپی روبیسین) و سیکلوفسفامید. اختلال عملکرد قلبی 28% 7% 19% 3% H0648g (پاکلیتاکسل) اختلال عملکرد قلبی 11% 1% 4% 1% H0649g اختلال عملکرد قلبی شامل 1 بیمار با کاردیومیوپاتی کشنده است. 7% N/A 5% N/A در BCIRG006، بروز ایسکمی/انفارکتوس قلبی درجه 3/4 NCI-CTC در رژیم‌های حاوی تراستوزوماب (AC-TH: 0.3% (3/1068) و TCH: 0.2% (2/1056) در مقایسه با AC بالاتر بود.

5.2 واکنش های انفوزیون واکنش های انفوزیون شامل یک مجموعه علائم است که با تب و لرز مشخص می شود و در مواردی شامل تهوع، استفراغ، درد (در برخی موارد در محل های تومور)، سردرد، سرگیجه، تنگی نفس، افت فشار خون، بثورات پوستی، و آستنی است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید. در گزارش های پس از بازاریابی، واکنش های انفوزیون جدی و کشنده گزارش شده است. واکنش های شدید شامل برونکواسپاسم، آنافیلاکسی، آنژیوادم، هیپوکسی و افت فشار خون شدید معمولاً در حین یا بلافاصله پس از انفوزیون اولیه گزارش می شود. با این حال، شروع و سیر بالینی متغیر بود، از جمله بدتر شدن پیشرونده، بهبود اولیه و به دنبال آن زوال بالینی، یا تاخیر در رویدادهای پس از انفوزیون با وخامت سریع بالینی. برای رویدادهای کشنده، مرگ طی چند ساعت تا چند روز پس از واکنش جدی انفوزیون رخ داد. انفوزیون KANJINTI را در تمام بیمارانی که دچار تنگی نفس، افت فشار خون قابل توجه بالینی می‌شوند و مداخله درمانی تجویز شده (که ممکن است شامل اپی نفرین، کورتیکواستروئیدها، دیفن هیدرامین، گشادکننده‌های برونش و اکسیژن باشد) را قطع کنید. بیماران باید تا رفع کامل علائم و نشانه ها مورد ارزیابی و نظارت دقیق قرار گیرند. در تمام بیمارانی که واکنش‌های انفوزیونی شدید دارند، باید به شدت قطع مصرف شود. هیچ داده‌ای در مورد مناسب‌ترین روش شناسایی بیمارانی که ممکن است پس از تجربه واکنش شدید انفوزیون، به‌طور ایمن با محصولات تراستوزوماب درمان شوند، وجود ندارد. قبل از شروع مجدد انفوزیون تراستوزوماب، اکثر بیمارانی که واکنش انفوزیون شدید را تجربه کردند، قبل از مصرف آنتی هیستامین ها و/یا کورتیکواستروئیدها مصرف می کردند. در حالی که برخی از بیماران انفوزیون تراستوزوماب را تحمل می کردند، برخی دیگر علیرغم مصرف قبل از دارو، واکنش های انفوزیون شدید مکرر داشتند.

5.3 سمیت جنینی- جنینی محصولات تراستوزوماب در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب به جنین شود. در گزارش‌های پس از بازاریابی، استفاده از تراستوزوماب در دوران بارداری منجر به مواردی از الیگوهیدرآمنیوس و توالی الیگوهیدرآمنیوس شد که به صورت هیپوپلازی ریوی، ناهنجاری‌های اسکلتی و مرگ نوزادان ظاهر می‌شد. قبل از شروع کانجنتی وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را بررسی کنید. به زنان باردار و زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که قرار گرفتن در معرض کانجینتی در طول بارداری یا 7 ماه قبل از لقاح می تواند به جنین آسیب برساند. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 7 ماه پس از آخرین دوز کانجینتی از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.4 سمیت ریوی استفاده از محصول تراستوزوماب می تواند منجر به مسمومیت جدی و کشنده ریوی شود. مسمومیت ریوی شامل تنگی نفس، پنومونیت بینابینی، ارتشاح ریوی، افیوژن پلور، ادم ریوی غیر کاردیوژنیک، نارسایی ریوی و هیپوکسی، سندرم دیسترس تنفسی حاد و فیبروز ریوی است. چنین رویدادهایی می توانند به عنوان عواقب واکنش های انفوزیون رخ دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به بیماری ریوی ذاتی علامت دار یا با درگیری تومور گسترده در ریه ها که منجر به تنگی نفس در حالت استراحت می شود، به نظر می رسد سمیت شدیدتری دارند.

5.5 تشدید نوتروپنی ناشی از شیمی درمانی در کارآزمایی های بالینی تصادفی شده و کنترل شده، بروز نوتروپنی درجه 3-4 NCI-CTC و نوتروپنی تب دار در بیماران دریافت کننده تراستوزوماب در ترکیب با شیمی درمانی سرکوب کننده میلودرمانی بیشتر از بیمارانی بود که به تنهایی شیمی درمانی دریافت کردند. بروز مرگ عفونی در بین بیمارانی که تراستوزوماب دریافت کردند و بیمارانی که دریافت نکردند مشابه بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: کاردیومیوپاتی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] واکنش های انفوزیون [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] سمیت جنینی و جنینی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] سمیت ریوی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی C] نوتروپنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] سرطان کمکی پستان شایع ترین عوارض جانبی (≥ 5%) سردرد، اسهال، حالت تهوع و لرز (6.1) سرطان سینه متاستاتیک شایع ترین واکنش های جانبی (≥ 10%) تب، لرز، سردرد، عفونت، نارسایی احتقانی قلب، بی خوابی، سرفه و بثورات پوستی است. (6.1) سرطان متاستاتیک معده شایع ترین واکنش های جانبی (≥ 10%) نوتروپنی، اسهال، خستگی، کم خونی، استوماتیت، کاهش وزن، عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی، تب، ترومبوسیتوپنی، التهاب مخاطی، نازوفارنژیت، و دیسژئوسی است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با اطلاعات پزشکی Amgen به شماره 1-800-77-AMGEN (1-800-772-6436) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. شایع‌ترین عوارض جانبی در بیمارانی که محصولات تراستوزوماب را در شرایط کمکی و متاستاتیک سرطان سینه دریافت می‌کنند، تب، تهوع، استفراغ، واکنش‌های تزریقی، اسهال، عفونت‌ها، افزایش سرفه، سردرد، خستگی، تنگی نفس، بثورات پوستی، نوتروپنی، کم‌خونی و میالژی است. عوارض جانبی که نیاز به قطع یا قطع درمان با محصول تراستوزوماب دارند عبارتند از CHF، کاهش قابل توجه در عملکرد قلب بطن چپ، واکنش‌های شدید انفوزیون، و سمیت ریوی [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.5)]. در شرایط متاستاتیک سرطان معده، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥ 10٪) که در بازوی تراستوزوماب در مقایسه با گروه شیمی درمانی به تنهایی افزایش یافته بود (≥ 5٪ تفاوت) عبارت بودند از نوتروپنی، اسهال، خستگی، کم خونی، استوماتیت، کاهش وزن، التهاب دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت‌های تنفسی فوقانی، عفونت‌های تنفسی فوقانی، عفونت‌های تنفسی فوقانی، عفونت‌های تنفسی فوقانی، عفونت‌های تب‌دار، اسهال. و دیسگوزی شایع ترین واکنش های جانبی که منجر به قطع درمان در بازوی حاوی تراستوزوماب در غیاب پیشرفت بیماری شد، عفونت، اسهال و نوتروپنی تب دار بود. سرطان سینه کمکی اطلاعات زیر، قرار گرفتن در معرض درمان یک ساله تراستوزوماب را در سه مطالعه تصادفی شده، برچسب باز، NSABP B31، NCCTG N9831، و HERA، با (n = 3678) یا بدون (n = 3363) تراستوزوماب در درمان کمکی سرطان پستان منعکس می کند. HERA جدول 3 قرار گرفتن در معرض تراستوزوماب را در 1678 بیمار در HERA منعکس می کند. متوسط ​​مدت درمان 51 هفته و تعداد متوسط ​​انفوزیون 18 بود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. جدول 3. عوارض جانبی (≥ 1%) در HERA (همه درجات) بروز عوارض جانبی درجه 3 یا بالاتر برای هر ترم فهرست شده در هر دو گروه کمتر از 1% بود. عوارض جانبی تراستوزوماب (1678 = ) % مشاهده ( 1708 = ) % سردرد سیستم عصبی 10 3 پارستزی 2 0.6 آرترالژی اسکلتی عضلانی 8 6 کمردرد 5 3 میالژی 4 1 درد استخوانی اسپاسم عضلانی 3 2 8 3 عفونت ادراری 3 0.8 اسهال گوارشی 7 1 تهوع 6 1 استفراغ 3.5 0.6 یبوست 2 1 سوء هاضمه 2 0.5 درد فوقانی شکم 2 1 پیرکسی عمومی 6 0.4 ادم محیطی 5 2 لرز 5 0 آستنی 4.5 2 بیماری شبه آنفولانزا 2 0.2 تنفسی سرفه مدیاستن قفسه سینه 5 2 آنفولانزا 4 0.5 تنگی نفس 3 2 ادراری 3 1 رینیت 2 درد سینوس سینه ای 0.45 0.3 اپیستاکسی 2 0.06 فشار خون قلبی 4 2 سرگیجه 4 2 کسر جهشی کاهش یافت 3.5 0.6 تپش 3 0.7 آریتمی قلبی ترم گروه بندی سطح بالاتر. 3 1 نارسایی قلبی (احتقانی) 2 0.3 بثورات پوستی و بافت زیر جلدی 4 0.6 اختلالات ناخن 2 0 خارش 2 0.6 واکنش های جانبی مرتبط بالینی در < 1% از بیمارانی که تراستوزوماب در HERA دریافت کردند شامل حساسیت بیش از حد (0.6%)، اختلالات قلبی (50%)، نارسایی قلبی (0.6%) پنومونیت (0.2%)، فشار خون ریوی (0.2%)، اختلال بطنی (0.2%)، خودایمنی تیروئیدیت (0.3%) و مرگ ناگهانی (0.06%). درمان کمکی سرطان پستان با تراستوزوماب بیش از یک سال تمدید درمان کمکی بیش از یک سال توصیه نمی شود [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. در HERA، مقایسه تراستوزوماب هر 3 هفته یک بار به مدت دو سال در مقابل یک سال انجام شد. میزان اختلال عملکرد قلب بدون علامت در تراستوزوماب 2 ساله در مقایسه با بازوی درمان تراستوزوماب 1 ساله افزایش یافته بود (به ترتیب 8.1٪ در مقابل 4.6٪). تعداد بیشتری از بیماران حداقل یک واکنش جانبی درجه 3 یا بالاتر را در بازوی درمان 2 ساله تراستوزوماب (20.4%) در مقایسه با بازوی درمان یک ساله تراستوزوماب (16.3%) تجربه کردند. NSABP B31 و NCCTG N9831 داده های ایمنی از NSABP B31 و NCCTG N9831 از 3655 بیمار، که 2000 نفر از آنها تراستوزوماب دریافت کردند، به دست آمد. میانگین مدت درمان 51 هفته بود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. در NSABP B31، فقط عوارض جانبی درجه 3-5، عوارض درجه 2 مرتبط با درمان، و تنگی نفس درجه 2-5 در طول و تا 3 ماه پس از درمان مشخص شده توسط پروتکل جمع آوری شد. عوارض جانبی غیرقلبی زیر درجه 2-5 با بروز حداقل 2 درصد بیشتر در بین بیماران دریافت کننده تراستوزوماب به همراه شیمی درمانی در مقایسه با شیمی درمانی به تنهایی رخ داده است: خستگی (29.5 درصد در مقابل. 22.4٪، عفونت (24٪ در مقابل 12.8٪)، گرگرفتگی (17.1٪ در مقابل 15٪)، کم خونی (12.3٪ در مقابل 6.7٪)، تنگی نفس (11.8٪ در مقابل 4.6٪)، راش / پوسته پوسته شدن (10.9٪ در مقابل 7.8٪، لکوپنی 7.6٪)، نوتروپنی (6.4% در مقابل 4.3%)، سردرد (6.2% در مقابل 3.8%)، درد (5.5% در مقابل 3%)، ادم (4.7% در مقابل 2.7%) و بی خوابی (4.3% در مقابل 1.5%). اکثر این حوادث از نظر شدت درجه 2 بودند. در NCCTG N9831، جمع‌آوری داده‌ها به واکنش‌های جانبی مرتبط با درمان منتسب به محقق زیر محدود شد: سمیت های هماتولوژیک درجه 4 و 5 NCI-CTC، سمیت های غیر هماتولوژیک درجه 3-5، سمیت های درجه 2 تا 5 انتخاب شده مرتبط با تاکسان ها (میالژی، آرترالژی، تغییرات ناخن، نوروپاتی حرکتی، نوروپاتی حسی) و درجه 1-5 سمیت های قلبی و درمان / یا درمان شیمی درمانی رخ می دهد. عوارض جانبی غیرقلبی زیر درجه 2 تا 5 با بروز حداقل 2 درصد بیشتر در بین بیماران دریافت کننده تراستوزوماب به همراه شیمی درمانی در مقایسه با شیمی درمانی به تنهایی رخ داده است: آرترالژی (12.2 درصد در مقابل 9.1 درصد)، تغییرات ناخن (11.5 درصد در مقابل 6.8 درصد)، تنگی نفس 4 درصد و 0.0. (2.2% در مقابل 0%). اکثر این حوادث از نظر شدت درجه 2 بودند. BCIRG006 داده های ایمنی BCIRG006 منعکس کننده قرار گرفتن در معرض تراستوزوماب به عنوان بخشی از یک رژیم درمانی کمکی از 2124 بیمار است که حداقل یک دوز از درمان مورد مطالعه را دریافت کرده اند [AC-TH: n = 1068. TCH: n = 1056]. میانگین کلی مدت درمان 54 هفته در هر دو گروه AC-TH و TCH بود. تعداد متوسط ​​انفوزیون ها در بازوی AC-TH 26 و در بازوی TCH 30 بود، از جمله انفوزیون های هفتگی در مرحله شیمی درمانی و دوز هر سه هفته یک بار در دوره تک درمانی [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. در BCIRG006، مشخصات سمیت مشابه با آنچه در NSABP B31، NCCTG N9831، و HERA گزارش شده بود، به استثنای بروز کمتر CHF در بازوی TCH بود. مطالعات سرطان سینه متاستاتیک ایمنی تراستوزوماب در یک مطالعه تصادفی شده، برچسب باز (H0648g) شیمی درمانی با (n = 235) یا بدون (n = 234) تراستوزوماب داخل وریدی در بیماران مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک و در یک مطالعه تک دستی (2 بیمار مبتلا به سرطان پستان) (H0649 = metag) مورد ارزیابی قرار گرفت. [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیماران دوز اولیه 4 mg/kg تراستوزوماب و سپس mg/kg 2 در هفته دریافت کردند. در H0648g، 58 درصد از بیماران تراستوزوماب را برای 6 ماه ≥ و 9 درصد تراستوزوماب را 12 ماه ≥ دریافت کردند. در H0649g، 31٪ از بیماران تراستوزوماب را برای 6 ماه ≥ و 16٪ تراستوزوماب را برای 12 ماه بیشتر دریافت کردند. جدول 4 عوارض جانبی (≥ 5%) را در بیماران H0648g و H0649g نشان می دهد. جدول 4. عوارض جانبی (≥ 5%) در بازوهای Trastuzumab در H0648g و H0649g Trastuzumab داده‌های مربوط به تراستوزوماب منفرد از 4 مطالعه شامل 213 بیمار از H0649g بود. n = 352٪ تراستوزوماب + پاکلیتاکسل n = 91٪ پاکلیتاکسل n = 95٪ تراستوزوماب + AC آنتراسایکلین (دوکسوروبیسین یا اپی روبیسین) و سیکلوفسفامید. n = 143 % AC n = 135 % درد عمومی 47 61 62 57 42 استنی 42 62 57 54 55 تب 36 49 23 56 34 لرز 32 41 4 35 11 سردرد 223 درد 284 34 22 23 18 کمردرد 22 34 30 27 15 عفونت 20 47 27 47 31 سندرم آنفولانزا 10 12 5 12 6 آسیب تصادفی 6 13 3 9 4 واکنش آلرژیک 3 8 2 4 در تست 3 7 6 7 اسهال 25 45 29 45 26 استفراغ 23 37 28 53 49 بی اشتهایی 14 24 16 31 26 تهوع و استفراغ 8 14 11 18 9 سرفه تنفسی افزایش یافته 26 41 22 43 29 تنگی نفس 22 27 26 42 25 رینیت 14 22 5 22 11 14 فارنژیت 29 21 7 13 6 بثورات پوستی 18 38 18 27 17 هرپس سیمپلکس 2 12 3 7 9 آکنه 2 11 3 3 < 1 بی خوابی عصبی 14 25 13 29 15 سرگیجه 13 22 191 24 24 24 11 افسردگی 6 12 13 20 12 نوریت محیطی 2 23 16 2 2 نوروپاتی 1 13 5 4 4 ادم محیطی متابولیک 10 22 20 20 17 ادم 8 10 8 11 5 قلبی عروقی نارسایی احتقانی قلب 7 11 1 28 7 تاکی کاردی 5 12 4 10 5 7 عضلانی 7 درد آرترالژی 6 37 21 8 9 عفونت ادراری ادراری تناسلی 5 18 14 13 7 کم خونی خونی و لنفاوی 4 14 9 36 26 لکوپنی 3 24 17 52 34 متاستاتیک سرطان معده ایمنی تراستوزوم ارزیابی شد در بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم متاستاتیک متاستاتیک معده یا اتصال معده به مری در یک کارآزمایی باز و چند مرکزی (ToGA) که قبلاً درمان نشده بود [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. بیماران (1:1) برای دریافت تراستوزوماب در ترکیب با سیس پلاتین و فلوروپیریمیدین (FC+H) (294=n) یا شیمی درمانی به تنهایی (FC) (290=n) تصادفی شدند. بیماران در بازوی تراستوزوماب به همراه شیمی درمانی تراستوزوماب 8 میلی گرم بر کیلوگرم را در روز 1 (قبل از شیمی درمانی) دریافت کردند و سپس 6 میلی گرم بر کیلوگرم هر 21 روز تا پیشرفت بیماری تجویز شد. سیس پلاتین با دوز 80 میلی گرم بر متر مربع در روز اول و فلوروپیریمیدین به صورت کپسیتابین 1000 میلی گرم در متر مربع به صورت خوراکی دو بار در روز در روزهای 1-14 یا 5-فلورواوراسیل 800 میلی گرم بر متر مربع در روز به عنوان یک تزریق داخل وریدی مداوم شش روزه از طریق تزریق 5 Chemster استفاده شد. چرخه های 21 روزه میانگین مدت درمان تراستوزوماب 21 هفته و میانگین تعداد انفوزیون تراستوزوماب تجویز شده 8 بود. جدول 5. واکنش‌های نامطلوب (همه درجات ≥ 5% یا درجه 3-4 ≥ 1% بین بازوها) در ToGA واکنش‌های نامطلوب Trastuzumab + FC (N = 294) % FC (N = 290) % همه درجات درجات 3-4 همه درجات درجات 3-4 7834 28 10 24 6 کم خونی 28 12 21 10 ترومبوسیتوپنی 16 5 11 3 اختلالات خونی و سیستم لنفاوی نوتروپنی تب دار –– 5 –– 3 اختلالات گوارشی اسهال 37 9 28 4 استوماتیت 24 1 15 2 دیسفاژی 6 2 3 < 1 خستگی عمومی 35 4 28 2 تب 18 1 12 0 التهاب مخاط 13 2 6 1 لرز 8 < 1 0 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه 2 اختلالات متابولیسم و تغذیه 2 بیماری 2 عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی 19 0 10 0 نازوفارنژیت 13 0 6 0 اختلالات کلیوی و ادراری نارسایی و نارسایی کلیه 18 3 15 2 اختلالات سیستم عصبی دیسگوزیا 10 0 5 0 بخش‌های فرعی زیر جزئیات بیشتری در مورد واکنش‌های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی سرطان سینه کمکی، سرطان متاستاتیک سینه، سرطان متاستاتیک معده، یا تجربه پس از بازاریابی ارائه می‌دهند. کاردیومیوپاتی اندازه گیری سریال عملکرد قلب (LVEF) در کارآزمایی های بالینی در درمان کمکی سرطان پستان به دست آمد. در HERA، متوسط ​​طول مدت پیگیری 12.6 ماه بود (12.4 ماه در بازوی مشاهده؛ 12.6 ماه در بازوی تراستوزوماب 1 ساله). و در NSABP B31 و NCCTG N9831، 7.9 سال در بازوی AC-T، 8.3 سال در بازوی AC-TH. پس از شروع درمان با تراستوزوماب، بروز اختلال عملکرد میوکارد محدود کننده دوز با شروع جدید در بین بیماران دریافت کننده تراستوزوماب و پاکلیتاکسل در مقایسه با بیماران دریافت کننده پاکلیتاکسل به تنهایی در NSABP B31 و NCCTG N9831 بیشتر بود، و در بیمارانی که تحت درمان با تراستوزوماب یک ساله قابل مقایسه با RA 6 قابل مقایسه بود. شکل 1 و 2). بروز اختلال عملکرد قلبی با شروع جدید، همانطور که توسط LVEF اندازه گیری شد، در مقایسه با تجزیه و تحلیل انجام شده در یک پیگیری متوسط ​​2.0 سال در بازوی AC-TH مشابه باقی ماند. این تجزیه و تحلیل شواهدی از برگشت پذیری اختلال عملکرد بطن چپ را نشان داد، به طوری که 64.5٪ از بیمارانی که CHF علامتی را در گروه AC-TH تجربه کردند، در آخرین پیگیری بدون علامت بودند و 90.3٪ بهبودی کامل یا نسبی LVEF داشتند. جدول 6 برای NSABP B31، NCCTG N9831 و HERA، رویدادها از ابتدای درمان تراستوزوماب شمارش می‌شوند. برای BCIRG006، رویدادها از تاریخ تصادفی‌سازی شمارش می‌شوند. . اختلال عملکرد میوکارد (توسط LVEF) در NSABP B31، NCCTG N9831، HERA و BCIRG006 مطالعه و بازو LVEF <50٪ و کاهش از سطح پایه LVEF کاهش LVEF <50٪ ≥ 10٪ کاهش ≥ 16٪ ≥ و کاهش ≥ 16٪ 20٪ رژیم های NSABP B31 و NCCTG N9831 NSABP B31 و NCCTG N9831: دوکسوروبیسین و سیکلوفسفامید به دنبال پاکلیتاکسل (AC→T) یا پاکلیتاکسل به همراه تراستوزوماب (AC→TH). میانگین مدت زمان پیگیری برای NSABP B31 و NCCTG N9831 ترکیبی 8.3 سال در بازوی AC→TH بود. AC → TH (n = 1856) 23.1% (428) 18.5% (344) 11.2% (208) 37.9% (703) 8.9% (166) AC→T (n = 1170) 11.7% (137) (137) 7.0% (137) 7.0% (259) 3.4٪ (40) HERA میانگین مدت پیگیری 12.6 ماه در بازوی درمان تراستوزوماب یک ساله. تراستوزوماب (n = 1678) 8.6% (144) 7.0% (118) 3.8% (64) 22.4% (376) 3.5% (59) مشاهده (n = 1708) 2.7% (46) 2.0% (31%) (20) 1. 1.2٪ (21) رژیم های BCIRG006 BCIRG006: دوکسوروبیسین و سیکلوفسفامید و به دنبال آن دوستاکسل (AC→T) یا دوستاکسل به همراه تراستوزوماب (AC→TH). دوستاکسل و کربوپلاتین به علاوه تراستوزوماب (TCH). TCH (n = 1056) 8.5% (90) 5.9% (62) 3.3% (35) 34.5% (364) 6.3% (67) AC→TH (n = 1068) 17% (182) 13.3% (142) 9.8% (142) 9.8% 13.2% (141) AC→T (n = 1050) 9.5% (100) 6.6% (69) 3.3% (35) 34% (357) 5.5% (58) زمان 0 شروع درمان با پاکلیتاکسل یا تراستوزوماب + پاکلیتاکسل است. شکل 1. NSABP B31 و NCCTG N9831: وقوع تجمعی زمان تا اولین کاهش LVEF ≥ 10 درصد از سطح پایه و به زیر 50٪ با مرگ به عنوان یک ریسک رقابتی زمان رویداد 0 تاریخ تصادفی سازی است. شکل 2. HERA: کاهش تجمعی زمان تا اولین LVEF ≥ 10 درصد از پایه و به زیر 50 درصد با مرگ به عنوان ریسک رقابتی زمان رویداد 0 تاریخ تصادفی سازی است. شکل 3. BCIRG006: بروز تجمعی زمان تا اولین کاهش LVEF ≥ 10 درصد از پایه و به زیر 50 درصد با مرگ به عنوان یک رویداد خطر رقابتی بروز نارسایی احتقانی قلب در بین بیماران در کارآزمایی‌های سرطان سینه متاستاتیک از نظر شدت با استفاده از سیستم طبقه‌بندی انجمن قلب نیویورک (I-IV، سیستم طبقه‌بندی شدیدترین سطح T) طبقه‌بندی شد. 2). در کارآزمایی‌های متاستاتیک سرطان پستان، احتمال اختلال عملکرد قلبی در بیمارانی که تراستوزوماب را همزمان با آنتراسایکلین‌ها دریافت کردند، بالاترین میزان بود. در ToGA، 5٪ از بیماران در بازوی تراستوزوماب به همراه شیمی درمانی در مقایسه با 1.1٪ از بیماران در بازوی شیمی درمانی به تنهایی دارای مقدار LVEF زیر 50٪ با کاهش مطلق ≥ 10٪ در LVEF نسبت به مقادیر قبل از درمان بودند. شکل 1 شکل 2 شکل 3 واکنش های انفوزیون در طول اولین انفوزیون با تراستوزوماب، علائم شایع ترین گزارش شده لرز و تب بود که تقریباً در 40٪ از بیماران در کارآزمایی های بالینی رخ داد. علائم با استامینوفن، دیفن هیدرامین، و مپریدین (با یا بدون کاهش در میزان تزریق تراستوزوماب) درمان شدند. قطع دائم تراستوزوماب برای واکنش های انفوزیونی در کمتر از 1 درصد بیماران مورد نیاز بود. سایر علائم و/یا علائم ممکن است شامل تهوع، استفراغ، درد (در برخی موارد در محل‌های تومور)، تشنج، سردرد، سرگیجه، تنگی نفس، افت فشار خون، افزایش فشار خون، بثورات پوستی و استنی باشد. واکنش های انفوزیون در 21% و 35% بیماران رخ داد و در 1.4% و 9% بیماران به ترتیب در تزریق دوم یا بعدی تراستوزوماب که به صورت تک درمانی یا همراه با شیمی درمانی تجویز شد، شدید بود. در شرایط پس از بازاریابی، واکنش های شدید انفوزیون، از جمله حساسیت، آنافیلاکسی و آنژیوادم گزارش شده است. کم خونی در کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده، بروز کلی کم‌خونی (30 درصد در مقابل 21 درصد [H0648g])، کم‌خونی‌های NCI-CTC درجه 2-5 (12.3 درصد در مقابل 6.7 درصد [NSABP B31])، و کم‌خونی نیاز به تزریق در بیماران NCCT (0.1 درصد) در بیماران NCCT 3.09 درصد افزایش یافت. دریافت تراستوزوماب و شیمی درمانی در مقایسه با افرادی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کنند. پس از تجویز تراستوزوماب به عنوان یک دارو (H0649g)، بروز کم خونی درجه 3 NCI-CTC کمتر از 1٪ بود. در ToGA (سرطان متاستاتیک معده)، در بازوی حاوی تراستوزوماب در مقایسه با بازوی شیمی درمانی به تنهایی، بروز کلی کم خونی 28٪ در مقایسه با 21٪ و کم خونی درجه 3/4 NCI-CTC 12.2٪ در مقایسه با 10.3٪ بود. نوتروپنی در کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده در محیط کمکی، بروز نوتروپنی منتخب NCI-CTC درجه 4-5 (1.7% در مقابل 0.8% [NCCTG N9831]) و نوتروپنی درجه 2-5 منتخب (6.4% در مقابل بیماران Buzum 4.3) افزایش یافت (6.4% در مقابل 4.3% Buzum). شیمی درمانی در مقایسه با افرادی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کنند. در یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده در بیماران مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک، بروز نوتروپنی درجه 3/4 NCI-CTC (32 درصد در مقابل 22 درصد) و نوتروپنی تب‌دار (23 درصد در مقابل 17 درصد) در بیمارانی که به‌صورت تصادفی به تراستوزوماب در ترکیب با شیمی‌درمانی با شیمی‌درمانی به تنهایی با میلوتراپی تقسیم شدند، افزایش یافت. در ToGA (سرطان متاستاتیک معده) در بازوی حاوی تراستوزوماب در مقایسه با بازوی شیمی درمانی به تنهایی، بروز نوتروپنی درجه 3/4 NCI-CTC 36.8٪ در مقایسه با 28.9٪ بود. نوتروپنی تب 5.1٪ در مقایسه با 2.8٪. عفونت موارد کلی عفونت (46٪ در مقابل 30٪ [H0648g])، عفونت انتخابی NCI-CTC درجه 2-5/نوتروپنی تب (24.3٪ در مقابل. 13.4٪ [NSABP B31]) و عفونت درجه 3-5 انتخاب شده / نوتروپنی تب (2.9٪ در مقابل 1.4٪) [NCCTG N9831]) در بیماران دریافت کننده تراستوزوماب و شیمی درمانی در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند، بیشتر بود. شایع ترین محل عفونت در محیط کمکی، دستگاه تنفسی فوقانی، پوست و مجاری ادراری را شامل می شود. در BCIRG006، بروز کلی عفونت با افزودن تراستوزوماب به AC-T بیشتر بود اما نه به TCH [44٪ (AC-TH)، 37٪ (TCH)، 38٪ (AC-T)]. بروز عفونت NCI-CTC درجه 3-4 مشابه [25٪ (AC-TH)، 21٪ (TCH)، 23٪ (AC-T)] در سه بازو بود. در یک کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده در درمان سرطان سینه متاستاتیک، بروز نوتروپنی تب‌دار گزارش‌شده در بیمارانی که تراستوزوماب را همراه با شیمی‌درمانی سرکوب‌کننده میلودرمانی دریافت می‌کردند، در مقایسه با شیمی‌درمانی به تنهایی، بیشتر بود (23٪ در مقابل 17٪). سرطان سینه کمکی سمیت ریوی در میان زنانی که درمان کمکی برای سرطان پستان دریافت می‌کنند، بروز سمیت ریوی درجه 2-5 NCI-CTC انتخابی (14.3% در مقابل 5.4% [NSABP B31]) و NCI-CTC منتخب درجه 3-5. سمیت ریوی (3-2% مسمومیت ریوی) گزارش شده است. در مقابل 0.9٪ [NCCTG N9831]) در بیماران دریافت کننده تراستوزوماب و شیمی درمانی در مقایسه با شیمی درمانی به تنهایی بیشتر بود. شایع ترین سمیت ریوی، تنگی نفس بود (NCI-CTC درجه 2-5: 11.8٪ در مقابل 4.6٪ [NSABP B31]؛ NCI-CTC درجه 2-5: 2.4٪ در مقابل 0.2٪ [NCCTG N9831]). پنومونیت/ ارتشاح ریوی در 0.7٪ از بیمارانی که تراستوزوماب دریافت می کردند در مقایسه با 0.3٪ از بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند، رخ داد. نارسایی تنفسی کشنده در 3 بیمار دریافت کننده تراستوزوماب رخ داد که یکی از آنها جزء نارسایی سیستم چند عضوی بود، در مقایسه با 1 بیمار که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کرد. در HERA، 4 مورد پنومونیت بینابینی در بازوی درمان تراستوزوماب یک ساله در مقایسه با هیچ موردی در بازوی مشاهده در یک دوره پیگیری متوسط ​​12.6 ماه وجود داشت. سرطان سینه متاستاتیک در میان زنانی که تراستوزوماب را برای درمان سرطان متاستاتیک پستان دریافت می کردند، بروز سمیت ریوی نیز افزایش یافت. عوارض جانبی ریوی در تجربه پس از بازاریابی به عنوان بخشی از مجموعه علائم واکنش های انفوزیون گزارش شده است. وقایع ریوی شامل برونکواسپاسم، هیپوکسی، تنگی نفس، ارتشاح ریوی، افیوژن پلور، ادم ریوی غیر کاردیوژنیک و سندرم دیسترس تنفسی حاد است. برای توضیحات مفصل، [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. ترومبوز/آمبولی در 4 کارآزمایی بالینی تصادفی شده و کنترل شده، بروز عوارض جانبی ترومبوتیک در بیماران دریافت کننده تراستوزوماب و شیمی درمانی در مقایسه با شیمی درمانی به تنهایی در سه مطالعه (2.6% در مقابل 1.5% [NSABP B31]، 2.5% و 3.7% در مقابل BC20% و 6% بیشتر بود. 0٪ [H0648g]). اسهال در میان زنانی که درمان کمکی برای سرطان پستان دریافت می‌کنند، بروز اسهال NCI-CTC درجه 2-5 (6.7% در مقابل 5.4% [NSABP B31]) و اسهال NCI-CTC درجه 3-5 (2.2% در مقابل 0% [NCCTG) N98% (311-N9) در مقایسه با 1% [HERA؛ درمان یک ساله تراستوزوماب در 12.6 ماه متوسط مدت زمان پیگیری]) در بیماران دریافت کننده تراستوزوماب در مقایسه با گروه شاهد بیشتر بود. در BCIRG006، بروز اسهال درجه 3-4 در بین زنان دریافت کننده ترازوم بیشتر [5.7٪ AC-TH، 5.5٪ TCH در مقابل 3.0٪ AC-T] و درجه 1-4 بیشتر بود [51٪ AC-TH، 63٪ TCH در مقابل 43٪ AC-T]آب. از بیمارانی که تراستوزوماب را به عنوان یک داروی منفرد برای درمان سرطان متاستاتیک پستان دریافت می کردند، 25 درصد اسهال را تجربه کردند. افزایش بروز اسهال در بیمارانی که تراستوزوماب را همراه با شیمی درمانی برای درمان سرطان متاستاتیک پستان دریافت می کردند، مشاهده شد. مسمومیت کلیوی در ToGA (سرطان متاستاتیک معده) در بازوی حاوی تراستوزوماب در مقایسه با بازوی شیمی درمانی به تنهایی، بروز نارسایی کلیوی 18٪ در مقایسه با 14.5٪ بود. نارسایی شدید کلیوی (درجه 3/4) در بازوی حاوی تراستوزوماب 2.7٪ در مقایسه با 1.7٪ در بازوی فقط شیمی درمانی بود. قطع درمان برای نارسایی/نارسایی کلیوی 2% در بازوی حاوی تراستوزوماب و 0.3% در بازوی فقط شیمی درمانی بود. در شرایط پس از بازاریابی، موارد نادری از سندرم نفروتیک با شواهد پاتولوژیک گلومرولوپاتی گزارش شده است. زمان شروع درمان از 4 ماه تا تقریبا 18 ماه از شروع درمان با تراستوزوماب متغیر بود. یافته های پاتولوژیک شامل گلومرولونفریت غشایی، گلومرولواسکلروز کانونی و گلومرولونفریت فیبریلاری بود. عوارض شامل اضافه بار حجمی و نارسایی احتقانی قلب بود.

6.2 Post-Marketing Experience The following adverse reactions have been identified during post-approval use of trastuzumab products. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Infusion reaction [see Warnings and Precautions (5.2) ] Oligohydramnios or oligohydramnios sequence, including pulmonary hypoplasia, skeletal abnormalities, and neonatal death [see Warnings and Precautions (5.3) ] Glomerulopathy [see Adverse Reactions (6.1) ] Immune thrombocytopenia Tumor lysis syndrome (TLS): Cases of possible TLS have been reported in patients treated with trastuzumab products. Patients with significant tumor burden (e.g. bulky metastases) may be at a higher risk. Patients could present with hyperuricemia, hyperphosphatemia, and acute renal failure which may represent possible TLS. Providers should consider additional monitoring and/or treatment as clinically indicated.

Females and Males of Reproductive Potential: Verify the pregnancy status of females prior to initiation of KANJINTI ( 8.3 ).

8.1 Pregnancy Risk Summary Trastuzumab products can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. In post-marketing reports and published literature, use of trastuzumab products during pregnancy resulted in cases of oligohydramnios and of oligohydramnios sequence, manifesting as pulmonary hypoplasia, skeletal abnormalities, and neonatal death [see Data ]. Apprise the patient of the potential risks to a fetus. There are clinical considerations if a trastuzumab product is used in a pregnant woman or if a patient becomes pregnant within 7 months following the last dose of a trastuzumab product [see Clinical Considerations ]. The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Monitor women who received KANJINTI during pregnancy or within 7 months prior to conception for oligohydramnios. If oligohydramnios occurs, perform fetal/neonatal testing that is appropriate for gestational age and consistent with community standards of care. Data Human Data In post-marketing reports and published literature, use of trastuzumab products during pregnancy resulted in cases of oligohydramnios and of oligohydramnios sequence. Fetal manifestations included pulmonary hypoplasia, skeletal abnormalities and neonatal death. These case reports described oligohydramnios in pregnant women who received trastuzumab either alone or in combination with chemotherapy. In most reported cases, amniotic fluid index increased after trastuzumab was stopped. In reported cases where trastuzumab therapy was resumed after amniotic index improved, oligohydramnios recurred. Animal Data In studies where trastuzumab was administered to pregnant Cynomolgus monkeys during the period of organogenesis at doses up to 25 mg/kg given twice weekly (up to 25 times the recommended weekly human dose of 2 mg/kg), trastuzumab crossed the placental barrier during the early (Gestation Days 20 to 50) and late (Gestation Days 120 to 150) phases of gestation. The resulting concentrations of trastuzumab in fetal serum and amniotic fluid were approximately 33% and 25%, respectively, of those present in the maternal serum but were not associated with adverse developmental effects.

8.2 Lactation Risk Summary There is no information regarding the presence of trastuzumab products in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Published data suggest human IgG is present in human milk but does not enter the neonatal and infant circulation in substantial amounts. Trastuzumab was present in the milk of lactating Cynomolgus monkeys but not associated with neonatal toxicity [see Data ]. Consider the developmental and health benefits of breastfeeding along with the mother's clinical need for KANJINTI treatment and any potential adverse effects on the breastfed child from KANJINTI or from the underlying maternal condition. This consideration should also take into account the trastuzumab product wash out period of 7 months [see Clinical Pharmacology (12.3) ]. Data In lactating Cynomolgus monkeys, trastuzumab was present in breast milk at about 0.3% of maternal serum concentrations after pre- (beginning Gestation Day 120) and post-partum (through Post-partum Day 28) doses of 25 mg/kg administered twice weekly (25 times the recommended weekly human dose of 2 mg/kg of trastuzumab products). Infant monkeys with detectable serum levels of trastuzumab did not exhibit any adverse effects on growth or development from birth to 1 month of age.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Pregnancy Testing Verify the pregnancy status of females of reproductive potential prior to the initiation of KANJINTI. Contraception Females Trastuzumab products can cause embryo-fetal harm when administered during pregnancy. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with KANJINTI and for 7 months following the last dose of KANJINTI [see Use in Specific Populations (8.1) and Clinical Pharmacology (12.3) ].

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of KANJINTI in pediatric patients have not been established.

8.5 Geriatric Use Trastuzumab has been administered to 386 patients who were 65 years of age or over (253 in the adjuvant treatment and 133 in metastatic breast cancer treatment settings). The risk of cardiac dysfunction was increased in geriatric patients as compared to younger patients in both those receiving treatment for metastatic disease in H0648g and H0649g, or adjuvant therapy in NSABP B31 and NCCTG N9831. Limitations in data collection and differences in study design of the 4 studies of trastuzumab in adjuvant treatment of breast cancer preclude a determination of whether the toxicity profile of trastuzumab in older patients is different from younger patients. The reported clinical experience is not adequate to determine whether the efficacy improvements (ORR, TTP, OS, DFS) of trastuzumab treatment in older patients is different from that observed in patients < 65 years of age for metastatic disease and adjuvant treatment. In ToGA (metastatic gastric cancer), of the 294 patients treated with trastuzumab, 108 (37%) were 65 years of age or older, while 13 (4.4%) were 75 and over. No overall differences in safety or effectiveness were observed.

12.1 Mechanism of Action The HER2 (or c-erbB2) proto-oncogene encodes a transmembrane receptor protein of 185 kDa, which is structurally related to the epidermal growth factor receptor. Trastuzumab products have been shown, in both in vitro assays and in animals, to inhibit the proliferation of human tumor cells that overexpress HER2. Trastuzumab products are mediators of antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC). In vitro , trastuzumab product-mediated ADCC has been shown to be preferentially exerted on HER2-overexpressing cancer cells compared with cancer cells that do not overexpress HER2.

12.2 Pharmacodynamics Trastuzumab product exposure-response relationships and the time course of pharmacodynamic responses are not fully characterized. Cardiac Electrophysiology The effects of trastuzumab on electrocardiographic (ECG) endpoints, including QTc interval duration, were evaluated in patients with HER2 positive solid tumors. Trastuzumab had no clinically relevant effect on the QTc interval duration and there was no apparent relationship between serum trastuzumab concentrations and change in QTcF interval duration in patients with HER2 positive solid tumors.

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetics of trastuzumab was evaluated in a pooled population pharmacokinetic (PK) model analysis of 1582 subjects with primarily breast cancer and metastatic gastric cancer (MGC) receiving intravenous trastuzumab. Total trastuzumab clearance increases with decreasing concentrations due to parallel linear and non-linear elimination pathways. Although the average trastuzumab exposure was higher following the first cycle in breast cancer patients receiving the once every three week schedule compared to the weekly schedule of trastuzumab, the average steady-state exposure was essentially the same at both dosages. The average trastuzumab exposure following the first cycle and at steady-state as well as the time to steady-state was higher in breast cancer patients compared to MGC patients at the same dosage; however, the reason for this exposure difference is unknown. Additional predicted trastuzumab exposure and PK parameters following the first trastuzumab cycle and at steady-state exposure are described in Tables 7 and 8, respectively. Population PK based simulations indicate that following discontinuation of trastuzumab, concentrations in at least 95% of breast cancer and MGC patients will decrease to approximately 3% of the population predicted steady-state trough serum concentration (approximately 97% washout) by 7 months [see Warnings and Precautions (5.1) and Use in Specific Populations (8.1 , 8.3) ] . Table 7. Population Predicted Cycle 1 PK Exposures (Median with 5 th - 95 th Percentiles) in Breast Cancer and MGC Patients Schedule Primary tumor type N C min (µg/mL) C max (µg/mL) AUC 0 - 21days (µg.day/mL) 8 mg/kg + 6 mg/kg q3w Breast cancer 1195 29.4 (5.8 - 59.5) 178 (117 - 291) 1373 (736 - 2245) MGC 274 23.1 (6.1 - 50.3) 132 (84.2 - 225) 1109 (588 - 1938) 4 mg/kg + 2 mg/kg qw Breast cancer 1195 37.7 (12.3 - 70.9) 88.3 (58 - 144) 1066 (586 - 1754) Table 8. Population Predicted Steady-State PK Exposures (Median with 5 th - 95 th Percentiles) in Breast Cancer and MGC Patients Schedule Primary tumor type N C min,ss Steady-state trough serum concentration of trastuzumab. (µg/mL) C max,ss Maximum steady-state serum concentration of trastuzumab. (µg/mL) AUC ss, 0-21 days (µg.day/mL) Time to steady-state (week) Total CL range at steady-state (L/day) 8 mg/kg + 6 mg/kg q3w Breast cancer 1195 47.4 (5 - 115) 179 (107 - 309) 1794 (673 - 3618) 12 0.173 - 0.283 MGC 274 32.9 (6.1 - 88.9) 131 (72.5 - 251) 1338 (557 - 2875) 9 0.189 - 0.337 4 mg/kg + 2 mg/kg qw Breast cancer 1195 66.1 (14.9 - 142) 109 (51.0 - 209) 1765 (647 - 3578) 12 0.201 - 0.244 Specific Populations: Based on a population pharmacokinetic analysis, no clinically significant differences were observed in the pharmacokinetics of trastuzumab based on age (< 65 (n = 1294); ≥ 65 (n = 288)), race (Asian (n = 264); non-Asian (n = 1324)) and renal impairment (mild (creatinine clearance [CLcr] 60 to 90 mL/min) (n = 636) or moderate (CLcr 30 to 60 mL/min) (n = 133). The pharmacokinetics of trastuzumab products in patients with severe renal impairment, end-stage renal disease with or without hemodialysis, or hepatic impairment is unknown. Drug Interaction Studies: There have been no formal drug interaction studies performed with trastuzumab products in humans. Clinically significant interactions between trastuzumab and concomitant medications used in clinical trials have not been observed. Paclitaxel and doxorubicin : Concentrations of paclitaxel and doxorubicin and their major metabolites (i.e., 6-α hydroxyl-paclitaxel [POH], and doxorubicinol [DOL], respectively) were not altered in the presence of trastuzumab when used as combination therapy in clinical trials. Trastuzumab concentrations were not altered as part of this combination therapy. Docetaxel and carboplatin: When trastuzumab was administered in combination with docetaxel or carboplatin, neither the plasma concentrations of docetaxel or carboplatin nor the plasma concentrations of trastuzumab were altered. Cisplatin and capecitabine : In a drug interaction substudy conducted in patients in ToGA, the pharmacokinetics of cisplatin, capecitabine and their metabolites were not altered when administered in combination with trastuzumab.

12.6 Immunogenicity The observed incidence of anti-drug antibodies is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Differences in assay methods preclude meaningful comparisons of the incidence of anti-drug antibodies in the studies described below with the incidence of anti-drug antibodies in other studies, including those of trastuzumab or of other trastuzumab products. Among 903 women with metastatic breast cancer, human anti-human antibody (HAHA) to trastuzumab was detected in one patient using an enzyme linked immunosorbent assay (ELISA). This patient did not experience an allergic reaction. Samples for assessment of HAHA were not collected in studies of adjuvant breast cancer. The clinical relevance of the development of anti-trastuzumab antibodies after treatment with trastuzumab is not known.