Trastuzumab-Dkst

فقط برای انفوزیون داخل وریدی (IV). به صورت فشار IV یا بولوس تجویز نکنید. Ogivri دوز و دستورالعمل مصرف متفاوتی نسبت به محصولات زیر جلدی تراستوزوماب دارد. ( 2.3 ) Ogivri (trastuzumab-dkst) را جایگزین یا با ado-trastuzumab emtansine یا fam-trastuzumab deruxtecan نکنید. (2.3) آزمایش HER2 را با استفاده از آزمایش‌های مورد تأیید FDA توسط آزمایشگاه‌هایی با مهارت ثابت انجام دهید. ( 1، 2.2 ) درمان کمکی سرطان سینه با بیان بیش از حد HER2 (2.2) در هر دو صورت تجویز شود: دوز اولیه 4 میلی گرم بر کیلوگرم در 90 دقیقه انفوزیون وریدی، سپس 2 میلی گرم بر کیلوگرم در طی 30 دقیقه انفوزیون وریدی هفتگی به مدت 12 هفته (با 12 هفته یا 100 paxelit) (با 10000000000000 $) کربوپلاتین). یک هفته پس از آخرین دوز هفتگی Ogivri، mg/kg 6 به عنوان انفوزیون IV طی 30 تا 90 دقیقه هر سه هفته برای تکمیل کل 52 هفته درمان، یا دوز اولیه mg/kg 8 در طول 90 دقیقه انفوزیون IV، سپس 6 mg/kg در طی 2 هفته به مدت 30 تا 90 دقیقه تزریق IV تجویز شود. سرطان سینه با بیان بیش از حد متاستاتیک HER2 (2.3) دوز اولیه 4 میلی گرم بر کیلوگرم به عنوان انفوزیون 90 دقیقه ای IV و پس از آن دوزهای هفتگی 2 میلی گرم بر کیلوگرم به عنوان انفوزیون وریدی 30 دقیقه ای. متاستاتیک HER2-سرطان معده با بیان بیش از حد (2.3) دوز اولیه 8 میلی گرم بر کیلوگرم طی 90 دقیقه انفوزیون IV، به دنبال آن 6 میلی گرم بر کیلوگرم در طی 30 تا 90 دقیقه انفوزیون IV هر 3 هفته.

2.1 ارزیابی و آزمایش قبل از شروع Ogivri کسری جهشی بطن چپ (LVEF) را قبل از شروع Ogivri و در فواصل منظم در طول درمان ارزیابی کنید. [به جعبه هشدار، دوز و تجویز (2.5)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. قبل از شروع Ogivri وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را بررسی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

2.2 انتخاب بیمار بیماران را بر اساس بیان بیش از حد پروتئین HER2 یا تقویت ژن HER2 در نمونه های تومور انتخاب کنید [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1) و مطالعات بالینی (14) ]. ارزیابی بیان بیش از حد پروتئین HER2 و تقویت ژن HER2 باید با استفاده از آزمایشات مورد تایید FDA مخصوص سرطان سینه یا معده توسط آزمایشگاه هایی با مهارت ثابت انجام شود. اطلاعات مربوط به تست های تایید شده FDA برای تشخیص بیان بیش از حد پروتئین HER2 و تقویت ژن HER2 در: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است. ارزیابی بیان بیش از حد پروتئین HER2 و تقویت ژن HER2 در سرطان متاستاتیک معده باید با استفاده از تست‌های تایید شده توسط FDA به‌ویژه برای سرطان‌های معده به دلیل تفاوت در معده در مقایسه با سرطان معده انجام شود. هیستوپاتولوژی پستان، از جمله رنگ آمیزی ناقص غشاء و بیان ناهمگن بیشتر HER2 که در سرطان معده دیده می شود. عملکرد نامناسب سنجش، از جمله استفاده از بافت غیربهینه ثابت، عدم استفاده از معرف‌های مشخص، انحراف از دستورالعمل‌های سنجش خاص، و عدم گنجاندن کنترل‌های مناسب برای اعتبارسنجی سنجش، می‌تواند منجر به نتایج غیر قابل اعتماد شود.

2.3 دوز توصیه شده Ogivri فقط برای انفوزیون داخل وریدی است. به صورت فشار داخل وریدی یا بولوس تجویز نشود. Ogivri دوز و دستورالعمل مصرف متفاوتی نسبت به محصولات زیر جلدی تراستوزوماب دارد. اوگیوری را با سایر داروها مخلوط نکنید. Ogivri (trastuzumab-dkst) را با آدو-تراستوزوماب امتانسین یا فام تراستوزوماب دروکستکان جایگزین نکنید. درمان کمکی سرطان سینه: طبق یکی از دوزها و برنامه های زیر برای مجموع 52 هفته درمان با اوگیوری تجویز شود: در طول و بعد از پاکلیتاکسل، دوستاکسل، یا دوستاکسل و کربوپلاتین: دوز اولیه 4 میلی گرم بر کیلوگرم به عنوان انفوزیون داخل وریدی در طی 90 دقیقه و سپس 2 میلی گرم بر کیلوگرم به عنوان انفوزیون داخل وریدی طی 30 دقیقه در هفته در طول شیمی درمانی برای 12 هفته اول (پاکلیتاکسل یا دوستاکسل) یا 18 هفته (دوستاکسل و کربوپلاتین). یک هفته پس از آخرین دوز هفتگی Ogivri، Ogivri را با mg/kg 6 به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 30 تا 90 دقیقه هر سه هفته تجویز کنید. به عنوان یک داروی منفرد در طی سه هفته پس از تکمیل رژیم های شیمی درمانی مبتنی بر آنتراسایکلین: دوز اولیه 8 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت انفوزیون داخل وریدی در مدت 90 دقیقه، دوزهای بعدی 6 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 30 تا 90 دقیقه هر سه هفته. تمدید درمان کمکی بیش از یک سال توصیه نمی شود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. سرطان سینه متاستاتیک: Ogivri را به تنهایی یا همراه با پاکلیتاکسل با دوز اولیه 4 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت انفوزیون داخل وریدی 90 دقیقه ای و سپس دوزهای بعدی 2 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته به صورت انفوزیون داخل وریدی 30 دقیقه ای تا پیشرفت بیماری تجویز کنید. سرطان متاستاتیک معده: Ogivri را با دوز اولیه 8 میلی گرم بر کیلوگرم به عنوان انفوزیون 90 دقیقه ای وریدی و سپس دوزهای بعدی 6 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 30 تا 90 دقیقه هر سه هفته تا پیشرفت بیماری تجویز کنید.

2.4 ملاحظات مهم در مورد مصرف دوز فراموش شده اگر بیمار یک دوز Ogivri را یک هفته یا کمتر از دست داده باشد، دوز معمول نگهدارنده (برنامه هفتگی: 2 میلی گرم بر کیلوگرم؛ برنامه هر سه هفته یک بار: 6 میلی گرم بر کیلوگرم) باید در اسرع وقت تجویز شود. تا چرخه برنامه ریزی شده بعدی صبر نکنید. دوزهای نگهدارنده بعدی Ogivri باید به ترتیب 7 روز یا 21 روز بعد طبق برنامه هفتگی یا هر سه هفته یک بار تجویز شود. اگر بیمار یک دوز Ogivri را بیش از یک هفته فراموش کرده باشد، یک دوز بارگذاری مجدد Ogivri باید در حدود 90 دقیقه (برنامه هفتگی: 4 میلی گرم بر کیلوگرم؛ برنامه هر سه هفته یک بار: 8 میلی گرم بر کیلوگرم) در اسرع وقت تجویز شود. دوزهای نگهدارنده بعدی Ogivri (برنامه هفتگی: 2 میلی گرم بر کیلوگرم؛ برنامه سه هفته ای 6 میلی گرم بر کیلوگرم) باید به ترتیب 7 روز یا 21 روز بعد طبق برنامه هفتگی یا هر سه هفته یک بار تجویز شود.

2.5 تغییر دوز برای واکنش‌های نامطلوب واکنش‌های انفوزیون [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] کاهش سرعت انفوزیون برای واکنش‌های انفوزیونی خفیف یا متوسط ​​قطع انفوزیون در بیماران مبتلا به تنگی نفس یا کاهش شدید فشار خون بالینی و کاهش طول عمر. کاردیومیوپاتی [به هشدارها، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) در جعبه مراجعه کنید] کسر جهشی بطن چپ (LVEF) را قبل از شروع Ogivri و در فواصل منظم در طول درمان ارزیابی کنید. دوز Ogivri را برای حداقل 4 هفته برای یکی از موارد زیر متوقف کنید: ≥16% کاهش مطلق در LVEF از مقادیر قبل از درمان LVEF کمتر از حد طبیعی نهادی و ≥ 10% کاهش مطلق در LVEF از مقادیر قبل از درمان. اگر در عرض 4 تا 8 هفته، LVEF به حد طبیعی برگردد و کاهش مطلق از سطح پایه ≤15٪ باشد، Ogivri ممکن است از سر گرفته شود. Ogivri را برای کاهش مداوم (بیش از 8 هفته) LVEF یا تعلیق دوز Ogivri در بیش از 3 بار برای کاردیومیوپاتی به طور دائم قطع کنید.

2.6 دستورالعمل های آماده سازی برای جلوگیری از خطاهای دارویی، مهم است که برچسب ویال را بررسی کنید تا مطمئن شوید که داروی در حال تهیه و تجویز Ogivri (trastuzumab-dkst) است و نه ado-trastuzumab emtansine یا famtrastuzumab deruxtecan. ویال 420 میلی گرمی با دوز چندگانه همراه با ویال جداگانه حاوی 20 میلی لیتر آب تزریقی باکتریواستاتیک، USP، برای استفاده به عنوان رقیق کننده عرضه می شود. 420 میلی گرم ویال با دوز چندگانه فقط کارتن دارو. رقیق کننده ارائه نمی شود. بازسازی: هر ویال 420 میلی گرمی Ogivri را با 20 میلی لیتر آب تزریقی باکتریواستاتیک، USP (BWFI)، حاوی 0.9٪ تا 1.1٪ بنزیل الکل (فقط برای کارتن داروی ویال با دوز چندگانه 420 میلی گرمی ارائه نمی شود) به عنوان یک نگهدارنده به عنوان یک نگهدارنده در 21 mg/mL مخلوط کنید تا حاوی یک محلول چندگانه باشد. trastuzumab-dkst که 20 میلی لیتر (420 میلی گرم trastuzumab-dkst) را تحویل می دهد. در بیماران با حساسیت بیش از حد شناخته شده به بنزیل الکل، با 20 میلی لیتر آب تزریقی استریل، USP (SWFI) بدون مواد نگهدارنده، مجدداً یک محلول یک بار مصرف به دست آید. هنگام انجام مراحل بازسازی زیر از تکنیک آسپتیک مناسب استفاده کنید: با استفاده از یک سرنگ استریل، 20 میلی لیتر رقیق کننده را به آرامی داخل ویال حاوی پودر لیوفیلیزه Ogivri که ظاهری شبیه کیک دارد، تزریق کنید. جریان رقیق کننده باید به داخل کیک لیوفیلیزه هدایت شود. ویال بازسازی شده محلولی برای استفاده با دوز چندگانه به دست می دهد که حاوی 21 میلی گرم در میلی لیتر تراستوزوماب-dkst است. برای کمک به بازسازی، ویال را به آرامی بچرخانید. تکان نخورید. ممکن است در هنگام بازسازي، كف مختصري در محصول وجود داشته باشد. اجازه دهید ویال تقریباً 5 دقیقه بدون مزاحمت بماند. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. بررسی بصری برای ذرات و تغییر رنگ. محلول باید عاری از ذرات مرئی، شفاف تا کمی مادی و بی رنگ تا زرد کم رنگ باشد. Ogivri بازسازي شده را در يخچال در دماي 2 تا 8 درجه سانتيگراد (36 تا 46 درجه فارنهايت) نگهداري كنيد. Ogivri استفاده نشده را بعد از 28 روز دور بریزید. اگر Ogivri با SWFI بدون مواد نگهدارنده بازسازی شد، فوراً استفاده کنید و هر قسمت استفاده نشده را دور بریزید. یخ نزنید. رقیق سازی: دوز (mg) Ogivri را تعیین کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. حجم 21 mg/ml محلول Ogivri بازسازی شده مورد نیاز را محاسبه کنید. این مقدار را با استفاده از یک سوزن و سرنگ استریل از ویال خارج کرده و به کیسه انفوزیون حاوی 250 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 9/0 درصد، USP اضافه کنید. از محلول دکستروز (5%) استفاده نکنید. کیسه را به آرامی برعکس کنید تا محلول مخلوط شود. محلول تزریقی Ogivri رقیق شده در کیسه های پلی وینیل کلراید یا پلی اتیلن حاوی 0.9% سدیم کلرید تزریقی، USP، باید در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) به مدت حداکثر 24 ساعت قبل از استفاده نگهداری شود. این زمان نگهداری اضافی به زمان مجاز برای ویال های بازسازی شده است. یخ نزنید. 150 میلی گرم ویال تک دوز بازسازی: هر ویال 150 میلی‌گرمی Ogivri را با 7.4 میلی‌لیتر آب استریل برای تزریق (SWFI) (ارائه نشده) بازسازی کنید تا محلول تک‌دوز حاوی 21 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر trastuzumab-dkst به دست آید که 7.15 میلی‌لیتر (150 میلی‌گرم تراستوزوماب-dkst) تولید می‌کند. هنگام انجام مراحل بازسازی زیر از تکنیک آسپتیک مناسب استفاده کنید: با استفاده از یک سرنگ استریل، 7.4 میلی لیتر SWFI (عرضه نشده) را به آرامی داخل ویال حاوی پودر لیوفیلیزه Ogivri، که ظاهری شبیه کیک دارد، تزریق کنید. جریان رقیق کننده باید به داخل کیک هدایت شود. ویال بازسازی شده محلولی حاوی 21 mg/ml trastuzumab-dkst به دست می دهد. برای کمک به بازسازی، ویال را به آرامی بچرخانید. تکان نخورید. ممکن است در هنگام بازسازي، كف مختصري در محصول وجود داشته باشد. اجازه دهید ویال تقریباً 5 دقیقه بدون مزاحمت بماند. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. بررسی بصری برای ذرات و تغییر رنگ. محلول باید عاری از ذرات مرئی، شفاف تا کمی مادی و بی رنگ تا زرد کم رنگ باشد. محلول Ogivri را بلافاصله پس از بازسازی با SWFI استفاده کنید، زیرا حاوی مواد نگهدارنده نیست و فقط برای یک بار مصرف در نظر گرفته شده است. در صورت عدم استفاده بلافاصله، محلول Ogivri را تا 24 ساعت در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. هر Ogivri استفاده نشده را بعد از 24 ساعت دور بریزید. یخ نزنید. رقیق‌سازی: دوز (میلی‌گرم) Ogivri را تعیین کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. حجم 21 میلی گرم بر میلی لیتر محلول Ogivri بازسازی شده مورد نیاز را محاسبه کنید. این مقدار را با استفاده از سوزن و سرنگ استریل از ویال خارج کرده و به کیسه انفوزیون حاوی 250 میلی لیتر 0.9% سدیم کلرید تزریقی، USP اضافه کنید. از محلول دکستروز (5%) استفاده نکنید. کیسه را به آرامی برعکس کنید تا محلول مخلوط شود. محلول تزریقی Ogivri رقیق شده در کیسه های پلی وینیل کلراید یا پلی اتیلن حاوی 0.9% سدیم کلرید تزریقی، USP، باید در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) به مدت حداکثر 24 ساعت قبل از استفاده نگهداری شود. بعد از 24 ساعت دور بریزید. این زمان نگهداری اضافی به زمان مجاز برای ویال های بازسازی شده است. یخ نزنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• تشدید نوتروپنی ناشی از شیمی درمانی. ( 5.5 , 6.1 )

5.1 کاردیومیوپاتی محصولات تراستوزوماب می توانند باعث اختلال عملکرد قلب بطن چپ، آریتمی، فشار خون بالا، نارسایی قلبی، کاردیومیوپاتی و مرگ قلبی شوند. محصولات تراستوزوماب همچنین می توانند باعث کاهش بدون علامت در کسر جهشی بطن چپ (LVEF) شوند. در بین بیمارانی که محصولات تراستوزوماب را به عنوان یک دارو یا در درمان ترکیبی دریافت می کنند، در مقایسه با بیمارانی که محصولات تراستوزوماب را دریافت نمی کنند، 4 تا 6 برابر افزایش می یابد. بیشترین میزان بروز مطلق زمانی رخ می دهد که یک محصول تراستوزوماب همراه با آنتراسیکلین تجویز شود. Ogivri را برای ≥ 16٪ کاهش مطلق LVEF از مقادیر قبل از درمان یا یک مقدار LVEF کمتر از حد نرمال سازمانی و ≥ 10٪ کاهش مطلق LVEF از مقادیر قبل از درمان [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.5)] خودداری کنید. ایمنی ادامه یا از سرگیری محصولات تراستوزوماب در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد قلبی بطن چپ ناشی از محصول تراستوزوماب مورد مطالعه قرار نگرفته است. بیمارانی که پس از قطع محصولات تراستوزوماب آنتراسایکلین دریافت می کنند، ممکن است در معرض افزایش خطر اختلال عملکرد قلبی نیز باشند [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مانیتورینگ قلب ارزیابی کامل قلب، از جمله شرح حال، معاینه فیزیکی، و تعیین LVEF با اکوکاردیوگرام یا اسکن MUGA انجام دهید. برنامه زیر توصیه می شود: اندازه‌گیری پایه LVEF بلافاصله قبل از شروع اندازه‌گیری LVEF Ogivri هر 3 ماه یکبار در طول و پس از اتمام Ogivri اندازه‌گیری LVEF را در فواصل 4 هفته تکرار کنید اگر Ogivri برای اختلال عملکرد قلبی بطن چپ قابل‌توجه است [به اندازه‌گیری دوز و تجویز (2.5) حداقل هر 2 سال LVEF بعدی مراجعه کنید. Ogivri به عنوان یک جزء از درمان کمکی در NSABP B31، 15٪ (158/1031) از بیماران تراستوزوماب را به دلیل شواهد بالینی اختلال عملکرد میوکارد یا کاهش قابل توجه در LVEF پس از یک دوره پیگیری متوسط ​​8.7 سال در AC-TH (آنتراسایکلین، سیکلوفسفامید، تراسیکال، و آرموستوزوماب) قطع کردند. در HERA (درمان یک ساله تراستوزوماب)، تعداد بیمارانی که تراستوزوماب را به دلیل مسمومیت قلبی در 12.6 ماه متوسط ​​طول مدت پیگیری، 2.6٪ قطع کردند (44/1678). در BCIRG006، در مجموع 2.9٪ (31/1056) از بیماران در بازوی TCH (دوستاکسل، کربوپلاتین، تراستوزوماب) (1.5٪ در مرحله شیمی درمانی و 1.4٪ در مرحله تک درمانی) و 5.7٪ (61/1068) از بیماران (1.4٪ در مرحله AC-TH و 1.4٪ در مرحله chem-TH بازو درمانی). فاز تک درمانی) تراستوزوماب را به دلیل سمیت قلبی قطع کرد. از میان 64 بیمار دریافت کننده شیمی درمانی کمکی (NSABP B31 و NCCTG N9831) که دچار نارسایی احتقانی قلب شدند، یک بیمار به دلیل کاردیومیوپاتی فوت کرد، یک بیمار به طور ناگهانی بدون علت مستند فوت کرد و 33 بیمار در آخرین پیگیری داروی قلبی دریافت کردند. تقریباً 24٪ از بیماران زنده مانده بهبودی به LVEF طبیعی داشتند (تعریف شده به عنوان ≥ 50٪) و هیچ علامتی در ادامه مدیریت پزشکی در زمان آخرین پیگیری نداشتند. بروز نارسایی احتقانی قلب (CHF) در جدول 1 ارائه شده است. ایمنی ادامه یا از سرگیری محصولات تراستوزوماب در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد قلبی بطن چپ ناشی از محصول تراستوزوماب مورد مطالعه قرار نگرفته است. جدول 1: بروز نارسایی احتقانی قلب در مطالعات کمکی سرطان پستان بروز نارسایی احتقانی قلب % (n) رژیم مطالعه Trastuzumab Control NSABP B31 & NCCTG N9831 a AC b → Paclitaxel + Trastuzumab 3.2% (64/2000/62111%) d شیمی درمانی ← تراستوزوماب 2% (30/1678) 0.3% (5/1708) BCIRG0 06 AC b → Docetaxel + Trastuzumab 2% (20/1068) 0.3% (3/1050) BCIRG0 06 Docetaxel + کربوپلاتین + تراستوزوماب 0.4٪ (4/1056) 0.3٪ (3/1050) میانگین مدت پیگیری برای NSABP B31 و NCCTG N9831 ترکیبی 8.3 سال در بازوی AC → پاکلیتاکسل + تراستوزوماب بود. b آنتراسایکلین (دوکسوروبیسین) و سیکلوفسفامید. c شامل 1 بیمار با کاردیومیوپاتی کشنده و 1 بیمار با مرگ ناگهانی بدون علت مستند. d شامل NYHA II-IV و مرگ قلبی در 12.6 ماه متوسط ​​طول مدت پیگیری در بازوی تراستوزوماب یک ساله است. در HERA (درمان یک ساله تراستوزوماب)، در یک دوره پیگیری متوسط ​​8 ساله، بروز CHF شدید (NYHA III و IV) 0.8٪ و میزان اختلال خفیف علامت دار و بدون علامت بطن چپ 4.6٪ بود. جدول 2: بروز اختلال عملکرد قلبی a در مطالعات سرطان سینه متاستاتیک بروز NYHA I-IV NYHA III-IV رویداد مطالعه تراستوزوماب کنترل تراستوزوماب کنترل H0648g (AC) b اختلال عملکرد قلبی 28% 7% 19% 3% کاراکسل 1%فوق 1% 4% 1% H0649g اختلال عملکرد قلبی c 7% N/A 5% N/A نارسایی احتقانی قلب یا کاهش قابل توجه بدون علامت در LVEF. b آنتراسایکلین (دوکسوروبیسین یا اپی روبیسین) و سیکلوفسفامید. c شامل 1 بیمار مبتلا به کاردیومیوپاتی کشنده است. در BCIRG006، بروز ایسکمی/انفارکتوس قلبی درجه 3/4 NCI-CTC در رژیم های حاوی تراستوزوماب (AC-TH: 0.3٪ (3/1068) و TCH: 0.2٪ (2/1056)) بیشتر از هیچ یک در AC-T بود.

5.2 واکنش‌های انفوزیون واکنش‌های انفوزیون شامل یک مجموعه علائم است که با تب و لرز مشخص می‌شود و در مواردی شامل تهوع، استفراغ، درد (در برخی موارد در محل‌های تومور)، سردرد، سرگیجه، تنگی نفس، افت فشار خون، بثورات پوستی، و آستنی است [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید. در گزارش های پس از بازاریابی، واکنش های انفوزیون جدی و کشنده گزارش شده است. واکنش های شدید شامل برونکواسپاسم، آنافیلاکسی، آنژیوادم، هیپوکسی و افت فشار خون شدید معمولاً در حین یا بلافاصله پس از انفوزیون اولیه گزارش می شود. با این حال، شروع و سیر بالینی متغیر بود، از جمله بدتر شدن پیشرونده، بهبود اولیه و به دنبال آن زوال بالینی، یا تاخیر در رویدادهای پس از انفوزیون با وخامت سریع بالینی. برای رویدادهای کشنده، مرگ طی چند ساعت تا چند روز پس از واکنش جدی انفوزیون رخ داد. انفوزیون Ogivri را در تمام بیمارانی که دچار تنگی نفس، افت فشار خون قابل توجه بالینی می‌شوند و مداخله درمانی انجام شده (که ممکن است شامل اپی نفرین، کورتیکواستروئیدها، دیفن هیدرامین، گشادکننده‌های برونش و اکسیژن باشد) را قطع کنید. بیماران باید تا رفع کامل علائم و نشانه ها مورد ارزیابی و نظارت دقیق قرار گیرند. در تمام بیمارانی که واکنش‌های انفوزیونی شدید دارند، باید به شدت قطع مصرف شود. هیچ داده‌ای در مورد مناسب‌ترین روش شناسایی بیمارانی که ممکن است پس از تجربه واکنش شدید انفوزیون، به‌طور ایمن با محصولات تراستوزوماب درمان شوند، وجود ندارد. قبل از شروع مجدد انفوزیون تراستوزوماب، اکثر بیمارانی که واکنش انفوزیون شدید را تجربه کردند، قبل از مصرف آنتی هیستامین ها و/یا کورتیکواستروئیدها مصرف می کردند. در حالی که برخی از بیماران انفوزیون تراستوزوماب را تحمل می کردند، برخی دیگر علیرغم مصرف قبل از دارو، واکنش های انفوزیون شدید مکرر داشتند.

5.3 مسمومیت جنینی- جنینی محصولات تراستوزوماب در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. در گزارش‌های پس از بازاریابی، استفاده از تراستوزوماب در دوران بارداری منجر به مواردی از الیگوهیدرآمنیوس و توالی الیگوهیدرآمنیوس شد که به صورت هیپوپلازی ریوی، ناهنجاری‌های اسکلتی و مرگ نوزادان ظاهر می‌شد. قبل از شروع Ogivri وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را بررسی کنید. به زنان باردار و زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که قرار گرفتن در معرض Ogivri در طول بارداری یا 7 ماه قبل از لقاح می تواند منجر به آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 7 ماه پس از آخرین دوز Ogivri از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.4 سمیت ریوی استفاده از محصول تراستوزوماب می تواند منجر به مسمومیت جدی و کشنده ریوی شود. مسمومیت ریوی شامل تنگی نفس، پنومونیت بینابینی، ارتشاح ریوی، افیوژن پلور، ادم ریوی غیر کاردیوژنیک، نارسایی ریوی و هیپوکسی، سندرم دیسترس تنفسی حاد و فیبروز ریوی است. چنین رویدادهایی می توانند به عنوان عواقب واکنش های انفوزیون رخ دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به بیماری ریوی ذاتی علامت دار یا با درگیری تومور گسترده در ریه ها که منجر به تنگی نفس در حالت استراحت می شود، به نظر می رسد سمیت شدیدتری دارند.

5.5 تشدید نوتروپنی ناشی از شیمی درمانی در کارآزمایی های بالینی تصادفی شده و کنترل شده، بروز نوتروپنی درجه 3 تا 4 NCI-CTC و نوتروپنی تب دار در بیماران دریافت کننده تراستوزوماب در ترکیب با شیمی درمانی سرکوب کننده میلودرمانی بیشتر از بیمارانی بود که به تنهایی شیمی درمانی دریافت کردند. بروز مرگ عفونی در بین بیمارانی که تراستوزوماب دریافت کردند و بیمارانی که دریافت نکردند مشابه بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: کاردیومیوپاتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] واکنش‌های انفوزیون [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] سمیت جنینی-جنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] سمیت ریوی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی C. نوتروپنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] سرطان کمکی پستان

• شایع ترین عوارض جانبی (≥ 5%) سردرد، اسهال، حالت تهوع و لرز است. (6.1) سرطان سینه متاستاتیک
• شایع ترین عوارض جانبی (≥ 10%) تب، لرز، سردرد، عفونت، نارسایی احتقانی قلب، بی خوابی، سرفه و بثورات پوستی است. (6.1) سرطان متاستاتیک معده
• شایع ترین عوارض جانبی (≥ 10%) عبارتند از نوتروپنی، اسهال، خستگی، کم خونی، استوماتیت، کاهش وزن، عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی، تب، ترومبوسیتوپنی، التهاب مخاطی، نازوفارنژیت و دیسگوزی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Biocon Biologics به شماره 1-833-986-1468 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. شایع‌ترین عوارض جانبی در بیمارانی که محصولات تراستوزوماب را در شرایط کمکی و متاستاتیک سرطان سینه دریافت می‌کنند، تب، تهوع، استفراغ، واکنش‌های تزریقی، اسهال، عفونت‌ها، افزایش سرفه، سردرد، خستگی، تنگی نفس، بثورات پوستی، نوتروپنی، کم‌خونی و میالژی است. عوارض جانبی که نیاز به قطع یا قطع درمان با محصول تراستوزوماب دارند عبارتند از CHF، کاهش قابل توجه در عملکرد قلب بطن چپ، واکنش‌های شدید انفوزیون، و سمیت ریوی [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.5)]. در شرایط متاستاتیک سرطان معده، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥ 10٪) که در بازوی تراستوزوماب در مقایسه با گروه شیمی درمانی به تنهایی افزایش یافته بود (≥ 5٪ تفاوت) عبارت بودند از نوتروپنی، اسهال، خستگی، کم خونی، استوماتیت، کاهش وزن، التهاب دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت‌های تنفسی فوقانی، عفونت‌های تنفسی فوقانی، عفونت‌های تنفسی فوقانی، عفونت‌های تنفسی فوقانی، عفونت‌های تب‌دار، اسهال. و دیسگوزی شایع ترین واکنش های جانبی که منجر به قطع درمان در بازوی حاوی تراستوزوماب در غیاب پیشرفت بیماری شد، عفونت، اسهال و نوتروپنی تب دار بود. سرطان سینه کمکی اطلاعات زیر، قرار گرفتن در معرض درمان یک ساله تراستوزوماب را در سه مطالعه تصادفی شده، برچسب باز، NSABP B31، NCCTG N9831، و HERA، با (n = 3678) یا بدون (n = 3363) تراستوزوماب در درمان کمکی سرطان پستان منعکس می کند. HERA جدول 3 قرار گرفتن در معرض تراستوزوماب را در 1678 بیمار در HERA منعکس می کند. میانگین مدت درمان 51 هفته و تعداد متوسط ​​انفوزیون ها 18 بود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. جدول 3: عوارض جانبی (> 1%) در HERA (همه درجات) a عوارض جانبی تراستوزوماب (1678 = n) % مشاهده (1708 = n) % سردرد سیستم عصبی 10 3 پارستزی 2 0.6 آرترالژی اسکلتی عضلانی 8 32 درد ناحیه کمر اسپاسم عضلانی 3 0.2 عفونت نازوفارنژیت 8 3 عفونت ادراری 3 0.8 اسهال گوارشی 7 1 تهوع 6 1 استفراغ 3.5 0.6 یبوست 2 1 سوء هاضمه 2 0.5 درد فوقانی شکم 2 1 پیرکسی عمومی 6 0.4 ادم محیطی 5 2 لرز 5 0 آستنی 4.5 2 بیماری شبه آنفولانزا 2 0.2 تنفسی سرفه مدیاستن قفسه سینه 5 2 آنفولانزا 4 R322 RH 0.5 0.4 درد حلق و حلق 2 0.5 سینوزیت 2 0.3 اپیستاکسی 2 0.06 فشار خون قلبی 4 2 سرگیجه 4 2 کسر دفعی کاهش یافته 3.5 0.6 تپش قلب 3 0.7 آریتمی قلبی b 3 1 نارسایی قلبی (احتقانی) 2 0.3 بثورات پوستی و بافت زیر جلدی 4 0.6 اختلالات ناخن 2 0 خارش 2 0.6 a بروز عوارض جانبی درجه 3 یا بالاتر کمتر از 1% در هر دو بازو برای هر ترم ذکر شده بود. b ترم گروه بندی سطح بالاتر. عوارض جانبی مرتبط بالینی در کمتر از 1% از بیمارانی که تراستوزوماب را در HERA دریافت کردند شامل حساسیت بیش از حد (0.6%)، نارسایی قلبی (0.5%)، اختلال قلبی (0.3%)، پنومونیت بینابینی (0.2%)، فشار خون ریوی (0.2%)، اختلالات بطنی (0.3%)، مرگ و میر (0.2%)، سوئیمیت تیروئید (0.06%). درمان کمکی سرطان سینه با تراستوزوماب بیش از یک سال تمدید درمان کمکی بیش از یک سال توصیه نمی شود [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. در HERA، مقایسه تراستوزوماب هر 3 هفته یک بار به مدت دو سال در مقابل یک سال انجام شد. میزان اختلال عملکرد قلب بدون علامت در تراستوزوماب 2 ساله در مقایسه با بازوی درمان تراستوزوماب 1 ساله افزایش یافته بود (به ترتیب 8.1٪ در مقابل 4.6٪). تعداد بیشتری از بیماران حداقل یک واکنش جانبی درجه 3 یا بالاتر را در بازوی درمان 2 ساله تراستوزوماب (20.4%) در مقایسه با بازوی درمان یک ساله تراستوزوماب (16.3%) تجربه کردند. NSABP B31 و NCCTG N9831 داده های ایمنی از NSABP B31 و NCCTG N9831 از 3655 بیمار، که 2000 نفر از آنها تراستوزوماب دریافت کردند، به دست آمد. میانگین مدت درمان 51 هفته بود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. در NSABP B31، تنها عوارض جانبی درجه 3 تا 5، عوارض درجه 2 مرتبط با درمان، و تنگی نفس درجه 2 تا 5 در طول و تا 3 ماه پس از درمان مشخص شده بر اساس پروتکل جمع‌آوری شد. عوارض جانبی غیرقلبی زیر درجه 2 تا 5 با بروز حداقل 2 درصد بیشتر در بین بیماران دریافت کننده تراستوزوماب به همراه شیمی درمانی در مقایسه با شیمی درمانی به تنهایی رخ داده است: خستگی (29.5٪ در مقابل 22.4٪)، عفونت (24.0٪ در مقابل 12.8٪)، گرگرفتگی (17.1٪ در مقابل 15٪)، کم خونی (12.3٪ در مقابل 6.7٪)، تنگی نفس (11.8٪ در مقابل 4.6٪)، بثورات پوستی در برابر 7.9٪ (10.9٪ در مقابل پوسته پوسته شدن پوست). (10.5% در مقابل 8.4%)، نوتروپنی (6.4% در مقابل 4.3%)، سردرد (6.2% در مقابل 3.8%)، درد (5.5% در مقابل 3%)، ادم (4.7% در مقابل 2.7%) و بی خوابی (4.3% در مقابل 1.5%). اکثر این حوادث از نظر شدت درجه 2 بودند. در NCCTG N9831، جمع‌آوری داده‌ها به واکنش‌های جانبی مرتبط با درمان منتسب به محقق زیر محدود شد: سمیت های هماتولوژیک درجه 4 و 5 NCI-CTC، سمیت های غیر هماتولوژیک درجه 3 تا 5، سمیت های درجه 2 تا 5 انتخاب شده مرتبط با تاکسان ها (میالژی، آرترالژی، تغییرات ناخن، نوروپاتی حرکتی، و نوروپاتی حسی) و درجه 1 تا 5 سمیت های قلبی عروقی در حین درمان و یا بروز سمیت های شیمیایی قلبی یا رخ می دهد. عوارض جانبی غیرقلبی زیر درجه 2 تا 5 با بروز حداقل 2 درصد بیشتر در بین بیماران دریافت کننده تراستوزوماب به همراه شیمی درمانی در مقایسه با شیمی درمانی به تنهایی رخ داده است: آرترالژی (2/12 درصد در مقابل 1/9 درصد)، تغییرات ناخن (5/11 درصد در مقابل 8/6 درصد)، تنگی نفس 4/2 درصد، تنگی نفس (2/0 درصد) و 2/4 درصد آرترالژی. (2.2٪ در مقابل 0٪). اکثر این حوادث از نظر شدت درجه 2 بودند. BCIRG006 داده های ایمنی BCIRG006 منعکس کننده قرار گرفتن در معرض تراستوزوماب به عنوان بخشی از رژیم درمان کمکی از 2124 بیمار است که حداقل یک دوز از درمان مطالعه را دریافت کرده اند [AC-TH: n = 1068. TCH: n = 1056]. میانگین کلی مدت درمان 54 هفته در هر دو گروه AC-TH و TCH بود. تعداد متوسط ​​انفوزیون ها در بازوی AC-TH 26 و در بازوی TCH 30 بود، از جمله انفوزیون های هفتگی در مرحله شیمی درمانی و دوز هر سه هفته یک بار در دوره تک درمانی [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. در BCIRG006، مشخصات سمیت مشابه با آنچه در NSABP B31، NCCTG N9831، و HERA گزارش شده بود، به استثنای بروز کمتر CHF در بازوی TCH بود. مطالعات سرطان سینه متاستاتیک ایمنی تراستوزوماب در یک مطالعه تصادفی شده با برچسب باز (H0648g) شیمی درمانی با (n = 235) یا بدون (n = 234) تراستوزوماب داخل وریدی در بیماران مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک و در یک مطالعه تک بازویی (H0649g) مورد ارزیابی قرار گرفت. در بیماران مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک (n=222) [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیماران دوز اولیه 4 mg/kg تراستوزوماب و سپس mg/kg 2 در هفته دریافت کردند. در H0648g، 58 درصد از بیماران تراستوزوماب را برای 6 ماه ≥ و 9 درصد تراستوزوماب را 12 ماه ≥ دریافت کردند. در H0649g، 31٪ از بیماران تراستوزوماب را برای 6 ماه ≥ و 16٪ تراستوزوماب را برای 12 ماه بیشتر دریافت کردند. جدول 4 عوارض جانبی (≥ 5%) را در بیماران H0648g و H0649g نشان می دهد. جدول 4: واکنش های نامطلوب³ (5%) در بازوهای تراستوزوماب در H0648g و H0649g تراستوزوماب a n = 352 % تراستوزوماب + پاکلی تاکسل n = 91 % پاکلیتاکسل n = 95 % تراستوزوماب + AC b n = 143 %6 عمومی = 1 %3 در AC 62 57 42 آستنیا 42 62 57 54 55 تب 36 49 23 56 34 لرز 32 41 4 35 11 سردرد 26 36 28 44 31 درد شکم 22 34 28 23 23 23 23 عفونت 20 47 27 47 31 آنفولانزا سندرم 10 12 5 12 6 آسیب تصادفی 6 13 3 9 4 واکنش آلرژیک 3 8 2 4 2 تهوع گوارشی 33 51 9 76 77 اسهال 25 45 29 45 26 استفراغ 45 26 استفراغ 24 23 7 16 31 26 تهوع و استفراغ 8 14 11 18 9 سرفه تنفسی افزایش یافته 26 41 22 43 29 تنگی نفس 22 27 26 42 25 رینیت 14 22 5 22 16 فارنژیت 14 12 22 43 29 13 6 راش پوستی 18 38 18 27 17 هرپس سیمپلکس 2 12 3 7 9 آکنه 2 11 3 3 < 1 بی خوابی عصبی 14 25 13 29 15 سرگیجه 13 22 24 24 18 پارستزی 9 48 39 17 11 افسردگی 6 12 23 1213 2 2 نوروپاتی 1 13 5 4 4 ادم محیطی متابولیک 10 22 20 20 17 ادم 8 10 8 11 5 نارسایی احتقانی قلب قلبی عروقی 7 11 1 28 7 تاکی کاردی 5 12 4 10 45: واکنش‌های نامطلوب (> 5%) در بازوهای تراستوزوماب در H0648g و H0649g (ادامه) Trastuzumab a n = 352 % Trastuzumab + Paclitaxel n = 91 % Paclitaxel n = 95 % Trastuzumab + AC43n %3Muskeal n = درد استخوان 7 24 18 7 7 آرترالژی 6 37 21 8 9 عفونت ادراری تناسلی 5 18 14 13 7 کم خونی خونی و لنفاوی 4 14 9 36 26 لکوپنی 3 24 17 52 34 a منفرد از 4 مطالعه شامل 213 بیمار از H0649g بودند. b آنتراسایکلین (دوکسوروبیسین یا اپی روبیسین) و سیکلوفسفامید. سرطان معده متاستاتیک ایمنی تراستوزوماب در بیمارانی که قبلاً برای آدنوکارسینوم متاستاتیک معده یا محل اتصال معده به مری تحت درمان قرار نگرفته بودند در یک کارآزمایی با برچسب باز و چند مرکزی (ToGA) ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. بیماران (1:1) برای دریافت تراستوزوماب در ترکیب با سیس پلاتین و فلوروپیریمیدین (FC+H) (294=n) یا شیمی درمانی به تنهایی (FC) (290=n) تصادفی شدند. 21 روز تا پیشرفت بیماری سیس پلاتین با دوز 80 میلی گرم بر متر مربع در روز اول و فلوروپیریمیدین به صورت کپسیتابین 1000 میلی گرم بر متر مربع به صورت خوراکی دو بار در روز در روزهای 1 تا 14 یا 5-فلورواوراسیل 800 میلی گرم بر متر مربع در روز به عنوان یک تزریق داخل وریدی 5 روز در روز به صورت روزانه 6 تزریق داخل وریدی در روز تجویز شد. چرخه های 21 روزه میانگین مدت درمان تراستوزوماب 21 هفته و میانگین تعداد انفوزیون تراستوزوماب تجویز شده 8 بود. جدول 5: واکنش‌های نامطلوب (همه درجات > 5% یا درجه 3-4 > 1% بین بازوها) در ToGA واکنش‌های نامطلوب تراستوزوماب + FC (N = 294) % FC (N = 290) % همه درجات درجات 3 تا 4 همه درجات درجات 3 تا 4 بررسی‌ها 24 6 کم خونی 28 12 21 10 ترومبوسیتوپنی 16 5 11 3 اختلالات خونی و سیستم لنفاوی نوتروپنی تب - 5 - 3 اختلالات گوارشی اسهال 37 9 28 4 استوماتیت 24 1 15 2 دیسفاژی 6 2 3 < 1 خستگی عمومی 35 4 28 2 تب 18 1 12 0 التهاب مخاطی 13 2 6 1 لرز 8 < 1 0 0 متابولیسم 1 23 متابولیسم و تضعیف 23 عفونت ها و آلودگی ها عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی 19 0 10 0 نازوفارنژیت 13 0 6 0 اختلالات کلیوی و ادراری نارسایی و اختلال کلیه 18 3 15 2 اختلالات سیستم عصبی دیسگوزی 10 0 5 0 زیربخش های زیر جزئیات بیشتری را در مورد واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی سرطان سینه کمکی، سرطان متاستاتیک سینه، سرطان متاستاتیک معده، یا تجربه پس از بازاریابی ارائه می دهد. کاردیومیوپاتی اندازه گیری سریال عملکرد قلب (LVEF) در کارآزمایی های بالینی در درمان کمکی سرطان پستان به دست آمد. در HERA، میانگین طول مدت پیگیری 12.6 ماه بود (12.4 ماه در بازوی مشاهده، 12.6 ماه در بازوی تراستوزوماب 1 ساله). و در NSABP B31 و NCCTG N9831، 7.9 سال در بازوی AC-T، 8.3 سال در بازوی AC-TH. پس از شروع درمان با تراستوزوماب، بروز اختلال عملکرد میوکارد محدود کننده دوز با شروع جدید در بین بیماران دریافت کننده تراستوزوماب و پاکلیتاکسل در مقایسه با بیمارانی که پاکلیتاکسل به تنهایی در NSABP B31 و NCCTG N9831 دریافت می کردند، و در بیمارانی که یکساله تراستوزوماب را دریافت می کردند، بیشتر بود. 1 و 2). بروز اختلال عملکرد قلبی با شروع جدید، همانطور که توسط LVEF اندازه گیری شد، در مقایسه با تجزیه و تحلیل انجام شده در یک پیگیری متوسط ​​2.0 سال در بازوی AC-TH مشابه باقی ماند. این تجزیه و تحلیل شواهدی از برگشت پذیری اختلال عملکرد بطن چپ را نشان داد، به طوری که 64.5٪ از بیمارانی که CHF علامتی را در گروه AC-TH تجربه کردند، در آخرین پیگیری بدون علامت بودند و 90.3٪ بهبودی کامل یا نسبی LVEF داشتند. جدول 6: اختلال عملکرد میوکارد (توسط LVEF) در NSABP B31، NCCTG N9831، HERA و BCIRG006 یک مطالعه و LVEF بازو <50٪ و کاهش از سطح پایه LVEF کاهش LVEF <50٪ ≥ 10٪ کاهش ≥ 16٪ ≥ و کاهش ≥ 16٪ 20% NSABP B31 & NCCTG b,c AC → TH (n = 1856) 23.1% (428) 18.5% (344) 11.2% (208) 37.9% (703) 8.9% (166) AC 1.7% (7.7%) 1 T (7.7%) (82) 3.0٪ (35) 22.1٪ (259) 3.4٪ (40) HERA d Trastuzumab (n = 1678) 8.6% (144) 7.0% (118) 3.8% (64) 22.4% (376) 3.5% (59) مشاهده (n = 1708) 2.7% (46) 2.0% (35) 1.21% (20) 1.2% (20) BCIRG006 e TCH (n = 1056) 8.5% (90) 5.9% (62) 3.3% (35) 34.5% (364) 6.3% (67) AC → TH (n = 1068) 17% (182) 14.3% (4.3%) 14.3% (4.3%) 13.3% (473) 13.2% (141) AC → T (n = 1050) 9.5% (100) 6.6% (69) 3.3% (35) 34% (357) 5.5% (58) a برای NSABP B31، NCCTG N9831، و HERA، رویدادها از ابتدای درمان با تراستوزوماب شمارش می‌شوند. برای BCIRG006، رویدادها از تاریخ تصادفی‌سازی شمارش می‌شوند. b رژیم های NSABP B31 و NCCTG N9831: دوکسوروبیسین و سیکلوفسفامید به دنبال پاکلیتاکسل (AC → T) یا پاکلیتاکسل به علاوه تراستوزوماب (AC → TH). c میانگین مدت پیگیری برای NSABP B31 و NCCTG N9831 ترکیبی 8.3 سال در بازوی AC → TH بود. d میانگین مدت پیگیری 12.6 ماه در بازوی درمان تراستوزوماب یک ساله. e رژیم های BCIRG006: دوکسوروبیسین و سیکلوفسفامید و به دنبال آن دوستاکسل (AC → T) یا دوستاکسل به همراه تراستوزوماب (AC → TH). دوستاکسل و کربوپلاتین به علاوه تراستوزوماب (TCH). شکل 1 NSABP B31 و NCCTG N9831: بروز تجمعی زمان تا اولین کاهش LVEF ≥ 10 درصد از پایه و به زیر 50 درصد با مرگ به عنوان یک رویداد خطر رقابتی زمان 0 شروع درمان با پاکلیتاکسل یا تراستوزوماب + پاکلی تاکسل است. شکل 2 HERA: وقوع تجمعی زمان تا اولین کاهش LVEF ≥ 10 درصد از سطح پایه و به زیر 50٪ با مرگ به عنوان یک ریسک رقابتی زمان رویداد 0 تاریخ تصادفی سازی است. شکل 3 BCIRG006: وقوع تجمعی زمان تا اولین کاهش LVEF ≥ 10 درصد از پایه و به زیر 50 درصد با مرگ به عنوان ریسک رقابتی زمان رویداد 0 تاریخ تصادفی سازی است. بروز نارسایی احتقانی قلب در میان بیماران در کارآزمایی‌های متاستاتیک سرطان سینه از نظر شدت با استفاده از سیستم طبقه‌بندی انجمن قلب نیویورک (I-IV، که در آن IV شدیدترین سطح نارسایی قلبی است) طبقه‌بندی شد (جدول 2 را ببینید). در کارآزمایی‌های متاستاتیک سرطان پستان، احتمال اختلال عملکرد قلبی در بیمارانی که تراستوزوماب را همزمان با آنتراسایکلین‌ها دریافت کردند، بالاترین میزان بود. در ToGA، 5٪ از بیماران در بازوی تراستوزوماب به همراه شیمی درمانی در مقایسه با 1.1٪ از بیماران در بازوی شیمی درمانی به تنهایی دارای مقدار LVEF زیر 50٪ با کاهش مطلق ≥ 10٪ در LVEF نسبت به مقادیر قبل از درمان بودند. واکنش‌های انفوزیون در طول اولین انفوزیون تراستوزوماب، علائم شایع‌ترین گزارش‌شده لرز و تب بود که تقریباً در 40٪ از بیماران در کارآزمایی‌های بالینی رخ داد. علائم با استامینوفن، دیفن هیدرامین، و مپریدین (با یا بدون کاهش در میزان تزریق تراستوزوماب) درمان شدند. قطع دائم تراستوزوماب برای واکنش های انفوزیونی در کمتر از 1 درصد بیماران مورد نیاز بود. سایر علائم و/یا علائم ممکن است شامل تهوع، استفراغ، درد (در برخی موارد در محل‌های تومور)، تشنج، سردرد، سرگیجه، تنگی نفس، افت فشار خون، افزایش فشار خون، بثورات پوستی و استنی باشد. واکنش های انفوزیون در 21% و 35% بیماران رخ داد و در 1.4% و 9% بیماران به ترتیب در تزریق دوم یا بعدی تراستوزوماب که به صورت تک درمانی یا همراه با شیمی درمانی تجویز شد، شدید بود. در شرایط پس از بازاریابی، واکنش های شدید انفوزیون، از جمله حساسیت، آنافیلاکسی و آنژیوادم گزارش شده است. کم خونی در کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده، بروز کلی کم‌خونی (30 درصد در مقابل 21 درصد [H0648g])، کم‌خونی NCI-CTC درجه 2 تا 5 انتخاب شده (12.3 درصد در مقابل 6.7 درصد [NSABP B31])، و کم‌خونی نیاز به تزریق خون در بیماران NCCT 3.0 درصد افزایش یافت (0.1 درصد). بیمارانی که تراستوزوماب و شیمی درمانی دریافت می کنند در مقایسه با افرادی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کنند. پس از تجویز تراستوزوماب به عنوان یک دارو (H0649g)، بروز کم خونی درجه 3 NCI-CTC کمتر از 1٪ بود. در ToGA (سرطان متاستاتیک معده)، در بازوی حاوی تراستوزوماب در مقایسه با بازوی شیمی درمانی به تنهایی، بروز کلی کم خونی 28٪ در مقایسه با 21٪ و کم خونی درجه 3/4 NCICTC 12.2٪ در مقایسه با 10.3٪ بود. نوتروپنی در کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده در محیط کمکی، بروز نوتروپنی درجه 4 تا 5 NCI-CTC انتخابی (1.7% در مقابل 0.8% [NCCTG N9831]) و نوتروپنی درجه 2 تا 5 منتخب (6.4% در مقابل 3 بیماران دریافت کننده BNSAB4) افزایش یافت. تراستوزوماب و شیمی درمانی در مقایسه با افرادی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کنند. در یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده در بیماران مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک، بروز نوتروپنی درجه 3/4 NCI-CTC (32 درصد در مقابل 22 درصد) و نوتروپنی تب‌دار (23 درصد در مقابل 17 درصد) در بیمارانی که به‌صورت تصادفی به تراستوزوماب در ترکیب با شیمی‌درمانی با شیمی‌درمانی به تنهایی با میلوتراپی تقسیم شدند، افزایش یافت. در ToGA (سرطان متاستاتیک معده) در بازوی حاوی تراستوزوماب در مقایسه با بازوی شیمی درمانی به تنهایی، بروز نوتروپنی درجه 3/4 NCI-CTC 36.8٪ در مقایسه با 28.9٪ بود. نوتروپنی تب 5.1٪ در مقایسه با 2.8٪. عفونت موارد کلی عفونت (46٪ در مقابل 30٪ [H0648g])، عفونت انتخابی NCI-CTC درجه 2 تا 5/نوتروپنی تب (24.3٪ در مقابل. 13.4٪ [NSABP B31]) و از عفونت/نوتروپنی تب دار درجه 3 تا 5 (2.9٪ در مقابل 1.4٪) [NCCTG N9831]) در بیماران دریافت کننده تراستوزوماب و شیمی درمانی در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند، بیشتر بود. شایع ترین محل عفونت در محیط کمکی، دستگاه تنفسی فوقانی، پوست و مجاری ادراری را شامل می شود. در BCIRG006، بروز کلی عفونت با افزودن تراستوزوماب به AC-T بیشتر بود اما نه به TCH [44٪ (AC-TH)، 37٪ (TCH)، 38٪ (AC-T)]. بروز عفونت NCI-CTC درجه 3 تا 4 مشابه [25٪ (AC-TH)، 21٪ (TCH)، 23٪ (AC-T)] در سه بازو بود. در یک کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده در درمان سرطان سینه متاستاتیک، بروز نوتروپنی تب‌دار گزارش‌شده در بیمارانی که تراستوزوماب را همراه با شیمی‌درمانی سرکوب‌کننده میلودرمانی دریافت می‌کردند، در مقایسه با شیمی‌درمانی به تنهایی، بیشتر بود (23٪ در مقابل 17٪). سرطان پستان کمکی مسمومیت ریوی در میان زنانی که درمان کمکی برای سرطان پستان دریافت می‌کنند، بروز سمیت ریوی درجه 2 تا 5 NCI-CTC انتخاب شده (14.3% در مقابل 5.4% [NSABP B31]) و NCI-CTC درجه 3 تا 5 مسمومیت ریوی ریوی گزارش شده است. (3.4 درصد در مقابل 0.9٪ [NCCTG N9831]) در بیماران دریافت کننده تراستوزوماب و شیمی درمانی در مقایسه با شیمی درمانی به تنهایی بیشتر بود. شایع ترین سمیت ریوی، تنگی نفس بود (NCI-CTC درجه 2 تا 5: 11.8٪ در مقابل 4.6٪ [NSABP B31]؛ NCI-CTC درجه 2 تا 5: 2.4٪ در مقابل 0.2٪ [NCCTG N9831]). پنومونیت/ ارتشاح ریوی در 0.7٪ از بیمارانی که تراستوزوماب دریافت می کردند در مقایسه با 0.3٪ از بیمارانی که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کردند، رخ داد. نارسایی تنفسی کشنده در 3 بیمار دریافت کننده تراستوزوماب رخ داد که یکی از آنها جزء نارسایی سیستم چند عضوی بود، در مقایسه با 1 بیمار که به تنهایی شیمی درمانی دریافت می کرد. در HERA، 4 مورد پنومونیت بینابینی در بازوی درمان تراستوزوماب یک ساله در مقایسه با هیچ موردی در بازوی مشاهده در یک دوره پیگیری متوسط ​​12.6 ماه وجود داشت. سرطان سینه متاستاتیک در میان زنانی که تراستوزوماب را برای درمان سرطان متاستاتیک پستان دریافت می کردند، بروز سمیت ریوی نیز افزایش یافت. عوارض جانبی ریوی در تجربه پس از بازاریابی به عنوان بخشی از مجموعه علائم واکنش های انفوزیون گزارش شده است. وقایع ریوی شامل برونکواسپاسم، هیپوکسی، تنگی نفس، ارتشاح ریوی، افیوژن پلور، ادم ریوی غیر کاردیوژنیک و سندرم دیسترس تنفسی حاد است. برای توضیحات مفصل، به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید. ترومبوز/آمبولی در 4 کارآزمایی بالینی تصادفی شده و کنترل شده، بروز عوارض جانبی ترومبوتیک در بیماران دریافت کننده تراستوزوماب و شیمی درمانی در مقایسه با شیمی درمانی به تنهایی در سه مطالعه (2.6% در مقابل 1.5% [NSABP B31]، 2.5% و 3.7% در مقابل BC20% و 6% بیشتر بود. 0٪ [H0648g]). اسهال در بین زنانی که درمان کمکی برای سرطان پستان دریافت می‌کنند، بروز اسهال NCI-CTC درجه 2 تا 5 (6.7% در مقابل 5.4% [NSABP B31]) و اسهال NCI-CTC درجه 3 تا 5 (2.2% در مقابل 0% از NCTar1de13) و 9% [NCTRa43] (7% در مقابل 1% [HERA; درمان یک ساله تراستوزوماب در 12.6 ماه متوسط ​​مدت پیگیری]) در بیماران دریافت کننده تراستوزوماب در مقایسه با گروه شاهد بیشتر بود. در BCIRG006، بروز اسهال درجه 3 تا 4 بیشتر بود [5.7٪ AC-TH، 5.5٪ TCH در مقابل 3.0٪ AC-T] و درجه 1 تا 4 بیشتر بود [51٪ AC-TH، 63٪ TCH در مقابل 43٪ در زنان دریافت کننده AC-T] ab. از بیمارانی که تراستوزوماب را به عنوان یک داروی منفرد برای درمان سرطان متاستاتیک پستان دریافت می کردند، 25 درصد اسهال را تجربه کردند. افزایش بروز اسهال در بیمارانی که تراستوزوماب را همراه با شیمی درمانی برای درمان سرطان متاستاتیک پستان دریافت می کردند، مشاهده شد. مسمومیت کلیوی در ToGA (سرطان متاستاتیک معده) در بازوی حاوی تراستوزوماب در مقایسه با بازوی شیمی درمانی به تنهایی، بروز نارسایی کلیوی 18٪ در مقایسه با 14.5٪ بود. نارسایی شدید کلیوی (درجه 3/4) در بازوی حاوی تراستوزوماب 2.7٪ در مقایسه با 1.7٪ در بازوی فقط شیمی درمانی بود. قطع درمان برای نارسایی/نارسایی کلیوی 2% در بازوی حاوی تراستوزوماب و 0.3% در بازوی فقط شیمی درمانی بود. در شرایط پس از بازاریابی، موارد نادری از سندرم نفروتیک با شواهد پاتولوژیک گلومرولوپاتی گزارش شده است. زمان شروع درمان از 4 ماه تا تقریبا 18 ماه از شروع درمان با تراستوزوماب متغیر بود. یافته های پاتولوژیک شامل گلومرولونفریت غشایی، گلومرولواسکلروز کانونی و گلومرولونفریت فیبریلاری بود. عوارض شامل اضافه بار حجمی و نارسایی احتقانی قلب بود.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید محصولات تراستوزوماب شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. واکنش انفوزیون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] توالی الیگوهیدرآمنیوس یا الیگوهیدرآمنیوس، از جمله هیپوپلازی ریوی، ناهنجاری های اسکلتی، و مرگ نوزادی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] گلومرولوپاتی سندرم لیز (TLS): مواردی از TLS احتمالی در بیماران تحت درمان با محصولات تراستوزوماب گزارش شده است. بیمارانی که بار تومور قابل توجهی دارند (مثلاً متاستازهای حجیم) ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند. بیماران ممکن است با هیپراوریسمی، هیپرفسفاتمی و نارسایی حاد کلیه که ممکن است نشان دهنده TLS احتمالی باشد، مراجعه کنند. ارائه دهندگان باید نظارت و/یا درمان اضافی را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است در نظر بگیرند.

زنان و مردان با پتانسیل باروری: وضعیت بارداری زنان را قبل از شروع Ogivri بررسی کنید (8.3). *بیوسیملار به این معنی است که محصول بیولوژیکی بر اساس داده‌هایی تأیید شده است که نشان می‌دهد بسیار شبیه به یک محصول بیولوژیکی مورد تأیید FDA است که به عنوان محصول مرجع شناخته می‌شود، و هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری بین محصول بیوسیملار و محصول مرجع وجود ندارد. شباهت زیستی Ogivri برای شرایط یا شرایط استفاده نشان داده شده است (به عنوان مثال. نشانه(ها)، رژیم(های) دوز، قدرت(ها)، فرم(های) دوز، و راه(های) تجویز که در اطلاعات کامل تجویز شرح داده شده است.

8.1 خلاصه خطر بارداری محصولات تراستوزوماب در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب به جنین شود. در گزارش‌های پس از بازاریابی و مقالات منتشر شده، استفاده از محصولات تراستوزوماب در دوران بارداری منجر به مواردی از الیگوهیدرآمنیوس و توالی الیگوهیدرآمنیوس شد که به صورت هیپوپلازی ریوی، ناهنجاری‌های اسکلتی و مرگ نوزادان تظاهر می‌کرد [به داده‌ها مراجعه کنید]. بیمار را از خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. اگر یک محصول تراستوزوماب در یک زن باردار استفاده شود یا اگر بیمار طی 7 ماه پس از آخرین دوز فرآورده تراستوزوماب باردار شود، ملاحظات بالینی وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزاد زنانی را که در دوران بارداری یا 7 ماه قبل از بارداری Ogivri دریافت کرده‌اند از نظر الیگوهیدرآمنیوس نظارت کنید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، آزمایشات جنین/نوزادی را انجام دهید که برای سن حاملگی مناسب و مطابق با استانداردهای مراقبت جامعه باشد. داده های انسانی داده ها در گزارش های پس از بازاریابی و ادبیات منتشر شده، استفاده از محصولات تراستوزوماب در دوران بارداری منجر به موارد الیگوهیدرآمنیوس و توالی الیگوهیدرآمنیوس شد. تظاهرات جنینی شامل هیپوپلازی ریوی، ناهنجاری های اسکلتی و مرگ نوزاد بود. این گزارش‌های موردی، اولیگوهیدرآمنیوس را در زنان بارداری که تراستوزوماب را به تنهایی یا همراه با شیمی‌درمانی دریافت کرده‌اند، توصیف می‌کند. در بیشتر موارد گزارش شده، پس از قطع تراستوزوماب، شاخص مایع آمنیوتیک افزایش یافت. در موارد گزارش شده که درمان با تراستوزوماب پس از بهبود شاخص آمنیوتیک از سر گرفته شد، الیگوهیدرآمنیوس عود کرد. داده های حیوانی در مطالعاتی که تراستوزوماب به میمون های باردار Cynomolgus در طول دوره اندام زایی در دوزهای حداکثر 25 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در هفته (تا 25 برابر دوز توصیه شده هفتگی 2 میلی گرم بر کیلوگرم برای انسان) تجویز شد، تراستوزوماب از سد جفتی در اوایل (روزهای 20 تا 20 بارداری) عبور کرد. تا 150) مراحل بارداری. غلظت حاصل از تراستوزوماب در سرم جنین و مایع آمنیوتیک به ترتیب تقریباً 33 و 25 درصد از غلظت‌های موجود در سرم مادر بود، اما با اثرات نامطلوب رشدی مرتبط نبود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود فرآورده های تراستوزوماب در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. داده های منتشر شده نشان می دهد که IgG انسان در شیر انسان وجود دارد اما به مقدار قابل توجهی وارد گردش خون نوزادان و نوزادان نمی شود. تراستوزوماب در شیر میمون های سینومولگوس شیرده وجود داشت اما با سمیت نوزادی مرتبط نبود (به داده ها مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر را همراه با نیاز بالینی مادر به درمان Ogivri و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از Ogivri یا بیماری زمینه ای مادر در نظر بگیرید. این ملاحظات باید دوره شستشوی محصول تراستوزوماب 7 ماهه را نیز در نظر بگیرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داده‌ها در میمون‌های سینومولگوس شیرده، تراستوزوماب در شیر مادر در حدود 0.3 درصد غلظت سرمی مادر پس از دوزهای 25 میلی‌گرم/کیلوگرم دو بار در هفته (25 برابر دوز mg/kg دوز توصیه‌شده در هفته انسان) قبل از (شروع روز 120 بارداری) و پس از زایمان (تا روز 28 پس از زایمان) در شیر مادر وجود داشت. میمون‌های شیرخوار با سطوح سرمی قابل تشخیص تراستوزوماب هیچ اثر نامطلوبی بر رشد یا تکامل از تولد تا یک ماهگی نشان ندادند.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری در زنان و مردان قبل از شروع Ogivri وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را بررسی کنید. پیشگیری از بارداری زنان محصولات تراستوزوماب می تواند باعث آسیب جنین و جنین در دوران بارداری شود. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با Ogivri و به مدت 7 ماه پس از آخرین دوز Ogivri از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی Ogivri در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده از سالمندان تراستوزوماب به 386 بیمار 65 سال یا بیشتر (253 در درمان کمکی و 133 در محیط های درمان سرطان سینه متاستاتیک) تجویز شده است. خطر اختلال عملکرد قلب در بیماران سالمند در مقایسه با بیماران جوان‌تر در بیمارانی که درمان بیماری متاستاتیک در مطالعات H0648g و H0649g یا درمان کمکی در مطالعات NSABP B31 و NCCTG N9831 دریافت می‌کنند، افزایش یافته است. محدودیت‌ها در جمع‌آوری داده‌ها و تفاوت‌ها در طراحی مطالعه 4 مطالعه تراستوزوماب در درمان کمکی سرطان پستان مانع از تعیین اینکه آیا مشخصات سمیت تراستوزوماب در بیماران مسن‌تر با بیماران جوان‌تر متفاوت است یا خیر. تجربه بالینی گزارش‌شده برای تعیین اینکه آیا بهبود اثربخشی (ORR، TTP، OS، DFS) درمان تراستوزوماب در بیماران مسن‌تر با آنچه در بیماران کمتر از 65 سال برای بیماری متاستاتیک و درمان کمکی مشاهده می‌شود، کافی نیست. در ToGA (سرطان متاستاتیک معده)، از 294 بیمار تحت درمان با تراستوزوماب، 108 (37٪) 65 سال یا بیشتر سن داشتند، در حالی که 13 (4.4٪) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی مشاهده نشد.

12.1 مکانیسم عمل پروتوآنکوژن HER2 (یا c-erbB2) یک پروتئین گیرنده غشایی 185 کیلو دالتون را کد می کند که از نظر ساختاری به گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی مرتبط است. نشان داده شده است که محصولات تراستوزوماب، هم در آزمایش‌های آزمایشگاهی و هم در حیوانات، از تکثیر سلول‌های تومور انسانی که HER2 را بیش از حد بیان می‌کنند، جلوگیری می‌کند. محصولات تراستوزوماب واسطه های سمیت سلولی وابسته به آنتی بادی (ADCC) هستند. در شرایط آزمایشگاهی، نشان داده شده است که ADCC با واسطه محصول تراستوزوماب در مقایسه با سلول‌های سرطانی که HER2 را بیش از حد بیان نمی‌کنند، ترجیحاً روی سلول‌های سرطانی دارای بیان بیش از حد HER2 اعمال می‌شود.

12.2 فارماکودینامیک روابط مواجهه و پاسخ محصول تراستوزوماب و دوره زمانی پاسخ های فارماکودینامیک به طور کامل مشخص نشده است. الکتروفیزیولوژی قلب اثرات تراستوزوماب بر نقاط پایانی الکتروکاردیوگرافی (ECG)، از جمله مدت فاصله QTc، در بیماران مبتلا به تومورهای جامد HER2 مثبت مورد ارزیابی قرار گرفت. تراستوزوماب هیچ اثر بالینی مرتبطی بر مدت فاصله QTc نداشت و هیچ رابطه آشکاری بین غلظت سرمی تراستوزوماب و تغییر در مدت فاصله QTcF در بیماران مبتلا به تومورهای جامد HER2 مثبت وجود نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک تراستوزوماب در آنالیز مدل فارماکوکینتیک جمعیت (PK) تلفیقی از 1582 فرد مبتلا به سرطان سینه و سرطان متاستاتیک معده (MGC) که تراستوزوماب داخل وریدی دریافت می کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. کلیرانس کل تراستوزوماب با کاهش غلظت به دلیل مسیرهای حذف خطی و غیر خطی موازی افزایش می یابد. اگر چه میانگین قرار گرفتن در معرض تراستوزوماب بعد از اولین چرخه در بیماران مبتلا به سرطان پستان که برنامه هر سه هفته یک بار دریافت می کردند در مقایسه با برنامه هفتگی تراستوزوماب بیشتر بود، اما میانگین قرار گرفتن در معرض حالت پایدار اساساً در هر دو دوز یکسان بود. میانگین قرار گرفتن در معرض تراستوزوماب پس از چرخه اول و در حالت پایدار و همچنین زمان رسیدن به حالت پایدار در بیماران مبتلا به سرطان پستان در مقایسه با بیماران MGC با همان دوز بیشتر بود. با این حال، دلیل این تفاوت نوردهی ناشناخته است. قرار گرفتن در معرض تراستوزوماب و پارامترهای PK پیش بینی شده اضافی پس از اولین چرخه تراستوزوماب و در مواجهه با حالت پایدار به ترتیب در جداول 7 و 8 توضیح داده شده است. شبیه‌سازی‌های مبتنی بر PK جمعیت نشان می‌دهد که به دنبال قطع تراستوزوماب، غلظت در حداقل 95 درصد از بیماران مبتلا به سرطان پستان و بیماران MGC به حدود 3 درصد از جمعیت پیش‌بینی‌شده غلظت سرمی حالت پایدار (تقریباً 97 درصد شستشو) تا 7 ماه کاهش می‌یابد [به هشدارها و موارد احتیاطی در 8، 11 و موارد احتیاطی در 5 مراجعه کنید. 8.3) ]. جدول 7 قرار گرفتن در معرض PK سیکل 1 جمعیت پیش بینی شده (میانگین با صدک های 5 تا 95) در بیماران سرطان پستان و MGC برنامه نوع تومور اولیه N C دقیقه (µg/mL) C max (µg/mL) AUC 0-21 روز (میکروگرم 8 mg/kg سرطان سینه + 3 میلی‌گرم روز بر میلی‌لیتر) 1195 29.4 (5.8 تا 59.5) 178 (117 تا 291) 1373 (736 تا 2245) MGC 274 23.1 (6.1 تا 50.3) 132 (84.2 تا 225) 1109 mg/kg 1109 (588+ mg/kg) qw پستان سرطان 1195 37.7 (12.3 تا 70.9) 88.3 (58 تا 144) 1066 (586 تا 1754) جدول 8 جمعیت پیش بینی شده وضعیت پایدار PK قرار گرفتن در معرض (متوسط با 5 ام تا 95 درصد) در بیماران سرطان سینه کم سابقه و نوع سرطان سینه M. a (μg/mL) C max, ss b (μg/mL) AUC ss , 0-21 روز (μg.day/mL) زمان تا حالت پایدار (هفته) محدوده کل CL در حالت ثابت (L/day) 8 mg/kg + 6 mg/kg q3w سرطان پستان 1195 47.4 (5 تا 115) 179 (107 تا 309) 1794 (673 تا 3618) 12 0.173 تا 0.283 MGC 274 32.9 (6.1 تا 88.9) 131 (725 تا 3618) 131 (725 تا 3618) 2875) 9 0.189 تا 0.337 4 mg/kg + 2 mg/kg qw سرطان پستان 1195 66.1 (14.9 تا 142) 109 (51.0 تا 209) 1765 (647 تا 3578) 2014-24atroa. غلظت سرمی تراستوزوماب b حداکثر غلظت سرمی حالت پایدار اختصاصی تراستوزوماب جمعیت ها بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک تراستوزوماب بر اساس سن (<65 (n = 1294)؛ ≥65 (n = 288))، نژاد (آسیایی (n = 264)؛ غیر آسیایی (n = 1324 افزایش شفافیت) مشاهده نشد. [CLcr] 60 تا 90 میلی لیتر در دقیقه) (n = 636) یا متوسط (CLcr 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه) (n = 133)). فارماکوکینتیک محصولات تراستوزوماب در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی، بیماری کلیوی در مرحله نهایی با یا بدون همودیالیز، یا نارسایی کبدی ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی هیچ مطالعه رسمی تداخل دارویی با محصولات تراستوزوماب در انسان انجام نشده است. تداخلات بالینی قابل توجهی بین تراستوزوماب و داروهای همزمان مورد استفاده در کارآزمایی‌های بالینی مشاهده نشده است. پاکلیتاکسل و دوکسوروبیسین: غلظت پاکلیتاکسل و دوکسوروبیسین و متابولیت های اصلی آنها (به ترتیب 6-α هیدروکسیل پاکلی تاکسل [POH]، و دوکسوروبیسینول [DOL]) در حضور تراستوزوماب هنگامی که به عنوان درمان ترکیبی در کارآزمایی های بالینی استفاده می شد، تغییری نکرد. غلظت تراستوزوماب به عنوان بخشی از این درمان ترکیبی تغییر نکرد. دوستاکسل و کربوپلاتین: هنگامی که تراستوزوماب همراه با دوستازوماب یا کربوپلاتین تجویز شد، نه غلظت پلاسمایی دوستاکسل یا کربوپلاتین و نه غلظت پلاسمایی تراستوزوماب تغییر نکرد. سیس پلاتین و کپسیتابین: در یک مطالعه فرعی تداخل دارویی که در بیماران در ToGA انجام شد، فارماکوکینتیک سیس پلاتین، کاپسیتابین و متابولیت های آنها در هنگام تجویز همراه با تراستوزوماب تغییری نکرد.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش، از مقایسه معنی‌دار بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعاتی که در زیر توضیح داده می‌شود، با بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعات دیگر، از جمله موارد تراستوزوماب یا سایر محصولات تراستوزوماب، جلوگیری می‌کند. در میان 903 زن مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک، آنتی بادی ضد انسانی انسانی (HAHA) به تراستوزوماب در یک بیمار با استفاده از روش ایمونوسوربنت مرتبط با آنزیم (ELISA) شناسایی شد. این بیمار واکنش آلرژیک را تجربه نکرد. نمونه هایی برای ارزیابی HAHA در مطالعات سرطان پستان کمکی جمع آوری نشد. ارتباط بالینی ایجاد آنتی بادی های ضد تراستوزوماب پس از درمان با تراستوزوماب مشخص نیست.