تراوپروست

محلول چشمی تراوپروست (محلول بافر یونی) 0.004% برای کاهش فشار داخل چشمی بالا (IOP) در بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باز یا فشار خون بالا توصیه می شود. محلول چشمی تراووپروست (محلول بافر یونی) 0.004% یک آنالوگ پروستاگلاندین است که برای کاهش فشار داخل چشمی بالا (IOP) در بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باز یا فشار خون بالا استفاده می شود. (1)

دوز توصیه شده یک قطره در چشم(های) آسیب دیده یک بار در روز در شب است. محلول چشمی تراوپروست (محلول بافر یونی) نباید بیش از یک بار در روز تجویز شود زیرا نشان داده شده است که تجویز مکرر آنالوگ های پروستاگلاندین ممکن است اثر کاهش فشار داخل چشم را کاهش دهد. کاهش IOP تقریباً 2 ساعت پس از اولین تجویز شروع می شود و حداکثر اثر پس از 12 ساعت می رسد. محلول چشمی تراووپروست (محلول بافر یونی) ممکن است همزمان با سایر داروهای موضعی چشمی برای کاهش فشار داخل چشم (IOP) استفاده شود. اگر بیش از یک داروی موضعی چشمی استفاده می شود، داروها باید حداقل پنج (5) دقیقه از هم تجویز شوند. یک قطره در چشم(های) آسیب دیده یک بار در روز عصر. (2)

محلول چشمی حاوی تراوپروست 0.04 میلی گرم در میلی لیتر. محلول چشمی حاوی تراوپروست 0.04 میلی گرم در میلی لیتر (3)

هیچکدام (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی رنگدانه. رنگدانه عنبیه، بافت اطراف چشم (پلک) و مژه ها ممکن است رخ دهد. رنگدانه عنبیه احتمالا دائمی است. (5.1) تغییرات مژه. تغییر تدریجی مژه ها شامل افزایش طول، ضخامت و تعداد مژه ها. معمولا برگشت پذیر. (5.2)

5.1 رنگدانه گزارش شده است که محلول چشمی تراوپروست باعث ایجاد تغییراتی در بافت های رنگدانه شده می شود. شایع ترین تغییرات گزارش شده افزایش رنگدانه عنبیه، بافت اطراف چشم (پلک) و مژه ها بوده است. انتظار می رود تا زمانی که تراوپروست تجویز می شود، رنگدانه افزایش یابد. تغییر رنگدانه به دلیل افزایش محتوای ملانین در ملانوسیت ها است تا افزایش تعداد ملانوسیت ها. پس از قطع تراووپروست، رنگدانه عنبیه به احتمال زیاد دائمی است، در حالی که رنگدانه بافت اطراف چشم و تغییرات مژه در برخی بیماران برگشت پذیر گزارش شده است. بیمارانی که تحت درمان قرار می گیرند باید از احتمال افزایش رنگدانه مطلع شوند. اثرات طولانی مدت افزایش رنگدانه مشخص نیست. تغییر رنگ عنبیه ممکن است برای چند ماه تا سال قابل توجه نباشد. به طور معمول، رنگدانه قهوه ای اطراف مردمک به طور متحدالمرکز به سمت حاشیه عنبیه پخش می شود و کل عنبیه یا قسمت هایی از عنبیه قهوه ای تر می شود. به نظر نمی رسد که خال و کک و مک عنبیه تحت تأثیر درمان قرار نگیرند. در حالی که درمان با محلول چشمی تراوپروست (محلول بافر یونی) 0.004% را می توان در بیمارانی که افزایش قابل توجهی رنگدانه عنبیه دارند ادامه داد، این بیماران باید به طور منظم معاینه شوند [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

5.2 تغییرات مژه محلول چشمی تراوپروست (محلول بافر یونی) ممکن است به تدریج باعث تغییر مژه ها و موهای زائد در چشم تحت درمان شود. این تغییرات شامل افزایش طول، ضخامت و تعداد مژه ها می شود. تغییرات مژه معمولاً پس از قطع درمان قابل برگشت است [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

5.3 التهاب داخل چشمی محلول چشمی تراوپروست (محلول بافر یونی) در بیماران مبتلا به التهاب داخل چشمی فعال (مثلا یووئیت) باید با احتیاط استفاده شود زیرا ممکن است التهاب تشدید شود.

5.4 ادم ماکولا ادم ماکولا، از جمله ادم ماکولا سیستوئید، در طول درمان با محلول چشمی تراوپروست گزارش شده است. محلول چشمی تراووپروست (محلول بافر یونی) در بیماران آفاکی، در بیماران کاذب با پارگی کپسول عدسی خلفی یا بیمارانی که عوامل خطر شناخته شده برای ادم ماکولا دارند باید با احتیاط مصرف شود.

5.5 گلوکوم زاویه بسته، التهابی یا نئوواسکولار محلول چشمی تراووپروست (محلول بافر یونی) برای درمان گلوکوم بسته، التهابی یا نئوواسکولار ارزیابی نشده است.

5.6 کراتیت باکتریایی گزارش هایی از کراتیت باکتریایی مرتبط با استفاده از ظروف چند دوز محصولات موضعی چشمی گزارش شده است. این ظروف به طور ناخواسته توسط بیمارانی آلوده شده بودند که در بیشتر موارد، بیماری قرنیه همزمان یا اختلال در سطح اپیتلیال چشم داشتند [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

5.7 استفاده با لنزهای تماسی لنزهای تماسی باید قبل از تزریق محلول چشمی تراووپروست (محلول بافر یونی) برداشته شوند و ممکن است 15 دقیقه پس از مصرف آن دوباره وارد شوند.

شایع ترین واکنش جانبی (30٪ تا 50٪) پرخونی ملتحمه است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Apotex Corp. به شماره 1-800-706-5575 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. شایع ترین واکنش جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی کنترل شده با محلول چشمی تراوپروست 0.004% و محلول چشمی تراوپروست (محلول بافر یونی) 0.004% پرخونی چشمی بود که در 30% تا 50% بیماران گزارش شده بود. تا 3 درصد از بیماران درمان را به دلیل پرخونی ملتحمه قطع کردند. عوارض جانبی چشمی گزارش شده با بروز 5 تا 10 درصد در این کارآزمایی‌های بالینی شامل کاهش حدت بینایی، ناراحتی چشم، احساس جسم خارجی، درد و خارش بود. عوارض جانبی چشمی گزارش شده با بروز 1% تا 4% در کارآزمایی‌های بالینی با محلول چشمی تراووپروست یا محلول چشمی تراووپروست (محلول بافر یونی) شامل دید غیرطبیعی، بلفاریت، تاری دید، آب مروارید، ملتحمه چشم، رنگ‌آمیزی قرنیه، التهاب چشمی، کراتیت دیسکولو، عنبیه چشمی فتوفوبیا، خونریزی زیر ملتحمه، و پاره شدن واکنش های جانبی غیر چشمی گزارش شده با بروز 1% تا 5% در این مطالعات بالینی عبارت بودند از: آلرژی، آنژین صدری، اضطراب، آرتریت، کمردرد، برادی کاردی، برونشیت، درد قفسه سینه، سندرم سرماخوردگی/آنفولانزا، افسردگی، سوء هاضمه، اختلالات گوارشی، سردرد، فشار خون بالا، فشار خون بالا، فشار خون بالا سینوزیت، بی اختیاری ادرار و ادرار عفونت های دستگاه

6.2 تجربه پس از بازاریابی، واکنش های جانبی اضافی در طول استفاده پس از تایید از محلول چشمی تراوپروست یا محلول چشمی تراووپروست (محلول بافر یونی) در عمل بالینی شناسایی شده است. از آنجا که آنها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه ناشناخته گزارش می شوند، تخمین فراوانی را نمی توان انجام داد. واکنش هایی که به دلیل جدی بودن، فراوانی گزارش، ارتباط علت احتمالی با محلول چشمی تراوپروست یا محلول چشمی تراوپروست (محلول بافر یونی)، یا ترکیبی از این عوامل برای درج انتخاب شده اند، عبارتند از: آریتمی، استفراغ، اپیستاکسی، تاکی کاردی و بی خوابی. در استفاده پس از بازاریابی با آنالوگ های پروستاگلاندین، تغییرات دور چشمی و پلک از جمله عمیق شدن شیار پلک مشاهده شده است.

استفاده در کودکان زیر 16 سال به دلیل نگرانی های ایمنی بالقوه مربوط به افزایش رنگدانه به دنبال استفاده طولانی مدت مزمن توصیه نمی شود. (8.4)

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز زیر جلدی (SC) تراووپروست به موش‌ها و موش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز باعث مرگ جنین-جنین، سقط خود به خود و زایمان زودرس در دوزهای بالقوه مرتبط بالینی شد. به زنان باردار در مورد خطر احتمالی جنین توصیه کنید. از آنجایی که مطالعات باروری حیوانی همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند، تراوپروست باید در دوران بارداری تنها در صورتی تجویز شود که منافع بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. با این حال، در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش زمینه تخمینی نقایص اصلی مادرزادی 2 تا 4 درصد و سقط جنین 15 تا 20 درصد از حاملگی های بالینی شناخته شده است. داده های حیوانی یک مطالعه جنینی- جنینی بر روی موش های باردار انجام شد که تراوپروست را یک بار در روز با تزریق SC از روز 6 تا 18 حاملگی (GD) برای هدف قرار دادن دوره اندام زایی تجویز کردند. با 10 میکروگرم بر کیلوگرم (60 برابر حداکثر دوز توصیه شده چشمی انسان [MRHOD]، بر اساس تخمین C max پلاسما)، تراوپروست در موش‌ها تراتوژن بود، که با افزایش بروز ناهنجاری‌های اسکلتی و همچنین ناهنجاری‌های بیرونی و احشایی، از جمله سر ذوب شده و هیدروسفه‌های دودی، مشهود بود. تراووپروست باعث از دست دادن پس از لانه گزینی در mcg/kg 10 شد. سطح بدون عوارض جانبی مشاهده نشده (NOAEL) برای از دست دادن پس از لانه گزینی 3 میکروگرم بر کیلوگرم (18 برابر MRHOD، بر اساس تخمین C max پلاسما) بود. NOAEL مادر 10 میکروگرم بر کیلوگرم بود. یک مطالعه جنینی- جنینی بر روی موش‌های باردار انجام شد که یک بار در روز از تراوپروست با تزریق SC از GD 6 تا 11 استفاده کردند تا دوره اندام‌زایی را هدف قرار دهند. تراووپروست با دوز 1 میکروگرم بر کیلوگرم (6 برابر MRHOD، بر اساس تخمین C max پلاسما)، باعث از دست دادن پس از لانه گزینی و کاهش وزن جنین شد. سطح بدون عوارض جانبی مشاهده نشده (NOAEL) برای ناهنجاری ها 0.3 mcg/kg (2 برابر MRHOD، بر اساس تخمین C max پلاسما) بود. NOAEL مادر 1 میکروگرم بر کیلوگرم بود. مطالعات قبل و بعد از تولد بر روی موش‌هایی که از GD 7 (اوایل دوره جنینی) تا روز 21 پس از تولد (پایان دوره شیردهی) یک بار در روز با تزریق زیر جلدی تراووپروست استفاده می‌کردند، انجام شد. در دوزهای بیشتر یا مساوی 0.12 mcg/kg/day (0.7 برابر MRHOD، بر اساس تخمین C max پلاسما)، پیامدهای نامطلوب بارداری (کشندگی جنین-جنین، سقط جنین و زایمان زودرس)، وزن کم هنگام تولد و تاخیر در رشد مشاهده شد. NOAEL برای پیامدهای نامطلوب بارداری، وزن کم هنگام تولد و تاخیر رشد 0.1 میکروگرم بر کیلوگرم (0.6 برابر MHROD، بر اساس Cmax پلاسما تخمین زده شده) بود. NOAEL برای سمیت مادر 0.72 mcg/kg (4 برابر MHROD، بر اساس تخمین C max پلاسما) بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد اثرات تراوپروست بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. وجود تراووپروست در شیر انسان به دنبال تجویز چشمی مشخص نیست. مطالعه‌ای روی موش‌های شیرده نشان داد که تراووپروست نشاندار شده با رادیو و/یا متابولیت‌های آن پس از تزریق زیر جلدی در شیر دفع می‌شوند. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به محلول چشمی تراوپروست 0.004% و هرگونه عوارض جانبی بالقوه محلول چشمی تراوپروست 0.004% بر روی کودک شیرده در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان استفاده در کودکان زیر 16 سال به دلیل نگرانی های ایمنی بالقوه مربوط به افزایش رنگدانه به دنبال استفاده طولانی مدت مزمن توصیه نمی شود.

8.5 استفاده در سالمندان هیچ تفاوت کلینیکی در ایمنی یا اثربخشی بین سالمندان و سایر بیماران بالغ مشاهده نشده است.

8.6 نارسایی کبدی و کلیوی محلول چشمی تراووپروست 0.004% در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی و همچنین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مورد مطالعه قرار گرفته است. هیچ تغییر بالینی مرتبط در هماتولوژی، شیمی خون، یا داده های آزمایشگاهی ادرار در این بیماران مشاهده نشد.

خلاصه خطر هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز زیر جلدی (SC) تراووپروست به موش‌ها و موش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز باعث مرگ جنین-جنین، سقط خود به خود و زایمان زودرس در دوزهای بالقوه مرتبط بالینی شد. به زنان باردار در مورد خطر احتمالی جنین توصیه کنید. از آنجایی که مطالعات باروری حیوانی همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند، تراوپروست باید در دوران بارداری تنها در صورتی تجویز شود که منافع بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. با این حال، در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش زمینه تخمینی نقایص اصلی مادرزادی 2 تا 4 درصد و سقط جنین 15 تا 20 درصد از حاملگی های بالینی شناخته شده است. داده های حیوانی یک مطالعه جنینی- جنینی بر روی موش های باردار انجام شد که تراوپروست را یک بار در روز با تزریق SC از روز 6 تا 18 حاملگی (GD) برای هدف قرار دادن دوره اندام زایی تجویز کردند. با 10 میکروگرم بر کیلوگرم (60 برابر حداکثر دوز توصیه شده چشمی انسان [MRHOD]، بر اساس تخمین C max پلاسما)، تراوپروست در موش‌ها تراتوژن بود، که با افزایش بروز ناهنجاری‌های اسکلتی و همچنین ناهنجاری‌های بیرونی و احشایی، از جمله سر ذوب شده و هیدروسفه‌های دودی، مشهود بود. تراووپروست باعث از دست دادن پس از لانه گزینی در mcg/kg 10 شد. سطح بدون عوارض جانبی مشاهده نشده (NOAEL) برای از دست دادن پس از لانه گزینی 3 میکروگرم بر کیلوگرم (18 برابر MRHOD، بر اساس تخمین C max پلاسما) بود. NOAEL مادر 10 میکروگرم بر کیلوگرم بود. یک مطالعه جنینی- جنینی بر روی موش‌های باردار انجام شد که یک بار در روز از تراوپروست با تزریق SC از GD 6 تا 11 استفاده کردند تا دوره اندام‌زایی را هدف قرار دهند. تراووپروست با دوز 1 میکروگرم بر کیلوگرم (6 برابر MRHOD، بر اساس تخمین C max پلاسما)، باعث از دست دادن پس از لانه گزینی و کاهش وزن جنین شد. سطح بدون عوارض جانبی مشاهده نشده (NOAEL) برای ناهنجاری ها 0.3 mcg/kg (2 برابر MRHOD، بر اساس تخمین C max پلاسما) بود. NOAEL مادر 1 میکروگرم بر کیلوگرم بود. مطالعات قبل و بعد از تولد بر روی موش‌هایی که از GD 7 (اوایل دوره جنینی) تا روز 21 پس از تولد (پایان دوره شیردهی) یک بار در روز با تزریق زیر جلدی تراووپروست استفاده می‌کردند، انجام شد. در دوزهای بیشتر یا مساوی 0.12 mcg/kg/day (0.7 برابر MRHOD، بر اساس تخمین C max پلاسما)، پیامدهای نامطلوب بارداری (کشندگی جنین-جنین، سقط جنین و زایمان زودرس)، وزن کم هنگام تولد و تاخیر در رشد مشاهده شد. NOAEL برای پیامدهای نامطلوب بارداری، وزن کم هنگام تولد و تاخیر رشد 0.1 میکروگرم بر کیلوگرم (0.6 برابر MHROD، بر اساس Cmax پلاسما تخمین زده شده) بود. NOAEL برای سمیت مادر 0.72 mcg/kg (4 برابر MHROD، بر اساس تخمین C max پلاسما) بود.

استفاده در کودکان زیر 16 سال به دلیل نگرانی های ایمنی بالقوه مربوط به افزایش رنگدانه به دنبال استفاده طولانی مدت مزمن توصیه نمی شود.

هیچ تفاوت کلینیکی در ایمنی یا اثربخشی بین سالمندان و سایر بیماران بالغ مشاهده نشده است.

Travoprost یک آنالوگ مصنوعی پروستاگلاندین F است. نام شیمیایی آن [1R-[1α(Z)،2β(1E،3R*)،3α،5α]]-7-[3،5-دی هیدروکسی-2-[3-هیدروکسی-4-[3-(تری فلورومتیل) فنوکسی]-1-بوتنیل] سیکلوپنتیل]-5-هپتنوئیک اسید است. فرمول مولکولی آن C 26 H 35 F 3 O 6 و وزن مولکولی 500.55 گرم بر مول است. ساختار شیمیایی تراوپروست به شرح زیر است: تراوپروست روغنی شفاف، بی رنگ تا کمی زرد است که در استونیتریل، متانول، اکتانول و کلروفرم بسیار محلول است. عملاً در آب نامحلول است. محلول چشمی تراووپروست، USP (محلول بافر یونی) 0.004٪ به عنوان محلول آبی بافر استریل تراووپروست با pH تقریباً 5.7 و اسمولالیته تقریباً 290 mOsmol/kg عرضه می شود. محلول چشمی تراووپروست، USP (محلول بافر یونی) حاوی Active: تراووپروست 0.04 mg/ml; غیرفعال ها: روغن کرچک هیدروژنه پلی اکسیل 40، سیستم بافر یونی (اسید بوریک، پروپیلن گلیکول، سوربیتول، کلرید روی)، هیدروکسید سدیم و/یا اسید هیدروکلریک (برای تنظیم pH)، و آب برای تزریق. در بطری با سیستم بافر یونی نگهداری می شود. شیمیایی

12.1 مکانیسم اثر تراوپروست اسید آزاد، یک آنالوگ پروستاگلاندین یک آگونیست انتخابی گیرنده پروستانوئید FP است که اعتقاد بر این است که با افزایش خروج یووواسکلرال فشار داخل چشم را کاهش می دهد. مکانیسم دقیق اثر در حال حاضر ناشناخته است.

12.3 فارماکوکینتیک تراوپروست از طریق قرنیه جذب می شود و به اسید آزاد فعال هیدرولیز می شود. داده های چهار مطالعه فارماکوکینتیک با دوز چندگانه (در مجموع 107 نفر) نشان داده است که غلظت اسید آزاد در پلاسما کمتر از 0.01 نانوگرم در میلی لیتر (حد کمی سنجش) در دو سوم افراد است. در افراد با غلظت پلاسمایی قابل اندازه‌گیری (N = 38)، میانگین Cmax پلاسما 0.007 ± 0.018 نانوگرم در میلی‌لیتر (محدوده 0.01 تا 0.052 نانوگرم در میلی‌لیتر) بود و در عرض 30 دقیقه به دست آمد. بر اساس این مطالعات، نیمه عمر تراووپروست در پلاسما 45 دقیقه تخمین زده می شود. هیچ تفاوتی در غلظت پلاسمایی بین روزهای 1 و 7 وجود نداشت، که نشان می‌دهد به حالت پایدار زودهنگام رسیده است و تجمع قابل توجهی وجود ندارد. تراوپروست، یک پیش داروی ایزوپروپیل استر، توسط استرازهای قرنیه به اسید آزاد فعال بیولوژیکی خود هیدرولیز می شود. به طور سیستماتیک، اسید آزاد تراوپروست از طریق اکسیداسیون بتا زنجیره α (اسید کربوکسیلیک) به متابولیت‌های غیرفعال متابولیزه می‌شود تا آنالوگ‌های 1,2-dinor و 1,2,3,4-tetranor را از طریق اکسیداسیون قسمت 15-hydroxyl و همچنین از طریق کاهش دو برابری 13,11 به متابولیت‌های غیرفعال تبدیل کند. حذف اسید آزاد تراووپروست از پلاسما سریع بود و سطح آن معمولاً در عرض یک ساعت پس از دوز کمتر از حد تعیین شده بود. نیمه عمر حذف نهایی اسید آزاد تراوپروست از چهارده نفر برآورد شد و از 17 دقیقه تا 86 دقیقه با میانگین نیمه عمر 45 دقیقه متغیر بود. کمتر از 2 درصد از دوز موضعی چشمی تراوپروست در عرض 4 ساعت به صورت اسید آزاد تراوپروست از طریق ادرار دفع می شود.

اسید آزاد تراووپروست، آنالوگ پروستاگلاندین، آگونیست انتخابی گیرنده پروستانوئید FP است که اعتقاد بر این است که با افزایش خروجی یووواسکلرال، فشار داخل چشم را کاهش می دهد. مکانیسم دقیق اثر در حال حاضر ناشناخته است.

Travoprost is absorbed through the cornea and is hydrolyzed to the active free acid. Data from four multiple dose pharmacokinetic studies (totaling 107 subjects) have shown that plasma concentrations of the free acid are below 0.01 ng/mL (the quantitation limit of the assay) in two-thirds of the subjects. In those individuals with quantifiable plasma concentrations (N = 38), the mean plasma C max was 0.018 ± 0.007 ng/mL (ranged 0.01 to 0.052 ng/mL) and was reached within 30 minutes. From these studies, travoprost is estimated to have a plasma half-life of 45 minutes. There was no difference in plasma concentrations between Days 1 and 7, indicating steady-state was reached early and that there was no significant accumulation. Travoprost, an isopropyl ester prodrug, is hydrolyzed by esterases in the cornea to its biologically active free acid. Systemically, travoprost free acid is metabolized to inactive metabolites via beta-oxidation of the α (carboxylic acid) chain to give the 1,2-dinor and 1,2,3,4-tetranor analogs, via oxidation of the 15-hydroxyl moiety, as well as via reduction of the 13, 14 double bond. The elimination of travoprost free acid from plasma was rapid and levels were generally below the limit of quantification within one hour after dosing. The terminal elimination half-life of travoprost free acid was estimated from fourteen subjects and ranged from 17 minutes to 86 minutes with the mean half-life of 45 minutes. Less than 2% of the topical ocular dose of travoprost was excreted in the urine within 4 hours as the travoprost free acid.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Two-year carcinogenicity studies in mice and rats at subcutaneous doses of 10, 30, or 100 mcg/kg/day did not show any evidence of carcinogenic potential. However, at 100 mcg/kg/day, male rats were only treated for 82 weeks, and the maximum tolerated dose (MTD) was not reached in the mouse study. The high dose (100 mcg/kg) corresponds to exposure levels 326 times (mouse) and 547 times (rat) the human exposure at the MRHOD of 0.04 mcg/kg, based on estimated plasma C max for active travoprost free acid. Travoprost was not mutagenic in the Ames test, mouse micronucleus test or rat chromosome aberration assay. A slight increase in the mutant frequency was observed in one of two mouse lymphoma assays in the presence of rat S-9 activation enzymes. Travoprost did not affect mating or fertility indices in male or female rats at subcutaneous doses up to 3 mcg/kg/day (18 times the MRHOD based on estimated plasma C max ). At 10 mcg/kg/day (60 times the MRHOD, based on estimated plasma C max ), the mean number of corpora lutea was reduced, and the post-implantation losses were increased.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Potential for Pigmentation Advise the patient about the potential for increased brown pigmentation of the iris, which may be permanent. Inform the patient about the possibility of eyelid skin darkening, which may be reversible after discontinuation of travoprost ophthalmic solution (ionic buffered solution) 0.004% [see Warnings and Precautions (5.1)]. Potential for Eyelash Changes Inform the patient about the possibility of eyelash and vellus hair changes in the treated eye during treatment with travoprost ophthalmic solution (ionic buffered solution). These changes may result in a disparity between eyes in length, thickness, pigmentation, number of eyelashes or vellus hairs, and/or direction of eyelash growth. Eyelash changes are usually reversible upon discontinuation of treatment [ see Warnings and Precautions (5.2)]. Handling the Container Instruct the patient to avoid allowing the tip of the dispensing container to contact the eye, surrounding structures, fingers, or any other surface in order to avoid contamination of the solution by common bacteria known to cause ocular infections. Serious damage to the eye and subsequent loss of vision may result from using contaminated solutions [see Warnings and Precautions (5.6)]. When to Seek Physician Advice Advise the patient that if they develop an intercurrent ocular condition (e.g., trauma or infection), have ocular surgery, or develop any ocular reactions, particularly conjunctivitis and eyelid reactions, they should immediately seek their physician's advice concerning the continued use of travoprost ophthalmic solution (ionic buffered solution) [see Warnings and Precautions (5.3, 5.4, 5.5)]. Use with Contact Lenses Contact lenses should be removed prior to instillation of travoprost ophthalmic solution (ionic buffered solution) and may be reinserted 15 minutes following its administration [see Warnings and Precautions (5.7)]. Use with Other Ophthalmic Drugs If more than one topical ophthalmic drug is being used, the drugs should be administered at least five (5) minutes between applications. Rx Only * TIMOPTIC is a registered trademark of Merck & Co., Inc. Manufactured by: Manufactured for: Apotex Inc. Apotex Corp. Toronto, Ontario Weston, Florida Canada, M9L 1T9 33326 March 2021 Marketed by: GSMS, Inc. Camarillo, CA 93012 USA