تراووپروست (بدون ایزومر)

محلول چشمی Travoprost 0.004% برای کاهش فشار داخل چشمی (IOP) در بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باز یا فشار خون بالا توصیه می شود. محلول چشمی تراووپروست یک آنالوگ پروستاگلاندین است که برای کاهش فشار داخل چشمی (IOP) در بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باز یا فشار خون بالا تجویز می شود (1).

دوز توصیه شده یک قطره در چشم(های) آسیب دیده یک بار در روز در شب است. محلول چشمی تراووپروست نباید بیش از یک بار در روز تجویز شود زیرا نشان داده شده است که تجویز مکرر آنالوگ های پروستاگلاندین ممکن است اثر کاهش IOP را کاهش دهد. کاهش IOP تقریباً 2 ساعت پس از اولین تجویز شروع می شود و حداکثر اثر پس از 12 ساعت می رسد. محلول چشمی تراووپروست ممکن است همزمان با سایر داروهای موضعی چشمی برای کاهش فشار چشم استفاده شود. اگر بیش از یک داروی موضعی چشمی استفاده می شود، داروها باید با فاصله حداقل 5 دقیقه تجویز شوند. یک قطره در چشم(های) آسیب دیده یک بار در روز عصر

محلول چشمی حاوی تراوپروست 0.04 میلی گرم در میلی لیتر. محلول چشمی حاوی تراوپروست 0.04 میلی گرم در میلی لیتر

هیچ کدام. هیچ کدام

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی رنگدانه: ممکن است رنگدانه عنبیه، بافت اطراف چشم (پلک) و مژه ها ایجاد شود. رنگدانه عنبیه احتمالا دائمی است (5.1) تغییرات مژه: تغییر تدریجی به مژه ها شامل افزایش طول، ضخامت و تعداد مژه ها. معمولا برگشت پذیر (5.2)

5.1 رنگدانه گزارش شده است که محلول چشمی تراوپروست باعث ایجاد تغییراتی در بافت های رنگدانه شده می شود. شایع ترین تغییرات گزارش شده افزایش رنگدانه عنبیه، بافت اطراف چشم (پلک) و مژه ها بوده است. انتظار می رود تا زمانی که تراوپروست تجویز می شود، رنگدانه افزایش یابد. تغییر رنگدانه به دلیل افزایش محتوای ملانین در ملانوسیت ها است تا افزایش تعداد ملانوسیت ها. پس از قطع تراووپروست، رنگدانه عنبیه به احتمال زیاد دائمی است، در حالی که رنگدانه بافت اطراف چشم و تغییرات مژه در برخی بیماران برگشت پذیر گزارش شده است. بیمارانی که تحت درمان قرار می گیرند باید از احتمال افزایش رنگدانه مطلع شوند. اثرات طولانی مدت افزایش رنگدانه مشخص نیست. تغییر رنگ عنبیه ممکن است برای چند ماه تا سال قابل توجه نباشد. به طور معمول، رنگدانه قهوه ای اطراف مردمک به طور متحدالمرکز به سمت حاشیه عنبیه پخش می شود و کل عنبیه یا قسمت هایی از عنبیه قهوه ای تر می شود. به نظر نمی رسد که خال و کک و مک عنبیه تحت تأثیر درمان قرار نگیرند. در حالی که درمان با محلول چشمی تراوپروست را می توان در بیمارانی که افزایش قابل توجهی رنگدانه عنبیه دارند ادامه داد، این بیماران باید به طور منظم معاینه شوند.

5.2 تغییرات مژه محلول چشمی تراووپروست ممکن است به تدریج باعث تغییر مژه ها و موهای زائد در چشم تحت درمان شود. این تغییرات شامل افزایش طول، ضخامت و تعداد مژه ها می شود. تغییرات مژه معمولاً با قطع درمان قابل برگشت است.

5.3 التهاب داخل چشمی محلول چشمی تراوپروست باید در بیماران مبتلا به التهاب داخل چشمی فعال (مثلا یووئیت) با احتیاط استفاده شود زیرا ممکن است التهاب تشدید شود.

5.4 ادم ماکولا ادم ماکولا، از جمله ادم ماکولا سیستوئید، در طول درمان با محلول چشمی تراوپروست گزارش شده است. محلول چشمی تراووپروست در بیماران آفاکی، در بیماران کاذب با پارگی کپسول عدسی خلفی یا در بیمارانی که عوامل خطر شناخته شده برای ادم ماکولا دارند باید با احتیاط مصرف شود.

5.5 گلوکوم زاويه بسته، التهابي يا نئوواسکولار محلول چشمي تراووپروست براي درمان گلوکوم زاويه بسته، التهابي يا نئوواسکولار مورد ارزيابي قرار نگرفته است.

5.6 کراتیت باکتریایی گزارش هایی از کراتیت باکتریایی مرتبط با استفاده از ظروف چند دوز محصولات موضعی چشمی گزارش شده است. این ظروف به طور ناخواسته توسط بیمارانی که در بیشتر موارد بیماری قرنیه همزمان یا اختلال در سطح اپیتلیال چشم داشتند، آلوده شده بودند.

5.7 استفاده با لنزهای تماسی لنزهای تماسی باید قبل از تزریق محلول چشمی تراووپروست برداشته شوند و ممکن است 15 دقیقه پس از تجویز آن دوباره وارد شوند.

شایع ترین واکنش جانبی (30٪ تا 50٪) پرخونی ملتحمه است (6.1). برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Somerset Therapeutics, LLC به شماره 1-800-417-9175 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fdatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. شایع‌ترین واکنش جانبی مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با محلول چشمی تراووپروست 004/0 درصد، پرخونی چشمی بود که در 30 تا 50 درصد بیماران گزارش شده بود. تا 3 درصد از بیماران درمان را به دلیل پرخونی ملتحمه قطع کردند. عوارض جانبی چشمی که با بروز 5 تا 10 درصد در این کارآزمایی‌های بالینی گزارش شده‌اند، شامل کاهش حدت بینایی، ناراحتی چشم، احساس جسم خارجی، درد و خارش است. عوارض جانبی چشمی که با بروز 1% تا 4% در کارآزمایی‌های بالینی با محلول چشمی تراووپروست 0.004% گزارش شده‌اند، شامل دید غیر طبیعی، بلفاریت، تاری دید، آب مروارید، ملتحمه، رنگ‌آمیزی قرنیه، خشکی چشم، تغییر رنگ عنبیه، کراتیت، التهاب زیر چشمی، بلفاریت. خونریزی و پارگی واکنش‌های جانبی غیر چشمی، که با بروز 1 تا 5 درصد در این مطالعات بالینی گزارش شده‌اند، عبارتند از: آلرژی، آنژین صدری، اضطراب، آرتریت، کمردرد، برادی کاردی، برونشیت، درد قفسه سینه، سندرم سرماخوردگی/آنفولانزا، افسردگی، سوء هاضمه، اختلال گوارشی، فشار خون بالا، سردرد، فشار خون بالا، سردرد، پرفشاری خون اختلال، سینوزیت، بی اختیاری ادرار و عفونت های دستگاه ادراری

6.2 تجربه پس از بازاریابی، واکنش های جانبی اضافی در طول استفاده پس از تایید محلول چشمی تراوپروست 0.004٪ در عمل بالینی شناسایی شده است. از آنجا که آنها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه ناشناخته گزارش می شوند، تخمین فراوانی را نمی توان انجام داد. واکنش هایی که به دلیل جدی بودن، فراوانی گزارش، ارتباط علت احتمالی با محلول چشمی تراوپروست یا ترکیبی از این عوامل برای درج انتخاب شده اند، عبارتند از: آریتمی، استفراغ، اپیستاکسی، تاکی کاردی و بی خوابی. در مصرف پس از بازاریابی با آنالوگ های پروستاگلاندین، تغییرات دور چشمی و پلک، از جمله عمیق شدن شیار پلک مشاهده شده است.

استفاده در کودکان زیر 16 سال به دلیل نگرانی های ایمنی بالقوه مربوط به افزایش رنگدانه به دنبال استفاده طولانی مدت مزمن توصیه نمی شود (8.4)

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز زیر جلدی (SC) تراووپروست به موش‌ها و موش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز باعث مرگ جنین-جنین، سقط خود به خود و زایمان زودرس در دوزهای بالقوه مرتبط بالینی شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. از آنجایی که مطالعات باروری حیوانی همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند، محلول چشمی تراوپروست تنها در صورتی باید در دوران بارداری تجویز شود که منافع بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. با این حال، در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش زمینه تخمینی نقایص اصلی مادرزادی 2 تا 4 درصد و سقط جنین 15 تا 20 درصد از حاملگی های بالینی شناخته شده است. داده های حیوانی یک مطالعه جنینی- جنینی بر روی موش های باردار انجام شد که تراوپروست را یک بار در روز با تزریق SC از روز 6 تا 18 حاملگی (GD) برای هدف قرار دادن دوره اندام زایی تجویز کردند. با 10 میکروگرم بر کیلوگرم (60 برابر حداکثر دوز توصیه شده چشمی انسان [MRHOD]، بر اساس تخمین C max پلاسما)، تراوپروست در موش‌ها تراتوژن بود، که با افزایش بروز ناهنجاری‌های اسکلتی و همچنین ناهنجاری‌های بیرونی و احشایی، از جمله سر ذوب شده و هیدروسفه‌های دودی، مشهود بود. تراووپروست باعث از دست دادن پس از لانه گزینی در mcg/kg 10 شد. سطح بدون عوارض جانبی مشاهده نشده (NOAEL) برای از دست دادن پس از لانه گزینی 3 میکروگرم بر کیلوگرم (18 برابر MRHOD، بر اساس تخمین C max پلاسما) بود. NOAEL مادر 10 میکروگرم بر کیلوگرم بود. یک مطالعه جنینی- جنینی بر روی موش‌های باردار انجام شد که یک بار در روز از تراوپروست با تزریق SC از GD 6 تا 11 استفاده کردند تا دوره اندام‌زایی را هدف قرار دهند. تراوپروست با 1 میکروگرم بر کیلوگرم (6 برابر MRHOD، بر اساس تخمین C max پلاسما)، باعث از دست دادن پس از لانه گزینی و کاهش وزن جنین شد. سطح بدون عوارض جانبی مشاهده نشده (NOAEL) برای ناهنجاری ها 0.3 mcg/kg (2 برابر MRHOD، بر اساس تخمین C max پلاسما) بود. NOAEL مادر 1 میکروگرم بر کیلوگرم بود. مطالعات قبل و بعد از تولد بر روی موش‌هایی که از GD 7 (اوایل دوره جنینی) تا روز 21 پس از تولد (پایان دوره شیردهی) یک بار در روز با تزریق زیر جلدی تراووپروست استفاده می‌کردند، انجام شد. در دوزهای بیشتر یا مساوی 0.12 mcg/kg/day (0.7 برابر MRHOD، بر اساس تخمین C max پلاسما)، پیامدهای نامطلوب بارداری (کشندگی جنین-جنین، سقط جنین، و زایمان زودرس)، وزن کم هنگام تولد و تاخیر در رشد مشاهده شد. NOAEL برای پیامدهای نامطلوب بارداری، وزن کم هنگام تولد و تاخیر رشد 0.1 میکروگرم بر کیلوگرم (0.6 برابر MRHOD، بر اساس Cmax پلاسما تخمین زده شده) بود. NOAEL برای سمیت مادر 0.72 mcg/kg (4 برابر MRHOD، بر اساس تخمین C max پلاسما) بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد اثرات تراوپروست بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. وجود تراووپروست در شیر انسان به دنبال تجویز چشمی مشخص نیست. مطالعه‌ای روی موش‌های شیرده نشان داد که تراووپروست نشاندار شده با رادیو و/یا متابولیت‌های آن پس از تزریق زیر جلدی در شیر دفع می‌شوند. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به محلول چشمی تراوپروست و هرگونه اثرات نامطلوب بالقوه محلول چشمی تراوپروست بر روی کودک شیرده در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان استفاده در کودکان زیر 16 سال به دلیل نگرانی های ایمنی بالقوه مربوط به افزایش رنگدانه به دنبال استفاده طولانی مدت مزمن توصیه نمی شود.

8.5 استفاده در سالمندان هیچ تفاوت کلینیکی در ایمنی یا اثربخشی بین سالمندان و سایر بیماران بالغ مشاهده نشده است.

8.6 نارسایی کبدی و کلیوی محلول چشمی تراووپروست 0.004% در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی و همچنین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مورد مطالعه قرار گرفته است. هیچ تغییر بالینی مرتبط در هماتولوژی، شیمی خون، یا داده های آزمایشگاهی ادرار در این بیماران مشاهده نشد.

Travoprost یک آنالوگ مصنوعی پروستاگلاندین F است. نام شیمیایی آن [1 R - [1α(Z),2β(1E,3R*)،3α,5α]]-7-[3،5-دی هیدروکسی-2-[3-هیدروکسی-4-[3-(تری فلورومتیل) فنوکسی]-1-بوتنیل] سیکلوپنتیل]-5-هپتنوئیک اسید است. فرمول مولکولی آن C 26 H 35 F 3 O 6 و وزن مولکولی 500.55 گرم بر مول است. ساختار شیمیایی تراوپروست به شرح زیر است: تراووپروست یک روغن چسبناک بی رنگ تا کمی زرد است که آزادانه در استونیتریل، تولوئن، اتیل استات و متانول محلول است. عملاً در هگزان و آب نامحلول است. محلول چشمی تراووپروست، USP به صورت محلول آبی بافر استریل تراووپروست با pH تقریباً 7/5 و اسمولالیته تقریباً 290 mOsmol/kg عرضه می‌شود. محلول چشمی Travoprost، USP حاوی Active: تراووپروست 0.04 mg/ml; غیر فعال: روغن کرچک هیدروژنه پلی اکسیل 40، اسید بوریک، پروپیلن گلیکول، سوربیتول، کلرید روی، هیدروکسید سدیم و/یا اسید هیدروکلریک (برای تنظیم pH) و آب برای تزریق. در بطری با سیستم بافر یونی (اسید بوریک، پروپیلن گلیکول، سوربیتول، کلرید روی) نگهداری می شود. تصویر

12.1 مکانیسم اثر تراوپروست اسید آزاد، یک آنالوگ پروستاگلاندین، آگونیست انتخابی گیرنده پروستانوئید FP است که اعتقاد بر این است که با افزایش خروج یووواسکلرال، فشار داخل چشم را کاهش می دهد. مکانیسم دقیق اثر در حال حاضر ناشناخته است.

12.3 فارماکوکینتیک تراوپروست از طریق قرنیه جذب می شود و به اسید آزاد فعال هیدرولیز می شود. داده های 4 مطالعه فارماکوکینتیک با دوز چندگانه (در مجموع 107 نفر) نشان داده است که غلظت پلاسمایی اسید آزاد کمتر از 0.01 نانوگرم در میلی لیتر (حد کمی سنجش) در دو سوم افراد است. در افراد با غلظت پلاسمایی قابل اندازه‌گیری (N = 38)، میانگین Cmax پلاسما 0.007 ± 0.018 نانوگرم در میلی‌لیتر (محدوده 0.01 تا 0.052 نانوگرم در میلی‌لیتر) بود و در عرض 30 دقیقه به دست آمد. بر اساس این مطالعات، نیمه عمر پلاسمایی تراوپروست 45 دقیقه برآورد شده است. هیچ تفاوتی در غلظت پلاسمایی بین روزهای 1 و 7 وجود نداشت، که نشان می‌دهد به حالت پایدار زودهنگام رسیده است و تجمع قابل توجهی وجود ندارد. تراوپروست، یک پیش داروی ایزوپروپیل استر، توسط استرازهای قرنیه به اسید آزاد فعال بیولوژیکی خود هیدرولیز می شود. به طور سیستماتیک، اسید آزاد تراوپروست از طریق اکسیداسیون بتا زنجیره α (اسید کربوکسیلیک) به متابولیت‌های غیرفعال متابولیزه می‌شود تا آنالوگ‌های 1,2-dinor و 1,2,3,4-tetranor را از طریق اکسیداسیون قسمت 15-hydroxyl و همچنین از طریق کاهش دو برابری 13,11 به متابولیت‌های غیرفعال تبدیل کند. حذف اسید آزاد تراووپروست از پلاسما سریع بود و سطح آن معمولاً در عرض یک ساعت پس از دوز کمتر از حد تعیین شده بود. نیمه عمر حذف نهایی اسید آزاد تراوپروست از 14 نفر برآورد شد و از 17 دقیقه تا 86 دقیقه با میانگین نیمه عمر 45 دقیقه متغیر بود. کمتر از 2 درصد از دوز موضعی چشمی تراوپروست در عرض 4 ساعت به صورت اسید آزاد تراوپروست از طریق ادرار دفع می شود.

تراوپروست از طریق قرنیه جذب می شود و به اسید آزاد فعال هیدرولیز می شود. داده های 4 مطالعه فارماکوکینتیک با دوز چندگانه (در مجموع 107 نفر) نشان داده است که غلظت پلاسمایی اسید آزاد کمتر از 0.01 نانوگرم در میلی لیتر (حد کمی سنجش) در دو سوم افراد است. در افراد با غلظت پلاسمایی قابل اندازه‌گیری (N = 38)، میانگین Cmax پلاسما 0.007 ± 0.018 نانوگرم در میلی‌لیتر (محدوده 0.01 تا 0.052 نانوگرم در میلی‌لیتر) بود و در عرض 30 دقیقه به دست آمد. بر اساس این مطالعات، نیمه عمر پلاسمایی تراوپروست 45 دقیقه برآورد شده است. هیچ تفاوتی در غلظت پلاسمایی بین روزهای 1 و 7 وجود نداشت، که نشان می‌دهد به حالت پایدار زودهنگام رسیده است و تجمع قابل توجهی وجود ندارد. تراوپروست، یک پیش داروی ایزوپروپیل استر، توسط استرازهای قرنیه به اسید آزاد فعال بیولوژیکی خود هیدرولیز می شود. به طور سیستماتیک، اسید آزاد تراوپروست از طریق اکسیداسیون بتا زنجیره α (اسید کربوکسیلیک) به متابولیت‌های غیرفعال متابولیزه می‌شود تا آنالوگ‌های 1,2-dinor و 1,2,3,4-tetranor را از طریق اکسیداسیون قسمت 15-hydroxyl و همچنین از طریق کاهش دو برابری 13,11 به متابولیت‌های غیرفعال تبدیل کند. حذف اسید آزاد تراووپروست از پلاسما سریع بود و سطح آن معمولاً در عرض یک ساعت پس از دوز کمتر از حد تعیین شده بود. نیمه عمر حذف نهایی اسید آزاد تراوپروست از 14 نفر برآورد شد و از 17 دقیقه تا 86 دقیقه با میانگین نیمه عمر 45 دقیقه متغیر بود. کمتر از 2 درصد از دوز موضعی چشمی تراوپروست در عرض 4 ساعت به صورت اسید آزاد تراوپروست از طریق ادرار دفع می شود.

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات سرطان زایی دو ساله در موش ها و موش ها در دوزهای زیر جلدی 10، 30 یا 100 میکروگرم بر کیلوگرم در روز هیچ شواهدی از پتانسیل سرطان زایی نشان نداد. با این حال، در 100 میکروگرم بر کیلوگرم در روز، موش های صحرایی نر فقط به مدت 82 هفته تحت درمان قرار گرفتند و حداکثر دوز قابل تحمل (MTD) در مطالعه موش به دست نیامد. دوز بالا (100 میکروگرم بر کیلوگرم) مطابق با سطوح قرار گرفتن در معرض 326 برابر (موش) و 547 برابر (موش) قرار گرفتن در معرض انسان در MRHOD 0.04 میکروگرم بر کیلوگرم، بر اساس تخمین C max پلاسما برای اسید آزاد تراوپروست فعال است. تراوپروست در تست ایمز، تست میکرونوکلئوس موش یا سنجش انحراف کروموزوم موش جهش زا نبود. افزایش جزئی در فرکانس جهش در یکی از دو سنجش لنفوم موش در حضور آنزیم‌های فعال‌کننده S-9 موش مشاهده شد. تراوپروست در دوزهای زیر جلدی تا 3 میکروگرم بر کیلوگرم در روز (18 برابر MRHOD بر اساس تخمین C max پلاسما) بر جفت گیری یا شاخص های باروری در موش های صحرایی نر یا ماده تأثیری نداشت. در mcg/kg/day 10 (60 برابر MRHOD، بر اساس تخمین C max پلاسما)، میانگین تعداد اجسام زرد کاهش یافت و تلفات پس از کاشت افزایش یافت.

17 اطلاعات مشاوره بیمار پتانسیل ایجاد رنگدانه در مورد احتمال افزایش رنگدانه قهوه ای عنبیه که ممکن است دائمی باشد به بیمار توصیه کنید. بیمار را در مورد احتمال تیره شدن پوست پلک که ممکن است پس از قطع محلول چشمی تراوپروست قابل برگشت باشد، اطلاع دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. احتمال تغییرات مژه در طول درمان با محلول چشمی تراووپروست، بیمار را در مورد احتمال تغییرات مژه و مو در چشم تحت درمان مطلع کنید. این تغییرات ممکن است منجر به نابرابری بین چشم ها در طول، ضخامت، رنگدانه، تعداد مژه ها یا موهای زائد و/یا جهت رشد مژه شود. تغییرات مژه معمولاً پس از قطع درمان قابل برگشت است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. به بیمار دستور دهید که از تماس نوک ظروف با چشم، ساختارهای اطراف، انگشتان یا هر سطح دیگری اجتناب کند تا از آلودگی محلول توسط باکتری‌های معمولی که باعث عفونت‌های چشمی می‌شوند جلوگیری شود. آسیب جدی به چشم و از دست دادن بعدی بینایی ممکن است در اثر استفاده از محلول های آلوده ایجاد شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. چه زمانی باید از پزشک مشاوره گرفت به بیمار توصیه کنید که در صورت ایجاد یک وضعیت چشمی میان‌درآمد (مانند ضربه یا عفونت)، جراحی چشم، یا بروز هرگونه واکنش چشمی، به‌ویژه ورم ملتحمه و واکنش‌های پلک، باید فوراً توصیه‌های پزشک خود را در مورد ادامه استفاده از travoprost ophthalmic.5,3. 5.5)] . استفاده با لنزهای تماسی لنزهای تماسی باید قبل از تزریق محلول چشمی تراووپروست برداشته شوند و ممکن است 15 دقیقه پس از تجویز آن دوباره وارد شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. استفاده با سایر داروهای چشمی اگر بیش از یک داروی چشمی موضعی استفاده می شود، داروها باید حداقل 5 دقیقه بین مصرف تجویز شوند. **TIMOPTIC یک علامت تجاری ثبت شده Merck & Co., Inc است.