آملودیپین والزارتان و هیدروکلروتیازید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی هیپوتانسیون: کاهش حجم صحیح قبل از شروع (5.2) افزایش آنژین صدری و/یا انفارکتوس میوکارد (5.3) نظارت بر عملکرد کلیه و پتاسیم در بیماران حساس (5.4، 5.5) (5.4، 5.5) (فعال شدن سیستم لوماتوری 7 یا تشدید چرکی 7). ) علائم عدم تعادل مایع یا الکترولیت (5.9) گلوکوم حاد زاویه بسته (5.10) را مشاهده کنید.

5.1 مسمومیت جنینی Valsartan Exforge HCT می تواند باعث آسیب به جنین در صورت تجویز به زن باردار شود. استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و باعث افزایش عوارض و مرگ و میر جنین و نوزاد می‌شود. الیگوهیدرآمنیوس حاصل می تواند با هیپوپلازی ریه جنین و تغییر شکل های اسکلتی همراه باشد. عوارض جانبی بالقوه نوزاد شامل هیپوپلازی جمجمه، آنوری، افت فشار خون، نارسایی کلیه و مرگ است. هنگامی که حاملگی تشخیص داده شد، Exforge HCT را در اسرع وقت قطع کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. هیدروکلروتیازید تیازیدها از جفت عبور می کنند و استفاده از تیازیدها در دوران بارداری با زردی جنین یا نوزادی، ترومبوسیتوپنی و احتمالاً سایر عوارض جانبی که در بزرگسالان رخ داده است همراه است.

5.2 هیپوتانسیون در بیماران کم حجم یا کم نمک افت فشار خون بیش از حد، از جمله افت فشار خون ارتواستاتیک، در 1.7٪ از بیماران تحت درمان با حداکثر دوز Exforge HCT (10/320/25 میلی گرم) در مقایسه با 1.8٪ از بیماران valsartan.mg/HCTZ. (320/10 میلی گرم) بیماران و 2/0 درصد از بیماران HCTZ/آملودیپین (10/25 میلی گرم) در یک کارآزمایی کنترل شده در بیماران مبتلا به فشار خون متوسط ​​تا شدید بدون عارضه. در بیمارانی که سیستم رنین-آنژیوتانسین فعال دارند، مانند بیمارانی که دارای حجم یا نمک کم هستند، که دوزهای بالایی از دیورتیک ها دریافت می کنند، ممکن است در بیمارانی که مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین دریافت می کنند، افت فشار خون علامتی ایجاد شود. این وضعیت را قبل از تجویز Exforge HCT اصلاح کنید. Exforge HCT در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، انفارکتوس اخیر میوکارد، یا در بیماران تحت عمل جراحی یا دیالیز مطالعه نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی قلبی یا سکته قلبی پس از انفارکتوس میوکارد که والزارتان داده شده است معمولاً مقداری کاهش فشار خون دارند، اما قطع درمان به دلیل ادامه افت فشار خون علامت دار معمولاً با رعایت دستورالعمل های دوز ضروری نیست. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده در بیماران نارسایی قلبی، بروز افت فشار خون در بیماران تحت درمان با والزارتان 5.5 درصد در مقایسه با 1.8 درصد در بیماران تحت درمان با دارونما بود. در کارآزمایی والزارتان در انفارکتوس حاد میوکارد (VALIANT)، افت فشار خون در بیماران پس از انفارکتوس میوکارد منجر به قطع دائمی درمان در 1.4 درصد از بیماران تحت درمان با والزارتان و 0.8 درصد از بیماران تحت درمان با کاپتوپریل شد. از آنجایی که اتساع عروق ناشی از آملودیپین به تدریج شروع می شود، افت فشار خون حاد به ندرت پس از مصرف خوراکی گزارش شده است. در بیماران مبتلا به تنگی آئورت یا میترال یا کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک انسدادی، درمان با Exforge HCT را شروع نکنید. اگر افت فشار خون بیش از حد با Exforge HCT رخ داد، بیمار را در وضعیت خوابیده قرار دهید و در صورت لزوم، نرمال سالین داخل وریدی بدهید. پاسخ افت فشار خون گذرا منع مصرفی برای درمان بیشتر نیست، که معمولاً پس از تثبیت فشار خون می‌توان بدون مشکل ادامه داد.

5.3 افزایش آنژین و/یا انفارکتوس میوکارد تشدید آنژین صدری و انفارکتوس حاد میوکارد می تواند پس از شروع یا افزایش دوز آملودیپین، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری انسدادی شدید عروق کرونر ایجاد شود.

5.4 اختلال در عملکرد کلیه تغییرات در عملکرد کلیه، از جمله نارسایی حاد کلیه، می تواند توسط داروهایی که سیستم رنین-آنژیوتانسین را مهار می کنند و توسط دیورتیک ها ایجاد شود. بیمارانی که عملکرد کلیوی آنها ممکن است تا حدی به فعالیت سیستم رنین-آنژیوتانسین بستگی داشته باشد (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به تنگی شریان کلیوی، بیماری مزمن کلیه، نارسایی احتقانی شدید قلب، یا کاهش حجم) ممکن است در معرض خطر ویژه ابتلا به نارسایی حاد کلیه در Exforge HCT باشند. عملکرد کلیه را در این بیماران به صورت دوره ای کنترل کنید. در بیمارانی که از نظر بالینی کاهش قابل توجهی در عملکرد کلیه در Exforge HCT دارند، درمان را متوقف یا قطع کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.5 ناهنجاری های پتاسیم در کارآزمایی کنترل شده Exforge HCT در بیماران مبتلا به فشار خون متوسط تا شدید، بروز هیپوکالمی (پتاسیم سرم < 3.5 mEq/L) در هر زمان پس از شروع با حداکثر دوز Exforge HCT (10/320/25% در مقایسه با HCT 2/5% در مقایسه با 2/5% mg/Pin) بود. (25/10 میلی گرم)، 7٪ با والزارتان/HCTZ (320/25 میلی گرم)، و 3٪ با آملودیپین/والزارتان (10/320 میلی گرم). یک بیمار (0.2%) درمان را به دلیل یک عارضه جانبی هیپوکالمی در هر یک از گروه های Exforge HCT و HCTZ/amlodipine قطع کرد. بروز هیپرکالمی (پتاسیم سرم > 5.7 mEq/L) 0.4٪ با Exforge HCT در مقایسه با 0.2٪ تا 0.7٪ با درمان های دوگانه بود. برخی از بیماران مبتلا به نارسایی قلبی افزایش پتاسیم در والزارتان ایجاد کرده اند. این اثرات معمولا جزئی و گذرا هستند و احتمال بروز آنها در بیمارانی که از قبل نارسایی کلیوی دارند بیشتر است. ممکن است کاهش دوز و/یا قطع دیورتیک و/یا والزارتان لازم باشد. هیدروکلروتیازید می تواند باعث هیپوکالمی و هیپوناترمی شود. هیپومنیزیمی می تواند منجر به هیپوکالمی شود که علیرغم پر شدن پتاسیم، درمان آن دشوار به نظر می رسد. داروهایی که سیستم رنین-آنژیوتانسین را مهار می کنند می توانند باعث هیپرکالمی شوند. الکترولیت های سرم را به صورت دوره ای کنترل کنید. اگر هیپوکالمی با علائم بالینی (مانند ضعف عضلانی، فلج یا تغییرات ECG) همراه باشد، Exforge HCT باید قطع شود. اصلاح هیپوکالمی و هرگونه هیپومنیزیمی همراه قبل از شروع درمان با تیازیدها توصیه می شود.

5.6 واکنش حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط به هیدروکلروتیازید ممکن است در بیماران با یا بدون سابقه آلرژی یا آسم برونش رخ دهد، اما در بیماران با چنین سابقه ای احتمال بیشتری دارد.

5.7 لوپوس اریتماتوز سیستمیک دیورتیک های تیازیدی گزارش شده است که باعث تشدید یا فعال شدن لوپوس اریتماتوز سیستمیک می شوند.

5.8 تداخل لیتیوم افزایش غلظت لیتیوم سرم و سمیت لیتیوم با مصرف همزمان والزارتان یا دیورتیک های تیازیدی گزارش شده است. سطح لیتیوم را در بیمارانی که Exforge HCT و لیتیوم دریافت می کنند، کنترل کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.9 عدم تعادل متابولیک هیدروکلروتیازید ممکن است تحمل گلوکز را تغییر دهد و سطح سرمی کلسترول و تری گلیسیرید را افزایش دهد. هیدروکلروتیازید ممکن است سطح اسید اوریک سرم را به دلیل کاهش کلیرانس اسید اوریک افزایش دهد و ممکن است باعث یا تشدید هیپراوریسمی و نقرس در بیماران مستعد شود. هیدروکلروتیازید دفع کلسیم از طریق ادرار را کاهش می دهد و ممکن است باعث افزایش کلسیم سرم شود. سطح کلسیم را در بیماران مبتلا به هیپرکلسمی که Exforge HCT دریافت می کنند، کنترل کنید.

5.10 نزدیک بینی حاد و گلوکوم زاویه بسته ثانویه هیدروکلروتیازید، یک سولفونامید، می تواند یک واکنش خاص ایجاد کند و منجر به نزدیک بینی گذرا حاد و گلوکوم حاد زاویه بسته شود. علائم شامل شروع حاد کاهش حدت بینایی یا درد چشم است و معمولاً ظرف چند ساعت تا چند هفته پس از شروع دارو رخ می دهد. گلوکوم حاد زاویه بسته درمان نشده می تواند منجر به از دست دادن دائمی بینایی شود. درمان اولیه قطع هر چه سریعتر هیدروکلروتیازید است. اگر فشار داخل چشم کنترل نشده باقی بماند، ممکن است نیاز به درمان فوری پزشکی یا جراحی باشد. عوامل خطر برای ایجاد گلوکوم حاد زاویه بسته ممکن است شامل سابقه آلرژی به سولفونامید یا پنی سیلین باشد.

هیچ مطالعه تداخل دارویی با Exforge HCT و سایر داروها انجام نشده است، اگرچه مطالعاتی بر روی اجزای جداگانه انجام شده است. یک مطالعه تداخل دارویی-دارو به منظور بررسی پتانسیل تعامل فارماکوکینتیک بین ترکیب سه گانه Exforge HCT و 3 ترکیب دوگانه مربوطه انجام شده است. هیچ تعامل مرتبط بالینی مشاهده نشد. تأثیر آملودیپین سایر داروها بر مهارکننده‌های آملودیپین CYP3A مصرف همزمان با مهارکننده‌های CYP3A (متوسط ​​و قوی) منجر به افزایش مواجهه سیستمیک با آملودیپین می‌شود و ممکن است نیاز به کاهش دوز داشته باشد. هنگام تجویز همزمان آملودیپین با مهارکننده‌های CYP3A برای تعیین نیاز به تنظیم دوز، علائم افت فشار خون و ادم را تحت نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. القاء کننده های CYP3A اطلاعاتی در مورد اثرات کمی القاء کننده های CYP3A بر آملودیپین در دسترس نیست. هنگامی که آملودیپین با القاء کننده های CYP3A (مثلاً ریفامپیسین، خارمریم) تجویز می شود، فشار خون باید به دقت کنترل شود. سیلدنافیل هنگام مصرف همزمان سیلدنافیل با آملودیپین افت فشار خون را کنترل کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. تأثیر آملودیپین بر سایر داروها سیمواستاتین مصرف همزمان سیمواستاتین با آملودیپین قرار گرفتن در معرض سیستمیک سیمواستاتین را افزایش می دهد. دوز سیمواستاتین را در بیمارانی که آملودیپین مصرف می کنند به 20 میلی گرم در روز محدود کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی آملودیپین ممکن است در صورت مصرف همزمان، قرار گرفتن در معرض سیستمیک سیکلوسپورین یا تاکرولیموس را افزایش دهد. کنترل مکرر سطوح پایین سیکلوسپورین و تاکرولیموس در خون توصیه می شود و در صورت لزوم دوز را تنظیم کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. عوامل والزارتان افزایش دهنده پتاسیم سرم: مصرف همزمان والزارتان با سایر داروهایی که سیستم رنین-آنژیوتانسین را مسدود می‌کنند، دیورتیک‌های نگهدارنده پتاسیم (مانند اسپیرونولاکتون، تریامترن، آمیلورید)، مکمل‌های پتاسیم، جایگزین‌های نمک حاوی پتاسیم یا سایر داروهایی که ممکن است باعث افزایش سطح سرب پتاسیم و افزایش سطح سرب شود. پتاسیم و در بیماران نارسایی قلبی به افزایش کراتینین سرم. اگر مصرف همزمان دارو ضروری است، نظارت بر پتاسیم سرم توصیه می شود. عوامل ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAID) شامل مهارکننده های انتخابی سیکلواکسیژناز-2 (مهارکننده COX-2): در بیماران مسن، کاهش حجم (از جمله در بیمارانی که با دیورتیک درمان می شوند)، یا با عملکرد کلیوی به خطر افتاده، مصرف همزمان NSAID ها، از جمله مهارکننده های انتخابی COX-2، با آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II، از جمله والزارتان، ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیوی، از جمله نارسایی حاد کلیوی شود. این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. در بیمارانی که والزارتان و NSAID را دریافت می کنند، عملکرد کلیه را به صورت دوره ای کنترل کنید. اثر کاهنده فشار خون آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II، از جمله والزارتان، ممکن است توسط NSAID ها از جمله مهارکننده های انتخابی COX-2 کاهش یابد. انسداد دوگانه سیستم رنین-آنژیوتانسین (RAS): انسداد دوگانه RAS با مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین، مهارکننده های ACE یا آلیسکیرن با افزایش خطرات افت فشار خون، هیپرکالمی و تغییرات در عملکرد کلیه (از جمله نارسایی حاد کلیه) در مقایسه با تک درمانی همراه است. اکثر بیمارانی که ترکیبی از دو مهارکننده RAS را دریافت می‌کنند، در مقایسه با تک‌تراپی، هیچ مزیت دیگری به دست نمی‌آورند. به طور کلی، از مصرف ترکیبی مهارکننده های RAS خودداری کنید. فشار خون، عملکرد کلیه و الکترولیت‌ها را در بیمارانی که والزارتان و سایر داروهایی که بر RAS تأثیر می‌گذارند به دقت کنترل کنید. در بیماران دیابتی از مصرف همزمان آلیسکیرن با والزارتان خودداری کنید. از مصرف آلیسکیرن همراه با والزارتان در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (GFR <60 میلی لیتر در دقیقه) خودداری کنید. والزارتان – هیدروکلروتیازید لیتیوم: افزایش غلظت لیتیوم سرم و سمیت لیتیوم در طول تجویز همزمان لیتیوم با آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II یا تیازیدها گزارش شده است. سطح لیتیوم را در بیمارانی که Exforge HCT مصرف می کنند، کنترل کنید. هیدروکلروتیازید در صورت تجویز همزمان، داروهای زیر ممکن است با دیورتیک های تیازیدی تداخل داشته باشند: داروهای ضد دیابت (مواد خوراکی و انسولین): ممکن است نیاز به تنظیم دوز داروی ضد دیابت باشد. داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAID ها و مهارکننده های انتخابی COX-2): هنگامی که Exforge HCT و داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی به طور همزمان استفاده می شود، بیمار باید از نزدیک تحت نظر باشد تا مشخص شود که آیا اثر مطلوب دیورتیک به دست آمده است یا خیر. کاربامازپین: ممکن است منجر به هیپوناترمی علامتدار شود. رزین های تبادل یونی: دوز سرسام آور هیدروکلروتیازید و رزین های تبادل یونی (مانند کلستیرامین، کلستیپول) به طوری که هیدروکلروتیازید حداقل 4 ساعت قبل یا 4 تا 6 ساعت پس از تجویز رزین ها تجویز شود، به طور بالقوه این تعامل را به حداقل می رساند [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید] (2). سیکلوسپورین: درمان همزمان با سیکلوسپورین ممکن است خطر هیپراوریسمی و عوارض نوع نقرس را افزایش دهد. در صورت مصرف همزمان سیمواستاتین با آملودیپین، از دوزهای بیش از 20 میلی گرم در روز سیمواستاتین تجاوز نکنید. (7) داروهای ضد دیابت: ممکن است تنظیم دوز ضد دیابت مورد نیاز باشد. ( 7 ) کلستیرامین و کلستیپول: کاهش جذب تیازیدها. (12.3) لیتیوم: افزایش خطر سمیت لیتیوم. در طول مصرف همزمان غلظت لیتیوم سرم را کنترل کنید. (7) استفاده از داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAID) ممکن است منجر به افزایش خطر نارسایی کلیوی و از بین رفتن اثر ضد فشار خون شود. (7) مهار دوگانه سیستم رنین-آنژیوتانسین: افزایش خطر نارسایی کلیوی، افت فشار خون و هیپرکالمی. (7)

شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 2 درصد بروز) سرگیجه، ادم محیطی، سردرد، سوء هاضمه، خستگی، اسپاسم عضلانی، کمردرد، تهوع و نازوفارنژیت است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Novartis Pharmaceuticals Corporation به شماره 1-888-669-6682 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجا که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. در کارآزمایی کنترل‌شده Exforge HCT، که در آن تنها حداکثر دوز (10/320/25 میلی‌گرم) ارزیابی شد، داده‌های ایمنی در 582 بیمار مبتلا به فشار خون بالا به‌دست آمد. عوارض جانبی عموماً خفیف و گذرا بوده و فقط به ندرت نیاز به قطع درمان داشته است. فراوانی کلی عوارض جانبی بین مردان و زنان، بیماران جوان (<65 سال) و مسن تر (> 65 سال) و بیماران سیاه و سفید مشابه بود. در کارآزمایی بالینی کنترل شده فعال، قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در 4.0 درصد از بیماران تحت درمان با Exforge HCT 10/320/25 میلی گرم در مقایسه با 2.9 درصد از بیماران تحت درمان با والسارتان/HCTZ 320/25 میلی گرم، 1.6 درصد از بیماران تحت درمان با آملودیپین، 1.6 درصد از بیماران تحت درمان با آملودیپین، 3.4 درصد از بیماران تحت درمان با آملودیپین 10/320/25 میلی گرم رخ داد. HCTZ / آملودیپین 25/10 میلی گرم. شایع ترین دلایل قطع درمان با Exforge HCT سرگیجه (1.0%) و افت فشار خون (0.7%) بود. شایع ترین عوارض جانبی که در کارآزمایی بالینی فعال کنترل شده در حداقل 2 درصد از بیماران تحت درمان با Exforge HCT رخ داده است در جدول زیر ارائه شده است. ترم ترجیحی Aml/Val/HCTZ 10/320/25 میلی گرم N=582 n (%) Val/HCTZ 320/25 میلی گرم N=559 n (%) Aml/Val 10/320 میلی گرم N=566 n (%) HCTZ/Aml 25/10 میلی گرم N=561 n (40Zn) (7.2) 14 (2.5) 23 (4.1) ادم 38 (6.5) 8 (1.4) 65 (11.5) 63 (11.2) سردرد 30 (5.2) 31 (5.5) 30 (5.3) 40 (7.1) 6.9) (20.9) (1.1) 2 (0.4) خستگی 13 (2.2) 15 (2.7) 12 (2.1) 8 (1.4) اسپاسم عضلانی 13 (2.2) 7 (1.3) 7 (1.2) 5 (0.9) کمردرد 12 (2.1) 13 (2.3) 5 (0.9) 12 (2.1) تهوع 12 (2.1) 7 (1.3) 10 (1.8) 12 (2.1) نازوفارنژیت 12 (2.1) 12 (2.2) (2.1) 3 (2.1) 13 حوادث ارتواستاتیک (افت فشار خون ارتواستاتیک و سرگیجه وضعیتی) در 0.5٪ از بیماران مشاهده شد. والزارتان والزارتان از نظر ایمنی در بیش از 4000 بیمار مبتلا به فشار خون در آزمایشات بالینی مورد ارزیابی قرار گرفته است. در کارآزمایی هایی که در آنها والزارتان با یک مهارکننده ACE با یا بدون دارونما مقایسه شد، بروز سرفه خشک در گروه مهارکننده ACE (7.9٪) به طور قابل توجهی بیشتر از گروه هایی بود که والزارتان (2.6٪) یا دارونما (1.5٪) دریافت کردند. در یک کارآزمایی با 129 بیمار محدود به بیمارانی که در زمانی که قبلاً مهارکننده های ACE دریافت کرده بودند، سرفه خشک داشتند، بروز سرفه در بیمارانی که والزارتان، HCTZ یا لیزینوپریل دریافت کردند به ترتیب 20٪، 19٪ و 69٪ بود (001/0p<). یافته‌های آزمایش آزمایشگاهی بالینی یافته‌های آزمایش آزمایشگاهی بالینی برای Exforge HCT در یک کارآزمایی کنترل‌شده از Exforge HCT با حداکثر دوز 25/320/10 میلی‌گرم در مقایسه با حداکثر دوز درمان‌های دوگانه، یعنی والزارتان/HCTZ 320/21 میلی‌گرم/امسارلودی 0، 320/21 میلی‌گرم/امسارلودی‌پین، 320/21 میلی‌گرم/25 میلی‌گرم به دست آمد. HCTZ / آملودیپین 25/10 میلی گرم. یافته‌های مربوط به اجزای Exforge HCT از کارآزمایی‌های دیگر به‌دست آمد. کراتینین: در بیماران نارسایی قلبی، افزایش بیش از 50 درصدی کراتینین در 3.9 درصد از بیماران تحت درمان با والزارتان در مقایسه با 0.9 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. در بیماران پس از انفارکتوس میوکارد، دو برابر شدن کراتینین سرم در 4.2 درصد از بیماران تحت درمان با والزارتان و 3.4 درصد از بیماران تحت درمان با کاپتوپریل مشاهده شد. نیتروژن اوره خون (BUN): در بیماران مبتلا به فشار خون، بیش از 50 درصد افزایش BUN در 30 درصد از بیماران تحت درمان با Exforge HCT در مقایسه با 29 درصد از بیماران والزارتان/HCTZ، 15.8 درصد از بیماران آملودیپین/والزارتان، و 18.5 درصد از بیماران HCTZ/amlodipine مشاهده شد. در بیماران نارسایی قلبی، بیش از 50 درصد افزایش BUN در 17 درصد از بیماران تحت درمان با والزارتان در مقایسه با 6 درصد بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. نوتروپنی: نوتروپنی (<1500/L) در 1.9 درصد از بیماران تحت درمان با والزارتان و 0.8 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های جانبی اضافی زیر در تجربه پس از بازاریابی گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. آملودیپین با آملودیپین، ژنیکوماستی به ندرت گزارش شده است و رابطه علت و معلولی آن نامشخص است. زردی و افزایش آنزیم های کبدی (بیشتر با کلستاز یا هپاتیت مطابقت دارد)، در برخی موارد به اندازه ای شدید که نیاز به بستری شدن دارد، در ارتباط با مصرف آملودیپین گزارش شده است. والزارتان عوارض جانبی اضافی زیر در تجربه پس از بازاریابی با والسارتان یا والسارتان/هیدروکلروتیازید گزارش شده است: خونی و لنفاوی: کاهش هموگلوبین، کاهش هماتوکریت، نوتروپنی حساسیت مفرط: آنژیوادم گزارش شده است. برخی از این بیماران قبلا آنژیوادم را با داروهای دیگر از جمله مهارکننده های ACE تجربه کرده بودند. Exforge HCT نباید دوباره برای بیمارانی که آنژیوادم داشته اند تجویز شود. گوارشی: افزایش آنزیم های کبدی و گزارش های هپاتیت عضلانی-اسکلتی: رابدومیولیز کلیه: اختلال در عملکرد کلیه، نارسایی کلیوی پوست: آلوپسی، درماتیت بولوز عروق: واسکولیت سیستم عصبی: سنکوپ هیدروکلروتیازید عوارض جانبی اضافی زیر در تجربه پس از بازاریابی با هیدروکلروتیازید گزارش شده است: نارسایی حاد کلیه، اختلال کلیوی، کم خونی آپلاستیک، اریتم مولتی فرم، تب، اسپاسم عضلانی، استنی، گلوکوم حاد با زاویه بسته، نارسایی مغز استخوان، بدتر شدن کنترل دیابت، هیپوکالمی، افزایش چربی خون، هیپوناترمی، هیپومنیزیمی، هیپرکلسمی، هیپوکلورمیک کم خونی، آلکالوز بینایی تغییرات پاتولوژیک در غده پاراتیروئید بیماران مبتلا به هیپرکلسمی و هیپوفسفاتمی در تعداد کمی از بیماران تحت درمان طولانی مدت با تیازید مشاهده شده است. اگر هیپرکلسمی رخ دهد، ارزیابی تشخیصی بیشتر ضروری است. سرطان پوست غیر ملانوما: هیدروکلروتیازید با افزایش خطر سرطان پوست غیر ملانوما مرتبط است. در مطالعه ای که در Sentinel System انجام شد، افزایش خطر عمدتاً برای سرطان سلول سنگفرشی (SCC) و در بیماران سفیدپوست که دوزهای تجمعی زیاد مصرف می کردند، بود. افزایش خطر ابتلا به SCC در کل جمعیت تقریباً 1 مورد اضافی به ازای هر 16000 بیمار در سال بود و برای بیماران سفید پوستی که دوز تجمعی 50000 میلی گرم مصرف می کردند، افزایش خطر تقریباً 1 مورد SCC اضافی برای هر 6700 بیمار در سال بود.

شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود (8.2) بیماران سالمند: برای درمان اولیه توصیه نمی شود (8.5) نارسایی کبدی: برای درمان اولیه توصیه نمی شود (8.7)

8.1 خلاصه خطر بارداری Exforge HCT در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و باعث افزایش عوارض و مرگ و میر جنین و نوزاد می‌شود. اکثر مطالعات اپیدمیولوژیک که ناهنجاری‌های جنینی را پس از قرار گرفتن در معرض مصرف ضد فشار خون در سه ماهه اول بررسی می‌کنند، داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین را از سایر داروهای ضد فشار خون متمایز نکرده‌اند. گزارش های منتشر شده شامل موارد انیدرآمنیوس و الیگوهیدرآمنیوس در زنان باردار تحت درمان با والزارتان است (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). هنگامی که حاملگی تشخیص داده شد، Exforge HCT را در اسرع وقت قطع کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری پرفشاری خون در بارداری خطر پره اکلامپسی، دیابت حاملگی، زایمان زودرس و عوارض زایمان (مانند نیاز به سزارین و خونریزی پس از زایمان) را افزایش می دهد. فشار خون بالا خطر محدودیت رشد داخل رحمی و مرگ داخل رحمی جنین را افزایش می دهد. زنان باردار مبتلا به فشار خون بالا باید به دقت تحت نظر باشند و بر این اساس مدیریت شوند. عوارض جانبی جنین/نوزادی والزارتان الیگوهیدرآمنیوس در زنان باردار که از داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین در سه ماهه دوم و سوم بارداری استفاده می کنند، می تواند منجر به موارد زیر شود: کاهش عملکرد کلیه جنین منجر به آنوری و نارسایی کلیه، هیپوپلازی ریه جنین، تغییر شکل های اسکلتی، از جمله هیپوپلازی جمجمه، افت فشار خون و مرگ می شود. انجام معاینات سونوگرافی سریال برای ارزیابی محیط داخل آمنیوتیک. آزمایش جنین ممکن است بر اساس هفته بارداری مناسب باشد. با این حال، بیماران و پزشکان باید توجه داشته باشند که الیگوهیدرآمنیوس ممکن است تا زمانی که جنین دچار آسیب غیرقابل برگشتی شده است ظاهر نشود. در صورت مشاهده الیگوهیدرآمنیوس، درمان دارویی جایگزین را در نظر بگیرید. نوزادانی را که سابقه مواجهه داخل رحمی با Exforge HCT برای افت فشار خون، الیگوری و هیپرکالمی دارند، از نزدیک مشاهده کنید. در نوزادان با سابقه مواجهه داخل رحمی با Exforge HCT، در صورت بروز الیگوری یا افت فشار خون، از فشار خون و پرفیوژن کلیه حمایت می شود. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و جایگزینی عملکرد کلیه مورد نیاز باشد. هیدروکلروتیازید تیازیدها می‌توانند از جفت عبور کنند و غلظت‌هایی که در ورید ناف به دست می‌آیند به غلظت‌های موجود در پلاسمای مادر نزدیک می‌شوند. هیدروکلروتیازید مانند سایر دیورتیک ها می تواند باعث هیپوپرفیوژن جفت شود. در مایع آمنیوتیک تجمع می یابد و غلظت آن 19 برابر بیشتر از پلاسمای ورید ناف گزارش شده است. استفاده از تیازیدها در دوران بارداری با خطر زردی یا ترومبوسیتوپنی جنینی یا نوزادی همراه است. از آنجایی که این داروها باعث جلوگیری یا تغییر سیر ژستوز EPH (ادم، پروتئینوری، فشار خون) (پره اکلامپسی) نمی شوند، این داروها نباید برای درمان فشار خون بالا در زنان باردار استفاده شوند. از استفاده از HCTZ برای سایر نشانه ها (مانند بیماری قلبی) در بارداری باید اجتناب شود. داده‌های حیوانی والزارتان و آملودیپین در موش‌های صحرایی، 20 میلی‌گرم/کیلوگرم آملودیپین به اضافه 320 میلی‌گرم/کیلوگرم والزارتان در روز، اثرات مربوط به درمان مادری و جنینی (تأخیر رشد و تغییراتی که در حضور سمیت مادری قابل توجه ذکر شد) با دوز بالا مشاهده شد. این مطابق با دوز مضرب 9 و 19.5 برابر است، حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 10 میلی گرم در روز برای آملودیپین و 320 میلی گرم در روز برای والزارتان (بر اساس سطح بدن و در نظر گرفتن یک بیمار 60 کیلوگرمی). هیدروکلروتیازید هنگامی که هیدروکلروتیازید از طریق گاواژ در دوزهای حداکثر 3000 و 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (608 و 405 برابر MRHD) در روزهای حاملگی 6 تا 15 به موش ها و موش ها تزریق شد، هیچ اثر تراتوژنی مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی اطلاعات محدودی در مورد وجود Exforge HCT در شیر انسان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود دارد. هیدروکلروتیازید در شیر انسان و والزارتان در شیر موش وجود دارد. مطالعات محدود منتشر شده گزارش می دهند که آملودیپین در شیر انسان وجود دارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، به یک زن شیرده توصیه کنید که در طول درمان با Exforge HCT، شیردهی توصیه نمی شود. داده ها والزارتان در شیر موش های شیرده 15 دقیقه پس از تجویز خوراکی با دوز 3 میلی گرم بر کیلوگرم تشخیص داده شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی Exforge HCT در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 مصرف آملودیپین در دوران سالمندی مطالعات بالینی قرص های آملودیپین بیسیلات تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر را شامل نمی شد تا مشخص شود که آیا آنها متفاوت از افراد جوان پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. بیماران مسن ترخیص کالا از گمرک آملودیپین با افزایش AUC تقریباً 40 تا 60 درصد کاهش یافته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوز شروع توصیه شده 2.5 میلی گرم آملودیپین یک قوت در دسترس با Exforge HCT نیست [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی ایمنی و اثربخشی Exforge HCT در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CrCl < 30 میلی لیتر در دقیقه) ثابت نشده است. در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف (CrCl 60 تا 90 میلی لیتر در دقیقه) یا متوسط ​​(CrCl 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه) نیازی به تنظیم دوز نیست.

8.7 نارسایی کبد آملودیپین قرار گرفتن در معرض آملودیپین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی افزایش می یابد. دوز اولیه توصیه شده آملودیپین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی 2.5 میلی گرم است که با Exforge HCT قدرت موجود نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. والزارتان برای بیماران مبتلا به بیماری خفیف تا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست. هیچ توصیه دوزی برای بیماران مبتلا به بیماری شدید کبدی ارائه نمی شود. هیدروکلروتیازید تغییرات جزئی در تعادل مایعات و الکترولیت ها ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی یا بیماری پیشرونده کبدی کمای کبدی را تشدید کند.

12.1 مکانیسم عمل مواد فعال Exforge HCT 3 مکانیسم مجزا در تنظیم فشار خون را هدف قرار می دهند. به طور خاص، آملودیپین اثرات انقباضی کلسیم بر سلول‌های ماهیچه صاف قلب و عروق را مسدود می‌کند. والزارتان مانع از انقباض عروق و اثرات حفظ سدیم آنژیوتانسین II بر روی سلول‌های قلب، ماهیچه صاف عروق، آدرنال و کلیه می‌شود. و هیدروکلروتیازید مستقیماً باعث افزایش دفع سدیم و کلرید در کلیه می شود که منجر به کاهش حجم داخل عروقی می شود. شرح دقیق تری از مکانیسم عمل هر یک از اجزای جداگانه در ادامه می آید. آملودیپین آملودیپین یک مسدود کننده کانال کلسیم دی هیدروپیریدینی است که هجوم یون های کلسیم از طریق غشاء را به ماهیچه صاف عروق و عضله قلب مهار می کند. داده های تجربی نشان می دهد که آملودیپین به هر دو محل اتصال دی هیدروپیریدین و غیر دی هیدروپیریدین متصل می شود. فرآیندهای انقباضی عضله قلب و ماهیچه صاف عروق به حرکت یون های کلسیم خارج سلولی به داخل این سلول ها از طریق کانال های یونی خاص بستگی دارد. آملودیپین به طور انتخابی هجوم یون کلسیم به غشای سلولی را مهار می کند و تأثیر بیشتری بر سلول های ماهیچه صاف عروقی نسبت به سلول های عضله قلب دارد. اثرات اینوتروپیک منفی را می توان در شرایط آزمایشگاهی تشخیص داد، اما چنین اثراتی در حیوانات دست نخورده در دوزهای درمانی دیده نشده است. غلظت کلسیم سرم تحت تأثیر آملودیپین قرار نمی گیرد. در محدوده PH فیزیولوژیک، آملودیپین یک ترکیب یونیزه شده است (pKa = 8.6) و برهمکنش جنبشی آن با گیرنده کانال کلسیم با سرعت تدریجی ارتباط و تفکیک با محل اتصال گیرنده مشخص می شود که منجر به شروع تدریجی اثر می شود. آملودیپین یک گشادکننده عروق محیطی است که مستقیماً بر روی ماهیچه صاف عروق تأثیر می گذارد و باعث کاهش مقاومت عروق محیطی و کاهش فشار خون می شود. والزارتان آنژیوتانسین II از آنژیوتانسین I در واکنشی که توسط آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE، کینیناز II) کاتالیز می شود، تشکیل می شود. آنژیوتانسین II عامل فشار دهنده اصلی سیستم رنین-آنژیوتانسین است که اثراتی از جمله انقباض عروق، تحریک سنتز و آزادسازی آلدوسترون، تحریک قلبی و بازجذب کلیوی سدیم دارد. والزارتان با مسدود کردن انتخابی اتصال آنژیوتانسین II به گیرنده AT 1 در بسیاری از بافت ها، مانند ماهیچه صاف عروق و غده فوق کلیوی، اثرات منقبض کننده عروق و ترشح آلدوسترون آنژیوتانسین II را مسدود می کند. بنابراین عمل آن مستقل از مسیرهای سنتز آنژیوتانسین II است. همچنین یک گیرنده AT 2 در بسیاری از بافت ها یافت می شود، اما AT 2 با هموستاز قلبی عروقی مرتبط نیست. والزارتان میل بسیار بیشتری (حدود 20000 برابر) برای گیرنده AT 1 نسبت به گیرنده AT 2 دارد. افزایش سطح پلاسمایی آنژیوتانسین به دنبال مسدود شدن گیرنده AT 1 با والزارتان ممکن است گیرنده AT 2 مسدود نشده را تحریک کند. متابولیت اولیه والزارتان اساساً غیرفعال است و میل ترکیبی برای گیرنده AT 1 حدود یک تا 200 ام خود والسارتان است. مسدود کردن سیستم رنین-آنژیوتانسین با مهارکننده‌های ACE، که بیوسنتز آنژیوتانسین II را از آنژیوتانسین I مهار می‌کند، به طور گسترده در درمان فشار خون بالا استفاده می‌شود. مهارکننده های ACE نیز از تخریب برادی کینین جلوگیری می کنند، واکنشی که توسط ACE نیز کاتالیز می شود. از آنجایی که والزارتان ACE (کینیناز II) را مهار نمی کند، بر پاسخ به برادی کینین تأثیر نمی گذارد. اینکه آیا این تفاوت ارتباط بالینی دارد یا خیر هنوز مشخص نیست. والزارتان به سایر گیرنده های هورمونی یا کانال های یونی که در تنظیم قلب و عروق مهم هستند متصل نمی شود یا آن را مسدود نمی کند. مسدود شدن گیرنده آنژیوتانسین II بازخورد تنظیمی منفی آنژیوتانسین II بر ترشح رنین را مهار می کند، اما افزایش فعالیت رنین پلاسما و سطح گردش خون آنژیوتانسین II بر اثر والزارتان بر فشار خون غلبه نمی کند. هیدروکلروتیازید هیدروکلروتیازید یک دیورتیک تیازیدی است. تیازیدها بر مکانیسم‌های لوله‌ای کلیوی بازجذب الکترولیت تأثیر می‌گذارند و مستقیماً دفع سدیم و کلرید را در مقادیر تقریباً معادل افزایش می‌دهند. اثر دیورتیک هیدروکلروتیازید به طور غیرمستقیم باعث کاهش حجم پلاسما و در نتیجه افزایش فعالیت رنین پلاسما، افزایش ترشح آلدوسترون، افزایش از دست دادن پتاسیم در ادرار و کاهش پتاسیم سرم می شود. پیوند رنین-آلدوسترون توسط آنژیوتانسین II واسطه می شود، بنابراین مصرف همزمان یک آنتاگونیست گیرنده آنژیوتانسین II تمایل دارد از دست دادن پتاسیم مرتبط با این دیورتیک ها را معکوس کند. مکانیسم اثر ضد فشار خون تیازیدها ناشناخته است.

12.2 فارماکودینامیک Exforge HCT نشان داده شده است که در کاهش فشار خون موثر است. 3 جزء Exforge HCT (آملودیپین، والزارتان، هیدروکلروتیازید) فشار خون را از طریق مکانیسم‌های مکمل کاهش می‌دهند، که هر کدام در محل جداگانه‌ای کار می‌کنند و مسیرهای مؤثر متفاوتی را مسدود می‌کنند. فارماکودینامیک هر جزء جداگانه در زیر توضیح داده شده است. Exforge HCT در مواردی غیر از فشار خون بالا مورد مطالعه قرار نگرفته است. آملودیپین پس از تجویز دوزهای درمانی به بیماران مبتلا به فشار خون بالا، آملودیپین باعث اتساع عروق می شود که در نتیجه فشار خون در حالت خوابیده و ایستاده کاهش می یابد. این کاهش فشار خون با تغییر قابل توجهی در ضربان قلب یا سطح کاتکول آمین پلاسما با دوز مزمن همراه نیست. اگرچه تجویز داخل وریدی آملودیپین حاد باعث کاهش فشار خون شریانی و افزایش ضربان قلب در مطالعات همودینامیک بیماران مبتلا به آنژین مزمن پایدار می شود، اما تجویز خوراکی مزمن آملودیپین در آزمایشات بالینی منجر به تغییرات بالینی قابل توجهی در ضربان قلب یا فشار خون در بیماران مبتلا به آنژین با فشار خون نرمال نشد. با تجویز مزمن، یک بار در روز، اثر ضد فشار خون حداقل به مدت 24 ساعت حفظ می شود. غلظت پلاسما با اثر در بیماران جوان و مسن همبستگی دارد. میزان کاهش فشار خون با آملودیپین نیز با ارتفاع ارتفاع قبل از درمان در ارتباط است. بنابراین، افراد مبتلا به فشار خون متوسط ​​(فشار دیاستولیک 105-114 میلی متر جیوه) حدود 50 درصد بیشتر از بیماران مبتلا به فشار خون خفیف (فشار دیاستولی 90-104 میلی متر جیوه) پاسخ بیشتری داشتند. افراد دارای فشار خون نرمال هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در فشار خون (1/-2 میلی متر جیوه) نداشتند. در بیماران مبتلا به فشار خون با عملکرد طبیعی کلیه، دوزهای درمانی آملودیپین منجر به کاهش مقاومت عروق کلیوی و افزایش سرعت فیلتراسیون گلومرولی و جریان موثر پلاسمای کلیه بدون تغییر در کسر فیلتراسیون یا پروتئینوری شد. همانند سایر مسدود کننده های کانال کلسیم، اندازه گیری همودینامیک عملکرد قلب در حالت استراحت و در حین ورزش (یا راه رفتن) در بیماران با عملکرد طبیعی بطن تحت درمان با آملودیپین عموماً افزایش اندکی در شاخص قلبی بدون تأثیر قابل توجهی بر dP/dt یا فشار یا حجم دیاستولیک انتهای بطن چپ نشان داده است. در مطالعات همودینامیکی، آملودیپین با اثر اینوتروپیک منفی در صورت تجویز در محدوده دوز درمانی برای حیوانات دست نخورده و انسان، حتی زمانی که همزمان با بتابلوکرها برای انسان تجویز می شود، همراه نبوده است. یافته های مشابه، با این حال، در بیماران عادی یا با جبران نارسایی قلبی با عوامل دارای اثرات اینوتروپیک منفی قابل توجهی مشاهده شده است. آملودیپین عملکرد گره سینوسی دهلیزی یا هدایت دهلیزی را در حیوانات دست نخورده یا انسان تغییر نمی دهد. در بیماران مبتلا به آنژین مزمن پایدار، تجویز داخل وریدی 10 میلی گرم به طور قابل توجهی هدایت A-H و H-V و زمان بهبودی گره سینوسی پس از ضربان را تغییر نداد. نتایج مشابهی در بیمارانی که آملودیپین و بتابلوکرهای همزمان دریافت می کردند به دست آمد. در مطالعات بالینی که در آنها آملودیپین همراه با بتابلوکرها برای بیماران مبتلا به فشار خون بالا یا آنژین تجویز شد، هیچ اثر نامطلوبی از پارامترهای الکتروکاردیوگرافی (ECG) مشاهده نشد. در کارآزمایی‌های بالینی تنها با بیماران آنژین، درمان با آملودیپین فواصل ECG را تغییر نداد یا درجات بالاتری از بلوک‌های AV را ایجاد نکرد. آملودیپین دارای نشانه هایی غیر از فشار خون بالا است که در اطلاعات کامل تجویز آن توضیح داده شده است. تداخلات دارویی سیلدنافیل هنگامی که آملودیپین و سیلدنافیل به صورت ترکیبی مورد استفاده قرار گرفتند، هر دارو به طور مستقل اثر کاهش فشار خون خود را اعمال کرد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. والزارتان والزارتان اثر فشار دهنده انفوزیون آنژیوتانسین II را مهار می کند. دوز خوراکی 80 میلی‌گرم، اثر پرسور را حدود 80 درصد در اوج مهار می‌کند و تقریباً 30 درصد مهار آن به مدت 24 ساعت ادامه می‌یابد. هیچ اطلاعاتی در مورد تأثیر دوزهای بیشتر در دسترس نیست. حذف بازخورد منفی آنژیوتانسین II باعث افزایش 2 تا 3 برابری رنین پلاسما و در نتیجه افزایش غلظت آنژیوتانسین II پلاسما در بیماران مبتلا به فشار خون بالا می شود. کاهش حداقلی در آلدوسترون پلاسما پس از تجویز والزارتان مشاهده شد. اثر بسیار کمی بر پتاسیم سرم مشاهده شد. تجویز والزارتان به بیماران مبتلا به فشار خون ضروری منجر به کاهش قابل توجه فشار خون سیستولیک در حالت نشسته، درازکش و ایستاده می شود که معمولاً با تغییر ارتواستاتیک کم یا بدون تغییر می باشد. والزارتان نشانه هایی غیر از فشار خون بالا دارد که در اطلاعات کامل تجویز آن توضیح داده شده است. هیدروکلروتیازید پس از تجویز خوراکی هیدروکلروتیازید، دیورز در عرض 2 ساعت شروع می شود، در حدود 4 ساعت به اوج خود می رسد و حدود 6 تا 12 ساعت طول می کشد.

12.3 فارماکوکینتیک Exforge HCT پس از تجویز خوراکی Exforge HCT در بزرگسالان سالم سالم، حداکثر غلظت پلاسمایی آملودیپین، والزارتان و HCTZ به ترتیب در حدود 6 ساعت، 3 ساعت و 2 ساعت به دست می آید. سرعت و میزان جذب آملودیپین، والزارتان و HCTZ از Exforge HCT مانند زمانی است که به صورت فرم های دارویی جداگانه تجویز می شود. فراهمی زیستی آملودیپین، والسارتان و HCTZ در هنگام تجویز Exforge HCT با غذا تغییری نکرد. Exforge HCT ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. آملودیپین حداکثر غلظت پلاسمایی آملودیپین 6 تا 12 ساعت پس از تجویز آملودیپین به تنهایی می رسد. فراهمی زیستی مطلق بین 64 تا 90 درصد برآورد شده است. حجم ظاهری توزیع آملودیپین 21 لیتر بر کیلوگرم است. تقریباً 93 درصد آملودیپین در گردش در بیماران مبتلا به فشار خون به پروتئین های پلاسما متصل می شود. آملودیپین به طور گسترده (حدود 90٪) از طریق متابولیسم کبدی به متابولیت های غیر فعال تبدیل می شود و 10٪ از ترکیب اصلی و 60٪ از متابولیت ها از طریق ادرار دفع می شوند. دفع آملودیپین از پلاسما دو فازی است و نیمه عمر حذف نهایی آن حدود 30 تا 50 ساعت است. سطوح پلاسمایی حالت پایدار آملودیپین پس از 7 تا 8 روز مصرف متوالی روزانه حاصل می شود. والزارتان پس از تجویز خوراکی والسارتان به تنهایی، حداکثر غلظت والزارتان در پلاسما در عرض 2 تا 4 ساعت به دست می آید. فراهمی زیستی مطلق حدود 25٪ (محدوده 10٪ تا 35٪) است. حجم توزیع حالت پایدار والزارتان پس از تزریق وریدی 17 لیتر است که نشان می دهد والزارتان به طور گسترده در بافت ها توزیع نمی شود. والزارتان به پروتئین های سرم (95٪) به ویژه آلبومین سرم بسیار متصل است. والزارتان سینتیک پوسیدگی دوگانه را پس از تجویز داخل وریدی با نیمه عمر متوسط ​​حذف حدود 6 ساعت نشان می دهد. بازیابی عمدتاً به صورت دارو بدون تغییر است و تنها حدود 20 درصد از دوز به صورت متابولیت بازیابی می شود. متابولیت اولیه که حدود 9 درصد از دوز را تشکیل می دهد، والریل 4 هیدروکسی والزارتان است. مطالعات متابولیسم آزمایشگاهی شامل آنزیم های نوترکیب CYP450 نشان داد که ایزوآنزیم CYP2C9 مسئول تشکیل والریل-4-هیدروکسی والزارتان است. والزارتان ایزوآنزیم های CYP450 را در غلظت های مرتبط بالینی مهار نمی کند. تداخل دارویی با واسطه CYP450 بین والزارتان و داروهای تجویز شده همزمان بعید است به دلیل میزان کم متابولیسم. والزارتان، زمانی که به صورت محلول خوراکی تجویز می شود، عمدتاً در مدفوع (حدود 83 درصد دوز) و ادرار (حدود 13 درصد از دوز) بازیابی می شود. پس از تزریق داخل وریدی، کلیرانس پلاسمایی والزارتان حدود 2 لیتر در ساعت و کلیرانس کلیوی آن 0.62 لیتر در ساعت (حدود 30 درصد کلیرانس کل) است. هیدروکلروتیازید فراهمی زیستی مطلق تخمین زده شده هیدروکلروتیازید پس از مصرف خوراکی حدود 70 درصد است. حداکثر غلظت هیدروکلروتیازید پلاسما (Cmax) در عرض 2 تا 5 ساعت پس از مصرف خوراکی حاصل می شود. هیچ اثر بالینی قابل توجهی از غذا بر روی فراهمی زیستی هیدروکلروتیازید وجود ندارد. هیدروکلروتیازید به آلبومین (40٪ تا 70٪) متصل می شود و در گلبول های قرمز توزیع می شود. پس از مصرف خوراکی، غلظت هیدروکلروتیازید پلاسما به طور دو نمایی کاهش می یابد، با نیمه عمر توزیع متوسط ​​حدود 2 ساعت و نیمه عمر حذف حدود 10 ساعت. حدود 70 درصد از دوز خوراکی هیدروکلروتیازید به عنوان داروی بدون تغییر از ادرار دفع می شود. جمعیت های خاص سالمندان: بیماران مسن ترخیص کالا از گمرک آملودیپین را کاهش می دهند و در نتیجه سطح اوج پلاسما، نیمه عمر حذف و AUC را افزایش می دهند. قرار گرفتن در معرض (اندازه گیری شده توسط AUC) با والزارتان 70 درصد بیشتر و نیمه عمر آن در افراد مسن 35 درصد بیشتر از جوانان است. تعداد محدودی از داده ها نشان می دهد که کلیرانس سیستمیک هیدروکلروتیازید در افراد مسن سالم و پرفشاری خون در مقایسه با داوطلبان سالم جوان کاهش می یابد. جنسیت: فارماکوکینتیک والزارتان بین مردان و زنان تفاوت معنی داری ندارد. نژاد: تفاوت های فارماکوکینتیک به دلیل نژاد مورد مطالعه قرار نگرفته است. نارسایی کلیه: فارماکوکینتیک آملودیپین به طور قابل توجهی تحت تأثیر نارسایی کلیوی نیست. هیچ ارتباط آشکاری بین عملکرد کلیه (اندازه گیری شده با کلیرانس کراتینین) و قرار گرفتن در معرض (اندازه گیری شده توسط AUC) با والزارتان در بیماران با درجات مختلف نارسایی کلیوی وجود ندارد. والزارتان در بیماران با اختلال شدید عملکرد کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 10 میلی لیتر در دقیقه) مورد مطالعه قرار نگرفته است. والزارتان با همودیالیز از پلاسما خارج نمی شود. در یک مطالعه بر روی افراد مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی، میانگین نیمه عمر حذف هیدروکلروتیازید در افراد با نارسایی کلیوی خفیف/متوسط دو برابر شد (30 <CrCl <90 میلی لیتر در دقیقه) و در نارسایی شدید کلیوی سه برابر شد (CrCl ≤ 30 در مقایسه با عملکرد کلیوی > 90 میلی لیتر در دقیقه)، میلی لیتر در دقیقه) [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی: بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کلیرانس آملودیپین را کاهش داده و در نتیجه AUC تقریباً 40 تا 60 درصد افزایش می یابد. به طور متوسط، بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی خفیف تا متوسط ​​دو برابر داوطلبان سالم (بر اساس سن، جنس و وزن) در معرض والزارتان قرار می گیرند (که با مقادیر AUC اندازه گیری می شود) [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی آملودیپین: داده های آزمایشگاهی در پلاسمای انسان نشان می دهد که آملودیپین هیچ تأثیری بر اتصال پروتئین دیگوکسین، فنی توئین، وارفارین و ایندومتاسین ندارد. تأثیر سایر داروها بر آملودیپین مصرف همزمان سایمتیدین، آنتی اسیدهای هیدروکسید منیزیم و آلومینیوم، سیلدنافیل و آب گریپ فروت تأثیری بر قرار گرفتن در معرض آملودیپین ندارد. مهارکننده های CYP3A: مصرف همزمان 180 میلی گرم روزانه دیلتیازم با 5 میلی گرم آملودیپین در بیماران مسن پرفشاری خون منجر به افزایش 60 درصدی مواجهه سیستمیک با آملودیپین شد. مصرف همزمان اریترومایسین در داوطلبان سالم به طور قابل توجهی میزان مواجهه سیستمیک آملودیپین را تغییر نداد. با این حال، مهارکننده های قوی CYP3A (به عنوان مثال، ایتراکونازول، کلاریترومایسین) ممکن است غلظت آملودیپین در پلاسما را به میزان بیشتری افزایش دهند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. تأثیر آملودیپین بر سایر داروها آملودیپین همزمان بر قرار گرفتن در معرض آتورواستاتین، دیگوکسین، اتانول و زمان پاسخ پروترومبین وارفارین تأثیری ندارد. سیمواستاتین: مصرف همزمان دوزهای متعدد 10 میلی گرم آملودیپین با 80 میلی گرم سیمواستاتین منجر به افزایش 77 درصدی قرار گرفتن در معرض سیمواستاتین در مقایسه با سیمواستاتین به تنهایی شد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. سیکلوسپورین: یک مطالعه آینده نگر در بیماران پیوند کلیه (N = 11) نشان داد به طور متوسط ​​40٪ افزایش در سطوح پایین سیکلوسپورین در صورت درمان همزمان با آملودیپین [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. تاکرولیموس: یک مطالعه آینده‌نگر در داوطلبان چینی سالم (N = 9) با بیان کننده‌های CYP3A5، افزایش 2.5 تا 4 برابری قرار گرفتن در معرض تاکرولیموس را هنگام تجویز همزمان با آملودیپین در مقایسه با تاکرولیموس به تنهایی نشان داد. این یافته در CYP3A5 غیر بیان کننده مشاهده نشد (N = 6). با این حال، افزایش 3 برابری قرار گرفتن در معرض پلاسما با تاکرولیموس در یک بیمار پیوند کلیه (غیر بیان کننده CYP3A5) با شروع آملودیپین برای درمان فشار خون بالا پس از پیوند و در نتیجه کاهش دوز تاکرولیموس گزارش شده است. صرف نظر از وضعیت ژنوتیپ CYP3A5، امکان تداخل با این داروها را نمی توان رد کرد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. والزارتان: هنگامی که دیووان (والسارتان) با آملودیپین، آتنولول، سایمتیدین، دیگوکسین، فوروزماید، گلیبورید، هیدروکلروتیازید یا ایندومتاسین تجویز شد، هیچ تداخلات فارماکوکینتیک بالینی قابل توجهی مشاهده نشد. ترکیب والزارتان - آتنولول نسبت به هر یک از اجزای دیگر ضد فشار خون بود، اما ضربان قلب را بیشتر از آتنولول به تنهایی کاهش نداد. مصرف همزمان والزارتان و وارفارین فارماکوکینتیک والزارتان یا دوره زمانی خواص ضد انعقادی وارفارین را تغییر نداد. ناقل ها: نتایج یک مطالعه آزمایشگاهی با بافت کبد انسان نشان می دهد که والسارتان یک بستر ناقل جذب کبدی OATP1B1 و ناقل جریان خروجی کبدی MRP2 است. استفاده همزمان از مهارکننده های ناقل جذب (ریفامپین، سیکلوسپورین) یا انتقال دهنده جریان (ریتوناویر) ممکن است قرار گرفتن در معرض سیستمیک با والزارتان را افزایش دهد. هیدروکلروتیازید: داروهایی که حرکت دستگاه گوارش را تغییر می دهند: فراهمی زیستی دیورتیک‌های تیازیدی ممکن است توسط عوامل آنتی کولینرژیک (مانند آتروپین، بیپریدن) افزایش یابد، ظاهراً به دلیل کاهش تحرک دستگاه گوارش و سرعت تخلیه معده. برعکس، داروهای پروکینتیک ممکن است فراهمی زیستی دیورتیک‌های تیازیدی را کاهش دهند. کلستیرامین: در یک مطالعه اختصاصی تداخل دارویی، تجویز کلستیرامین 2 ساعت قبل از هیدروکلروتیازید منجر به کاهش 70 درصدی مواجهه با هیدروکلروتیازید شد. علاوه بر این، تجویز هیدروکلروتیازید 2 ساعت قبل از کلستیرامین منجر به کاهش 35٪ در مواجهه با هیدروکلروتیازید شد. داروهای ضد نئوپلاستیک (مانند سیکلوفسفامید، متوترکسات): مصرف همزمان دیورتیک‌های تیازیدی ممکن است دفع کلیوی عوامل سیتوتوکسیک را کاهش داده و اثرات سرکوب‌کننده‌ی میلوسیون آنها را افزایش دهد. الکل، باربیتورات ها یا مواد مخدر: تشدید افت فشار خون ارتواستاتیک ممکن است رخ دهد. شل کننده های عضلانی اسکلتی: افزایش پاسخدهی احتمالی به شل کننده های عضلانی، مانند مشتقات کورار. گلیکوزیدهای دیجیتالی: هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی ناشی از تیازید ممکن است بیمار را مستعد مسمومیت با دیگوکسین کند.

Exforge HCT پس از تجویز خوراکی Exforge HCT در بزرگسالان سالم سالم، حداکثر غلظت پلاسمایی آملودیپین، والزارتان و HCTZ به ترتیب در حدود 6 ساعت، 3 ساعت و 2 ساعت به دست می آید. سرعت و میزان جذب آملودیپین، والزارتان و HCTZ از Exforge HCT مانند زمانی است که به صورت فرم های دارویی جداگانه تجویز می شود. فراهمی زیستی آملودیپین، والسارتان و HCTZ در هنگام تجویز Exforge HCT با غذا تغییری نکرد. Exforge HCT ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. آملودیپین حداکثر غلظت پلاسمایی آملودیپین 6 تا 12 ساعت پس از تجویز آملودیپین به تنهایی می رسد. فراهمی زیستی مطلق بین 64 تا 90 درصد برآورد شده است. حجم ظاهری توزیع آملودیپین 21 لیتر بر کیلوگرم است. تقریباً 93 درصد آملودیپین در گردش در بیماران مبتلا به فشار خون به پروتئین های پلاسما متصل می شود. آملودیپین به طور گسترده (حدود 90٪) از طریق متابولیسم کبدی به متابولیت های غیر فعال تبدیل می شود و 10٪ از ترکیب اصلی و 60٪ از متابولیت ها از طریق ادرار دفع می شوند. دفع آملودیپین از پلاسما دو فازی است و نیمه عمر حذف نهایی آن حدود 30 تا 50 ساعت است. سطوح پلاسمایی حالت پایدار آملودیپین پس از 7 تا 8 روز مصرف متوالی روزانه حاصل می شود. والزارتان پس از تجویز خوراکی والسارتان به تنهایی، حداکثر غلظت والزارتان در پلاسما در عرض 2 تا 4 ساعت به دست می آید. فراهمی زیستی مطلق حدود 25٪ (محدوده 10٪ تا 35٪) است. حجم توزیع حالت پایدار والزارتان پس از تزریق وریدی 17 لیتر است که نشان می دهد والزارتان به طور گسترده در بافت ها توزیع نمی شود. والزارتان به پروتئین های سرم (95%)، عمدتاً آلبومین سرم، پیوند بالایی دارد. والزارتان سینتیک پوسیدگی دوگانه را پس از تجویز داخل وریدی با نیمه عمر متوسط ​​حذف حدود 6 ساعت نشان می دهد. بازیابی عمدتاً به صورت دارو بدون تغییر است و تنها حدود 20 درصد دوز به صورت متابولیت بازیابی می شود. متابولیت اولیه که حدود 9 درصد از دوز را تشکیل می دهد، والریل 4-هیدروکسی والزارتان است. مطالعات متابولیسم آزمایشگاهی شامل آنزیم های نوترکیب CYP450 نشان داد که ایزوآنزیم CYP2C9 مسئول تشکیل والریل-4-هیدروکسی والزارتان است. والزارتان ایزوآنزیم های CYP450 را در غلظت های مرتبط بالینی مهار نمی کند. تداخل دارویی با واسطه CYP450 بین والزارتان و داروهای تجویز شده همزمان بعید است به دلیل میزان کم متابولیسم. والزارتان، زمانی که به صورت محلول خوراکی تجویز می شود، عمدتاً در مدفوع (حدود 83 درصد دوز) و ادرار (حدود 13 درصد از دوز) بازیابی می شود. پس از تزریق داخل وریدی، کلیرانس پلاسمایی والزارتان حدود 2 لیتر در ساعت و کلیرانس کلیوی آن 0.62 لیتر در ساعت (حدود 30 درصد کلیرانس کل) است. هیدروکلروتیازید فراهمی زیستی مطلق تخمین زده شده هیدروکلروتیازید پس از مصرف خوراکی حدود 70 درصد است. حداکثر غلظت هیدروکلروتیازید پلاسما (Cmax) در عرض 2 تا 5 ساعت پس از مصرف خوراکی حاصل می شود. هیچ اثر بالینی قابل توجهی از غذا بر روی فراهمی زیستی هیدروکلروتیازید وجود ندارد. هیدروکلروتیازید به آلبومین (40٪ تا 70٪) متصل می شود و در گلبول های قرمز توزیع می شود. پس از مصرف خوراکی، غلظت هیدروکلروتیازید پلاسما به طور دو نمایی کاهش می یابد، با نیمه عمر توزیع متوسط ​​حدود 2 ساعت و نیمه عمر حذف حدود 10 ساعت. حدود 70 درصد از دوز خوراکی هیدروکلروتیازید به عنوان داروی بدون تغییر از ادرار دفع می شود. جمعیت های خاص سالمندان: بیماران مسن ترخیص کالا از گمرک آملودیپین را کاهش می دهند و در نتیجه سطح اوج پلاسما، نیمه عمر حذف و AUC را افزایش می دهند. قرار گرفتن در معرض (اندازه گیری شده توسط AUC) با والزارتان 70 درصد بیشتر و نیمه عمر آن در افراد مسن 35 درصد بیشتر از جوانان است. تعداد محدودی از داده ها نشان می دهد که کلیرانس سیستمیک هیدروکلروتیازید در افراد مسن سالم و پرفشاری خون در مقایسه با داوطلبان سالم جوان کاهش می یابد. جنسیت: فارماکوکینتیک والزارتان بین مردان و زنان تفاوت معنی داری ندارد. نژاد: تفاوت های فارماکوکینتیک به دلیل نژاد مورد مطالعه قرار نگرفته است. نارسایی کلیه: فارماکوکینتیک آملودیپین به طور قابل توجهی تحت تأثیر نارسایی کلیوی نیست. هیچ ارتباط آشکاری بین عملکرد کلیه (اندازه گیری شده با کلیرانس کراتینین) و قرار گرفتن در معرض (اندازه گیری شده توسط AUC) با والزارتان در بیماران با درجات مختلف نارسایی کلیوی وجود ندارد. والزارتان در بیماران مبتلا به اختلال شدید عملکرد کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 10 میلی لیتر در دقیقه) مورد مطالعه قرار نگرفته است. والزارتان با همودیالیز از پلاسما خارج نمی شود. در یک مطالعه بر روی افراد مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی، میانگین نیمه عمر حذف هیدروکلروتیازید در افراد با نارسایی کلیوی خفیف/متوسط دو برابر شد (30 <CrCl <90 میلی لیتر در دقیقه) و در نارسایی شدید کلیوی سه برابر شد (CrCl ≤ 30 در مقایسه با عملکرد کلیوی > 90 میلی لیتر در دقیقه)، میلی لیتر در دقیقه) [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی: بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کلیرانس آملودیپین را کاهش داده و در نتیجه AUC تقریباً 40 تا 60 درصد افزایش می یابد. به طور متوسط، بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی خفیف تا متوسط ​​دو برابر داوطلبان سالم (بر اساس سن، جنس و وزن) در معرض والزارتان قرار می گیرند (که با مقادیر AUC اندازه گیری می شود) [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی آملودیپین: داده های آزمایشگاهی در پلاسمای انسان نشان می دهد که آملودیپین هیچ تاثیری بر اتصال پروتئین دیگوکسین، فنی توئین، وارفارین و ایندومتاسین ندارد. تأثیر سایر داروها بر آملودیپین مصرف همزمان سایمتیدین، آنتی اسیدهای هیدروکسید منیزیم و آلومینیوم، سیلدنافیل و آب گریپ فروت تأثیری بر قرار گرفتن در معرض آملودیپین ندارد. مهارکننده های CYP3A: مصرف همزمان 180 میلی گرم روزانه دیلتیازم با 5 میلی گرم آملودیپین در بیماران مسن پرفشاری خون منجر به افزایش 60 درصدی مواجهه سیستمیک با آملودیپین شد. مصرف همزمان اریترومایسین در داوطلبان سالم به طور قابل توجهی میزان مواجهه سیستمیک آملودیپین را تغییر نداد. با این حال، مهارکننده های قوی CYP3A (به عنوان مثال، ایتراکونازول، کلاریترومایسین) ممکن است غلظت آملودیپین در پلاسما را به میزان بیشتری افزایش دهند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. تأثیر آملودیپین بر سایر داروها آملودیپین همزمان بر قرار گرفتن در معرض آتورواستاتین، دیگوکسین، اتانول و زمان پاسخ پروترومبین وارفارین تأثیری ندارد. سیمواستاتین: مصرف همزمان دوزهای متعدد 10 میلی گرم آملودیپین با 80 میلی گرم سیمواستاتین منجر به افزایش 77 درصدی قرار گرفتن در معرض سیمواستاتین در مقایسه با سیمواستاتین به تنهایی شد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. سیکلوسپورین: یک مطالعه آینده نگر در بیماران پیوند کلیه (N = 11) نشان داد به طور متوسط ​​40٪ افزایش در سطوح پایین سیکلوسپورین در صورت درمان همزمان با آملودیپین [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. تاکرولیموس: یک مطالعه آینده‌نگر در داوطلبان چینی سالم (N = 9) با بیان کننده‌های CYP3A5، افزایش 2.5 تا 4 برابری قرار گرفتن در معرض تاکرولیموس را هنگام تجویز همزمان با آملودیپین در مقایسه با تاکرولیموس به تنهایی نشان داد. این یافته در CYP3A5 غیر بیان کننده مشاهده نشد (N = 6). با این حال، افزایش 3 برابری قرار گرفتن در معرض پلاسما با تاکرولیموس در یک بیمار پیوند کلیه (غیر بیان کننده CYP3A5) با شروع آملودیپین برای درمان فشار خون بالا پس از پیوند و در نتیجه کاهش دوز تاکرولیموس گزارش شده است. صرف نظر از وضعیت ژنوتیپ CYP3A5، امکان تداخل با این داروها را نمی توان رد کرد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. والزارتان: هنگامی که دیووان (والسارتان) با آملودیپین، آتنولول، سایمتیدین، دیگوکسین، فوروزماید، گلیبورید، هیدروکلروتیازید یا ایندومتاسین تجویز شد، هیچ تداخلات فارماکوکینتیک بالینی قابل توجهی مشاهده نشد. ترکیب والزارتان - آتنولول نسبت به هر یک از اجزای دیگر ضد فشار خون بود، اما ضربان قلب را بیشتر از آتنولول به تنهایی کاهش نداد. مصرف همزمان والزارتان و وارفارین فارماکوکینتیک والزارتان یا دوره زمانی خواص ضد انعقادی وارفارین را تغییر نداد. ناقل ها: نتایج یک مطالعه آزمایشگاهی با بافت کبد انسان نشان می دهد که والسارتان یک بستر ناقل جذب کبدی OATP1B1 و ناقل جریان خروجی کبدی MRP2 است. استفاده همزمان از مهارکننده های ناقل جذب (ریفامپین، سیکلوسپورین) یا انتقال دهنده جریان (ریتوناویر) ممکن است قرار گرفتن در معرض سیستمیک با والزارتان را افزایش دهد. هیدروکلروتیازید: داروهایی که حرکت دستگاه گوارش را تغییر می دهند: فراهمی زیستی دیورتیک‌های تیازیدی ممکن است توسط عوامل آنتی کولینرژیک (مانند آتروپین، بیپریدن) افزایش یابد، ظاهراً به دلیل کاهش تحرک دستگاه گوارش و سرعت تخلیه معده. برعکس، داروهای پروکینتیک ممکن است فراهمی زیستی دیورتیک‌های تیازیدی را کاهش دهند. کلستیرامین: در یک مطالعه اختصاصی تداخل دارویی، تجویز کلستیرامین 2 ساعت قبل از هیدروکلروتیازید منجر به کاهش 70 درصدی مواجهه با هیدروکلروتیازید شد. علاوه بر این، تجویز هیدروکلروتیازید 2 ساعت قبل از کلستیرامین منجر به کاهش 35٪ در مواجهه با هیدروکلروتیازید شد. داروهای ضد نئوپلاستیک (مانند سیکلوفسفامید، متوترکسات): مصرف همزمان دیورتیک‌های تیازیدی ممکن است دفع کلیوی عوامل سیتوتوکسیک را کاهش داده و اثرات سرکوب‌کننده‌ی میلوسیون آنها را افزایش دهد. الکل، باربیتورات ها یا مواد مخدر: تشدید افت فشار خون ارتواستاتیک ممکن است رخ دهد. شل کننده های عضلانی اسکلتی: افزایش پاسخدهی احتمالی به شل کننده های عضلانی، مانند مشتقات کورار. گلیکوزیدهای دیجیتالی: هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی ناشی از تیازید ممکن است بیمار را مستعد مسمومیت با دیگوکسین کند.