ترملیموماب

• IMJUDO را به صورت انفوزیون داخل وریدی بیش از 60 دقیقه پس از رقیق سازی تجویز کنید. (2.3)
• uHCC: o وزن 30 کیلوگرم و بیشتر: IMJUDO 300 میلی گرم به عنوان یک دوز واحد در ترکیب با دوروالوماب 1500 میلی گرم در سیکل 1/روز 1، و به دنبال آن دوروالوماب به عنوان یک دارو هر 4 هفته (2.1) o وزن کمتر از 30 کیلوگرم: IMJUDO با دوز 4 mg/kg به صورت ترکیب دوز 4 mg/kg. چرخه 1/روز 1، به دنبال آن دوروالوماب به عنوان یک دارو هر 4 هفته (2.1)
• NSCLC متاستاتیک: o وزن 30 کیلوگرم و بیشتر: 75 میلی‌گرم هر 3 هفته در ترکیب با دوروالوماب 1500 میلی‌گرم و شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین برای 4 سیکل، و سپس دوروالوماب 1500 میلی‌گرم هر 4 هفته به‌عنوان یک دارو به‌صورت منفرد با بافت‌شناسی مبتنی بر پمترکسد، هفته‌ای 4 میلی‌گرم و درمان با پمترکسد بر پایه بافت‌شناسی، هر هفته یکبار درمان با پی‌مترکسد. در ترکیب با دوروالوماب دوز 6 در هفته 16 (2.1) o وزن کمتر از 30 کیلوگرم: 1 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته در ترکیب با دوروالوماب 20 میلی گرم بر کیلوگرم و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین به مدت 4 سیکل، و سپس دوروالوماب 20 میلی گرم بر کیلوگرم هر 4 هفته به عنوان یک دارو با درمان مبتنی بر بافت شناسی با پمترکسد هر 4 هفته، و دوز پنجم با دوز mg/6 در هفته IMJKU دوز IMJKU ترکیبی تجویز شود. 16 (2.1)
• اطلاعات کامل نسخه را برای دستورالعمل های آماده سازی و تجویز و تغییرات دوز برای واکنش های جانبی مشاهده کنید.

2.1 دوز توصیه شده دوزهای توصیه شده IMJUDO در جداول 1، 2 و 3 ارائه شده است. IMJUDO را به صورت انفوزیون داخل وریدی پس از رقیق شدن طبق توصیه شده تجویز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. IMJUDO در ترکیب با Durvalumab جدول 1. دوز توصیه شده IMJUDO اندیکاسیون دوز توصیه شده IMJUDO مدت زمان درمان بیماران با وزن بدن 30 کیلوگرم و بیشتر:

• یک دوز واحد IMJUDO IMJUDO را قبل از دوروالوماب در همان روز تجویز کنید. 300 میلی گرم و سپس دوروالوماب برای اطلاعات دوز دوروالوماب به اطلاعات تجویز مراجعه کنید. 1500 میلی گرم در روز 1 سیکل 1.
• داروی دوروالوماب 1500 میلی گرم را به صورت تک دارو هر 4 هفته یکبار ادامه دهید بیماران با وزن بدن کمتر از 30 کیلوگرم:
• یک دوز واحد IMJUDO 4 mg/kg و سپس دوروالوماب 20 mg/kg در روز 1 چرخه 1.
• ادامه دوروالوماب 20 میلی گرم/کیلوگرم به عنوان یک دارو هر 4 هفته پس از چرخه 1 درمان ترکیبی، دوروالوماب را به عنوان یک دارو هر 4 هفته یکبار تا زمان پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول تجویز کنید. IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین سرطان (NSCLC) در جداول 2 و 3 ارائه شده است. بیماران را قبل از هر انفوزیون وزن کنید. دوز مناسب را با استفاده از جدول 3 زیر بر اساس وزن بیمار و بافت شناسی تومور محاسبه کنید. جدول 2: برنامه دوز توصیه شده در هفته دوروالوماب را تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل تحمل ادامه دهید. ، فاصله دوز از هر 3 هفته به هر 4 هفته با شروع چرخه 5 تغییر می کند. 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 چرخه: 1 2 3 4 5 6 7 8 IMJUDO انفوزیون داخل وریدی (2 تزریق داخل وریدی و 60 دقیقه). ]. اگر بیماران کمتر از 4 سیکل شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین دریافت کنند، سیکل های باقیمانده IMJUDO (در مجموع 5) باید پس از مرحله شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین، همراه با دوروالوماب، هر 4 هفته یکبار انجام شود. X X X X X Durvalumab، X X X X X X X X شیمی درمانی X X X X X درمان اختیاری پمترکسد از هفته ۱۲ تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل تحمل برای بیماران مبتلا به بیماری غیر سنگفرشی که تحت درمان با پمترکسد و کربوپلاتین/سیس پلاتین قرار گرفتند. X X X جدول 3: رژیم توصیه شده و دوز بافت شناسی تومور وزن بیمار IMJUDO دوز Durvalumab برای اطلاعات دوز به اطلاعات تجویز مراجعه کنید. دوز رژیم شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین بدون سنگفرش ≥ 30 کیلوگرم 75 میلی گرم 1500 میلی گرم
• کربوپلاتین و ناب پاکلی تاکسل OR
• کربوپلاتین یا سیس پلاتین و پمترکسد < 30 کیلوگرم 1 میلی گرم بر کیلوگرم 20 میلی گرم بر کیلوگرم سنگفرش ≥ 30 کیلوگرم 75 میلی گرم 1500 میلی گرم
• کربوپلاتین و ناب پاکلی تاکسل OR
• کاربوپلاتین یا سیس پلاتین و جمسیتابین < 30 کیلوگرم 1 میلی گرم بر کیلوگرم 20 میلی گرم بر کیلوگرم 2.2 تغییر دوز برای عوارض جانبی هیچ کاهش دوز برای درمان توصیه نمی شود. به طور کلی، رژیم درمانی برای واکنش های جانبی شدید (درجه 3) ناشی از سیستم ایمنی را متوقف کنید. برای عوارض جانبی تهدیدکننده حیات (درجه 4)، واکنش‌های شدید مکرر (درجه 3) با واسطه سیستم ایمنی که نیاز به درمان سرکوب‌کننده سیستم ایمنی دارند، یا ناتوانی در کاهش دوز کورتیکواستروئید به 10 میلی‌گرم یا کمتر از پردنیزون در هفته‌ها یا معادل آن در روز 2، قطع شود. اصلاحات درمانی توصیه شده در جدول 4 ارائه شده است. جدول 4. اصلاحات دوز توصیه شده برای واکنش های نامطلوب شدت واکنش نامطلوب بر اساس معیارهای اصطلاحات رایج موسسه ملی سرطان برای عوارض جانبی، نسخه 4.03. اصلاح دوز عوارض جانبی ناشی از سیستم ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] رزومه پنومونی درجه 2 خودداری شود در بیماران با وضوح کامل یا نسبی (درجه 0 تا 1) پس از کاهش کورتیکواستروئید. در صورت عدم رفع کامل یا نسبی در طی 12 هفته پس از شروع استروئیدها یا ناتوانی در کاهش دوز کورتیکواستروئید به 10 میلی گرم پردنیزون یا کمتر در روز (یا معادل آن) در عرض 12 هفته پس از شروع کورتیکواستروئید، برای همیشه قطع کنید. درجه 3 یا 4 قطع دائم کولیت درجه 2 توقف درجه 3 یا 4 قطع دائم سوراخ شدن روده هر درجه قطع دائم هپاتیت بدون درگیری تومور کبد ALT یا AST به بیش از 3 و تا 8 برابر ULN یا ULN 15 برابر بیشتر از ULN افزایش می یابد. توقف ALT یا AST به بیش از 8 برابر ULN یا کل افزایش می یابد بیلی روبین به بیش از 3 برابر ULN افزایش می یابد هپاتیت همراه با درگیری تومور کبد را برای همیشه قطع کنید اگر AST و ALT در ابتدا در بیماران مبتلا به درگیری کبد کمتر یا برابر با ULN باشد، دوروالوماب را بر اساس توصیه هایی برای هپاتیت بدون درگیری کبد متوقف کنید یا برای همیشه قطع کنید. AST یا ALT بیش از 1 و تا 3 برابر ULN در پایه است و به بیش از 5 و تا 10 برابر ULN یا AST یا ALT بیش از 3 و تا 5 برابر ULN در پایه است و به بیش از 8 و تا 10 برابر ULN نگهداشته AST یا ALT افزایش می یابد. بار ULN قطع دائم غدد درون ریز درجه 3 یا 4 خودداری تا زمانی که از نظر بالینی پایدار یا به طور دائم بسته به شدت، نفریت با اختلال عملکرد کلیوی درجه 2 یا 3 افزایش کراتینین خون کاهش درجه 4 افزایش کراتینین خون قطع دائمی شرایط پوستی لایه بردار مشکوک به SJS، TEN، یا DRESS دیسکی، TEN، یا DRESS را متوقف کنید میوکاردیت درجه 2، 3 یا 4 برای همیشه قطع شود سموم عصبی درجه 2 خودداری از درجه 3 یا 4 قطع دائم سایر عوارض جانبی واکنش های مربوط به انفوزیون [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] درجه 1 یا 2 قطع یا کاهش سرعت انفوزیون درجه 3 یا 4 قطع دائمی AST = ALT apart apart. آمینوترانسفراز، لباس = راش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک، SJS = استیونز سندرم جانسون، TEN = نکرولیز اپیدرمی سمی، ULN = حد بالای نرمال 2.3 آماده سازی و آماده سازی تجویز
• محصول دارویی را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. در صورت کدر بودن محلول، تغییر رنگ یا مشاهده ذرات قابل مشاهده آن را دور بریزید.
• ویال را تکان ندهید.
• حجم مورد نیاز را از ویال(های) IMJUDO خارج کنید و ویال را با هر قسمت استفاده نشده دور بریزید.
• به یک کیسه داخل وریدی حاوی 0.9٪ تزریق کلرید سدیم، USP یا 5٪ تزریق دکستروز، USP منتقل کنید و به غلظت بین 0.1 میلی گرم در میلی لیتر تا 10 میلی گرم در میلی لیتر رقیق کنید. محلول رقیق شده را با وارونگی ملایم مخلوط کنید. محلول را تکان ندهید. ذخیره سازی محلول تزریقی رقیق شده IMJUDO
• IMJUDO حاوی مواد نگهدارنده نیست. محلول انفوزیون را بلافاصله پس از تهیه تجویز کنید. اگر محلول انفوزیون فورا تجویز نمی شود و نیاز به نگهداری دارد، کل زمان از آماده سازی تا شروع تجویز نباید بیشتر از: 24 ساعت در یخچال با دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) 24 ساعت در دمای اتاق تا 30 درجه سانتی گراد (86 درجه فارنهایت) باشد.
• یخ نزنید.
• تکان نخورید. اداره
• محلول انفوزیون IMJUDO را به صورت داخل وریدی در طی 60 دقیقه از طریق یک خط داخل وریدی حاوی فیلتر 0.2 یا 0.22 میکرونی استریل و با اتصال پروتئین کم استفاده کنید.
• برای هر فرآورده دارویی از کیسه های تزریق و فیلترهای جداگانه استفاده کنید. IMJUDO در ترکیب با سایر محصولات
• تمام محصولات دارویی را به صورت انفوزیون داخل وریدی جداگانه تجویز کنید.
• داروهای دیگر را از طریق همان خط انفوزیون همزمان تجویز نکنید.
• برای شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین، برای اطلاعات تجویز به اطلاعات تجویز مراجعه کنید.
• برای درمان پمترکسد، برای اطلاعات تجویز به اطلاعات تجویز مراجعه کنید. رژیم های ترکیبی: ترتیب انفوزیون IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب
• IMJUDO و سپس دوروالوماب را در همان روز مصرف تزریق کنید. IMJUDO در ترکیب با Durvalumab و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین
• ابتدا IMJUDO و سپس دوروالوماب و سپس شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین را در روز مصرف تزریق کنید. IMJUDO در ترکیب با Durvalumab و Pemetrexed Therapy
• ابتدا IMJUDO را دم کنید، سپس دوروالوماب و سپس پمترکسد را در روز مصرف تزریق کنید. رژیم های ترکیبی: دستورالعمل انفوزیون IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب
• بیمار را به مدت 60 دقیقه پس از اتمام انفوزیون IMJUDO تحت نظر قرار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سپس دوروالوماب را به صورت انفوزیون داخل وریدی جداگانه طی 60 دقیقه IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین / سیکل 1 درمانی پمترکسد تجویز کنید:
• IMJUDO را بیش از یک ساعت دم کنید. یک تا دو ساعت پس از اتمام انفوزیون IMJUDO، دوروالوماب را بیش از یک ساعت دم کنید. یک تا دو ساعت پس از اتمام تزریق دوروالوماب، شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین را انجام دهید. چرخه های بعدی: اگر در طول چرخه 1 واکنش انفوزیونی وجود نداشته باشد، چرخه های بعدی دوروالوماب را می توان بلافاصله بعد از IMJUDO تجویز کرد. زمان بین پایان تزریق دوروالوماب و شروع شیمی درمانی را می توان به 30 دقیقه کاهش داد.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• واکنش‌های نامطلوب ناشی از سیستم ایمنی (5.1) واکنش‌های جانبی ناشی از ایمنی، که ممکن است شدید یا کشنده باشند، می‌توانند در هر سیستم یا بافتی رخ دهند، از جمله موارد زیر: پنومونیت با واسطه ایمنی، کولیت با واسطه ایمنی، هپاتیت با واسطه ایمنی، غدد درون ریز با واسطه ایمنی، نفریت با واسطه ایمنی با اختلال عملکرد کلیه، واکنش های جانبی درماتولوژیک با واسطه ایمنی و پانکراتیت با واسطه ایمنی. o برای شناسایی و مدیریت اولیه نظارت کنید. آنزیم های کبدی، کراتینین، سطح هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک و عملکرد تیروئید را در ابتدا و قبل از هر دوز ارزیابی کنید. o بر اساس شدت و نوع واکنش، مصرف را متوقف یا به طور دائم قطع کنید.
• واکنش های مربوط به انفوزیون: بر اساس شدت واکنش، سرعت انفوزیون را قطع کنید، کاهش دهید، یا درمان را به طور دائم قطع کنید. (5.2)
• مسمومیت جنینی- جنینی: می تواند به جنین آسیب برساند. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین و استفاده از روش های پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید. (5.3، 8.1، 8.3)

5.1 واکنش های جانبی شدید و کشنده با واسطه ایمنی IMJUDO یک آنتی بادی مونوکلونال است که سیگنال های مهاری سلول های T القا شده توسط مسیر CTLA-4 را مسدود می کند و در نتیجه مهار پاسخ ایمنی را از بین می برد. این داروها در ترکیب با دوروالوماب، یک مهارکننده PD-L1، پتانسیل ایجاد واکنش‌های جانبی ناشی از سیستم ایمنی را دارند. واکنش‌های نامطلوب ناشی از سیستم ایمنی که در اینجا فهرست شده‌اند ممکن است شامل همه واکنش‌های شدید و کشنده ناشی از ایمنی نباشد. واکنش‌های جانبی ناشی از سیستم ایمنی، که ممکن است شدید یا کشنده باشند، می‌توانند در هر سیستم یا بافتی رخ دهند. واکنش‌های جانبی ناشی از سیستم ایمنی ممکن است در هر زمانی پس از شروع IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب رخ دهد. در حالی که واکنش‌های جانبی ناشی از سیستم ایمنی معمولاً در طول درمان ظاهر می‌شوند، واکنش‌های جانبی ناشی از ایمنی نیز می‌توانند پس از قطع IMJUDO و/یا دوروالوماب ظاهر شوند. شناسایی زودهنگام و مدیریت عوارض جانبی ناشی از سیستم ایمنی برای اطمینان از استفاده ایمن از IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب ضروری است. علائم و نشانه‌هایی را که ممکن است تظاهرات بالینی واکنش‌های نامطلوب ناشی از سیستم ایمنی باشند، کنترل کنید. مواد شیمیایی بالینی از جمله آنزیم های کبدی، کراتینین، سطح هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH) و عملکرد تیروئید را در ابتدا و قبل از هر دوز ارزیابی کنید. مدیریت پزشکی را به سرعت، از جمله مشاوره تخصصی در صورت لزوم، موسس کنید. بسته به شدت IMJUDO و دوروالوماب را متوقف یا برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. به طور کلی، اگر ترکیب IMJUDO و دوروالوماب نیاز به قطع یا قطع داشته باشد، درمان با کورتیکواستروئید سیستمیک (1 تا 2 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز پردنیزون یا معادل آن) تا بهبود به درجه 1 یا کمتر انجام شود. پس از بهبود به درجه 1 یا کمتر، کاهش کورتیکواستروئید را شروع کنید و حداقل به مدت یک ماه به کاهش ادامه دهید. در بیمارانی که واکنش‌های جانبی ناشی از سیستم ایمنی با درمان کورتیکواستروئیدی کنترل نمی‌شوند، تجویز سایر سرکوب‌کننده‌های ایمنی سیستمیک را در نظر بگیرید. دستورالعمل‌های مدیریت مسمومیت برای واکنش‌های جانبی که لزوماً به استروئیدهای سیستمیک نیاز ندارند (به عنوان مثال، غدد درون ریز و واکنش‌های پوستی) در زیر مورد بحث قرار می‌گیرند. پنومونیت با واسطه ایمنی IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب می تواند باعث پنومونیت با واسطه ایمنی شود که ممکن است کشنده باشد. IMJUDO با Durvalumab پنومونیت ناشی از ایمنی در 1.3٪ (5/388) از بیمارانی که IMJUDO را همراه با دوروالوماب دریافت کردند، از جمله عوارض جانبی کشنده (0.3٪) و درجه 3 (0.2٪) رخ داد. رویدادها در 3 بیمار از 5 بیمار برطرف شد و منجر به قطع دائمی در 1 بیمار شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در همه بیماران مورد نیاز بود. از این تعداد، 4 بیمار به درمان کورتیکواستروئیدی با دوز بالا (حداقل 40 میلی گرم پردنیزون یا معادل آن در روز) نیاز داشتند. یک بیمار (1/5) به داروهای سرکوب کننده ایمنی دیگر نیاز داشت. IMJUDO با Durvalumab و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین پنومونیت ناشی از ایمنی در 3.5٪ (21/596) از بیماران دریافت کننده IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین، از جمله عوارض جانبی کشنده (0.5٪) و درجه 3 (1٪) رخ داد. رویدادها در 11 بیمار از 21 بیمار برطرف شد و در 7 بیمار منجر به قطع دائمی شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در همه بیماران مبتلا به پنومونیت با واسطه ایمنی مورد نیاز بود، در حالی که 1 بیمار (1/21) به سایر سرکوب کننده های ایمنی نیاز داشت. کولیت با واسطه ایمنی IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین می تواند باعث کولیت با واسطه ایمنی شود که ممکن است کشنده باشد. IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب می تواند باعث کولیت با واسطه ایمنی شود که اغلب با اسهال همراه است. عفونت/فعال شدن مجدد سیتومگالوویروس (CMV) در بیماران مبتلا به کولیت با واسطه ایمنی مقاوم به کورتیکواستروئید گزارش شده است. در موارد کولیت مقاوم به کورتیکواستروئید، تکرار کار عفونی را برای حذف علل جایگزین در نظر بگیرید. IMJUDO با Durvalumab کولیت یا اسهال با واسطه ایمنی در 6٪ (23/388) از بیماران دریافت کننده IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (3.6٪) رخ داد. رویدادها در 22 بیمار از 23 بیمار برطرف شد و منجر به قطع دائمی در 5 بیمار شد. همه بیماران کورتیکواستروئیدهای سیستمیک دریافت کردند و 20 نفر از 23 بیمار درمان کورتیکواستروئیدی با دوز بالا (حداقل 40 میلی گرم پردنیزون یا معادل آن در روز) دریافت کردند. سه بیمار نیز داروهای سرکوب کننده ایمنی دیگر دریافت کردند. سوراخ شدن روده در مطالعات دیگر IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب مشاهده شده است. IMJUDO با Durvalumab و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین کولیت با واسطه ایمنی در 6.5٪ (39/596) از بیماران دریافت کننده IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین، از جمله عوارض جانبی کشنده (0.2٪) و درجه 3 (2.5٪) رخ داد. رویدادها در 33 بیمار از 39 بیمار برطرف شد و در 11 بیمار منجر به قطع دائمی شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در همه بیماران مبتلا به کولیت با واسطه ایمنی مورد نیاز بود، در حالی که 4 بیمار (4/39) به سایر سرکوب کننده های ایمنی نیاز داشتند. سوراخ شدن روده و سوراخ شدن روده بزرگ در 0.1 درصد از بیمارانی که IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب دریافت کردند گزارش شد. هپاتیت با واسطه ایمنی IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب می تواند باعث هپاتیت با واسطه ایمنی شود که ممکن است کشنده باشد. IMJUDO با Durvalumab هپاتیت با واسطه ایمنی در 7.5٪ (29/388) از بیمارانی که IMJUDO را در ترکیب با durvalumab دریافت کردند، از جمله عوارض جانبی کشنده (0.8٪)، درجه 4 (0.3٪)، و درجه 3 (4.1٪) رخ داد. رویدادها در 12 بیمار از 29 بیمار برطرف شد و در 9 بیمار منجر به قطع دائمی شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در همه 29 بیمار مورد نیاز بود و همه 29 بیمار به درمان کورتیکواستروئیدی با دوز بالا (حداقل 40 میلی گرم پردنیزون یا معادل آن در روز) نیاز داشتند. هشت بیمار (8/29) به سایر سرکوب کننده های ایمنی نیاز داشتند. IMJUDO با Durvalumab و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین هپاتیت ناشی از ایمنی در 3.9٪ (23/596) از بیماران دریافت کننده IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین، شامل عوارض کشنده (0.3٪)، درجه 4 (0.5٪) و درجه 3 رخ داد. رویدادها در 12 بیمار از 23 بیمار برطرف شد و در 27 بیمار منجر به قطع دائمی شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در تمام بیماران مبتلا به هپاتیت با واسطه ایمنی مورد نیاز بود، در حالی که 2 بیمار (2/23) نیاز به استفاده از سایر سرکوب کننده های ایمنی داشتند. غدد درون ریز با واسطه ایمنی نارسایی آدرنال: IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب می تواند باعث نارسایی اولیه یا ثانویه آدرنال شود. برای نارسایی آدرنال درجه 2 یا بالاتر، درمان علامتی، از جمله جایگزینی هورمون، همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، شروع کنید. IMJUDO را در ترکیب با دوروالوماب بر اساس شدت قطع کنید یا برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. IMJUDO با Durvalumab نارسایی آدرنال با واسطه ایمنی در 1.5٪ (6/388) از بیماران دریافت کننده IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (0.3٪) رخ داد. رویدادها در 2 بیمار از 6 بیمار برطرف شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در هر 6 بیمار مورد نیاز بود و از این تعداد، 1 بیمار به درمان کورتیکواستروئیدی با دوز بالا (حداقل 40 میلی گرم پردنیزون یا معادل آن در روز) نیاز داشت. IMJUDO با Durvalumab و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین نارسایی غدد فوق کلیوی با واسطه ایمنی در 2.2٪ (13/596) از بیماران دریافت کننده IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (0.8٪) رخ داد. رویدادها در 2 بیمار از 13 بیمار برطرف شد و منجر به قطع دائمی در 1 بیمار شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در تمام بیماران مبتلا به نارسایی آدرنال مورد نیاز بود. یک بیمار نیز به درمان غدد درون ریز نیاز داشت. هیپوفیزیت: IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب می تواند باعث هیپوفیزیت با واسطه سیستم ایمنی شود. هیپوفیزیت می تواند با علائم حاد همراه با اثر توده ای مانند سردرد، فتوفوبیا یا بریدگی میدان بینایی ظاهر شود. هیپوفیزیت می تواند باعث کم کاری هیپوفیز شود. درمان علامتی شامل جایگزینی هورمون را همانطور که از نظر بالینی نشان داده است، شروع کنید. بسته به شدت، IMJUDO را در ترکیب با دوروالوماب متوقف یا برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. IMJUDO با Durvalumab هیپوفیزیت/هیپوفیتاریسم با واسطه ایمنی در 1٪ (4/388) از بیمارانی که IMJUDO را همراه با دوروالوماب دریافت می کردند، رخ داد. رویدادها در 2 بیمار از 4 بیمار برطرف شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 3 بیمار مورد نیاز بود و از این تعداد، 1 بیمار درمان کورتیکواستروئیدی با دوز بالا (حداقل 40 میلی گرم پردنیزون یا معادل آن در روز) دریافت کرد. دو بیمار نیز نیاز به درمان غدد درون ریز داشتند. IMJUDO با Durvalumab و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین هیپوفیزیت ناشی از ایمنی در 1.3٪ (8/596) از بیماران دریافت کننده IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (0.5٪) رخ داد. رویدادها منجر به قطع دائمی در 1 بیمار شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 6 بیمار مبتلا به هیپوفیزیت ناشی از سیستم ایمنی مورد نیاز بود. از این تعداد، 2 بیمار از 8 بیمار درمان با دوز بالا کورتیکواستروئید (حداقل 40 میلی گرم پردنیزون یا معادل آن در روز) دریافت کردند. چهار بیمار نیز نیاز به درمان غدد درون ریز داشتند. اختلالات تیروئید: IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب می تواند باعث اختلالات تیروئید با واسطه ایمنی شود. تیروئیدیت می تواند با یا بدون غدد درون ریز ظاهر شود. کم کاری تیروئید می تواند به دنبال پرکاری تیروئید باشد. درمان جایگزینی هورمونی را برای کم کاری تیروئید شروع کنید یا مدیریت پزشکی پرکاری تیروئید را طبق علائم بالینی انجام دهید. IMJUDO را در ترکیب با دوروالوماب بر اساس شدت، متوقف یا قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. تیروئیدیت: IMJUDO با Durvalumab تیروئیدیت با واسطه ایمنی در 1.5٪ (6/388) از بیمارانی که IMJUDO را همراه با دوروالوماب دریافت می کردند، رخ داد. رویدادها در 2 بیمار از 6 بیمار برطرف شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 2 بیمار (2/6) با تیروئیدیت با واسطه ایمنی مورد نیاز بود. از این تعداد، 1 بیمار به درمان کورتیکواستروئیدی با دوز بالا (حداقل 40 میلی گرم پردنیزون یا معادل آن در روز) نیاز داشت. همه بیماران به درمان های دیگری از جمله درمان جایگزینی هورمون، تیامازول، کاربیمازول، پروپیل تیوراسیل، پرکلرات، مسدود کننده کانال کلسیم یا بتا بلوکر نیاز داشتند. IMJUDO با Durvalumab و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین تیروئیدیت ناشی از ایمنی در 1.2٪ (7/596) از بیماران دریافت کننده IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین رخ داد. رویدادها در 2 بیمار از 7 بیمار برطرف شد و یکی منجر به قطع دائمی شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 2 بیمار (2/7) با تیروئیدیت ناشی از ایمنی مورد نیاز بود، در حالی که همه بیماران نیاز به درمان غدد درون ریز داشتند. پرکاری تیروئید: IMJUDO با دوروالوماب پرکاری تیروئید با واسطه ایمنی در 4.6٪ (18/388) از بیمارانی که IMJUDO را همراه با دوروالوماب دریافت می کردند، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (0.3٪) رخ داد. رویدادها در 15 بیمار از 18 بیمار برطرف شد. دو بیمار (2/18) به درمان با دوز بالا کورتیکواستروئید (حداقل 40 میلی گرم پردنیزون یا معادل آن در روز) نیاز داشتند. هفده بیمار به درمان دیگری نیاز داشتند (تیامازول، کاربیمازول، پروپیل تیوراسیل، پرکلرات، مسدودکننده کانال کلسیم، یا مسدود کننده بتا). IMJUDO با Durvalumab و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین پرکاری تیروئید ناشی از ایمنی در 5٪ (30/596) از بیماران دریافت کننده IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (0.2٪) رخ داد. رویدادها در 21 بیمار از 30 بیمار برطرف شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 5 بیمار (5/30) با پرکاری تیروئید ناشی از ایمنی مورد نیاز بود، در حالی که 28 بیمار (28/30) نیاز به درمان غدد درون ریز داشتند. کم کاری تیروئید: IMJUDO با Durvalumab کم کاری تیروئید با واسطه ایمنی در 11٪ (42/388) از بیمارانی که IMJUDO را همراه با دوروالوماب دریافت می کردند، رخ داد. رویدادها در 5 بیمار از 42 بیمار برطرف شد. یک بیمار درمان کورتیکواستروئیدی با دوز بالا (حداقل 40 میلی گرم پردنیزون یا معادل آن در روز) دریافت کرد. همه بیماران به درمان دیگری نیاز داشتند (تیامازول، کاربیمازول، پروپیل تیوراسیل، پرکلرات، مسدود کننده کانال کلسیم، یا مسدود کننده بتا). IMJUDO با Durvalumab و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین کم کاری تیروئید ناشی از ایمنی در 8.6٪ (51/596) از بیماران دریافت کننده IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (0.5٪) رخ داد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 2 بیمار (2/51) مورد نیاز بود و همه بیماران نیاز به درمان غدد درون ریز داشتند. دیابت نوع 1 که می تواند با کتواسیدوز دیابتی بروز کند: بیماران را از نظر قند خون یا سایر علائم و نشانه های دیابت تحت نظر قرار دهید. درمان با انسولین را طبق علائم بالینی شروع کنید. IMJUDO را در ترکیب با دوروالوماب بر اساس شدت قطع کنید یا برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. IMJUDO با Durvalumab دو بیمار (0.5٪، 2/388) حوادثی از هیپرگلیسمی داشتند که نیاز به درمان با انسولین داشتند که در آخرین پیگیری برطرف نشد. IMJUDO با Durvalumab و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین دیابت نوع 1 با واسطه ایمنی در 0.5٪ (3/596) از بیماران دریافت کننده IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (0.3٪) رخ داد. همه بیماران نیاز به درمان غدد درون ریز داشتند. نفریت با واسطه ایمنی همراه با اختلال عملکرد کلیه IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب می تواند باعث نفریت با واسطه ایمنی شود. IMJUDO با Durvalumab نفریت با واسطه ایمنی در 1٪ (4/388) از بیمارانی که IMJUDO را همراه با دوروالوماب دریافت کردند، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (0.5٪) رخ داد. رویدادها در 3 بیمار از 4 بیمار برطرف شد و در 2 بیمار منجر به قطع دائمی شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در تمام بیماران مبتلا به نفریت با واسطه ایمنی مورد نیاز بود. از این تعداد، 3 بیمار به درمان کورتیکواستروئیدی با دوز بالا (حداقل 40 میلی گرم پردنیزون یا معادل آن در روز) نیاز داشتند. IMJUDO با Durvalumab و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین نفریت با واسطه ایمنی در 0.7٪ (4/596) از بیماران دریافت کننده IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (0.2٪) رخ داد. رویدادها در 1 بیمار از 4 بیمار برطرف شد و در 3 بیمار منجر به قطع دائمی شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در تمام بیماران مبتلا به نفریت با واسطه ایمنی مورد نیاز بود. واکنش های پوستی با واسطه ایمنی IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب می تواند باعث ایجاد بثورات یا درماتیت ناشی از سیستم ایمنی شود. درماتیت لایه بردار، از جمله سندرم استیونز جانسون (SJS)، بثورات دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN)، با آنتی بادی های مسدود کننده CTLA-4 و PD-1/L-1 رخ داده است. نرم کننده های موضعی و/یا کورتیکواستروئیدهای موضعی ممکن است برای درمان بثورات غیر لایه بردار خفیف تا متوسط ​​کافی باشند. بسته به شدت، IMJUDO را در ترکیب با دوروالوماب متوقف یا برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. IMJUDO با دوروالوماب راش یا درماتیت ناشی از ایمنی در 4.9٪ (19/388) از بیمارانی که IMJUDO را همراه با دوروالوماب دریافت کردند، از جمله عوارض جانبی درجه 4 (0.3٪) و درجه 3 (1.5٪) رخ داد. رویدادها در 13 بیمار از 19 بیمار برطرف شد و در 2 بیمار منجر به قطع دائمی شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در تمام بیماران مبتلا به بثورات یا درماتیت ناشی از سیستم ایمنی مورد نیاز بود. از این تعداد، 12 بیمار به درمان کورتیکواستروئیدی با دوز بالا (حداقل 40 میلی گرم پردنیزون یا معادل آن در روز) نیاز داشتند. یک بیمار دیگر داروهای سرکوب کننده ایمنی دریافت کرد. IMJUDO با Durvalumab و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین راش یا درماتیت ناشی از ایمنی در 7.2٪ (43/596) از بیماران دریافت کننده IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (0.3٪) رخ داد. رویدادها در 32 بیمار از 43 بیمار برطرف شد و در 2 بیمار منجر به قطع دائمی شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در همه بیماران مبتلا به بثورات یا درماتیت ناشی از سیستم ایمنی مورد نیاز بود. پانکراتیت با واسطه ایمنی IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب می تواند باعث پانکراتیت با واسطه ایمنی شود. IMJUDO با دوروالوماب پانکراتیت با واسطه ایمنی در 2.3٪ (9/388) از بیمارانی که IMJUDO را همراه با دوروالوماب دریافت کردند، از جمله عوارض جانبی درجه 4 (0.3٪) و درجه 3 (1.5٪) رخ داد. رویدادها در 6 بیمار از 9 بیمار برطرف شد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در هر 9 بیمار مورد نیاز بود و از این تعداد، 7 بیمار به درمان کورتیکواستروئیدی با دوز بالا (حداقل 40 میلی گرم پردنیزون یا معادل آن در روز) نیاز داشتند. سایر واکنش‌های جانبی با واسطه ایمنی واکنش‌های جانبی بالینی مهم و با واسطه ایمنی زیر با بروز کمتر از 1% در بیمارانی که IMJUDO را همراه با دوروالوماب دریافت کرده‌اند یا با استفاده از سایر مهارکننده‌های نقطه بازرسی ایمنی گزارش شده‌اند، رخ داده است. قلبی/عروقی: میوکاردیت، پریکاردیت، واسکولیت. سیستم عصبی: مننژیت، آنسفالیت، میلیت و دمیلیناسیون، سندرم میاستنیک/میاستنی گراویس (شامل تشدید)، سندرم گیلن باره، فلج عصبی، نوروپاتی خودایمنی. چشمی: یووئیت، عنبیه و سایر مسمومیت های التهابی چشمی ممکن است رخ دهد. برخی موارد می تواند با جداشدگی شبکیه همراه باشد. درجات مختلفی از اختلال بینایی از جمله نابینایی ممکن است رخ دهد. اگر یووئیت همراه با سایر واکنش‌های نامطلوب ناشی از سیستم ایمنی رخ دهد، سندرم شبه Vogt-Koyanagi-Harada را در نظر بگیرید، زیرا ممکن است نیاز به درمان با استروئیدهای سیستمیک برای کاهش خطر از دست دادن دائمی بینایی داشته باشد. دستگاه گوارش: گاستریت، اثنی عشر. اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: میوزیت/پلیمیوزیت، رابدومیولیز و عواقب مرتبط با آن از جمله نارسایی کلیه، آرتریت، پلی میالژی روماتیکا. غدد درون ریز: هیپوپاراتیروئیدیسم. هماتولوژیک/ایمنی: کم خونی همولیتیک، کم خونی آپلاستیک، لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک، سندرم پاسخ التهابی سیستمیک، لنفادنیت نکروزان هیستیوسیتی (لنفادنیت کیکوچی)، سارکوئیدوز، و ترومبوسیتوپنی ایمنی. دیگر: سندرم همپوشانی میوکاردیت-میوزیت-میاستنی گراویس (یا میاستنی-مانند) که به عنوان بروز همزمان دو یا هر سه واکنش نامطلوب گزارش شده است.

5.2 واکنش های مربوط به انفوزیون IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب می تواند باعث واکنش های شدید یا تهدید کننده زندگی مرتبط با انفوزیون شود. علائم و نشانه های واکنش های مربوط به انفوزیون را کنترل کنید. بر اساس شدت IMJUDO و دوروالوماب را قطع کنید، سرعت آن را کاهش دهید یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. برای واکنش های مربوط به انفوزیون درجه 1 یا 2، استفاده از پیش داروها با دوزهای بعدی را در نظر بگیرید. IMJUDO با دوروالوماب واکنش های مربوط به تزریق در 10 بیمار (2.6%) که IMJUDO را همراه با دوروالوماب دریافت می کردند، رخ داد. IMJUDO با دوروالوماب و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین واکنش های مربوط به تزریق در 2.9٪ (17/596) از بیمارانی که IMJUDO را در ترکیب با دوروالوماب و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین دریافت کردند، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (0.3٪) رخ داد.

5.3 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، IMJUDO می‌تواند هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. در مطالعات حیوانی، انسداد CTLA-4 با بروز بیشتر از دست دادن بارداری مرتبط است. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با IMJUDO و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز IMJUDO از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است.

• واکنش های نامطلوب ناشی از سیستم ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• واکنش های مربوط به انفوزیون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20٪) بیماران مبتلا به uHCC عبارتند از: بثورات پوستی، اسهال، خستگی، خارش، درد اسکلتی عضلانی و درد شکمی. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی (≥ 40%) بیماران مبتلا به uHCC عبارتند از افزایش AST، افزایش ALT، کاهش هموگلوبین، کاهش سدیم، افزایش بیلی روبین، افزایش آلکالین فسفاتاز و کاهش لنفوسیت ها. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20٪) بیماران مبتلا به NSCLC متاستاتیک، تهوع، خستگی، درد اسکلتی- عضلانی، کاهش اشتها، بثورات پوستی و اسهال بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با AstraZeneca به شماره 1-800-236-9933 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده های شرح داده شده در هشدارها و اقدامات احتیاطی نشان دهنده قرار گرفتن در معرض IMJUDO 300 میلی گرم در ترکیب با دوروالوماب 1500 میلی گرم در 388 بیمار در هیمالیا است. در مطالعه هیمالایا، بیماران IMJUDO 300 میلی گرم را به صورت یک انفوزیون داخل وریدی در ترکیب با دوروالوماب 1500 میلی گرم در همان روز دریافت کردند و به دنبال آن دوروالوماب هر 4 هفته یکبار. این داده‌ها همچنین نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض IMJUDO 75 میلی‌گرم در ترکیب با دوروالوماب 1500 میلی‌گرم و رژیم‌های شیمی‌درمانی پلاتین مبتنی بر بافت‌شناسی در جمعیت تلفیقی ایمنی (N=596) از 330 بیمار در POSEIDON [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، و تا 266 سیکل CPIAN را ببینید. پلاتین-اتوپوزید به همراه دوروالوماب 1500 میلی گرم با ترملیموماب-اکتل 75 میلی گرم هر 3 هفته، به دنبال آن دوروالوماب 1500 میلی گرم هر 4 هفته (یک رژیم تایید نشده برای سرطان ریه سلول کوچک در مرحله گسترده). از این بیماران، 64 درصد حداکثر 5 دوز IMJUDO و 79 درصد حداقل 4 دوز دریافت کردند. در این جمعیت ایمنی تلفیقی، شایع ترین (بیش از 20٪) عوارض جانبی تهوع (37٪)، کاهش اشتها (25٪) و خستگی (22٪) بود. در این جمعیت ایمنی تلفیقی، شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 (> 10%) عبارت بودند از نوتروپنی (39%)، لکوپنی (21%)، لنفوسیتوپنی (20%)، کم خونی (20%)، هیپوناترمی (14%)، افزایش لیپاز (12%) و ترومبوسیتوپنی (11%). داده های شرح داده شده در این بخش نشان دهنده قرار گرفتن در معرض IMJUDO در بیماران مبتلا به uHCC در مطالعه هیمالایا و در بیماران مبتلا به NSCLC متاستاتیک ثبت شده در مطالعه POSEIDON است. کارسینوم کبدی غیرقابل برداشت HCC - HIMALAYA ایمنی IMJUDO تجویز شده در ترکیب با دوروالوماب در مجموع 388 بیمار مبتلا به uHCC در HIMALAYA، یک مطالعه تصادفی، برچسب باز، چند مرکزی مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. بیماران IMJUDO 300 میلی گرم را به صورت انفوزیون داخل وریدی منفرد در ترکیب با دوروالوماب 1500 میلی گرم در همان روز دریافت کردند و سپس دوروالوماب هر 4 هفته یا سورافنیب 400 میلی گرم خوراکی دو بار در روز تجویز شد. عوارض جانبی جدی در 41 درصد از بیمارانی که IMJUDO را همراه با دوروالوماب دریافت کردند، رخ داد. عوارض جانبی جدی در 1% بیماران شامل خونریزی (6%)، اسهال (4%)، سپسیس (2.1%)، ذات الریه (2.1%)، بثورات پوستی (1.5%)، استفراغ (1.3%)، آسیب حاد کلیه (1.3%) و کم خونی (1.3%) بود. عوارض جانبی کشنده در 8 درصد بیمارانی که IMJUDO را همراه با دوروالوماب دریافت کردند رخ داد، از جمله مرگ (1٪)، خونریزی داخل جمجمه (0.5٪)، ایست قلبی (0.5٪)، پنومونیت (0.5٪)، نارسایی کبدی (0.5٪) و هپاتیت با واسطه ایمنی (0.5٪). شایع ترین واکنش های جانبی (که در 20 درصد از بیماران رخ می دهد) بثورات پوستی، اسهال، خستگی، خارش، درد اسکلتی- عضلانی و درد شکم بود. قطع دائمی رژیم درمانی به دلیل یک واکنش نامطلوب در 14٪ از بیماران رخ داده است. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع درمان شد (≥ 1%) خونریزی (1.8%)، اسهال (1.5%)، افزایش AST (1%) و هپاتیت (1%) بود. وقفه در دوز یا تاخیر در رژیم درمانی به دلیل یک واکنش نامطلوب در 35٪ از بیماران رخ داده است. عوارض جانبی که نیاز به قطع یا تاخیر دوز در ≥ 1% از بیماران داشتند شامل افزایش ALT (3.6%)، اسهال (3.6%)، بثورات (3.6%)، افزایش آمیلاز (3.4%)، افزایش AST (3.1%)، افزایش لیپاز (2.8%)، پنومونی (1.5%)، پنومونی (1.5%)، آنزیم هپاتیت (1.5%). (1.3%)، ترومبوسیتوپنی (1%)، پرکاری تیروئید (1%)، پنومونیت (1%) و کراتینین خون (1%) افزایش یافت. جدول 5 واکنش های نامطلوبی را که در بیماران تحت درمان با IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب در مطالعه HIMALAYA رخ داده است، خلاصه می کند. جدول 5. عوارض جانبی رخ داده در ≥ 10٪ بیماران در مطالعه HIMALAYA IMJUDO و Durvalumab (N = 388) Sorafenib (N = 374) واکنش نامطلوب همه درجات (%) درجه 3-4 (%) همه درجات (%) درجه 3-4 (%) اختلالات چندگانه گوارشی مرتبط با اختلالات گوارشی. 27 6 45 4.3 درد شکمی 20 1.8 24 4 تهوع 12 0 14 0 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش 32 2.8 57 12 خارش 23 0 6 0.3 اختلالات متابولیسم و تغذیه 18 اختلالات عمومی 18 اشتها 18 کاهش اشتها. شرایط خستگی 26 3.9 30 6 پیرکسی 13 0.3 9 0.3 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 10 0.3 4.3 0 اختلالات غدد درون ریز کم کاری تیروئید 14 0 6 0 اسکلتی عضلانی و اختلالات بافت همبند درد اسکلتی عضلانی 22 2.6 17 0.8 جدول 6 ناهنجاری های آزمایشگاهی را که در بیماران تحت درمان با IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب در مطالعه HIMALAYA رخ داده است، خلاصه می کند. جدول 6. بدتر شدن ناهنجاری های آزمایشگاهی از ابتدای شروع در ≥ 20٪ از بیماران در مطالعه هیمالایا IMJUDO و Durvalumab Sorafenib ناهنجاری آزمایشگاهی هر درجه درجه بندی شده بر اساس NCI CTCAE نسخه 4.03. (%) بروز هر آزمایش بر اساس تعداد بیمارانی است که هم پایه و هم حداقل یک اندازه گیری آزمایشگاهی در مطالعه در دسترس داشتند: IMJUDO با دوروالوماب (محدوده: 367-378) و سورافنیب (محدوده: 344-352). گرید 3 یا 4 (%) هر گرید (%) درجه 3 یا 4 (%) شیمی آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت 63 27 55 21 آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت 56 18 53 12 سدیم کاهش یافت 46 15 40 11 بیلی روبین افزایش یافت 41 فائوترانسفراز 884 44 5 گلوکز افزایش یافت 39 14 29 4 کلسیم کاهش یافت 34 0 43 0.3 آلبومین کاهش یافت 31 0.5 37 1.7 پتاسیم افزایش یافت 28 3.8 21 2.6 کراتینین افزایش 21 1.3 15 0.9 هماتولوژی هموگلوبین کاهش یافت 52 4.8 40 6 لنفوسیت ها کاهش یافت 41 11 39 10 پلاکت ها کاهش یافت 29 1.6 35 3.1 لکوسیت ها کاهش یافت 20 0.8 30 لنفوسیت ها 1.1-LCSmall No. POSEIDON ایمنی IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین در بیماران مبتلا به NSCLC متاستاتیک در POSEIDON (NCT03164616)، به صورت تصادفی بررسی شد. کارآزمایی با برچسب باز، چند مرکزی، با کنترل فعال. در مجموع 330 بیمار IMJUDO دریافت کردند (≥ 30 کیلوگرم وزن بدن 75 میلی گرم و ≤ 30 کیلوگرم وزن بدن 1 میلی گرم بر کیلوگرم دریافت کردند) همراه با دوروالوماب 1500 میلی گرم و رژیم های شیمی درمانی پلاتین مبتنی بر بافت شناسی [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. از این بیماران، 66 درصد تا حداکثر 5 دوز IMJUDO و 79 درصد حداقل 4 دوز دریافت کردند. درمان با دوروالوماب به عنوان یک عامل منفرد (یا با دوروالوماب و پمترکسد مبتنی بر بافت شناسی برای بیماران غیر سنگفرشی، بر اساس تصمیم محقق) تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول ادامه یافت. این کارآزمایی بیماران مبتلا به بیماری خودایمنی فعال یا قبلی یا دارای شرایط پزشکی را که به کورتیکواستروئیدهای سیستمیک یا سرکوبگرهای ایمنی نیاز داشتند حذف کرد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. میانگین سنی بیمارانی که IMJUDO را همراه با دوروالوماب و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین دریافت کردند 63 سال بود (محدوده: 27 تا 87). 80 درصد مرد؛ 61٪ سفید پوست، 29٪ آسیایی، 58٪ سیگاری سابق، 25٪ سیگاری فعلی، و 68٪ عملکرد ECOG 1. عوارض جانبی جدی در 44٪ از بیماران دریافت کننده IMJUDO در ترکیب با دوروالوماب و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی جدی گزارش شده در حداقل 2% از بیماران، پنومونی (11%)، کم خونی (5%)، اسهال (2.4%)، ترومبوسیتوپنی (2.4%)، تب (2.4%) و نوتروپنی تب دار (2.1%) بود. در مجموع 4.2 درصد از بیمارانی که IMJUDO را همراه با دوروالوماب و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین دریافت کردند، عوارض جانبی کشنده رخ داد. این موارد عبارتند از هپاتیت، نفریت، میوکاردیت، پانکراتیت (همه در یک بیمار)، مرگ (2 بیمار)، سپسیس (2 بیمار)، پنومونیت (2 بیمار)، آسیب حاد کلیه (2 بیمار)، نوتروپنی تب دار (1 بیمار)، بیماری انسدادی مزمن ریه (1 بیمار)، تنگی نفس (1 بیمار)، مرگ ناگهانی شیمیایی (1 بیمار)، سکته مغزی (1 بیمار). قطع دائم IMJUDO یا durvalumab به دلیل یک واکنش جانبی در 17٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی IMJUDO یا دوروالوماب در بیش از 2% از بیماران شد شامل ذات الریه بود. قطع یا تاخیر دوز IMJUDO و دوروالوماب به دلیل یک واکنش جانبی در 41٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع یا تاخیر دوز IMJUDO و دوروالوماب در بیش از 1% از بیماران داشتند شامل کم خونی، کاهش لکوپنی/گلبول های سفید خون، ذات الریه، پنومونیت، کولیت، اسهال، هپاتیت، بثورات پوستی، آستنی، افزایش آمیلاز، افزایش آلانین ترانسفرات، افزایش آلانین ترانسفرات، افزایش لیکوپنی، افزایش آلانین ترانسفرات تعداد نوتروپنی/نوتروفیل کاهش یافت و ترومبوسیتوپنی / تعداد پلاکت کاهش یافته است. شایع ترین عوارض جانبی (که در 20% بیماران رخ می دهد) تهوع، خستگی، درد اسکلتی- عضلانی، کاهش اشتها، بثورات پوستی و اسهال بود. ناهنجاری های درجه 3 یا 4 آزمایشگاهی (≥ 10%) عبارت بودند از نوتروپنی، کم خونی، لکوپنی، لنفوسیتوپنی، افزایش لیپاز، هیپوناترمی و ترومبوسیتوپنی. جدول 7 عوارض جانبی در POSEIDON را خلاصه می کند. جدول 7. عوارض جانبی (≥ 10%) در بیماران مبتلا به NSCLC که IMJUDO را در مطالعه POSEIDON دریافت کردند IMJUDO با دوروالوماب و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین N = 330 شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین N = 333 واکنش نامطلوب N = 333 واکنش نامطلوب همه درجات (% 4) درجه 3 یا درجه 3 (%) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه/سرفه مولد شامل سرفه و سرفه مولد است. 12 0 8 0.3 اختلالات گوارشی تهوع 42 1.8 37 2.1 اسهال 22 1.5 15 1.5 یبوست 19 0 24 0.6 استفراغ 18 1.2 14 1.5 استوماتیت شامل التهاب مخاطی است. 10 0 6 0.3 اختلالات غدد درون ریز کم کاری تیروئید شامل افزایش هورمون محرک تیروئید خون و کم کاری تیروئید است. 13 0 2.1 0 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی راش شامل اگزما، اریتم، درماتیت، فوران دارویی، اریتم مولتی فرم، پمفیگوئید، بثورات پوستی، بثورات ماکولو-پاپولار، راش پاپولار، راش خارش دار و بثورات پوستی. 27 2.4 10 0.6 آلوپسی 10 0 6 0 خارش 11 0 4.5 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی/آستنی شامل آستنی و خستگی است. 36 5 32 4.5 پیرکسی شامل افزایش دمای بدن، هیپرپیرکسی، هیپرترمی و تب می باشد. 19 0 8 0 ادم شامل ادم صورت، ادم موضعی و ادم محیطی است. 10 0 10 0.6 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی عضلانی شامل آرترالژی، آرتریت، کمر درد، درد استخوان، درد قفسه سینه اسکلتی عضلانی، درد اسکلتی عضلانی، میالژی، درد گردن، درد قفسه سینه غیر قلبی، درد ستون فقرات است. 29 0.6 22 1.5 اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه کاهش اشتها 28 1.5 25 1.2 عفونت ها و هجوم ها پنومونی شامل عفونت دستگاه تنفسی تحتانی، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی، پنومونی، باکتریایی، پنومونیاپیر، پنومونیا. 17 8 12 4.2 عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی شامل لارنژیت، نازوفارنژیت، فارنژیت، رینیت، سینوزیت، التهاب لوزه، تراکئوبرونشیت و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی است. 15 0.6 9 0.9 اختلالات سیستم عصبی سردرد شامل سردرد، میگرن است. 11 0 8 0.6 جدول 8 ناهنجاری های آزمایشگاهی در POSEIDON را خلاصه می کند. جدول 8: انتخاب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (≥ 10%) که از ابتدا در بیماران مبتلا به NSCLC که IMJUDO دریافت کردند در مطالعه POSEIDON ناهنجاری آزمایشگاهی IMJUDO با Durvalumab و شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین بدتر شد. لیپاز شیمی افزایش یافت 35 14 25 5 هیپوناترمی 55 13 50 11 هیپرناترمی 15 0 14 0 آمیلاز افزایش 41 9 25 6 هیپوکالمی 21 7 17 2.8 هیپرگلیسمی 42 6 37 3.1 افزایش ALT 64 6 56 4.7 افزایش AST 63 5 55 2.2 کراتینین خون افزایش یافته 89 4.093 افزایش ALT 64 6 56 3.4 26 1.2 گاما گلوتامیل ترانسفراز افزایش یافت 38 2.2 35 4.7 هیپرکالمی 49 2.2 35 2.8 آلبومین کاهش یافت 27 1.9 18 0.9 هیپوکلسمی 58 0.9 49 0.9 2012 هیپومنیزیمی. 0.9 8 0.3 هماتولوژی نوتروپنی 71 37 69 32 کم خونی 84 24 84 25 لکوپنی 77 21 81 18 لنفوسیتوپنی 67 20 60 19 ترومبوسیتوپنی 53 11 54 12