ترپروستینیل

تزریق ترپروستینیل یک تقلید کننده پروستاسیکلین است که برای موارد زیر نشان داده شده است:

• درمان فشار خون شریانی ریوی (PAH؛ WHO گروه 1) برای کاهش علائم مرتبط با ورزش. مطالعات نشان‌دهنده اثربخشی شامل بیمارانی با علائم کلاس II-IV عملکردی NYHA و علل PAH ایدیوپاتیک یا ارثی (58%)، PAH مرتبط با شانت‌های مادرزادی سیستمیک به ریوی (23%)، یا PAH مرتبط با بیماری‌های بافت همبند (19%) بود. (1.1)
• بیمارانی که به انتقال از اپوپروستنول نیاز دارند تا میزان زوال بالینی کاهش یابد. خطرات و مزایای هر دارو باید قبل از انتقال به دقت در نظر گرفته شود. (1.2)

1.1 فشار خون شریانی ریوی تزریق ترپروستینیل برای درمان فشار خون شریانی ریوی (PAH؛ گروه 1 WHO) برای کاهش علائم مرتبط با ورزش نشان داده شده است. مطالعات نشان دهنده اثربخشی شامل بیمارانی با علائم کلاس II-IV عملکردی NYHA و علت PAH ایدیوپاتیک یا ارثی (58%)، PAH مرتبط با شانت مادرزادی سیستمیک به ریوی (23%)، یا PAH مرتبط با بیماری های بافت همبند (19%) بود [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14.1).

1.2 فشار خون شریانی ریوی در بیمارانی که نیاز به انتقال از اپوپروستنول دارند در بیماران مبتلا به PAH که نیاز به انتقال از اپوپروستنول دارند، تزریق ترپروستینیل برای کاهش سرعت زوال بالینی نشان داده شده است. خطرات و مزایای هر دارو را قبل از انتقال در نظر بگیرید.

ویال 20 میلی لیتری حاوی 20 میلی گرم ترپروستینیل (1 میلی گرم در میلی لیتر). ویال 20 میلی لیتری حاوی 50 میلی گرم ترپروستینیل (2.5 میلی گرم در میلی لیتر). ویال 20 میلی لیتری حاوی 100 میلی گرم ترپروستینیل (5 میلی گرم در میلی لیتر). ویال 20 میلی لیتری حاوی 200 میلی گرم ترپروستینیل (10 میلی گرم در میلی لیتر). تزریق ترپروستینیل در ویال های 20 میلی لیتری حاوی 20، 50، 100 یا 200 میلی گرم ترپروستینیل (1، 2.5، 5 یا 10 میلی گرم در میلی لیتر) عرضه می شود. (3)

هیچ کدام

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• انفوزیون های داخل وریدی مزمن که با استفاده از یک پمپ انفوزیون خارجی با یک کاتتر ورید مرکزی ساکن انجام می شود با خطر عفونت های جریان خون (BSIs) و سپسیس مرتبط است که ممکن است کشنده باشد. (5.1)
• دوز را به طور ناگهانی کاهش ندهید یا دوز را قطع نکنید. (5.2)
• تزریق ترپروستینیل ممکن است باعث افت فشار خون علامتی شود. (5.4)
• تزریق ترپروستینیل از تجمع پلاکتی جلوگیری می کند و خطر خونریزی را افزایش می دهد. (5.5)

5.1 خطر عفونت جریان خون مرتبط با کاتتر انفوزیون داخل وریدی مزمن تزریق ترپروستینیل که با استفاده از پمپ انفوزیون خارجی با یک کاتتر ورید مرکزی ساکن انجام می شود با خطر عفونت جریان خون (BSIs) و سپسیس مرتبط است که ممکن است کشنده باشد. بنابراین، انفوزیون زیر جلدی مداوم روش تجویز ترجیحی است. در یک مطالعه برچسب باز ترپروستینیل IV (47=n) با استفاده از پمپ انفوزیون خارجی، هفت عفونت خط مربوط به کاتتر در طول تقریباً 35 سال بیمار یا حدود 1 رویداد BSI در هر 5 سال استفاده وجود داشت. یک بررسی CDC از هفت سایتی که از ترپروستینیل وریدی برای درمان PAH استفاده کردند، تقریباً 1 BSI (تعریف شده به عنوان هر کشت خون مثبت) را در هر 3 سال استفاده نشان داد. تجویز تزریق IV Treprostinil با یک رقیق کننده گلیسین با pH بالا در مقایسه با رقیق کننده های خنثی (آب استریل، کلرید سدیم 0.9٪) در هنگام استفاده همراه با دستورالعمل های مراقبت از کاتتر، با بروز کمتر BSIs همراه است. در یک مطالعه برچسب باز روی یک پمپ قابل کاشت (60=n)، دو عفونت جریان خون (BSIs) مربوط به روش کاشت در طول تقریبا 265 سال بیمار وجود داشت.

5.2 بدتر شدن PAH با قطع ناگهانی یا کاهش ناگهانی دوز زیاد از قطع ناگهانی یا کاهش ناگهانی دوز تزریق ترپروستینیل خودداری کنید، که ممکن است منجر به بدتر شدن علائم PAH شود.

5.3 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی به آهستگی تیتراسیون انجام دهید، زیرا چنین بیمارانی احتمالاً در معرض غلظت های سیستمیک بیشتری نسبت به بیماران با عملکرد طبیعی کبد قرار می گیرند [به دوز و نحوه تجویز (2.5)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید] (12).

5.4 خطر افت فشار خون علامت دار Treprostinil یک گشادکننده عروق ریوی و سیستمیک است. در بیماران با فشار شریانی سیستمیک پایین، درمان با تزریق ترپروستینیل ممکن است باعث افت فشار خون علامتی شود.

5.5 خطر خونریزی تزریق ترپروستینیل از تجمع پلاکتی جلوگیری می کند و خطر خونریزی را افزایش می دهد.

• اگر مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های CYP2C8 اضافه یا حذف شوند، ممکن است تنظیم دوز تزریقی ترپروستینیل ضروری باشد. (7.1)

7.1 اثر مهارکننده‌ها و القاکننده‌های CYP2C8 بر ترپروستینیل تنظیم دوز ترپروستینیل ممکن است در صورت تجویز همزمان با القاکننده‌ها یا مهارکننده‌های CYP2C8 ضروری باشد. مطالعات فارماکوکینتیک انسانی با فرمول خوراکی ترپروستینیل (ترپروستینیل دیولامین) نشان داد که مصرف همزمان مهارکننده آنزیم سیتوکروم P450 (CYP) 2C8 جمفیبروزیل باعث افزایش قرار گرفتن در معرض (هم Cmax و هم AUC) با ترپروستینیل می شود. مصرف همزمان آنزیم CYP2C8 ریفامپین باعث کاهش قرار گرفتن در معرض ترپروستینیل می شود. مشخص نشده است که آیا تغییرات در مواجهه با ترپروستینیل با مهارکننده ها یا القاء کننده های CYP2C8 مشاهده شده برای تجویز خوراکی ترپروستینیل برای ترپروستینیل تجویز شده از طریق تزریقی مشابه باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

علائم و نشانه های مصرف بیش از حد با تزریق ترپروستینیل در طول کارآزمایی های بالینی، گسترش اثرات دارویی محدود کننده دوز آن است و شامل گرگرفتگی، سردرد، افت فشار خون، تهوع، استفراغ و اسهال است. بیشتر رویدادها خود محدودکننده بودند و با کاهش یا توقف تزریق ترپروستینیل برطرف شدند. در آزمایش‌های بالینی کنترل‌شده با استفاده از پمپ انفوزیون خارجی، هفت بیمار سطحی از مصرف بیش از حد را دریافت کردند و در درمان بعدی با برچسب باز، هفت بیمار دیگر دوز بیش از حد دریافت کردند. این اتفاقات ناشی از تجویز بولوس تصادفی تزریق ترپروستینیل، اشتباهات در میزان مصرف برنامه ریزی شده پمپ، و تجویز دوز نادرست است. تنها در دو مورد، تزریق بیش از حد ترپروستینیل باعث نگرانی قابل توجه همودینامیک (افت فشار خون، نزدیک به سنکوپ) شد. به یک بیمار کودک به طور تصادفی 7.5 میلی گرم ترپروستینیل از طریق یک کاتتر ورید مرکزی تزریق شد. علائم شامل گرگرفتگی، سردرد، حالت تهوع، استفراغ، افت فشار خون و فعالیت شبه تشنج با از دست دادن هوشیاری به مدت چند دقیقه بود. بیمار متعاقبا بهبود یافت.

8.1 خلاصه خطر بارداری گزارش های موردی محدودی از مصرف تریپروستینیل در زنان باردار برای اطلاع از خطرات ناشی از پیامدهای رشد نامطلوب ناشی از دارو کافی نیست. با این حال، خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با فشار خون شریانی ریوی وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات حیوانی، هیچ اثر نامطلوب تولید مثلی و رشدی در موش‌ها به ترتیب در حدود 123 و 48 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس Cmax و AUC مشاهده نشد. در خرگوش ها، ناهنجاری های خارجی جنین و بافت نرم و ناهنجاری های اسکلتی به ترتیب در حدود 7 و 5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس Cmax و AUC مشاهده شد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و جنین و جنین مرتبط با بیماری فشار خون شریانی ریوی با افزایش خطر مرگ و میر مادر و جنین همراه است. داده ها مطالعات تولید مثل حیوانی با ترپروستینیل از طریق تزریق مداوم زیر جلدی و با تجویز خوراکی ترپروستینیل دیولامین انجام شده است. در موش‌های باردار، انفوزیون زیر جلدی ترپروستینیل در طول اندام‌زایی و تکامل اواخر بارداری، با دوزهای بالای 900 نانوگرم ترپروستینیل/کیلوگرم در دقیقه (حدود 117 برابر نرخ انفوزیون زیر جلدی اولیه انسان، بر اساس نانوگرم بر متر مربع) و حدود 16 برابر میزان متوسط ​​آسیب‌رسانی به جنین منجر به شواهد بالینی نشد. در خرگوش های باردار، اثرات تزریق زیر جلدی مداوم ترپروستینیل در طول اندام زایی محدود به افزایش بروز تغییرات اسکلتی جنین (دنده کامل دو طرفه یا دنده ابتدایی سمت راست در کمر 1) مرتبط با سمیت مادر (کاهش وزن بدن و مصرف غذا) با دوز 150 نانوگرم 150 نانوگرم 4 برابر شروع ترپروستینیل انسانی بود نرخ انفوزیون، بر اساس ng/m 2، و 5 برابر متوسط ​​نرخ استفاده شده در کارآزمایی‌های بالینی). در موش‌های صحرایی، انفوزیون زیر جلدی ترپروستینیل از زمان کاشت تا پایان شیردهی، با دوزهای تا 450 نانوگرم ترپروستینیل/کیلوگرم در دقیقه، بر رشد و تکامل فرزندان تأثیری نداشت. در مطالعات با مصرف خوراکی ترپروستینیل دیولامین، هیچ دوز اثر نامطلوبی برای زنده ماندن/رشد جنین، رشد جنین (تراتوژنسیته)، و رشد پس از تولد در موش‌ها مشخص نشد. در موش های باردار، پس از تجویز خوراکی ترپروستینیل دیولامین در بالاترین دوز آزمایش شده (20 میلی گرم/کیلوگرم در روز)، که نشان دهنده حدود 123 و 48 برابر قرار گرفتن در معرض انسان است، هیچ شواهدی دال بر آسیب به جنین مشاهده نشد که به ترتیب بر اساس Cmax و AUC متوسط ​​نرخ انفوزیون زیر جلدی بدست آمده در کارآزمایی های بالینی بود. در خرگوش های باردار، ناهنجاری های خارجی جنین و بافت نرم و ناهنجاری های اسکلتی جنین رخ داد. دوزی که در آن هیچ عوارض جانبی مشاهده نشد (0.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) نشان دهنده حدود 7 و 5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان است که به ترتیب بر اساس C max و AUC میانگین نرخ انفوزیون زیر جلدی بدست آمده در کارآزمایی های بالینی است. هیچ اثر مربوط به درمان با ترپروستینیل بر زایمان و زایمان در مطالعات حیوانی مشاهده نشد. مطالعات تولید مثل حیوانات همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود ترپروستینیل در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. مطالعات بالینی تزریق ترپروستینیل شامل تعداد کافی از بیماران 16 سال ≤ برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران مسن تر پاسخ می دهند یا خیر.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی تزریق ترپروستینیل شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کلیرانس تزریقی ترپروستینیل در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کاهش می یابد. در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط، دوز اولیه تزریق ترپروستینیل را به 0.625 نانوگرم بر کیلوگرم در دقیقه وزن ایده آل کاهش دهید و به دقت کنترل کنید. تزریق ترپروستینیل در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است.

8.7 بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه نیازی به تنظیم دوز نیست. ترپروستینیل با دیالیز پاک نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر: گزارش‌های موردی محدود از مصرف ترپروستینیل در زنان باردار برای اطلاع از خطر پیامدهای نامطلوب رشدی مرتبط با دارو کافی نیست. با این حال، خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با فشار خون شریانی ریوی وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات حیوانی، هیچ اثر نامطلوب تولید مثلی و رشدی در موش‌ها به ترتیب در حدود 123 و 48 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس Cmax و AUC مشاهده نشد. در خرگوش ها، ناهنجاری های خارجی جنین و بافت نرم و ناهنجاری های اسکلتی به ترتیب در حدود 7 و 5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس Cmax و AUC مشاهده شد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و جنین و جنین مرتبط با بیماری فشار خون شریانی ریوی با افزایش خطر مرگ و میر مادر و جنین همراه است. داده ها مطالعات تولید مثل حیوانی با ترپروستینیل از طریق تزریق مداوم زیر جلدی و با تجویز خوراکی ترپروستینیل دیولامین انجام شده است. در موش‌های باردار، انفوزیون زیر جلدی ترپروستینیل در طول اندام‌زایی و تکامل اواخر بارداری، با دوزهای بالای 900 نانوگرم ترپروستینیل/کیلوگرم در دقیقه (حدود 117 برابر نرخ انفوزیون زیر جلدی اولیه انسان، بر اساس نانوگرم بر متر مربع) و حدود 16 برابر میزان متوسط ​​آسیب‌رسانی به جنین منجر به شواهد بالینی نشد. در خرگوش های باردار، اثرات تزریق زیر جلدی مداوم ترپروستینیل در طول اندام زایی محدود به افزایش بروز تغییرات اسکلتی جنین (دنده کامل دو طرفه یا دنده ابتدایی سمت راست در کمر 1) مرتبط با سمیت مادر (کاهش وزن بدن و مصرف غذا) با دوز 150 نانوگرم 150 نانوگرم 4 برابر شروع ترپروستینیل انسانی بود نرخ انفوزیون، بر اساس ng/m 2، و 5 برابر متوسط ​​نرخ استفاده شده در کارآزمایی‌های بالینی). در موش‌های صحرایی، انفوزیون زیر جلدی ترپروستینیل از زمان کاشت تا پایان شیردهی، با دوزهای تا 450 نانوگرم ترپروستینیل/کیلوگرم در دقیقه، بر رشد و تکامل فرزندان تأثیری نداشت. در مطالعات با مصرف خوراکی ترپروستینیل دیولامین، هیچ دوز اثر نامطلوبی برای زنده ماندن/رشد جنین، رشد جنین (تراتوژنسیته)، و رشد پس از تولد در موش‌ها مشخص نشد. در موش های باردار، پس از تجویز خوراکی ترپروستینیل دیولامین در بالاترین دوز آزمایش شده (20 میلی گرم/کیلوگرم در روز)، که نشان دهنده حدود 123 و 48 برابر قرار گرفتن در معرض انسان است، هیچ شواهدی دال بر آسیب به جنین مشاهده نشد که به ترتیب بر اساس Cmax و AUC متوسط ​​نرخ انفوزیون زیر جلدی بدست آمده در کارآزمایی های بالینی بود. در خرگوش های باردار، ناهنجاری های خارجی جنین و بافت نرم و ناهنجاری های اسکلتی جنین رخ داد. دوزی که در آن هیچ عوارض جانبی مشاهده نشد (0.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) نشان دهنده حدود 7 و 5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان است که به ترتیب بر اساس C max و AUC میانگین نرخ انفوزیون زیر جلدی بدست آمده در کارآزمایی های بالینی است. هیچ اثر مربوط به درمان با ترپروستینیل بر زایمان و زایمان در مطالعات حیوانی مشاهده نشد. مطالعات تولید مثل حیوانات همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. مطالعات بالینی تزریق ترپروستینیل شامل تعداد کافی از بیماران 16 سال ≤ برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران مسن تر پاسخ می دهند یا خیر.

مطالعات بالینی تزریق ترپروستینیل شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

تزریق ترپروستینیل یک محلول استریل ترپروستینیل، یک تقلید کننده پروستاسیکلین است که برای تزریق زیر جلدی یا داخل وریدی فرموله شده است. تزریق ترپروستینیل در ویال‌های 20 میلی‌لیتری با دوزهای چندگانه در چهار قوت، حاوی 20 میلی‌گرم، 50 میلی‌گرم، 100 میلی‌گرم، یا 200 میلی‌گرم (1 میلی‌گرم در میلی‌لیتر، 5/2 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر، 5 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر یا 10 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر) ترپروستینیل عرضه می‌شود. هر میلی‌لیتر همچنین حاوی 3/5 میلی‌گرم کلرید سدیم (به استثنای غلظت 10 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر که حاوی 0/4 میلی‌گرم کلرید سدیم است)، 3 میلی‌گرم متاکرسول، 3/6 میلی‌گرم سیترات سدیم دی‌هیدرات و آب تزریقی است. هیدروکسید سدیم و اسید کلریدریک ممکن است برای تنظیم pH بین 6.0 و 7.2 اضافه شود. ترپروستینیل در دمای اتاق و pH خنثی از نظر شیمیایی پایدار است. ترپروستینیل (1R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-2-hydroxy-1-[(3S)-3-hydroxyoctyl]-1-Hbenz[f]inden-5-yl]oxy]استیک اسید است. ترپروستینیل دارای وزن مولکولی 390.52 و فرمول مولکولی C 23 H 34 O 5 است. فرمول ساختاری ترپروستینیل: ترپروستینیل-ساختار است

عمده ترین اقدامات فارماکولوژیک ترپروستینیل اتساع مستقیم عروقی بسترهای عروقی شریانی ریوی و سیستمیک و مهار تجمع پلاکتی است.

در حیوانات، اثرات گشادکنندگی عروق باعث کاهش بار اضافی بطن راست و چپ و افزایش برون ده قلبی و حجم سکته مغزی می شود. مطالعات دیگر نشان داده اند که ترپروستینیل باعث اثر اینوتروپیک و لوزیتروپیک منفی وابسته به دوز می شود. هیچ اثر عمده ای بر هدایت قلبی مشاهده نشده است. ترپروستینیل باعث اتساع عروق و تاکی کاردی می شود. دوزهای منفرد ترپروستینیل تا 84 میکروگرم از طریق استنشاق، اثرات متوسط ​​و کوتاه مدتی بر QTc ایجاد می‌کند، اما این می‌تواند اثری از تغییرات سریع ضربان قلب باشد. ترپروستینیل که از راه‌های زیر جلدی یا داخل وریدی تجویز می‌شود، پتانسیل ایجاد غلظت‌هایی را دارد که چندین برابر بیشتر از غلظت‌هایی است که از طریق استنشاق ایجاد می‌شوند. اثر بر فاصله QTc زمانی که ترپروستینیل به صورت تزریقی تجویز می شود ثابت نشده است.

فارماکوکینتیک تزریق مداوم زیر جلدی ترپروستینیل در محدوده دوز 2.5 تا 125 نانوگرم بر کیلوگرم در دقیقه (مرتبط با غلظت پلاسمایی حدود 260 pg/mL تا 18250 pg/ml) خطی است و می توان آن را با یک مدل دو محفظه توصیف کرد. تناسب دوز در نرخ های انفوزیون بیشتر از 125 نانوگرم بر کیلوگرم در دقیقه مطالعه نشده است. تزریق زیر جلدی و داخل وریدی ترپروستینیل در حالت پایدار با دوز 10 نانوگرم بر کیلوگرم در دقیقه، هم ارزی زیستی را نشان داد. جذب: تزریق ترپروستینیل پس از انفوزیون زیر جلدی نسبتاً سریع و کاملاً جذب می شود و فراهمی زیستی مطلق تقریباً 100٪ است. غلظت حالت پایدار تقریباً در 10 ساعت رخ داد. غلظت در بیماران تحت درمان با دوز متوسط ​​9.3 نانوگرم بر کیلوگرم در دقیقه تقریباً 2000 نانوگرم در لیتر بود. توزیع حجم توزیع دارو در محفظه مرکزی تقریباً 14 لیتر در 70 کیلوگرم وزن ایده آل است. تزریق ترپروستینیل در غلظت های آزمایشگاهی بسیار بالاتر از آنچه از نظر بالینی مرتبط است، 91٪ به پروتئین پلاسمای انسانی متصل شد. متابولیسم و ​​دفع ترپروستینیل به طور عمده توسط کبد، عمدتاً توسط CYP2C8، متابولیزه می شود. در مطالعه‌ای که بر روی داوطلبان سالم با استفاده از [14C] ترپروستینیل انجام شد، 79% و 13% از دوز زیر جلدی به ترتیب در ادرار و مدفوع طی 10 روز بازیابی شد. تنها 4 درصد به صورت ترپروستینیل بدون تغییر در ادرار دفع شد. پنج متابولیت در ادرار شناسایی شد که از 10٪ تا 16٪ و نماینده 64٪ از دوز تجویز شده بود. چهار تا از متابولیت ها محصولات اکسیداسیون زنجیره جانبی 3- هیدروکسی لوکتیل و یکی از مشتقات گلوکوروکونژوگه (ترپروستینیل گلوکورونید) است. متابولیت های شناسایی شده به نظر نمی رسد فعالیت داشته باشند. حذف ترپروستینیل (پس از تجویز زیر جلدی) دو فازی است، با نیمه عمر حذف نهایی تقریباً 4 ساعت با استفاده از مدل دو محفظه ای. کلیرانس سیستمیک تقریباً 30 لیتر در ساعت برای یک فرد 70 کیلوگرمی است. بر اساس مطالعات آزمایشگاهی ترپروستینیل آنزیم های اصلی CYP را مهار یا القا نمی کند. جمعیت های خاص نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به پرفشاری خون پورتو ریوی و نارسایی کبدی خفیف (4 نفر) یا متوسط (5 نفر)، تزریق ترپروستینیل با دوز زیر جلدی 10 نانوگرم بر کیلوگرم در دقیقه به مدت 150 دقیقه دارای C max بود که به ترتیب 2 برابر و 4 برابر AUC بود. که به ترتیب 3 برابر و 5 برابر مقادیر مشاهده شده در افراد سالم بود. در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی تا 80 درصد در مقایسه با بزرگسالان سالم کاهش یافت. اختلال کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی که نیاز به دیالیز دارند (8=n)، تجویز یک دوز 1 میلی گرمی از ترپروستینیل خوراکی قبل و بعد از دیالیز منجر به AUC 0-inf شد که در مقایسه با افراد سالم تغییر قابل توجهی نداشت. مطالعات تداخل دارویی اثر مهارکننده‌ها و محرک‌های CYP2C8 بر ترپروستینیل تجویز همزمان فرمول خوراکی ترپروستینیل (ترپروستینیل دیولامین) با جمفیبروزیل (600 میلی‌گرم دو بار در روز)، یک مهارکننده آنزیم CYP2C8، AUC و C max را در بزرگسالان سالم دو برابر می‌کند. تجویز همزمان یک فرمول خوراکی ترپروستینیل (ترپروستینیل دیولامین) با ریفامپین (600 میلی گرم در روز)، یک القاء کننده آنزیم CYP2C8، AUC ترپروستینیل را تا 22 درصد کاهش می دهد. اثر ترپروستینیل بر روی آنزیم های سیتوکروم P450 مطالعات آزمایشگاهی میکروزوم های کبدی انسان نشان داد که تریپروستینیل سیتوکروم P450 (CYP) ایزوآنزیم های CYP1A2، CYP2A6، CYP2C8، CYP2C19، CYPY2E، CYP2C19، CYPY2E، CYP2C19، CYPY2C9، CYPY2C9، و CYP2C9 را مهار نمی کند. CYP3A. علاوه بر این، ترپروستینیل ایزوآنزیم های CYP1A2، CYP2B6، CYP2C9، CYP2C19 و CYP3A را القا نمی کند. تأثیر سایر داروها بر ترپروستینیل مطالعات فارماکوکینتیک انسانی با فرمول خوراکی ترپروستینیل (ترپروستینیل دیولامین) نشان داد که مصرف همزمان سیتوکروم P450 (CYP) 2C8 مهارکننده آنزیم جمفیبروزیل باعث افزایش قرار گرفتن در معرض (هم C max و هم تری پروستین AUC) می شود. مصرف همزمان آنزیم CYP2C8 ریفامپین باعث کاهش قرار گرفتن در معرض ترپروستینیل می شود. مطالعات تداخل دارویی با ترپروستینیل (خوراکی یا زیر جلدی) همراه با استامینوفن (4 گرم در روز)، اسموپرازول (40 میلی گرم در روز)، بوسنتان (250 میلی گرم در روز)، سیلدنافیل (60 میلی گرم در روز)، وارفارین (25 میلی گرم در روز)، و فلوکونازول (20 میلی گرم در روز) به ترتیب در افراد سالم انجام شده است. این مطالعات اثر بالینی قابل توجهی بر فارماکوکینتیک ترپروستینیل نشان ندادند. ترپروستینیل بر فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک وارفارین تأثیری ندارد. فارماکوکینتیک R-و S-وارفارین و INR در افراد سالم که یک دوز 25 میلی گرمی وارفارین دریافت کردند تحت تأثیر انفوزیون زیر جلدی مداوم ترپروستینیل با سرعت انفوزیون 10 نانوگرم بر کیلوگرم در دقیقه قرار نگرفت.

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعه دو ساله سرطان زایی موش صحرایی با استنشاق ترپروستینیل در دوزهای هدف 26/5، 6/10 و 1/34 میکروگرم بر کیلوگرم در روز انجام شد. هیچ مدرکی مبنی بر پتانسیل سرطان زایی مرتبط با استنشاق ترپروستینیل در موش‌ها در سطوح مواجهه سیستمیک تا حدود 34 و 1 برابر مواجهه با انسان، زمانی که به ترتیب بر اساس Cmax و AUC میانگین نرخ انفوزیون زیر جلدی بدست آمده در کارآزمایی‌های بالینی بود، وجود نداشت. مطالعات سم شناسی ژنتیکی in vitro و in vivo هیچ گونه اثر جهش زا یا کلاستوژنیک ترپروستینیل را نشان ندادند. ترپروستینیل سدیم بر باروری یا عملکرد جفت‌گیری موش‌های نر یا ماده که انفوزیون‌های زیر جلدی مداوم (sc) با نرخ‌های تا 450 نانوگرم ترپروستینیل/کیلوگرم در دقیقه (حدود 59 برابر سرعت توصیه‌شده برای تزریق اولیه در انسان (1.25 نانوگرم در کیلوگرم در دقیقه) و 8 برابر میانگین بالینی (9 برابر میانگین بالینی در کیلوگرم / دقیقه) دریافت می‌کردند، تأثیری نداشت. بر اساس ng/m 2]. در این مطالعه، نرها از 10 هفته قبل از جفت گیری و تا دوره جفت گیری 2 هفته ای دوز مصرف کردند. ماده ها از 2 هفته قبل از جفت گیری تا روز 6 حاملگی دوز دریافت کردند. ترپروستینیل دیولامین هیچ گونه اثرات سرطان زایی در مطالعات سرطان زایی موش یا موش نشان نداد. تجویز خوراکی ترپروستینیل دیولامین به موش های Tg.rasH2 با دوزهای 0، 5، 10 و 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در نرها و 0، 3، 5، 7.5 و 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در ماده ها به مدت 26 هفته، به طور معنی داری بروز تومور را افزایش نداد. قرار گرفتن در معرض، زمانی که بر اساس AUC، در بالاترین سطوح دوز مورد استفاده در مردان و زنان به دست آمده است، به ترتیب حدود 7 و 15 برابر، قرار گرفتن در معرض انسان از متوسط ​​نرخ انفوزیون زیر جلدی به دست آمده در آزمایشات بالینی است. تجویز خوراکی ترپروستینیل دیولامین به موش های صحرایی Sprague Dawley با دوزهای 0، 1، 3 و 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به مدت 104 هفته، به طور قابل توجهی بروز تومورها را افزایش نداد. مواجهه‌های به‌دست‌آمده در بالاترین سطوح دوز مورد استفاده در مردان و زنان به ترتیب حدود 18 و 26 برابر میزان قرار گرفتن در معرض انسان از میزان متوسط ​​انفوزیون زیر جلدی به‌دست‌آمده در آزمایش‌های بالینی است. Treprostinil diolamine در داخل بدن در یک روش میکرونوکلئوس موش مورد آزمایش قرار گرفت و باعث افزایش بروز گلبول های قرمز پلی کروماتیک ریز هسته ای نشد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار قطع درمان به بیماران و مراقبان توصیه کنید در صورت مشاهده علائم یا علائم قطع ناگهانی درمان یا مشکوک به نقص پمپ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] به دنبال مراقبت پزشکی باشند. مصرف بیش از حد به بیماران و مراقبان آنها اطلاع دهید تا در صورت مشاهده علائم یا نشانه های مصرف بیش از حد تزریقی ترپروستینیل به دنبال مراقبت های پزشکی باشند [به مقدار بیش از حد (10) مراجعه کنید. ساخته شده برای: Alembic Pharmaceuticals, Inc. Bedminster, NJ 07921, USA سازنده: Corden Pharma S.p.A. Viale dell'Industria, 3 20867 Caponago (MB) ایتالیا تجدید نظر: 12/2024