ترپروستینیل

اورنیترام یک داروی تقلیدی پروستاسیکلین است که برای درمان فشار خون شریانی ریوی (PAH) (گروه 1 سازمان جهانی بهداشت): برای به تاخیر انداختن پیشرفت بیماری و بهبود ظرفیت ورزش استفاده می شود. مطالعاتی که اثربخشی را ثابت کرد، عمدتاً شامل بیمارانی با علائم کلاس عملکردی II-III WHO و علل PAH ایدیوپاتیک یا ارثی (66٪) یا PAH مرتبط با بیماری بافت همبند (26٪) بود. (1.1)

1.1 فشار خون شریانی ریوی اورنیترام برای درمان فشار خون شریانی ریوی (PAH) (گروه 1 سازمان جهانی بهداشت) برای به تاخیر انداختن پیشرفت بیماری و بهبود ظرفیت ورزش اندیکاسیون دارد. مطالعاتی که اثربخشی را ثابت کرد، عمدتاً شامل بیمارانی با علائم کلاس عملکردی II-III WHO و علل PAH ایدیوپاتیک یا ارثی (66٪) یا PAH مرتبط با بیماری بافت همبند (26٪) بود.

با غذا بده. قرص ها را به طور کامل ببلعید. فقط از تبلت های دست نخورده استفاده کنید. ( 2.1 ) دوز شروع: 0.125 mg TID یا 0.25 mg BID. (2.1) با 0.125 میلی گرم TID یا 0.25 میلی گرم یا 0.5 میلی گرم BID، نه بیشتر از هر 3 تا 4 روز در صورت تحمل، تیتر کنید. حداکثر دوز روزانه 120 میلی گرم است. (2.1) در صورت انتقال از داخل وریدی (IV) یا زیر جلدی (SC) Remodulin®، دوز Orenitram باید افزایش یابد و همزمان سرعت انفوزیون IV/SC کاهش یابد. (2.2) نارسایی خفیف کبدی (کلاس A Child Pugh): با 0.125 میلی گرم BID شروع شود. افزایش 0.125 میلی گرم BID نه بیشتر از هر 3 تا 4 روز. (2.3) از مصرف در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی خودداری شود. (2.3)

2.1 دوز توصیه شده اورنیترام را با غذا مصرف کنید. قرص Orenitram را به طور کامل قورت دهید. له نکنید، شکافته یا نجوید. دوز اولیه توصیه شده Orenitram 0.125 میلی گرم سه بار در روز (TID) با غذا، با فاصله تقریباً 8 ساعت یا 0.25 میلی گرم دو بار در روز (BID) با غذا، با فاصله تقریباً 12 ساعت مصرف می شود. با 0.125 میلی گرم TID یا 0.25 یا 0.5 میلی گرم در روز به دفعات هر 3 تا 4 روز تیتر کنید. دوز را به بالاترین دوز قابل تحمل افزایش دهید. حداکثر دوز توصیه شده روزانه 120 میلی گرم است. اگر افزایش دوز قابل تحمل نیست، تیتر کردن را آهسته تر در نظر بگیرید. در صورت بروز اثرات فارماکولوژیک غیرقابل تحمل، دوز را با افزایش 0.125 mg TID یا 0.25 mg BID کاهش دهید. از قطع ناگهانی مصرف خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.2 انتقال از راه های زیر جلدی یا داخل وریدی تجویز Treprostinil دوز Remodulin را کاهش دهید و همزمان دوز Orenitram را افزایش دهید. دوز Remodulin را می توان تا 30 نانوگرم بر کیلوگرم در دقیقه در روز کاهش داد و دوز Orenitram را به طور همزمان تا 6 میلی گرم در روز (2 میلی گرم TID) در صورت تحمل افزایش داد. معادله زیر را می توان برای تخمین دوز کل هدف روزانه Orenitram بر حسب میلی گرم با استفاده از دوز تریپروستینیل داخل وریدی (IV)/زیر جلدی (SC) بیمار (به نانوگرم بر کیلوگرم در دقیقه) و وزن (بر حسب کیلوگرم) استفاده کرد. کل دوز روزانه Orenitram (mg) = 0.0072 × دوز Remodulin (ng/kg/min) × وزن (kg)

2.3 تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (کلاس A Child Pugh) از 0.125 میلی گرم در روز با افزایش دوز 0.125 میلی گرم در BID شروع شود، نه بیشتر از هر 3 تا 4 روز. از مصرف Orenitram در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس B Child Pugh) خودداری کنید. Orenitram در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child Pugh) به دلیل افزایش مواجهه سیستمیک منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.4 تنظیم دوز برای استفاده با مهارکننده‌های CYP2C8 هنگامی که همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP2C8 (مانند جمفیبروزیل) تجویز می‌شود، دوز اولیه 0.125 میلی‌گرم در روز با 0.125 میلی‌گرم در روز به‌روز افزایش می‌یابد، نه بیشتر از هر 3 تا 4 روز.

2.5 وقفه و قطع در صورت فراموشی یک دوز از دارو، بیمار باید دوز فراموش شده را در اسرع وقت همراه با غذا مصرف کند. اگر بیمار دو یا چند نوبت را فراموش کرد، با دوز پایین‌تر مجدداً شروع کنید و دوباره تیتر کنید. در صورت قطع برنامه ریزی شده درمان کوتاه مدت برای بیمارانی که قادر به مصرف داروهای خوراکی نیستند، انفوزیون موقت ترپروستینیل زیر جلدی یا داخل وریدی را در نظر بگیرید. برای محاسبه دوز کل روزانه (میلی گرم) ترپروستینیل برای مسیر تزریقی از معادله زیر استفاده کنید: Remodulin (ng/kg/min) = 139 × Orenitram دوز کل روزانه (mg) وزن (kg) هنگام قطع مصرف Orenitram، دوز را در مراحل 0.5 تا 1 mg در روز کاهش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

قرص‌های اورنیترام (ترپروستینیل) با رهش طولانی در پنج قوت زیر در دسترس هستند: - 0.125 میلی‌گرم [قرص سفید حک شده با UT 0.125] - 0.25 میلی‌گرم [قرص سبز حک شده با UT 0.25] - 1 میلی‌گرم [قرص زرد حک شده با UT.2k قرص 5 mgUT1] - - 5 میلی گرم [قرص قرمز حک شده با UT 5] قرص های با رهش طولانی: 0.125 میلی گرم، 0.25 میلی گرم، 1 میلی گرم، 2.5 میلی گرم و 5 میلی گرم. (3)

نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child Pugh) [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child Pugh). (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی دوز را به طور ناگهانی قطع نکنید. (2.5، 5.1) در بیماران مبتلا به دیورتیکولوز، قرص Orenitram می تواند در دیورتیکول قرار گیرد. (5.2)

5.1 بدتر شدن علائم PAH پس از قطع ناگهانی قطع ناگهانی یا کاهش ناگهانی دوز Orenitram ممکن است منجر به بدتر شدن علائم PAH شود.

5.2 استفاده در بیماران با کیسه های کور پوسته قرص حل نمی شود. در بیماران مبتلا به دیورتیکولوز، قرص اورنیترام می تواند در دیورتیکول قرار گیرد.

در صورت تجویز همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP2C8، دوز اولیه 0.125 میلی‌گرم در روز با افزایش دوز 0.125 میلی‌گرم در روز به‌روز است، نه بیشتر از هر 3 تا 4 روز. (2.4، 7.1)

7.1 اثر مهارکننده‌های CYP2C8 بر ترپروستینیل تجویز همزمان اورنیترام و جمفیبروزیل مهارکننده آنزیم CYP2C8 در داوطلبان بالغ سالم، قرار گرفتن در معرض ترپروستینیل را افزایش می‌دهد. دوز شروع Orenitram را به 0.125 میلی گرم در روز کاهش دهید و از افزایش 0.125 میلی گرم در روز هر 3 تا 4 روز استفاده کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

شایع‌ترین عوارض جانبی (شیوع بیش از 10%) گزارش شده در مطالعات بالینی در بیماران تحت درمان با اورنیترام در مقایسه با دارونما عبارتند از سردرد، اسهال، تهوع، استفراغ، درد فک و برافروختگی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با United Therapeutics Corp. به شماره 1-866-458-6479 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. در یک مطالعه تک درمانی 12 هفته ای، کنترل شده با دارونما (مطالعه 1؛ گروه 1 سازمان جهانی بهداشت. کلاس عملکردی II-III) و یک مطالعه درمان ترکیبی مبتنی بر رویداد، کنترل‌شده با دارونما (مطالعه 4؛ WHO گروه 1؛ کلاس عملکردی I-III)، شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب گزارش‌شده در بیماران دریافت‌کننده اورنیترام شامل: سردرد، اسهال، حالت تهوع، و گرگرفتگی. بیماران Orenitram در مطالعه 1 (N = 151) به قرص های 0.25 میلی گرمی به صورت تصادفی دسترسی داشتند. تقریباً 91٪ از چنین بیمارانی در مطالعه 1 یک واکنش جانبی را تجربه کردند، اما فقط 4٪ درمان را برای یک واکنش جانبی قطع کردند (در مقایسه با 3٪ که دارونما دریافت می کردند). مطالعه 4 در مجموع 690 بیمار را مورد بررسی قرار داد، 346 بیمار Orenitram و 344 دارونما دریافت کردند. به طور کلی، 19٪ از بیماران تحت درمان با Orenitram درمان را در مطالعه 4 به دلیل یک عارضه جانبی قطع کردند (در مقایسه با 4٪ از بیماران دریافت کننده دارونما). قرار گرفتن در معرض Orenitram در مطالعه 4 تا 5.1 سال با میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 1.2 سال بود. جدول 1 عوارض جانبی را با نرخ هایی که حداقل 5 درصد در درمان با اورنیتام بیشتر از دارونما که در مطالعه 1 یا 4 گزارش شده بود، خلاصه می کند. جدول 1: رویدادهای نامطلوب با میزان حداقل 5 درصد بیشتر در درمان Orenitram نسبت به دارونما در مطالعه 1 یا مطالعه 4 واکنش 1 N=228 شامل همه افراد در مطالعه جمعیت تجزیه و تحلیل اولیه 4 N=690 Orenitram n=151 Placebo n=4 Orenitram n=4 77 سردرد 63% 19% 75% 35% اسهال 30% 16% 69% 29% تهوع 30% 18% 40% 23% استفراغ 17% 16% 36% 10% گرگرفتگی 15% 6% 45% 8% 11% 4% 18% 3% درد در اندام 14% 8% 18% 9% هیپوکالمی 9% 3% 4% 3% ناراحتی شکمی 6% 0% 8% 4% درد فوقانی شکم 5% 3% 12% 5% اکستنشن اورنیترام 5% در 8 بیمار اکستنشن اورنیترام مطالعه شد. به مدت متوسط حدود 2 سال دوز مصرف شدند. حدود 70 درصد از بیماران درمان با اورنیترام را حداقل برای یک سال ادامه دادند. میانگین دوز 4.2 میلی گرم BID در یک سال بود. عوارض جانبی مشابه با آنهایی بود که در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما مشاهده شد. ایمنی Orenitram همچنین در یک مطالعه برچسب باز که بیماران را از Remodulin انتقال می‌داد، مورد ارزیابی قرار گرفت. مشخصات ایمنی در طول این مطالعه مشابه با آنچه در سه مطالعه محوری مشاهده شد بود.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول مصرف پس از تایید اورنیترام شناسایی شده است: سرگیجه، سوء هاضمه، استفراغ، میالژی، و آرترالژی. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد.

علائم و نشانه های مصرف بیش از حد اورنیترام در طول کارآزمایی های بالینی منعکس کننده اثرات دارویی محدود کننده دوز آن است و شامل سردرد شدید، تهوع، استفراغ، اسهال و افت فشار خون است. حمایتی رفتار کنید

خلاصه خطر: داده های منتشر شده از گزارش های موردی با استفاده از اورنیترام در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین ناشی از دارو کافی نیست. خطرات مرتبط با فشار خون شریانی ریوی برای مادر و جنین وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). مطالعات تولیدمثلی حیوانات با مصرف خوراکی تریپروستینیل دیولامین اثر نامطلوبی بر جنین نشان داده است. در موش‌ها، تجویز ترپروستینیل به موش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز در دوزهای ≥10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 15 برابر قرار گرفتن در معرض انسان با دوز 3.5 میلی‌گرم در روز بر اساس AUC) منجر به کاهش میزان بارداری، افزایش از دست دادن پس از لانه‌گزینی و کاهش قدرت رشد جنین شد. در خرگوش ها، تراتوژنیسیته و کاهش زنده ماندن و رشد جنین در دوزهای ≥1.5 mg/kg/day (تقریباً 7 برابر قرار گرفتن در معرض انسان با دوز 3.5 میلی گرم در روز بر اساس AUC) مشاهده شد (به داده های حیوانی مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و جنین و جنین مرتبط با بیماری فشار خون شریانی ریوی در بارداری خطر نارسایی قلبی مادر، سکته مغزی و مرگ، زایمان زودرس، وزن کم هنگام تولد و مرده زایی را افزایش می دهد. داده‌های حیوانی در موش‌های باردار، کاهش برگشت‌پذیر و وابسته به دوز در افزایش وزن بدن و مصرف غذا در حیواناتی که 10، 20 و 30 میلی‌گرم/کیلوگرم ترپروستینیل دیولامین دریافت کردند، طی چهار روز اول مصرف غذا مشاهده شد. در یک مطالعه محدوده یاب دوز، کاهش 17 درصدی در میزان حاملگی در حیواناتی که دوزهای 20 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند، مشاهده شد. یک سد در هر یک از mg/kg/day 20 و 30 بستر بدون جنین زنده داشت. در مطالعه قطعی (0، 5، 10 و 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز)، چهار مرگ مرتبط با درمان و کاهش 32 درصدی در میزان بارداری برای موش‌هایی که 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شده بودند، مشاهده شد. در حیواناتی که mg/kg/day 10 تجویز شده بودند، 8 درصد کاهش در میزان بارداری مشاهده شد. در هر دو مطالعه، افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی در حیواناتی که 10 تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شده بودند، مشاهده شد و کاهش قابل توجهی در میانگین تعداد تولدهای زنده در سطوح دوز ≥10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. سطح بدون عوارض جانبی مشاهده نشده mg/kg/day 5 (قابلیت زنده‌مانی، جنین و رشد جنین) و mg/kg/day 20 (تراتوژنسیته)، بالاترین دوز آزمایش‌شده در مطالعه قطعی بود. مواجهه با دوزهای 5 و 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به ترتیب 8 و 33 برابر مواجهه انسان با دوز 5/3 میلی گرم در روز بر اساس AUC است. برای نتاج F1، کاهش شاخص جفت‌گیری در سطوح دوز ترپروستینیل دیولامین 5 و 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در موش‌ها مشاهده شد. سطح هیچ اثر مشاهده‌ای برای رشد فیزیکی، رشد رفلکس، رفتار اکتشافی، یادگیری و حافظه و بلوغ جنسی 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز بود. سطح اثر مشاهده نشده برای رشد عمومی نتاج F1 (بر اساس وزن بدن) 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای زنان و ≤2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای مردان بود. سطح هیچ اثر مشاهده‌ای برای عملکرد تولیدمثلی F 1 2.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز بود (تقریباً 4 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز 3.5 میلی‌گرم BID بر اساس AUC). در خرگوش های باردار، اولین عارضه نامطلوب مادر، اختلالات گوارشی بود. کاهش وابسته به دوز در میانگین وزن بدن، افزایش وزن بدن و مصرف غذا مشاهده شد. در مرحله پس از دوز، اثر معکوس شد. در یک مطالعه محدوده یاب دوز، کاهش 17 درصدی در میزان بارداری برای حیواناتی که mg/kg/day 4 تجویز شده بودند، مشاهده شد. افزایش وابسته به دوز در از دست دادن پس از لانه گزینی مشاهده شد. دو سد با دوز 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز بستری نداشتند که هیچ جنین زنده‌ای نداشت. میانگین وزن جنین در حیواناتی که mg/kg/day 4 تجویز شده بود اندکی کاهش یافت. در مطالعه قطعی، میانگین وزن جنین در حیواناتی که 5/0 تا 3 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز ترپروستینیل دیولامین تجویز شده بودند، به‌طور معنی‌داری کاهش یافت. در دوزهای 1.5 و 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، ناهنجاری های خارجی جنین و بافت نرم در چند جنین مشاهده شد و کل ناهنجاری های اسکلتی جنین به طور معنی داری افزایش یافت. سطح عوارض جانبی مشاهده نشده کمتر از mg/kg/day 0.5 (مادر)، mg/kg/day 1.5 (قاعدگی و رشد جنین) و mg/kg/day 0.5 (تراتوژنیسیته) بود. دوز 0.5 mg/kg/day نشان دهنده حدود 3 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز 3.5 میلی گرم BID بر اساس AUC است.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

استفاده از اورنیترام در بیماران 65 ساله و بالاتر، میزان عوارض جانبی مطلق و نسبی کمی بالاتر از بیماران جوان نشان داد. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

Orenitram یک قرص اسمزی طولانی رهش برای مصرف خوراکی است. Orenitram به عنوان نمک دیولامین ترپروستینیل، یک آنالوگ بنزیندن سه حلقه ای پروستاسیکلین، فرموله شده است. نام شیمیایی اسید استیک است، 2-[[(1R,2R,3a S,9a S)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-2-hydroxy-1-[(3S)-3-hydroxyoctyl]-1H-benz[f]inden-5-yl]axy-iminel],2- (1:1). فرمول مولکولی C 23 H 34 O 5 ∙C 4 H 11 NO 2 است، وزن مولکولی آن 495.65 است و دارای فرمول ساختاری زیر است: قرص های اورنیترام در پنج قوت فرموله شده اند که حاوی 0.125 میلی گرم ترپروستینیل (معادل 0.159 میلی گرم ترپروستینیل دیولامین)، 0.25 میلی گرم ترپروستینیل (معادل 0.317 میلی گرم ترپروستینیل دیولامین)، 1 میلی گرم ترپروستینیل (معادل 2.127 میلی گرم ترپروستینیل دیولامین) می باشد. ترپروستینیل (معادل 3.17 میلی گرم ترپروستینیل دیولامین)، یا 5 میلی گرم ترپروستینیل (معادل 6.35 میلی گرم) ترپروستینیل دیولامین). فرمولاسیون همچنین حاوی زایلیتول، مالتودکسترین، سدیم لوریل سولفات، استئارات منیزیم، استات سلولز، تری اتیل سیترات، پلی وینیل الکل، دی اکسید تیتانیوم، پلی اتیلن گلیکول و تالک است. علاوه بر این، قرص ها ممکن است حاوی رنگ های FD&C Blue #2، اکسید آهن زرد و اکسید آهن قرمز باشند. جوهر چاپ حاوی لعاب شلاک، اتانول، ایزوپروپیل الکل USP، اکسید آهن سیاه، n-بوتیل الکل و پروپیلن گلیکول است. Orenitram برای آزادسازی ترپروستینیل با سرعتی نزدیک به صفر با استفاده از فناوری قرص اسمزی طراحی شده است. هسته قرص با یک غشای نیمه تراوا پوشانده شده است و دارای یک روزنه دریل شده با لیزر از طریق غشاء است. در صورت تماس با آب (به عنوان مثال، پس از مصرف)، قرص هسته ای آب را از طریق غشای نیمه تراوا جذب می کند. آب، ترپروستینیل دیولامین محلول در آب و مواد افزودنی اسمزی محلول در آب را حل می کند، که فشار هیدرواستاتیکی را در غشا ایجاد می کند و در نهایت دارو را با سرعت کنترل شده در سراسر غشاء وارد می کند. ساختار شیمیایی

12.1 مکانیسم اثر عمده ترین اقدامات فارماکولوژیک ترپروستینیل اتساع مستقیم عروقی بستر عروقی شریانی ریوی و سیستمیک، مهار تجمع پلاکتی، و مهار تکثیر سلول های عضله صاف است.

12.2 فارماکودینامیک در یک کارآزمایی بالینی روی 240 داوطلب بالغ سالم، دوزهای تک دوز 54 میکروگرم ترپروستینیل استنشاقی (دوز بالینی هدف) و 84 میکروگرم (دوز استنشاقی فوق درمانی) فاصله QTc اصلاح شده را تقریباً 10 میلی ثانیه طولانی کرد. با کاهش غلظت ترپروستینیل، اثر QTc به سرعت از بین رفت. Orenitram در یک مطالعه کامل QTc مورد ارزیابی قرار نگرفته است.

12.3 فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به PAH، فارماکوکینتیک ترپروستینیل متناسب با دوز برای مواجهه سیستمیک (AUC 0-t) در محدوده دوز 0.5 تا 15 میلی گرم در روز است. پس از تجویز مجدد با یک رژیم BID، تجمع در مواجهه سیستمیک با ترپروستینیل حداقل است و منجر به نسبت پیک به پایین تقریباً 7 می شود. با این حال، یک رژیم TID نوسانات اوج به پایین را به تقریباً 2.5 برای کل دوز روزانه یکسان کاهش می دهد. جذب فراهمی زیستی مطلق خوراکی Orenitram تقریباً 17٪ است. حداکثر غلظت ترپروستینیل تقریباً بین 4 تا 6 ساعت پس از تجویز اورنیترام رخ می دهد. زمان رسیدن به غلظت های حالت پایدار برای هر دو رژیم BID و TID تقریباً 1 تا 2 روز است. جذب اورنیترام تحت تأثیر غذا است. AUC inf ترپروستینیل در مقایسه با شرایط ناشتا در داوطلبان سالم، زمانی که اورنیترام پس از یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری تجویز شد، 49 درصد و Cmax به طور متوسط ​​13 درصد افزایش یافت. فراهمی زیستی نسبی ترپروستینیل پس از تجویز خوراکی Orenitram 1 mg به طور قابل توجهی توسط انواع وعده های غذایی از 250 تا 500 کالری در داوطلبان سالم تغییر نمی کند. هنگامی که Orenitram 1 mg با الکل 0.5 mg/kg یا معادل 3 وعده (در همان زمان، یا ± 1 ساعت نسبت به مصرف الکل) تجویز شد، هیچ تغییر قابل توجهی (10٪ تا 20٪ افزایش) در مواجهه با ترپروستینیل در مقایسه با Orenitram تجویز شده به تنهایی مشاهده نشد. توزیع جزء ترپروستینیل Orenitram به پروتئین های پلاسمای انسانی بسیار متصل است، تقریباً 96٪ در محدوده غلظت ترپروستینیل 0.01 تا 10 میکروگرم در میلی لیتر. متابولیسم و ​​دفع در یک مطالعه که در داوطلبان سالم با استفاده از [14C] ترپروستینیل انجام شد، ترپروستینیل به طور گسترده در زنجیره جانبی مولکول از طریق اکسیداسیون، برش اکسیداتیو، دهیدراتاسیون و کونژوگاسیون اسید گلوکورونیک متابولیزه شد. ترپروستینیل عمدتاً توسط CYP2C8 و به میزان کمتری توسط CYP2C9 متابولیزه می شود. در مقایسه با تجویز تزریقی ترپروستینیل، هیچ متابولیت اصلی جدیدی پس از مصرف خوراکی یافت نشد. تنها 1.13% و 0.19% به ترتیب به عنوان داروی اصلی بدون تغییر از طریق مدفوع و ادرار دفع می شود. بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، ترپروستینیل آنزیم های اصلی CYP را مهار یا القا نمی کند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. جمعیت های خاص نارسایی کبدی: در افراد با نارسایی خفیف کبدی (8=n)، تجویز یک دوز 1 میلی گرمی Orenitram منجر به میانگین Cmax و AUC 0-inf شد که به ترتیب در افراد سالم 1.6 و 2.1 برابر بود. با اختلال متوسط ​​(n=8)، نسبت‌های مربوطه 4.0 و 4.8 برابر بود و با اختلال شدید (n=6)، 4.8 و 7.6 برابر بود [به دوز و تجویز (2.3)، موارد منع مصرف (4) و استفاده در جمعیت‌های خاص مراجعه کنید. نارسایی کلیه: در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی که نیاز به دیالیز دارند (8=n)، تجویز تک دوز 1 میلی گرم اورنیترام قبل و بعد از دیالیز منجر به AUC 0-inf شد که در مقایسه با افراد سالم تغییر قابل توجهی نداشت. تداخلات دارویی نتایج مطالعات تداخل دارویی در شکل 1 نشان داده شده است. فقط برای مهارکننده قوی CYP2C8 این تداخل بر دوز تأثیر می گذارد [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. شکل 1: تأثیر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک ترپروستینیل 1 میلی گرم در مقایسه با وارفارین به تنهایی تجویز شده با اورنیترام: یک مطالعه تداخل دارویی با Remodulin همزمان با وارفارین (25 میلی گرم در روز) در داوطلبان سالم انجام شد. هیچ اثر بالینی قابل توجهی از هر دو دارو بر روی فارماکوکینتیک ترپروستینیل وجود نداشت. علاوه بر این، ترپروستینیل بر فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک وارفارین تأثیری نداشت. فارماکوکینتیک R- و S-warfarin و نسبت نرمال شده بین المللی (INR) در افراد سالم که یک دوز 25 میلی گرمی وارفارین دریافت کردند تحت تأثیر انفوزیون زیر جلدی مداوم ترپروستینیل با سرعت انفوزیون 10 نانوگرم بر کیلوگرم در دقیقه قرار نگرفت. شکل 1

اقدامات فارماکولوژیک اصلی ترپروستینیل عبارتند از اتساع مستقیم عروق بستر عروقی ریوی و سیستمیک، مهار تجمع پلاکتی، و مهار تکثیر سلول های عضلانی صاف.

در یک کارآزمایی بالینی روی 240 داوطلب بزرگسال سالم، دوزهای تک دوز 54 میکروگرم ترپروستینیل استنشاقی (دوز بالینی هدف) و 84 میکروگرم (دوز استنشاقی فوق‌درمانی) فاصله QTc اصلاح شده را تقریباً 10 میلی‌ثانیه طولانی کرد. با کاهش غلظت ترپروستینیل، اثر QTc به سرعت از بین رفت. Orenitram در یک مطالعه کامل QTc مورد ارزیابی قرار نگرفته است.

در بیماران مبتلا به PAH، فارماکوکینتیک ترپروستینیل متناسب با دوز برای مواجهه سیستمیک (AUC 0-t) در محدوده دوز 0.5 تا 15 میلی گرم در روز است. پس از تجویز مجدد با یک رژیم BID، تجمع در مواجهه سیستمیک با ترپروستینیل حداقل است و منجر به نسبت پیک به پایین تقریباً 7 می شود. با این حال، یک رژیم TID نوسانات اوج به پایین را به تقریباً 2.5 برای کل دوز روزانه یکسان کاهش می دهد. جذب فراهمی زیستی مطلق خوراکی Orenitram تقریباً 17٪ است. حداکثر غلظت ترپروستینیل تقریباً بین 4 تا 6 ساعت پس از تجویز اورنیترام رخ می دهد. زمان رسیدن به غلظت های حالت پایدار برای هر دو رژیم BID و TID تقریباً 1 تا 2 روز است. جذب اورنیترام تحت تأثیر غذا است. AUC inf ترپروستینیل در مقایسه با شرایط ناشتا در داوطلبان سالم، زمانی که اورنیترام پس از یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری تجویز شد، 49 درصد و Cmax به طور متوسط ​​13 درصد افزایش یافت. فراهمی زیستی نسبی ترپروستینیل پس از تجویز خوراکی Orenitram 1 mg به طور قابل توجهی توسط انواع وعده های غذایی از 250 تا 500 کالری در داوطلبان سالم تغییر نمی کند. هنگامی که Orenitram 1 mg با الکل 0.5 mg/kg یا معادل 3 وعده (در همان زمان، یا ± 1 ساعت نسبت به مصرف الکل) تجویز شد، هیچ تغییر قابل توجهی (10٪ تا 20٪ افزایش) در مواجهه با ترپروستینیل در مقایسه با Orenitram تجویز شده به تنهایی مشاهده نشد. توزیع جزء ترپروستینیل Orenitram به پروتئین های پلاسمای انسانی بسیار متصل است، تقریباً 96٪ در محدوده غلظت ترپروستینیل 0.01 تا 10 میکروگرم در میلی لیتر. متابولیسم و ​​دفع در یک مطالعه که در داوطلبان سالم با استفاده از [14C] ترپروستینیل انجام شد، ترپروستینیل به طور گسترده در زنجیره جانبی مولکول از طریق اکسیداسیون، برش اکسیداتیو، دهیدراتاسیون و کونژوگاسیون اسید گلوکورونیک متابولیزه شد. ترپروستینیل عمدتاً توسط CYP2C8 و به میزان کمتری توسط CYP2C9 متابولیزه می شود. در مقایسه با تجویز تزریقی ترپروستینیل، هیچ متابولیت اصلی جدیدی پس از مصرف خوراکی یافت نشد. تنها 1.13% و 0.19% به ترتیب به عنوان داروی اصلی بدون تغییر از طریق مدفوع و ادرار دفع می شود. بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، ترپروستینیل آنزیم های اصلی CYP را مهار یا القا نمی کند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. جمعیت های خاص نارسایی کبدی: در افراد با نارسایی خفیف کبدی (8=n)، تجویز یک دوز 1 میلی گرمی Orenitram منجر به میانگین Cmax و AUC 0-inf شد که به ترتیب در افراد سالم 1.6 و 2.1 برابر بود. با اختلال متوسط ​​(n=8)، نسبت‌های مربوطه 4.0 و 4.8 برابر بود و با اختلال شدید (n=6)، 4.8 و 7.6 برابر بود [به دوز و تجویز (2.3)، موارد منع مصرف (4) و استفاده در جمعیت‌های خاص مراجعه کنید. نارسایی کلیه: در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی که نیاز به دیالیز دارند (8=n)، تجویز تک دوز 1 میلی گرم اورنیترام قبل و بعد از دیالیز منجر به AUC 0-inf شد که در مقایسه با افراد سالم تغییر قابل توجهی نداشت. تداخلات دارویی نتایج مطالعات تداخل دارویی در شکل 1 نشان داده شده است. فقط برای مهارکننده قوی CYP2C8 این تداخل بر دوز تأثیر می گذارد [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. شکل 1: تأثیر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک ترپروستینیل 1 میلی گرم در مقایسه با وارفارین به تنهایی تجویز شده با اورنیترام: یک مطالعه تداخل دارویی با Remodulin همزمان با وارفارین (25 میلی گرم در روز) در داوطلبان سالم انجام شد. هیچ اثر بالینی قابل توجهی از هر دو دارو بر روی فارماکوکینتیک ترپروستینیل وجود نداشت. علاوه بر این، ترپروستینیل بر فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک وارفارین تأثیری نداشت. فارماکوکینتیک R- و S-warfarin و نسبت نرمال شده بین المللی (INR) در افراد سالم که یک دوز 25 میلی گرمی وارفارین دریافت کردند تحت تأثیر انفوزیون زیر جلدی مداوم ترپروستینیل با سرعت انفوزیون 10 نانوگرم بر کیلوگرم در دقیقه قرار نگرفت. شکل 1

جهش زایی، اختلال در باروری Treprostinil diolamine هیچ گونه اثر سرطان زایی در مطالعات سرطان زایی موش یا موش نشان نداد. تجویز خوراکی ترپروستینیل دیولامین به موش های Tg.rasH2 با دوزهای 0، 5، 10 و 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در نرها و 0، 3، 5، 7.5 و 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در ماده ها به مدت 26 هفته، به طور معنی داری بروز تومور را افزایش نداد. تجویز خوراکی ترپروستینیل دیولامین به موش های صحرایی Sprague Dawley با دوزهای 0، 1، 3 و 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به مدت 104 هفته، به طور قابل توجهی بروز تومورها را افزایش نداد. مواجهه به دست آمده در بالاترین سطوح دوز مورد استفاده در مردان و زنان حدود 13 و 18 برابر است، به ترتیب، قرار گرفتن در معرض انسان با دوز 3.5 میلی گرم BID بر اساس AUC. مطالعات سمیت ژنتیکی در شرایط آزمایشگاهی با دوزهای بالای ترپروستینیل هیچ گونه اثر جهش زا یا کلاستوژنیک را نشان نداد. Treprostinil diolamine در داخل بدن در یک روش میکرونوکلئوس موش مورد آزمایش قرار گرفت و باعث افزایش بروز گلبول های قرمز پلی کروماتیک ریز هسته ای نشد. در موش‌ها، درمان با ترپروستینیل دیولامین هیچ تأثیری بر عملکرد تولید مثل یا تحرک اسپرم در دوزهای تا 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز نداشت. قرار گرفتن در معرض در این سطح دوز حدود 6- (مرد) تا 11- (زن) برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز 3.5 میلی گرم BID بر اساس AUC است.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به برچسب زدن بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) مراجعه کنید. به بیماران بگویید: قطع ناگهانی درمان می تواند منجر به بدتر شدن علائم PAH شود. اورنیتام را با غذا مصرف کنید. قرص اورنیترام را به طور کامل قورت دهید. شکافتن، جویدن، خرد کردن یا شکستن آن را انجام ندهید. قرص آسیب دیده یا شکسته را مصرف نکنید. اجزای بیولوژیکی خنثی قرص در طول انتقال دستگاه گوارش دست نخورده باقی می مانند و به عنوان یک پوسته نامحلول در مدفوع از بین می روند.

16.2 ذخیره سازی در دمای 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) همراه با گشت و گذار در دمای 15 درجه سانتیگراد تا 30 درجه سانتیگراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. دور از دسترس کودکان نگهداری شود.