ترپروستینیل

• فشار خون شریانی ریوی (PAH؛ WHO گروه 1) برای بهبود توانایی ورزش. مطالعاتی که اثربخشی را نشان می‌دهند، عمدتاً شامل بیمارانی با علائم کلاس III عملکردی NYHA و علل PAH ایدیوپاتیک یا ارثی (56%) یا PAH مرتبط با بیماری‌های بافت همبند (33%) بودند. (1.1)
• فشار خون ریوی مرتبط با بیماری بینابینی ریه (PH-ILD؛ WHO گروه 3) برای بهبود توانایی ورزش. مطالعه‌ای که اثربخشی را ایجاد می‌کند، عمدتاً شامل بیمارانی با علل پنومونی بینابینی ایدیوپاتیک (IIP) (45٪) شامل فیبروز ریوی ایدیوپاتیک (IPF)، فیبروز ریوی و آمفیزم ترکیبی (CPFE) (25٪) و بیماری بافت همبند گروه 3 WHO (22٪) بود. (1.2)

1.1 فشار خون شریانی ریوی YUTREPIA برای درمان فشار خون شریانی ریوی (PAH؛ گروه 1 سازمان جهانی بهداشت) برای بهبود توانایی ورزش نشان داده شده است. مطالعاتی که اثربخشی را نشان می‌دهند، عمدتاً شامل بیمارانی با علائم کلاس III عملکردی NYHA و علل PAH ایدیوپاتیک یا ارثی (56%) یا PAH مرتبط با بیماری‌های بافت همبند (33%) بودند. اثرات در طول حداقل فاصله دوز توصیه شده 4 ساعت کاهش می یابد. زمان درمان را می توان برای فعالیت های برنامه ریزی شده تنظیم کرد. در حالی که داده‌های طولانی‌مدت در مورد استفاده از ترپروستینیل از طریق سایر راه‌های تجویز وجود دارد، تقریباً تمام تجربیات بالینی کنترل‌شده با ترپروستینیل استنشاقی در زمینه استفاده از بوزنتان (یک آنتاگونیست گیرنده اندوتلین) یا سیلدنافیل (یک مهارکننده فسفودی استراز نوع 5) بوده است. تجربه بالینی کنترل شده به مدت 12 هفته محدود شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

1.2 فشار خون ریوی مرتبط با ILD YUTREPIA برای درمان فشار خون ریوی مرتبط با بیماری بینابینی ریه (PH-ILD؛ WHO گروه 3) برای بهبود توانایی ورزش نشان داده شده است. مطالعه‌ای که اثربخشی را ایجاد می‌کند عمدتاً شامل بیمارانی با علل پنومونی بینابینی ایدیوپاتیک (IIP) (45٪) شامل فیبروز ریوی ایدیوپاتیک (IPF)، فیبروز ریوی ترکیبی و آمفیزم (CPFE) (25٪) و WHO گروه 3 (بیماری بافت همبند 2diese) (12inical) بود.

• فقط برای استنشاق خوراکی. از قورت دادن کپسول YUTREPIA خودداری کنید. فقط با دستگاه تنفسی ارائه شده استفاده کنید ( 2 )
• یوترپیا باید 3 تا 5 بار در روز تجویز شود. محتویات هر کپسول را می توان در 2 تنفس استنشاق کرد. (2.1)
• برای دستورالعمل‌های کامل در مورد دوز مصرفی بیمارانی که از ترپروستینیل استفاده نکرده‌اند یا در حال انتقال از محلول استنشاقی تریپروستینیل به YUTREPIA هستند، به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.1).

2.1 دوز معمول در بزرگسالان کپسول های یوترپیا فقط برای استنشاق خوراکی هستند و باید فقط با دستگاه استنشاقی ارائه شده استفاده شوند. از قورت دادن کپسول YUTREPIA خودداری کنید. YUTREPIA دوز در بیمارانی که ترپروستینیل دریافت نکرده اند: در بیمارانی که ترپروستینیل را دریافت نکرده اند، درمان باید با 26.5 میکروگرم 3 تا 5 بار در روز در 2 تنفس بر اساس پاسخ بیمار شروع شود. دوز در بیمارانی که از محلول استنشاقی ترپروستینیل (Tyvaso) در حال انتقال هستند: بیمارانی که از محلول استنشاقی ترپروستینیل (Tyvaso) استفاده می کنند، می توانند درمان یوتروپیا را 3 تا 5 بار در روز، در 2 تنفس، با استفاده از دوزهای مشخص شده در زیر شروع کنند (جدول 1): جدول 1: دوز YUTREPIA در بیمارانی که از محلول استنشاقی Treprostinil در حال انتقال هستند *هر تنفس Tyvaso تقریباً 6 میکروگرم ترپروستینیل ارائه می دهد. دوز فعلی Tyvaso* دوز YUTREPIA (تعداد تنفس) mcg 5 یا کمتر تنفس 26.5 میکروگرم 6 تا 8 تنفس 53 میکروگرم 9 تا 11 تنفس 79.5 میکروگرم 12 تا 14 تنفس 106 میکروگرم 15 تا 17 میلی‌گرم 17.5 تنفس بیشتر mcg در بیمارانی که فاقد ترپروستینیل هستند و افرادی که از محلول استنشاقی ترپروستینیل در حال انتقال هستند، ممکن است در صورت تحمل، افزایش دوز 26.5 میکروگرم در هر دوز در هفته اعمال شود. دوز نگهدارنده هدف 79.5 میکروگرم تا 106 میکروگرم، 4 بار در روز است. دوزهای بالای 848 میکروگرم در روز در بیماران مبتلا به PAH مطالعه نشده است. اگر یک دوز برنامه ریزی شده فراموش شد، درمان را در اسرع وقت با دوز معمول از سر بگیرید.

پودر استنشاقی YUTREPIA موجود در کپسول موجود در 4 قدرت:

• 26.5 میکروگرم: درپوش زرد مات و کپسول بدنه شفاف با "LIQUIDIA 26.5" به رنگ مشکی بر روی درپوش کپسول.
• 53 میکروگرم: درپوش سبز مات و کپسول بدنه شفاف با "LIQUIDIA 53" به رنگ شعاعی سفید روی درپوش کپسول.
• 79.5 میکروگرم: کلاه آبی مات و کپسول بدنه شفاف با "LIQUIDIA 79.5" در نقش شعاعی سفید روی درپوش کپسول.
• 106 میکروگرم: درپوش بنفش مات و کپسول بدنه شفاف با "LIQUIDIA 106" به رنگ سفید شعاعی روی درپوش کپسول. پودر استنشاقی YUTREPIA موجود در کپسول در 4 قوت موجود است: 26.5 میکروگرم، 53 میکروگرم، 79.5 میکروگرم، 106 میکروگرم (3)

هیچکدام (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• ترپروستینیل ممکن است باعث افت فشار خون علامتی شود. (5.1)
• ترپروستینیل از تجمع پلاکت ها جلوگیری می کند و خطر خونریزی را افزایش می دهد. (5.2)
• در صورت افزودن یا حذف مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های CYP2C8، ممکن است تنظیم دوز لازم باشد. (5.3، 7.1)
• ممکن است باعث برونکواسپاسم شود: بیماران با سابقه بیماری بیش فعال راه هوایی ممکن است حساس تر باشند. (5.4)

5.1 خطر افت فشار خون علامت دار Treprostinil یک گشادکننده عروق ریوی و سیستمیک است. در بیماران با فشار شریانی سیستمیک پایین، درمان با ترپروستینیل ممکن است باعث افت فشار خون علامتی شود.

5.2 خطر خونریزی ترپروستینیل از تجمع پلاکتی جلوگیری می کند و خطر خونریزی را افزایش می دهد.

5.3 اثر سایر داروها بر ترپروستینیل تجویز همزمان یک مهارکننده آنزیم سیتوکروم P450 (CYP) 2C8 (مثلاً جمفیبروزیل) ممکن است قرار گرفتن در معرض (هم C max و هم AUC) را با ترپروستینیل افزایش دهد. مصرف همزمان یک القاء کننده آنزیم CYP2C8 (به عنوان مثال، ریفامپین) ممکن است قرار گرفتن در معرض ترپروستینیل را کاهش دهد. افزایش قرار گرفتن در معرض احتمالاً عوارض جانبی مرتبط با تجویز ترپروستینیل را افزایش می دهد، در حالی که کاهش قرار گرفتن در معرض احتمالاً اثربخشی بالینی را کاهش می دهد [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.4 برونکواسپاسم مانند سایر پروستاگلاندین های استنشاقی، یوترپیا ممکن است باعث برونکواسپاسم حاد شود. بیماران مبتلا به آسم یا بیماری مزمن انسدادی ریه (COPD) یا سایر واکنش های بیش از حد برونش، در معرض افزایش خطر اسپاسم برونش هستند. اطمینان حاصل کنید که چنین بیمارانی قبل و در طول درمان با YUTREPIA برای بیماری واکنشی راه هوایی به طور بهینه درمان می شوند.

7.1 اثر مهارکننده‌ها و محرک‌های سیتوکروم P450 مطالعات آزمایشگاهی بر روی میکروزوم‌های کبدی انسان نشان داد که ترپروستینیل سیتوکروم P450 (CYP) ایزوآنزیم‌های CYP1A2، CYP2A6، CYP2C8، CYP2PY2PY1، CYP2P2C9، CYP2C8، CYP2P2C9، CYP2C9، CYP2C9، CYP2C9، CYP2P450 را مهار نمی‌کند. و CYP3A. علاوه بر این، ترپروستینیل ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 CYP1A2، CYP2B6، CYP2C9، CYP2C19 و CYP3A را القا نمی کند. مطالعات فارماکوکینتیک انسانی با فرمول خوراکی ترپروستینیل (ترپروستینیل دیولامین) نشان داد که مصرف همزمان مهارکننده آنزیم سیتوکروم P450 (CYP) 2C8 جمفیبروزیل باعث افزایش قرار گرفتن در معرض (هم Cmax و هم AUC) با ترپروستینیل می شود. مصرف همزمان آنزیم CYP2C8 ریفامپین باعث کاهش قرار گرفتن در معرض ترپروستینیل می شود. مشخص نیست که آیا ایمنی و اثربخشی ترپروستینیل از طریق استنشاق توسط مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های CYP2C8 تغییر می‌کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

7.2 اثر سایر داروها بر ترپروستینیل مطالعات تداخل دارویی با ترپروستینیل (خوراکی یا زیر جلدی) همراه با استامینوفن (4 گرم در روز)، وارفارین (25 میلی گرم در روز) و فلوکونازول (200 میلی گرم در روز) به ترتیب در داوطلبان سالم انجام شده است. این مطالعات اثر بالینی قابل توجهی بر فارماکوکینتیک ترپروستینیل نشان ندادند. ترپروستینیل بر فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک وارفارین تأثیری ندارد. فارماکوکینتیک R- و S- وارفارین و INR در افراد سالم که یک دوز 25 میلی گرمی وارفارین دریافت کردند تحت تأثیر انفوزیون زیر جلدی مداوم ترپروستینیل با سرعت انفوزیون 10 نانوگرم بر کیلوگرم در دقیقه قرار نگرفت.

عوارض جانبی احتمالی زیر در هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) توضیح داده شده است: - کاهش فشار خون سیستمیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. - خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی یوتروپیا (³10%) سرفه، سردرد، تحریک گلو و سرگیجه است. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Liquidia Technologies، Inc. به شماره 1-888-393-LQDA (5732) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی و تحمل YUTREPIA در یک مطالعه برچسب باز (INSPIRE) بر روی 121 بیمار مبتلا به PAH (WHO گروه 1 و NYHA عملکردی کلاس II [80 بیمار] و کلاس III [41 بیمار]) مورد بررسی قرار گرفت و تا 2 ماه پیگیری شد. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده شامل سرفه، سردرد، تحریک گلو، سرگیجه، که از عوارض جانبی شناخته شده محلول استنشاقی ترپروستینیل هستند، می باشد. جدول 2 عوارض جانبی را فهرست می کند که حداقل 4 درصد از کل جمعیت ایمنی INSPIRE رخ داده است. عوارض جانبی در مطالعه INSPIRE با موارد مشاهده شده در مطالعات قبلی ترپروستینیل استنشاقی مطابقت داشت. جدول 2: عوارض جانبی رخ داده در ≥ 4 درصد از بیماران در مطالعه INSPIRE *Transition: بیماران حداقل 3 ماه قبل از ثبت نام در مطالعه در دوزهای ثابت محلول استنشاقی ترپروستینیل بودند و به درمان با YUTREPIA منتقل شدند. †افزونه: بیمارانی که پروستاسیکلین نداشتند و در زمان ثبت نام و اضافه شدن درمان با یوتروپیا، بیش از 2 درمان خوراکی تایید شده PAH را برای حداقل 3 ماه مصرف نمی کردند. انتقال واکنش نامطلوب* N=55 افزودنی† N=66 n (%) n (%) سرفه 15 (27) 36 (55) سردرد 14 (25) 18 (27) تحریک گلو 5 (9) 14 (21) سرگیجه 6 (11) (6) (113) (6) 7 ناراحتی قفسه سینه 5 (9) 5 (8) تهوع 4 (7) 5 (8) تنگی نفس 3 (6) 3 (5) برافروختگی 1 (2) 5 (8) درد اوروفارنکس 1 (2) 4 (6)

6.2 عوارض جانبی شناسایی شده در تجربه پس از بازاریابی، واکنش نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید محلول استنشاقی ترپروستینیل شناسایی شده است. از آنجا که این واکنش به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شود، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد:

• آنژیوادم

به طور کلی، علائم مصرف بیش از حد ترپروستینیل شامل گرگرفتگی، سردرد، افت فشار خون، حالت تهوع، استفراغ و اسهال است. تا زمانی که علائم مصرف بیش از حد از بین نرود، مراقبت های حمایتی عمومی ارائه دهید.

8.1 خلاصه خطر بارداری گزارش های موردی محدودی از مصرف ترپروستینیل در زنان باردار برای اطلاع از خطرات ناشی از مصرف دارو در مورد پیامدهای رشد نامطلوب کافی نیست. با این حال، خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با فشار خون شریانی ریوی وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات حیوانی، هیچ اثر نامطلوب تولید مثلی و رشدی برای تریپروستینیل در 39 و 3145 برابر قرار گرفتن در معرض انسان، به ترتیب بر اساس Cmax و AUC، پس از یک دوز واحد YUTREPIA 79.5 میکروگرم مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و جنین و جنین مرتبط با بیماری فشار خون شریانی ریوی با افزایش خطر مرگ و میر مادر و جنین همراه است. داده ها مطالعات تولید مثل حیوانی با ترپروستینیل از طریق تزریق مداوم زیر جلدی و با تجویز خوراکی ترپروستینیل دیولامین انجام شده است. در مطالعات با مصرف خوراکی ترپروستینیل دیولامین، هیچ دوز اثر نامطلوبی برای زنده ماندن/رشد جنین، رشد جنین (تراتوژنسیته)، و رشد پس از تولد در موش‌ها مشخص نشد. در موش های باردار، پس از تجویز خوراکی ترپروستینیل دیولامین در بالاترین دوز آزمایش شده (20 میلی گرم/کیلوگرم در روز)، که نشان دهنده حدود 154 و 1479 برابر قرار گرفتن در معرض انسان، به ترتیب بر اساس Cmax و AUC، پس از یک دوز واحد YUTREPIA mcg79، هیچ شواهدی دال بر آسیب به جنین مشاهده نشد. در خرگوش های باردار، ناهنجاری های خارجی جنین و بافت نرم و ناهنجاری های اسکلتی جنین رخ داد. دوزی که در آن هیچ عوارض جانبی مشاهده نشد (0.5 mg/kg/day) نشان دهنده حدود 9 و 145 برابر قرار گرفتن در معرض انسان است که به ترتیب بر اساس C max و AUC، پس از یک دوز واحد YUTREPIA 79.5 میکروگرم است. هیچ اثر مربوط به درمان با ترپروستینیل بر زایمان و زایمان در مطالعات حیوانی مشاهده نشد. مطالعات تولید مثل حیوانات همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود ترپروستینیل در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما در مورد محلول استنشاقی ترپروستینیل، تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند، شامل نمی شود. مطالعه INSPIRE با برچسب باز در بیماران PAH شامل 28 بیمار 65 ساله و بالاتر بود که در آنها هیچ تفاوت مربوط به سن مشاهده نشد. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود که منعکس کننده فراوانی بیشتر اختلالات کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، کلیرانس پلاسمایی ترپروستینیل که به صورت زیر جلدی تزریق می شود، در افراد با نارسایی خفیف تا متوسط ​​کبدی تا 80 درصد کاهش یافت. به دلیل خطر افزایش مواجهه سیستمیک که ممکن است منجر به افزایش عوارض جانبی وابسته به دوز شود، هنگام درمان بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، به آهستگی آپتیتر کنید. ترپروستینیل در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مطالعه نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نیازی به تنظیم دوز نیست. ترپروستینیل با دیالیز پاک نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر گزارش‌های موردی محدود از مصرف ترپروستینیل در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو در مورد پیامدهای رشد نامطلوب کافی نیست. با این حال، خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با فشار خون شریانی ریوی وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات حیوانی، هیچ اثر نامطلوب تولید مثلی و رشدی برای تریپروستینیل در 39 و 3145 برابر قرار گرفتن در معرض انسان، به ترتیب بر اساس Cmax و AUC، پس از یک دوز واحد YUTREPIA 79.5 میکروگرم مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و جنین و جنین مرتبط با بیماری فشار خون شریانی ریوی با افزایش خطر مرگ و میر مادر و جنین همراه است. داده ها مطالعات تولید مثل حیوانی با ترپروستینیل از طریق تزریق مداوم زیر جلدی و با تجویز خوراکی ترپروستینیل دیولامین انجام شده است. در مطالعات با مصرف خوراکی ترپروستینیل دیولامین، هیچ دوز اثر نامطلوبی برای زنده ماندن/رشد جنین، رشد جنین (تراتوژنسیته)، و رشد پس از تولد در موش‌ها مشخص نشد. در موش های باردار، پس از تجویز خوراکی ترپروستینیل دیولامین در بالاترین دوز آزمایش شده (20 میلی گرم/کیلوگرم در روز)، که نشان دهنده حدود 154 و 1479 برابر قرار گرفتن در معرض انسان، به ترتیب بر اساس Cmax و AUC، پس از یک دوز واحد YUTREPIA mcg79، هیچ شواهدی دال بر آسیب به جنین مشاهده نشد. در خرگوش های باردار، ناهنجاری های خارجی جنین و بافت نرم و ناهنجاری های اسکلتی جنین رخ داد. دوزی که در آن هیچ عوارض جانبی مشاهده نشد (0.5 mg/kg/day) نشان دهنده حدود 9 و 145 برابر قرار گرفتن در معرض انسان است که به ترتیب بر اساس C max و AUC، پس از یک دوز واحد YUTREPIA 79.5 میکروگرم است. هیچ اثر مربوط به درمان با ترپروستینیل بر زایمان و زایمان در مطالعات حیوانی مشاهده نشد. مطالعات تولید مثل حیوانات همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما در مورد محلول استنشاقی ترپروستینیل، تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند، شامل نمی شود. مطالعه INSPIRE با برچسب باز در بیماران PAH شامل 28 بیمار 65 ساله و بالاتر بود که در آنها هیچ تفاوت مربوط به سن مشاهده نشد. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود که منعکس کننده فراوانی بیشتر اختلالات کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

YUTREPIA حاوی تریپروستینیل سدیم، یک تقلید کننده پروستاسیکلین است. نام شیمیایی ترسپروستینیل سدیم 2-{[(1R,2R,3aS,9aS)-2-hydroxy-1-[(3S)-3-hydroxyoctyl]-1H,2H,3H,3aH,4H,9H,9aH-cyclopenta[b]naphthalen-solution acid, 5-yl ترپروستینیل سدیم دارای فرمول مولکولی C 23 H 33 O 5 Na و وزن مولکولی 412.49 دالتون معادل 390.5 دالتون ترپروستینیل است. پودر استنشاقی YUTREPIA موجود در یک کپسول برای استنشاق خوراکی در نظر گرفته شده است. کپسول حاوی پودر ترپروستینیل سدیم سفید تا مایل به سفید و مواد غیر فعال ال-لوسین، پلی سوربات 80، کلرید سدیم، سیترات سدیم و ترهالوز است. هر 5 میلی گرم پودر استنشاقی YUTREPIA حاوی 26.5 میکروگرم ترپروستینیل است که 26.5 میکروگرم ترپروستینیل معادل 28 میکروگرم ترپروستینیل سدیم است. دستگاه استنشاق همراه برای تحویل پودر استنشاقی YUTREPIA یک دستگاه پلاستیکی یکبار مصرف است که برای استنشاق پودر خشک موجود در کپسول HPMC استفاده می شود. مقدار داروی تحویلی به ریه ها بسته به عوامل بیمار مانند جریان دمی و اوج جریان دمی از طریق دستگاه استنشاقی متفاوت خواهد بود که ممکن است از بیمار به بیمار دیگر متفاوت باشد. تحت آزمایش استاندارد شده در شرایط آزمایشگاهی، دستگاه استنشاقی مقادیر زیر ترپروستینیل را برای هر یک از قدرت‌های کپسول پودر استنشاقی YUTREPIA ارائه می‌کند: دوز تحویلی پودر استنشاقی YUTREPIA مقداری از ترپروستینیل تحویل‌گرفته شده از دهانی دستگاه تحت سرعت جریان آزمایشگاهی 99 لیتر در دقیقه با حجم کل ثانیه 99 L/min. دوز قدرت کپسول (ترپروستینیل) با فرمول ساختاری 26.5 mcg 15.1 mcg 53 mcg 36.0 mcg 79.5 mcg 56.6 mcg 106 mcg 75.7 mcg

12.1 مکانیسم اثر عمده ترین اقدامات فارماکولوژیک ترپروستینیل اتساع مستقیم عروقی بستر عروقی شریانی ریوی و سیستمیک و مهار تجمع پلاکتی است.

12.2 فارماکودینامیک در حیوانات، اثرات اتساع عروقی باعث کاهش پس بار بطن راست و چپ و افزایش برون ده قلبی و حجم سکته مغزی می شود. مطالعات دیگر نشان داده اند که ترپروستینیل باعث اثر اینوتروپیک و لوزیتروپیک منفی وابسته به دوز می شود. هیچ اثر عمده ای بر هدایت قلبی مشاهده نشده است. ترپروستینیل باعث اتساع عروق و تاکی کاردی می شود. الکتروفیزیولوژی قلب در یک کارآزمایی بالینی روی 240 داوطلب سالم، تک دوز محلول استنشاقی ترپروستینیل 54 میکروگرم (دوز نگهدارنده هدف در هر جلسه) و 84 میکروگرم (دوز استنشاقی فوق درمانی) فاصله QTc اصلاح شده را تقریباً 10 میلی ثانیه طولانی کرد. با کاهش غلظت ترپروستینیل، اثر QTc به سرعت از بین رفت.

12.3 فارماکوکینتیک جذب در مطالعات داوطلبانه سالم، قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC و C max) پس از استنشاق نشان داده شد که متناسب با دوزهای یوترپیا تجویز شده (25 میکروگرم تا 150 میکروگرم) است. میانگین ترپروستینیل C max، میانگین AUC inf و میانه T max پس از یک دوز نگهدارنده هدف استنشاقی 79.5 میکروگرم یوترپیا به ترتیب 1.48 نانوگرم در میلی لیتر، 1.04 ساعت در میلی لیتر و 0.13 ساعت بود. توزیع In vitro ترپروستینیل 91% به پروتئین های پلاسمای انسانی در محدوده غلظت 10000-330 نانوگرم در میلی لیتر متصل می شود. متابولیسم و ​​دفع از ترپروستینیل تزریقی زیر جلدی، تنها 4 درصد بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. ترپروستینیل عمدتاً توسط CYP2C8 توسط کبد متابولیزه می شود. متابولیت ها طی 10 روز از طریق ادرار (79%) و مدفوع (13%) دفع می شوند. پنج متابولیت ظاهراً غیرفعال در ادرار شناسایی شد که هر کدام 10 تا 15 درصد از دوز تجویز شده را تشکیل می‌دهند. چهار تا از متابولیت ها محصولات اکسیداسیون زنجیره جانبی 3-هیدروکسی لوکتیل و یکی از مشتقات گلوکوروکونژوگه (ترپروستینیل گلوکورونید) است. دفع پس از تجویز استنشاقی یوترپیا، دفع و دفع آن به صورت تک فازی با نیمه عمر تقریباً 30 دقیقه است. جمعیت های خاص نارسایی کبدی کلیرانس پلاسمایی ترپروستینیل، که به صورت زیر جلدی تزریق می شود، در افراد با نارسایی خفیف تا متوسط ​​کبدی تا 80 درصد کاهش یافت. ترپروستینیل در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی که نیاز به دیالیز دارند (8=n)، تجویز یک دوز 1 میلی گرمی از ترپروستینیل خوراکی قبل و بعد از دیالیز منجر به AUC0-inf شد که در مقایسه با افراد سالم تغییر قابل توجهی نداشت [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید] (8.7).

اثرات فارماکولوژیک اصلی ترپروستینیل اتساع مستقیم عروق ریوی و عروق خونی سیستمیک و مهار تجمع پلاکتی است.

در حیوانات، اثرات گشادکنندگی عروق باعث کاهش بار اضافی بطن راست و چپ و افزایش برون ده قلبی و حجم سکته مغزی می شود. مطالعات دیگر نشان داده اند که ترپروستینیل باعث اثر اینوتروپیک و لوزیتروپیک منفی وابسته به دوز می شود. هیچ اثر عمده ای بر هدایت قلبی مشاهده نشده است. ترپروستینیل باعث اتساع عروق و تاکی کاردی می شود. الکتروفیزیولوژی قلب در یک کارآزمایی بالینی روی 240 داوطلب سالم، تک دوز محلول استنشاقی ترپروستینیل 54 میکروگرم (دوز نگهدارنده هدف در هر جلسه) و 84 میکروگرم (دوز استنشاقی فوق درمانی) فاصله QTc اصلاح شده را تقریباً 10 میلی ثانیه طولانی کرد. با کاهش غلظت ترپروستینیل، اثر QTc به سرعت از بین رفت.

جذب در مطالعات داوطلب سالم، قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC و Cmax) پس از استنشاق نشان داده شد که متناسب با دوزهای یوتروپیا (25 میکروگرم تا 150 میکروگرم) است. میانگین ترپروستینیل C max، میانگین AUC inf و میانه T max پس از یک دوز نگهدارنده هدف استنشاقی 79.5 میکروگرم یوترپیا به ترتیب 1.48 نانوگرم در میلی لیتر، 1.04 ساعت در میلی لیتر و 0.13 ساعت بود. توزیع In vitro ترپروستینیل 91% به پروتئین های پلاسمای انسانی در محدوده غلظت 10000-330 نانوگرم در میلی لیتر متصل می شود. متابولیسم و ​​دفع از ترپروستینیل تزریقی زیر جلدی، تنها 4 درصد بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. ترپروستینیل عمدتاً توسط CYP2C8 توسط کبد متابولیزه می شود. متابولیت ها طی 10 روز از طریق ادرار (79%) و مدفوع (13%) دفع می شوند. پنج متابولیت ظاهراً غیرفعال در ادرار شناسایی شد که هر کدام 10 تا 15 درصد از دوز تجویز شده را تشکیل می‌دهند. چهار تا از متابولیت ها محصولات اکسیداسیون زنجیره جانبی 3-هیدروکسی لوکتیل و یکی از مشتقات گلوکوروکونژوگه (ترپروستینیل گلوکورونید) است. دفع پس از تجویز استنشاقی یوترپیا، دفع و دفع آن به صورت تک فازی با نیمه عمر تقریباً 30 دقیقه است. جمعیت های خاص نارسایی کبدی کلیرانس پلاسمایی ترپروستینیل، که به صورت زیر جلدی تزریق می شود، در افراد با نارسایی خفیف تا متوسط ​​کبدی تا 80 درصد کاهش یافت. ترپروستینیل در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی که نیاز به دیالیز دارند (8=n)، تجویز یک دوز 1 میلی گرمی از ترپروستینیل خوراکی قبل و بعد از دیالیز منجر به AUC0-inf شد که در مقایسه با افراد سالم تغییر قابل توجهی نداشت [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید] (8.7).

جهش زایی، اختلال در کارسینوژنز باروری یک مطالعه سرطان زایی موش صحرایی دو ساله با محلول استنشاقی ترپروستینیل در دوزهای هدف ترپروستینیل 26/5، 6/10 و 1/34 میکروگرم بر کیلوگرم در روز انجام شد. هیچ مدرکی برای پتانسیل سرطان زایی مرتبط با استنشاق ترپروستینیل در موش‌ها در سطوح مواجهه سیستمیک تا 35 برابر پس از یک دوز 79.5 میکروگرم YUTREPIA وجود نداشت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مطالعات سم شناسی ژنتیکی in vitro و in vivo هیچ گونه اثر جهش زا یا کلاستوژنیک ترپروستینیل را نشان ندادند. ترپروستینیل سدیم بر باروری یا عملکرد جفت‌گیری موش‌های نر یا ماده که انفوزیون‌های زیر جلدی مداوم (sc) با نرخ‌های تا 450 نانوگرم ترپروستینیل/کیلوگرم در دقیقه داده بودند، تأثیری نداشت. در این مطالعه، نرها از 10 هفته قبل از جفت گیری و تا دوره جفت گیری 2 هفته ای دوز مصرف کردند. ماده ها از 2 هفته قبل از جفت گیری تا روز 6 حاملگی دوز مصرف می کردند. تجویز خوراکی ترپروستینیل دیولامین به موش های Tg.rasH2 با دوزهای 0، 5، 10 و 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در نرها و 0، 3، 5، 7.5 و 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در ماده ها به مدت 26 هفته، به طور معنی داری بروز تومور را افزایش نداد. Treprostinil diolamine در داخل بدن در یک روش میکرونوکلئوس موش مورد آزمایش قرار گرفت و باعث افزایش بروز گلبول های قرمز پلی کروماتیک ریز هسته ای نشد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (دستورالعمل استفاده) را مطالعه کند. طبق دستورالعمل استفاده، مراحل تجویز YUTREPIA شامل دوز، آماده سازی استنشاقی، تجویز، تمیز کردن و نگهداری را به بیماران آموزش دهید [دستورالعمل استفاده را ببینید]. برای جلوگیری از وقفه های احتمالی در تحویل دارو به دلیل عملکرد نادرست تجهیزات، بیماران باید به یک نسخه پشتیبان دسترسی داشته باشند. اگر یک دوز برنامه ریزی شده فراموش شد، درمان را در اسرع وقت با دوز معمول از سر بگیرید. © Copyright 2025 Liquidia Technologies, Inc. کلیه حقوق محفوظ است. توزیع شده توسط: Liquidia Technologies, Inc. Morrisville, NC 27560