ترتینوئین

کپسول های ترتینوئین برای القای بهبودی در بزرگسالان و بیماران کودکان یک ساله و بالاتر با لوسمی پرومیلوسیتیک حاد (APL) که با حضور جابجایی t(17;17) یا بیان ژن PML/RARα مشخص می شود، و افرادی که نسبت به درمان سیکلین-هرامانتی یا سیکلین-استراپیست مقاوم هستند یا عود کرده اند نشان داده شده است. شیمی درمانی منع مصرف دارد. کپسول های ترتینوئین یک رتینوئید هستند که برای القای بهبودی در بزرگسالان و کودکان یک ساله و بالاتر مبتلا به لوسمی پرومیلوسیتیک حاد (APL) نشان داده شده است، که با حضور t(15;17) جابجایی یا وجود بیان ژن PML/RARα مشخص می شود، و افرادی که نسبت به یا کسانی که به درمان خونی یا سایکلاپوسیکلاپس مقاوم هستند، مشخص می شود. شیمی درمانی مبتنی بر آنتراسایکلین است منع مصرف دارد.

• دوز توصیه شده کپسول ترتینوئین 22.5 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز تا بهبودی کامل است. (2.2)
• 30 روز پس از دستیابی به بهبودی کامل یا پس از 90 روز درمان، هرکدام که زودتر اتفاق بیفتد، مصرف را قطع کنید. (2.2)

2.1 اطلاعات ایمنی مهم وضعیت حاملگی را در زنان دارای پتانسیل باروری قبل از شروع کپسول ترتینوئین بررسی کنید. زنان دارای پتانسیل باروری باید قبل از شروع کپسول های ترتینوئین تست بارداری منفی داشته باشند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده از کپسول های ترتینوئین 22.5 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز تا زمانی که بهبودی کامل ثبت شود، است. مصرف کپسول ترتینوئین را 30 روز پس از بهبودی کامل یا پس از 90 روز درمان قطع کنید، هر کدام که زودتر اتفاق بیفتد. اگر جابجایی t(15;17) یا همجوشی PML/RARα شناسایی نشد، کپسول های ترتینوئین را قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. کپسول ترتینوئین را همراه با غذا مصرف کنید. کپسول های ترتینوئین را به طور کامل با آب قورت دهید. کپسول را نجوید، حل نکنید یا باز نکنید. یک دوز فراموش شده از کپسول ترتینوئین را مصرف نکنید، مگر اینکه بیش از 10 ساعت تا دوز برنامه ریزی شده بعدی باقی مانده باشد. اگر پس از تجویز کپسول ترتینوئین استفراغ رخ داد، دوز اضافی مصرف نکنید، بلکه با دوز برنامه ریزی شده بعدی ادامه دهید.

2.1 اطلاعات ایمنی مهم وضعیت حاملگی را در زنان دارای پتانسیل باروری قبل از شروع کپسول ترتینوئین بررسی کنید. زنان دارای پتانسیل باروری باید قبل از شروع کپسول های ترتینوئین تست بارداری منفی داشته باشند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده از کپسول های ترتینوئین 22.5 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز تا زمانی که بهبودی کامل ثبت شود، است. مصرف کپسول ترتینوئین را 30 روز پس از بهبودی کامل یا پس از 90 روز درمان قطع کنید، هر کدام که زودتر اتفاق بیفتد. اگر جابجایی t(15;17) یا همجوشی PML/RARα شناسایی نشد، کپسول های ترتینوئین را قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. کپسول ترتینوئین را همراه با غذا مصرف کنید. کپسول های ترتینوئین را به طور کامل با آب قورت دهید. کپسول را نجوید، حل نکنید یا باز نکنید. یک دوز فراموش شده از کپسول ترتینوئین را مصرف نکنید، مگر اینکه بیش از 10 ساعت تا دوز برنامه ریزی شده بعدی باقی مانده باشد. اگر پس از تجویز کپسول ترتینوئین استفراغ رخ داد، دوز اضافی مصرف نکنید، بلکه با دوز برنامه ریزی شده بعدی ادامه دهید.

کپسول: 10 میلی گرم، دو رنگ (در طول) با پوسته ژلاتینی مات قهوه ای مایل به قرمز و زرد، حک شده با "TR" با جوهر سیاه در سمت زرد. کپسول: 10 میلی گرم (3)

کپسول های ترتینوئین در بیمارانی که حساسیت مفرط شناخته شده به کپسول های ترتینوئین، هر یک از اجزای آن یا سایر رتینوئیدها دارند منع مصرف دارد. واکنش ها شامل بثورات پوستی، خارش، ادم صورت و تنگی نفس است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. حساسیت به کپسول های ترتینوئین، هر یک از اجزای آن، یا سایر رتینوئیدها

• مهار کننده ها و القا کننده های قوی CYP3A: از مصرف همزمان با مهار کننده ها و القا کننده های قوی CYP3A خودداری کنید. (7.1)
• استفاده همزمان از محصولات شناخته شده برای ایجاد فشار خون داخل جمجمه: از مصرف همزمان با سایر محصولاتی که می توانند باعث فشار خون داخل جمجمه شوند خودداری کنید. (7.2)
• ویتامین A: از مصرف همزمان با ویتامین A خودداری کنید (7.3)
• عوامل ضد فیبرینولیتیک: از مصرف همزمان با عوامل ضد فیبرینولیتیک خودداری کنید. (7.4)

7.1 اثرات سایر داروها بر روی کپسول های ترتینوئین مهارکننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A در صورت امکان از مصرف همزمان کپسول های ترتینوئین با مهار کننده های قوی CYP3A خودداری کنید و در صورت اجتناب ناپذیر بودن مصرف همزمان، به دفعات نظارت کنید. بیمارانی را که از مهارکننده های CYP3A متوسط ​​همزمان با کپسول های ترتینوئین مصرف می کنند بیشتر از نظر عوارض جانبی تحت نظر داشته باشید. ترتینوئین یک سوبسترای CYP3A است. مصرف همزمان با یک مهار کننده قوی CYP3A4 باعث افزایش غلظت ترتینوئین در پلاسما می شود که ممکن است خطر عوارض جانبی را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. القا کننده های قوی CYP3A مصرف همزمان کپسول های ترتینوئین با القا کننده های قوی CYP3A4 ممکن است غلظت ترتینوئین در پلاسما را کاهش دهد که ممکن است اثربخشی آن را کاهش دهد. در صورت امکان از مصرف همزمان با القا کننده های قوی CYP3A خودداری کنید.

7.2 استفاده همزمان از محصولات شناخته شده برای ایجاد فشار خون داخل جمجمه فشار خون داخل جمجمه ای در بیمارانی که کپسول ترتینوئین دریافت کرده اند گزارش شده است و مصرف همزمان سایر محصولاتی که می توانند باعث فشار خون داخل جمجمه شوند، مانند تتراسایکلین ها، ممکن است خطر را افزایش دهد. از مصرف همزمان کپسول های ترتینوئین با سایر محصولاتی که می توانند باعث فشار خون داخل جمجمه شوند خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

7.3 ویتامین A مصرف همزمان ویتامین A با کپسول های ترتینوئین ممکن است منجر به عوارض جانبی مرتبط با ویتامین A شود. از مصرف همزمان کپسول ترتینوئین با ویتامین A خودداری کنید.

7.4 عوامل ضد فیبرینولیتیک عوارض ترومبوتیک کشنده در بیمارانی که کپسول ترتینوئین دریافت کرده اند گزارش شده است و استفاده همزمان از داروهای ضد فیبرینولیتیک ممکن است خطر را افزایش دهد. از مصرف همزمان کپسول های ترتینوئین با عوامل ضد فیبرینولیتیک خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید].

7.1 اثرات سایر داروها بر روی کپسول های ترتینوئین مهارکننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A در صورت امکان از مصرف همزمان کپسول های ترتینوئین با مهار کننده های قوی CYP3A خودداری کنید و در صورت اجتناب ناپذیر بودن مصرف همزمان، به دفعات نظارت کنید. بیمارانی را که از مهارکننده های CYP3A متوسط ​​همزمان با کپسول های ترتینوئین مصرف می کنند بیشتر از نظر عوارض جانبی تحت نظر داشته باشید. ترتینوئین یک سوبسترای CYP3A است. مصرف همزمان با یک مهار کننده قوی CYP3A4 باعث افزایش غلظت ترتینوئین در پلاسما می شود که ممکن است خطر عوارض جانبی را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. القا کننده های قوی CYP3A مصرف همزمان کپسول های ترتینوئین با القا کننده های قوی CYP3A4 ممکن است غلظت ترتینوئین در پلاسما را کاهش دهد که ممکن است اثربخشی آن را کاهش دهد. در صورت امکان از مصرف همزمان با القا کننده های قوی CYP3A خودداری کنید.

7.2 استفاده همزمان از محصولات شناخته شده برای ایجاد فشار خون داخل جمجمه فشار خون داخل جمجمه ای در بیمارانی که کپسول ترتینوئین دریافت کرده اند گزارش شده است و مصرف همزمان سایر محصولاتی که می توانند باعث فشار خون داخل جمجمه شوند، مانند تتراسایکلین ها، ممکن است خطر را افزایش دهد. از مصرف همزمان کپسول های ترتینوئین با سایر محصولاتی که می توانند باعث فشار خون داخل جمجمه شوند خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

7.3 ویتامین A مصرف همزمان ویتامین A با کپسول های ترتینوئین ممکن است منجر به عوارض جانبی مرتبط با ویتامین A شود. از مصرف همزمان کپسول ترتینوئین با ویتامین A خودداری کنید.

7.4 عوامل ضد فیبرینولیتیک عوارض ترومبوتیک کشنده در بیمارانی که کپسول ترتینوئین دریافت کرده اند گزارش شده است و استفاده همزمان از داروهای ضد فیبرینولیتیک ممکن است خطر را افزایش دهد. از مصرف همزمان کپسول های ترتینوئین با عوامل ضد فیبرینولیتیک خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید].

در صورت مصرف بیش از حد کپسول ترتینوئین، علائم برگشت پذیر هیپرویتامینوز A (سردرد، تهوع، استفراغ، علائم پوستی مخاطی) ظاهر می شود. مصرف بیش از حد سایر رتینوئیدها با سردرد گذرا، برافروختگی صورت، کیلوز، درد شکم، سرگیجه و آتاکسی همراه بوده است. این علائم به سرعت بدون اثرات باقی مانده ظاهری برطرف شده اند. هیچ درمان خاصی در مورد مصرف بیش از حد وجود ندارد. با این حال، مهم است که بیمار در یک واحد هماتولوژی خاص درمان شود.

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس یافته‌های حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، کپسول‌های ترتینوئین می‌توانند باعث از دست دادن جنین و جنین و ناهنجاری‌هایی شوند که برای یک زن باردار تجویز می‌شوند. کپسول های ترتینوئین یک رتینوئید هستند و خطر ابتلا به ناهنجاری های مادرزادی عمده، سقط جنین خود به خود و زایمان های زودرس بدنبال مواجهه با رتینوئیدها در دوران بارداری در انسان افزایش می یابد. ترتینوئین در موش‌ها، موش‌های صحرایی، همسترها، خرگوش‌ها و میمون‌های دم خوک در دوزهای کمتر از دوز انسان بر اساس mg/m2 تراتوژن و جنین‌زا بود (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت(های) نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. کپسول Data Human Data Tretinoin یک رتینوئید است و افزایش سقط های خود به خودی و ناهنجاری های عمده جنینی مربوط به استفاده از رتینوئیدها در انسان ثبت شده است. ناهنجاری های گزارش شده شامل ناهنجاری های سیستم عصبی مرکزی، سیستم اسکلتی عضلانی، گوش خارجی، چشم، تیموس و عروق بزرگ است. و دیسمورفی صورت، شکاف کام و کمبود هورمون پاراتیروئید. برخی از این ناهنجاری ها کشنده بودند. نمرات IQ کمتر از 85، با یا بدون ناهنجاری های آشکار CNS، در کودکانی که در معرض رتینوئیدها در رحم قرار گرفته اند گزارش شده است. داده های حیوانی ترتینوئین باعث تحلیل جنین و کاهش جنین زنده در تمام حیوانات مورد مطالعه می شود. تغییرات ناخالص خارجی، بافت نرم و اسکلتی در دوزهای بالاتر از 0.7 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش، 2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش صحرایی، 7 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در همستر، و در دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، تنها دوز آزمایش شده، در میمون های دم خوک، 1/2 و 4 برابر 1/2، 0، 1/2 و 4 برابر (1/2، 0، 1/1/2 و 1/2 و 4/1/2 و 1/2 و 0، 1/1/1) تغییرات کلی خارجی، بافت نرم و اسکلتی رخ داد. دوز انسانی، به ترتیب، بر اساس mg/m2).

8.2 شیردهی اطلاعاتی در مورد وجود ترتینوئین در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی ناشی از کپسول های ترتینوئین در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، به زنان توصیه کنید در طول درمان با کپسول ترتینوئین و تا یک هفته پس از آخرین دوز از شیر مادر تغذیه نکنند.

8.3 Use in Females and Males of Reproductive Potential Tretinoin capsules can cause embryo-fetal loss and malformations when administered to a pregnant woman [see Use in Specific Populations ( 8.1 ) ] . Pregnancy Testing Verify pregnancy status in females of reproductive potential prior to initiating tretinoin capsules. Females of reproductive potential must have a negative pregnancy test within 1 week prior to initiating tretinoin capsules with a sensitivity of at least 50 mIU/mL. Contraception Females Advise females of reproductive potential to abstain continuously from sexual intercourse or to use two effective methods of contraception. Counsel patients to use two effective methods of contraception during treatment with tretinoin capsules and for 1 month after the last dose. Two methods of effective contraception is indicated even where there has been a history of infertility, unless due to hysterectomy. Refer females of reproductive potential to a qualified provider of contraceptive methods, if needed. Males Advise males with female partners of reproductive potential to use effective contraception during and after treatment with tretinoin capsules and for 1 week after the last dose. Infertility Males Based on testicular toxicities observed in dogs, tretinoin capsules may impair male fertility [see Nonclinical Toxicology ( 13.1 )] . The reversibility of effect on fertility is unknown.

8.4 Pediatric Use Safety and effectiveness of tretinoin capsules have been established in pediatric patients 1 year of age and older and the information on this use is discussed throughout the labeling. The maximum tolerated dose is lower in pediatric patients compared to adults. Some pediatric patients experience severe headache and intracranial hypertension, which required management with an analgesic and a lumbar puncture. Dose reduction may be considered for pediatric patients experiencing serious and/or intolerable adverse reactions. Safety and effectiveness in pediatric patients less than 1 year of age have not been established.

8.5 Geriatric Use Across clinical studies of tretinoin capsules, 21% were 60 years and older. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these patients and younger patients.

Risk Summary Based on findings in animals and its mechanism of action [see Clinical Pharmacology ( 12.1 )], tretinoin capsules can cause embryo-fetal loss and malformations when administered to a pregnant woman. Tretinoin capsules are a retinoid and there is an increased risk of major congenital malformations, spontaneous abortions and premature births following exposure to retinoids during pregnancy in humans. Tretinoin was teratogenic and embryotoxic in mice, rats, hamsters, rabbits and pigtail monkeys at doses less than the human dose on a mg/m 2 basis (see Data) . Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population(s) is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Data Human Data Tretinoin capsules are a retinoid and increased spontaneous abortions and major fetal abnormalities related to the use of retinoids have been documented in humans. Reported malformations include abnormalities of the central nervous system, musculoskeletal system, external ear, eye, thymus and great vessels; and facial dysmorphia, cleft palate, and parathyroid hormone deficiency. Some of these abnormalities were fatal. IQ scores less than 85, with or without obvious CNS abnormalities, have been reported in pediatrics exposed to retinoids in utero . Animal Data Tretinoin causes fetal resorptions and a decrease in live fetuses in all animals studied. Gross external, soft tissue and skeletal alterations occurred at doses higher than 0.7 mg/kg/day in mice, 2 mg/kg/day in rats, 7 mg/kg/day in hamsters, and at a dose of 10 mg/kg/day, the only dose tested, in pigtail monkeys (about 1/20, 1/4, and 1/2 and 4 times the human dose, respectively, on a mg/m 2 basis).

Safety and effectiveness of tretinoin capsules have been established in pediatric patients 1 year of age and older and the information on this use is discussed throughout the labeling. The maximum tolerated dose is lower in pediatric patients compared to adults. Some pediatric patients experience severe headache and intracranial hypertension, which required management with an analgesic and a lumbar puncture. Dose reduction may be considered for pediatric patients experiencing serious and/or intolerable adverse reactions. Safety and effectiveness in pediatric patients less than 1 year of age have not been established.

Across clinical studies of tretinoin capsules, 21% were 60 years and older. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these patients and younger patients.

ترتینوئین یک رتینوئید است. نام شیمیایی تمام ترانس رتینوئیک اسید است. فرمول مولکولی C 20 H 28 O 2 و وزن مولکولی 300.44 گرم بر مول است. فرمول ساختاری این است: پودر کریستالی زرد تا نارنجی روشن با نقطه ذوب در حدود 182 درجه سانتیگراد (با تجزیه). ترتینوئین عملاً در آب نامحلول است، در متیلن کلرید کمی محلول است و کمی در اتانول (96٪) محلول است. کپسول های ترتینوئین به صورت کپسول های حاوی 10 میلی گرم ترتینوئین برای مصرف خوراکی در دسترس هستند. هر کپسول همچنین حاوی هیدروکسی آنیزول بوتیله، ادتات دی سدیم، روغن سویا، روغن های گیاهی هیدروژنه، تری گلیسیریدهای زنجیره متوسط، لسیتین سویا و موم زنبور عسل زرد است. پوسته کپسول ژلاتین حاوی ژلاتین، گلیسیرین، اکسید آهن زرد، اکسید آهن قرمز و دی اکسید تیتانیوم است. کپسول ها با جوهر سیاه خوراکی چاپ می شوند که از پروپیلن گلیکول، اکسید آهن سیاه، پلی وینیل استات فتالات و پلی اتیلن گلیکول 400 تشکیل شده است. فرمول مولکولی ترتینوئین.

12.1 مکانیسم اثر ترتینوئین باعث تمایز سلولی و کاهش تکثیر سلول های APL در کشت و in vivo می شود. در بیماران APL، درمان با ترتینوئین باعث بلوغ اولیه پرومیلوسیت‌های اولیه مشتق شده از کلون لوسمیک می‌شود و به دنبال آن مغز استخوان و خون محیطی مجدداً توسط سلول‌های خونساز طبیعی و پلی کلونال در بیمارانی که به بهبودی کامل (CR) می‌رسند، جمع‌آوری می‌شود. مکانیسم دقیق اثر ترتینوئین در APL ناشناخته است.

12.2 فارماکودینامیک رابطه مواجهه-پاسخ و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک برای ایمنی و اثربخشی کپسول های ترتینوئین مشخص نشده است.

12.3 Pharmacokinetics Following the administration of tretinoin capsules 22.5 mg/m 2 orally twice daily, the mean ± SD peak tretinoin concentrations after the first dose was 394 ± 89 and after 1 week of continuous treatment was 138 ± 139 ng/mL, while area under the curve (AUC) after the first dose was 537 ± 191 ng·h/mL and after 1 week of continuous treatment was 249 ± 185 ng·h/mL. Absorption Time to reach peak concentration was between 1 and 2 hours. The absolute bioavailability of tretinoin capsules was approximately 50%. Effect of Food The effect of food on the absorption of tretinoin capsules has not been characterized. Food increases the absorption of retinoids, as a class. Distribution The apparent volume of distribution of tretinoin has not been determined. Protein binding is greater than 95%, predominately to albumin. Plasma protein binding remains constant over the concentration range of 10 to 500 ng/mL. Elimination The terminal elimination half-life of tretinoin following initial dosing is 0.5 to 2 hours in patients with APL. Metabolism Tretinoin induced its own metabolism with plasma concentrations after 1 week of continuous therapy decreased to one-third of their day 1 values. Tretinoin is metabolized by cytochrome P450 enzymes, CYP3A4, 2C8, and 2E and undergoes glucuronidation by UGT2B7. Metabolites include 9- cis retinoic acid, 13- cis retinoic acid, 4-oxo trans retinoic acid, 4-oxo cis retinoic acid, and 4-oxo trans retinoic acid glucuronide. The metabolites 4-oxo retinoic acid and 4-oxo trans retinoic acid glucuronide have one-third of the pharmacological activity of the parent compound. Excretion Following administration of radiolabeled tretinoin 2.75 mg and 50 mg (0.53 to 9.6 times the approved recommended dosage based on 1.7 m 2 ), approximately 63% of radioactivity was recovered in the urine within 72 hours and 31% appeared in the feces within 6 days. Specific Populations The effect of age, sex, race, renal impairment, and hepatic impairment on the pharmacokinetics of tretinoin is unknown. Drug Interaction Studies Clinical Studies and Post Marketing Experience Strong CYP3A inhibitors: Tretinoin AUC increased by 72% following concomitant use with ketoconazole (strong CYP3A inhibitor). Increased tretinoin toxicity has also been reported post-marketing with strong CYP3A inhibitors including certain antimycotics. Moderate CYP3A Inhibitors: Increased tretinoin toxicity following concomitant use of tretinoin capsules with certain antimycotics that are moderate CYP3A4 inhibitors has been reported post-marketing. In Vitro Studies Effect of Tretinoin on Transporters: Tretinoin does not inhibit P-gp and BCRP in vitro .

Tretinoin induces cytodifferentiation and decreased proliferation of APL cells in culture and in vivo . In APL patients, tretinoin treatment produces an initial maturation of the primitive promyelocytes derived from the leukemic clone, followed by a repopulation of the bone marrow and peripheral blood by normal, polyclonal hematopoietic cells in patients achieving complete remission (CR). The exact mechanism of action of tretinoin in APL is unknown.

The exposure-response relationship and time course of pharmacodynamic response for the safety and effectiveness of tretinoin capsules have not been characterized.

Following the administration of tretinoin capsules 22.5 mg/m 2 orally twice daily, the mean ± SD peak tretinoin concentrations after the first dose was 394 ± 89 and after 1 week of continuous treatment was 138 ± 139 ng/mL, while area under the curve (AUC) after the first dose was 537 ± 191 ng·h/mL and after 1 week of continuous treatment was 249 ± 185 ng·h/mL. Absorption Time to reach peak concentration was between 1 and 2 hours. The absolute bioavailability of tretinoin capsules was approximately 50%. Effect of Food The effect of food on the absorption of tretinoin capsules has not been characterized. Food increases the absorption of retinoids, as a class. Distribution The apparent volume of distribution of tretinoin has not been determined. Protein binding is greater than 95%, predominately to albumin. Plasma protein binding remains constant over the concentration range of 10 to 500 ng/mL. Elimination The terminal elimination half-life of tretinoin following initial dosing is 0.5 to 2 hours in patients with APL. Metabolism Tretinoin induced its own metabolism with plasma concentrations after 1 week of continuous therapy decreased to one-third of their day 1 values. Tretinoin is metabolized by cytochrome P450 enzymes, CYP3A4, 2C8, and 2E and undergoes glucuronidation by UGT2B7. Metabolites include 9- cis retinoic acid, 13- cis retinoic acid, 4-oxo trans retinoic acid, 4-oxo cis retinoic acid, and 4-oxo trans retinoic acid glucuronide. The metabolites 4-oxo retinoic acid and 4-oxo trans retinoic acid glucuronide have one-third of the pharmacological activity of the parent compound. Excretion Following administration of radiolabeled tretinoin 2.75 mg and 50 mg (0.53 to 9.6 times the approved recommended dosage based on 1.7 m 2 ), approximately 63% of radioactivity was recovered in the urine within 72 hours and 31% appeared in the feces within 6 days. Specific Populations The effect of age, sex, race, renal impairment, and hepatic impairment on the pharmacokinetics of tretinoin is unknown. Drug Interaction Studies Clinical Studies and Post Marketing Experience Strong CYP3A inhibitors: Tretinoin AUC increased by 72% following concomitant use with ketoconazole (strong CYP3A inhibitor). Increased tretinoin toxicity has also been reported post-marketing with strong CYP3A inhibitors including certain antimycotics. Moderate CYP3A Inhibitors: Increased tretinoin toxicity following concomitant use of tretinoin capsules with certain antimycotics that are moderate CYP3A4 inhibitors has been reported post-marketing. In Vitro Studies Effect of Tretinoin on Transporters: Tretinoin does not inhibit P-gp and BCRP in vitro .

, Mutagenesis, Impairment of Fertility No 2-year carcinogenicity studies in rodents have been conducted with tretinoin. In a carcinogenicity study, female B5D2F1 mice pretreated with a carcinogen diethylnitrosamine (DEN, intraperitoneal 50 mg/kg and 100 mg/kg) received dietary supplement of all-trans-retinoic acid (tretinoin) for 12 months. Tretinoin at a dose of 30 mg/kg/day in the diet (about 2 times the human dose on a mg/m 2 basis) was shown to increase the rate of DEN-induced mouse hepatocellular carcinomas. Tretinoin in combination with 50 mg/kg of DEN also increased the incidence of hemangiomas and hemangiosarcomas. Tretinoin was negative when tested in the Ames and Chinese hamster V79 cell HGPRT assays for mutagenicity. A 2-fold increase in the sister chromatid exchange (SCE) has been demonstrated in human diploid fibroblasts, but other chromosome aberration assays, including an in vitro assay in human peripheral lymphocytes and an in vivo mouse micronucleus assay, did not show a clastogenic or aneuploidogenic effect. Adverse effects on fertility and reproductive performance were not observed in studies conducted in rats at doses up to 5 mg/kg/day (about 2/3 the human dose on a mg/m 2 basis). In a 6-week toxicology study in dogs, testicular degeneration, with increased numbers of immature spermatozoa, were observed at 10 mg/kg/day (about 4 times the equivalent human dose in mg/m 2 ).

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Embryo-Fetal Toxicity Advise female patients of the potential risk to a fetus. Advise females of reproductive potential to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [see Warnings and Precautions ( 5.1 ) and Use in Specific Populations ( 8.1 , 8.3 )] . Advise females of reproductive potential to use 2 methods of effective contraception during treatment with tretinoin capsules and for 1 month after the last dose [see Use in Specific Populations ( 8.3 )] . Advise males with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment with tretinoin capsules and for 1 week after the last dose [see Use in Specific Populations ( 8.3 )] . Differentiation Syndrome Advise patients that tretinoin capsules can cause differentiation syndrome. Ask patients to immediately report any symptoms suggestive of differentiation syndrome, such as fever, cough or difficulty breathing, decreased urinary output, low blood pressure, rapid weight gain, or swelling of their arms or legs, to their healthcare provider for further evaluation [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] . Patients Without t(15;17) Translocation or PML/RARα Fusion Advise patients that tretinoin capsules are not recommended for use in patients without t(15;17) translocation or PML/RARα fusion [see Warnings and Precautions ( 5.3 )] . Leukocytosis Inform patients that rapidly evolving leukocytosis, which can be life-threatening, can occur during treatment with tretinoin capsules [see Warnings and Precautions ( 5.4 )] . Intracranial Hypertension Advise patients that tretinoin capsules can cause intracranial hypertension, especially in pediatric patients. Ask patients to immediately report any symptoms suggestive of intracranial hypertension, such as headache, nausea, vomiting, and visual disturbances [see Warnings and Precautions ( 5.5 )] . Lipid Abnormalities Inform patients that hypercholesterolemia and/or hypertriglyceridemia can occur during treatment with tretinoin capsules. Advise patients on the need for monitoring fasting triglycerides and cholesterol [see Warnings and Precautions ( 5.6 )] . Hepatotoxicity Advise patients that tretinoin capsules can cause elevated liver function tests. Advise patients on the need for monitoring of liver function tests [see Warnings and Precautions ( 5.7 )] . Thromboembolic Events Inform patients that venous and arterial thromboembolic events, including cerebrovascular accident, myocardial infarction and renal infarct can occur during treatment with tretinoin capsules [see Warnings and Precautions ( 5.8 )] . Lactation Advise women not to breastfeed during treatment with tretinoin capsules and for 1 week after the last dose [see Use in Specific Populations ( 8.2 )]. Administration Instructions Advise patients to swallow tretinoin capsules whole with water. Advise patients not to chew, dissolve, or open capsules. Advise patients not to take a missed dose of tretinoin capsules unless it is more than 10 hours until the next scheduled dose. Advise patients that if vomiting occurs after tretinoin capsules administration, that they should not take an additional dose, but continue with the next scheduled dose [see Dosage and Administration ( 2.2 )] . Effects on Ability to Drive and Use Machines Advise patients that the ability to drive or operate machinery might be impaired when treated with tretinoin capsules, particularly if patients are experiencing dizziness or severe headache. Manufactured for: Par Health USA Rochester, MI 48307 Packaged and Distributed by: MAJOR® PHARMACEUTICALS Indianapolis, IN 46268 USA Refer to package label for Distributor's NDC Number Made in France © 2026 Par Health, Inc. or one of its affiliates. Revised: 03/2026