آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• افت فشار خون: کاهش حجم صحیح قبل از شروع (5.2)
• افزایش آنژین و/یا انفارکتوس میوکارد (5.3)
• نظارت بر عملکرد کلیه و پتاسیم در بیماران مستعد (5.4، 5.5)
• تشدید یا فعال شدن لوپوس اریتماتوز سیستمیک (5.7)
• علائم عدم تعادل مایعات یا الکترولیت ها را مشاهده کنید (5.9)
• گلوکوم حاد زاویه بسته (5.10)

5.1 مسمومیت جنینی والزارتان آملودیپین، قرص های والسارتان و هیدروکلروتیازید در صورت تجویز به زن باردار می توانند باعث آسیب به جنین شوند. استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و باعث افزایش عوارض و مرگ و میر جنین و نوزاد می‌شود. الیگوهیدرآمنیوس حاصل می تواند با هیپوپلازی ریه جنین و تغییر شکل های اسکلتی همراه باشد. عوارض جانبی بالقوه نوزاد شامل هیپوپلازی جمجمه، آنوری، افت فشار خون، نارسایی کلیه و مرگ است. هنگامی که بارداری تشخیص داده شد، قرص های آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید را در اسرع وقت قطع کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. هیدروکلروتیازید تیازیدها از جفت عبور می کنند و استفاده از تیازیدها در دوران بارداری با زردی جنین یا نوزادی، ترومبوسیتوپنی و احتمالاً سایر عوارض جانبی که در بزرگسالان رخ داده است همراه است.

5.2 هیپوتانسیون در بیماران کم حجم یا کم نمک افت فشار خون بیش از حد، از جمله افت فشار خون ارتواستاتیک، در 1.7٪ از بیماران تحت درمان با حداکثر دوز آملودیپین، والزارتان و قرص هیدروکلروتیازید (10/320/25) در مقایسه با 1.20 mg/25 mg/HCT بیماران (23/320 میلی گرم / 20 میلی گرم HCT) در بیماران 1.8٪ مشاهده شد. 0.4٪ از بیماران آملودیپین / والزارتان (10/320 میلی گرم) و 0.2٪ از بیماران HCTZ / آملودیپین (25/10 میلی گرم) در یک کارآزمایی کنترل شده در بیماران مبتلا به فشار خون متوسط ​​تا شدید بدون عارضه. در بیمارانی که سیستم رنین-آنژیوتانسین فعال دارند، مانند بیمارانی که دارای حجم یا نمک کم هستند، که دوزهای بالایی از دیورتیک ها دریافت می کنند، ممکن است در بیمارانی که مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین دریافت می کنند، افت فشار خون علامتی ایجاد شود. این وضعیت را قبل از تجویز آملودیپین، والزارتان و قرص هیدروکلروتیازید اصلاح کنید. قرص های آملودیپین، والسارتان و هیدروکلروتیازید در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، انفارکتوس اخیر میوکارد، یا در بیماران تحت عمل جراحی یا دیالیز مطالعه نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی قلبی یا بیماران پس از انفارکتوس میوکارد که والسارتان مصرف می کنند معمولاً مقداری کاهش فشار خون دارند، اما قطع درمان به دلیل ادامه افت فشار خون علامت دار معمولاً با رعایت دستورالعمل های دوز ضروری نیست. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده در بیماران نارسایی قلبی، بروز افت فشار خون در بیماران تحت درمان با والزارتان 5.5 درصد در مقایسه با 1.8 درصد در بیماران تحت درمان با دارونما بود. در کارآزمایی والزارتان در انفارکتوس حاد میوکارد (VALIANT)، افت فشار خون در بیماران پس از انفارکتوس میوکارد منجر به قطع دائمی درمان در 1.4 درصد از بیماران تحت درمان با والزارتان و 0.8 درصد از بیماران تحت درمان با کاپتوپریل شد. از آنجایی که اتساع عروق ناشی از آملودیپین به تدریج شروع می شود، افت فشار خون حاد به ندرت پس از مصرف خوراکی گزارش شده است. در بیماران مبتلا به تنگی آئورت یا میترال یا کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک انسدادی، درمان با آملودیپین، والسارتان و قرص هیدروکلروتیازید را شروع نکنید. در صورت بروز افت فشار بیش از حد با قرص های آملودیپین، والسارتان و هیدروکلروتیازید، بیمار را در وضعیت خوابیده قرار دهید و در صورت لزوم نرمال سالین داخل وریدی بدهید. پاسخ افت فشار خون گذرا منع مصرفی برای درمان بیشتر نیست، که معمولاً پس از تثبیت فشار خون می‌توان بدون مشکل ادامه داد.

5.3 افزایش آنژین و/یا انفارکتوس میوکارد تشدید آنژین صدری و انفارکتوس حاد میوکارد می تواند پس از شروع یا افزایش دوز آملودیپین، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری انسدادی شدید عروق کرونر ایجاد شود.

5.4 اختلال در عملکرد کلیه تغییرات در عملکرد کلیه، از جمله نارسایی حاد کلیه، می تواند توسط داروهایی که سیستم رنین-آنژیوتانسین را مهار می کنند و توسط دیورتیک ها ایجاد شود. بیمارانی که عملکرد کلیه آنها ممکن است تا حدی به فعالیت سیستم رنین آنژیوتانسین بستگی داشته باشد (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به تنگی شریان کلیوی، بیماری مزمن کلیه، نارسایی احتقانی شدید قلب، یا کاهش حجم) ممکن است در معرض خطر نارسایی حاد کلیوی با قرص آملودیپین، والسارتان و هیدروکلروتیازید باشند. عملکرد کلیه را در این بیماران به صورت دوره ای کنترل کنید. در بیمارانی که با قرص آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید دچار کاهش قابل توجه بالینی در عملکرد کلیه می‌شوند، درمان را متوقف یا قطع کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.5 ناهنجاری های پتاسیم در کارآزمایی کنترل شده آملودیپین، والسارتان و قرص هیدروکلروتیازید در بیماران مبتلا به فشار خون متوسط تا شدید، بروز هیپوکالمی (پتاسیم سرم <3.5 میلی اکی والان در لیتر) در هر زمانی پس از شروع با حداکثر دوز آملودیپین و قرص هیدرولوتساریپین و هیدروکلروتیازید، (25/320/10 میلی گرم) 10 درصد در مقایسه با 25 درصد با HCTZ/ آملودیپین (10/25 میلی گرم)، 7 درصد با والزارتان/HCTZ (25/320 میلی‌گرم)، و 3 درصد با آملودیپین/والزارتان (320/10 میلی‌گرم). یک بیمار (0.2%) درمان را به دلیل عارضه جانبی هیپوکالمی در هر یک از قرص های آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید و HCTZ/آملودیپین قطع کرد. بروز هیپرکالمی (پتاسیم سرم > 5.7 mEq/L) 0.4٪ با آملودیپین، والزارتان و قرص هیدروکلروتیازید در مقایسه با 0.2٪ تا 0.7٪ با درمان های دوگانه بود. برخی از بیماران مبتلا به نارسایی قلبی افزایش پتاسیم در والزارتان ایجاد کرده اند. این اثرات معمولا جزئی و گذرا هستند و احتمال بروز آنها در بیمارانی که از قبل نارسایی کلیوی دارند بیشتر است. ممکن است کاهش دوز و/یا قطع دیورتیک و/یا والزارتان لازم باشد. هیدروکلروتیازید می تواند باعث هیپوکالمی و هیپوناترمی شود. هیپومنیزیمی می تواند منجر به هیپوکالمی شود که علیرغم پر شدن پتاسیم، درمان آن دشوار به نظر می رسد. داروهایی که سیستم رنین-آنژیوتانسین را مهار می کنند می توانند باعث هیپرکالمی شوند. الکترولیت های سرم را به صورت دوره ای کنترل کنید. اگر هیپوکالمی با علائم بالینی (مانند ضعف عضلانی، فلج یا تغییرات ECG) همراه باشد، قرص آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید باید قطع شود. اصلاح هیپوکالمی و هرگونه هیپومنیزیمی همراه قبل از شروع درمان با تیازیدها توصیه می شود.

5.6 واکنش حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط به هیدروکلروتیازید ممکن است در بیماران با یا بدون سابقه آلرژی یا آسم برونش رخ دهد، اما در بیماران با چنین سابقه ای احتمال بیشتری دارد.

5.7 لوپوس اریتماتوز سیستمیک دیورتیک های تیازیدی گزارش شده است که باعث تشدید یا فعال شدن لوپوس اریتماتوز سیستمیک می شوند.

5.8 تداخل لیتیوم افزایش غلظت لیتیوم سرم و سمیت لیتیوم با مصرف همزمان والزارتان یا دیورتیک های تیازیدی گزارش شده است. سطح لیتیوم را در بیمارانی که آملودیپین، والزارتان و قرص هیدروکلروتیازید و لیتیوم دریافت می کنند، کنترل کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.9 عدم تعادل متابولیک هیدروکلروتیازید ممکن است تحمل گلوکز را تغییر دهد و سطح سرمی کلسترول و تری گلیسیرید را افزایش دهد. هیدروکلروتیازید ممکن است سطح اسید اوریک سرم را به دلیل کاهش کلیرانس اسید اوریک افزایش دهد و ممکن است باعث یا تشدید هیپراوریسمی و نقرس در بیماران مستعد شود. هیدروکلروتیازید دفع کلسیم از طریق ادرار را کاهش می دهد و ممکن است باعث افزایش کلسیم سرم شود. سطح کلسیم را در بیماران مبتلا به هیپرکلسمی که قرص های آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید دریافت می کنند، کنترل کنید.

5.10 نزدیک بینی حاد و گلوکوم زاویه بسته ثانویه هیدروکلروتیازید، یک سولفونامید، می تواند یک واکنش خاص ایجاد کند و منجر به نزدیک بینی گذرا حاد و گلوکوم حاد زاویه بسته شود. علائم شامل شروع حاد کاهش حدت بینایی یا درد چشم است و معمولاً ظرف چند ساعت تا چند هفته پس از شروع دارو رخ می دهد. گلوکوم حاد زاویه بسته درمان نشده می تواند منجر به از دست دادن دائمی بینایی شود. درمان اولیه قطع هر چه سریعتر هیدروکلروتیازید است. اگر فشار داخل چشم کنترل نشده باقی بماند، ممکن است نیاز به درمان فوری پزشکی یا جراحی باشد. عوامل خطر برای ایجاد گلوکوم حاد زاویه بسته ممکن است شامل سابقه آلرژی به سولفونامید یا پنی سیلین باشد.

هیچ مطالعه تداخل دارویی با آملودیپین، والزارتان و قرص هیدروکلروتیازید و سایر داروها انجام نشده است، اگرچه مطالعاتی بر روی اجزای جداگانه انجام شده است. یک مطالعه تداخل دارویی-دارویی فارماکوکینتیک برای بررسی پتانسیل تعامل فارماکوکینتیک بین قرص های ترکیبی سه گانه، آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید و 3 ترکیب دوگانه مربوطه انجام شده است. هیچ تعامل مرتبط بالینی مشاهده نشد. تأثیر آملودیپین سایر داروها بر مهارکننده‌های آملودیپین CYP3A مصرف همزمان با مهارکننده‌های CYP3A (متوسط ​​و قوی) منجر به افزایش مواجهه سیستمیک با آملودیپین می‌شود و ممکن است نیاز به کاهش دوز داشته باشد. هنگامی که آملودیپین با مهارکننده‌های CYP3A تجویز می‌شود، برای تعیین نیاز به تنظیم دوز، علائم افت فشار خون و ادم را کنترل کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. القاء کننده های CYP3A اطلاعاتی در مورد اثرات کمی القاء کننده های CYP3A بر آملودیپین در دسترس نیست. هنگامی که آملودیپین با القاء کننده های CYP3A (مثلاً ریفامپیسین، خارمریم) تجویز می شود، فشار خون باید به دقت کنترل شود. سیلدنافیل هنگام مصرف همزمان سیلدنافیل با آملودیپین، افت فشار خون را کنترل کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. تأثیر آملودیپین بر سایر داروها سیمواستاتین مصرف همزمان سیمواستاتین با آملودیپین قرار گرفتن در معرض سیستمیک سیمواستاتین را افزایش می دهد. دوز سیمواستاتین را در بیمارانی که آملودیپین مصرف می کنند به 20 میلی گرم در روز محدود کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی آملودیپین ممکن است در صورت مصرف همزمان، قرار گرفتن در معرض سیستمیک سیکلوسپورین یا تاکرولیموس را افزایش دهد. کنترل مکرر سطوح پایین سیکلوسپورین و تاکرولیموس در خون توصیه می شود و در صورت لزوم دوز را تنظیم کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. عوامل والزارتان افزایش دهنده پتاسیم سرم: مصرف همزمان والزارتان با سایر داروهایی که سیستم رنین-آنژیوتانسین را مسدود می‌کنند، دیورتیک‌های نگهدارنده پتاسیم (مانند اسپیرونولاکتون، تریامترن، آمیلورید)، مکمل‌های پتاسیم، جایگزین‌های نمک حاوی پتاسیم یا سایر داروهایی که ممکن است باعث افزایش سطح سرب پتاسیم و افزایش سطح سرب شود. پتاسیم و در بیماران نارسایی قلبی به افزایش کراتینین سرم. اگر مصرف همزمان دارو ضروری است، نظارت بر پتاسیم سرم توصیه می شود. عوامل ضد التهابی غیر استروئیدی از جمله مهارکننده های انتخابی سیکلواکسیژناز-2 (مهارکننده COX-2): در بیماران مسن، کاهش حجم (از جمله در بیمارانی که با دیورتیک درمان می شوند)، یا با عملکرد کلیوی به خطر افتاده، مصرف همزمان NSAID ها، از جمله مهارکننده های انتخابی COX-2، با آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II، از جمله والزارتان، ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیوی، از جمله نارسایی حاد کلیوی شود. این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. در بیمارانی که والزارتان و NSAID را دریافت می کنند، عملکرد کلیه را به صورت دوره ای کنترل کنید. اثر کاهنده فشار خون آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II، از جمله والزارتان، ممکن است توسط NSAID ها از جمله مهارکننده های انتخابی COX-2 کاهش یابد. انسداد دوگانه سیستم رنین-آنژیوتانسین (RAS): انسداد دوگانه RAS با مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین، مهارکننده های ACE یا آلیسکیرن با افزایش خطرات افت فشار خون، هیپرکالمی و تغییرات در عملکرد کلیه (از جمله نارسایی حاد کلیه) در مقایسه با تک درمانی همراه است. اکثر بیمارانی که ترکیبی از دو مهارکننده RAS را دریافت می‌کنند، در مقایسه با تک‌تراپی، هیچ مزیت دیگری به دست نمی‌آورند. به طور کلی، از مصرف ترکیبی مهارکننده های RAS خودداری کنید. فشار خون، عملکرد کلیه و الکترولیت‌ها را در بیمارانی که والزارتان و سایر داروهایی که بر RAS تأثیر می‌گذارند به دقت کنترل کنید. انسداد دوگانه سیستم رنین-آنژیوتانسین (RAS): انسداد دوگانه RAS با مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین، مهارکننده های ACE یا آلیسکیرن با افزایش خطرات افت فشار خون، هیپرکالمی و تغییرات در عملکرد کلیه (از جمله نارسایی حاد کلیه) در مقایسه با تک درمانی همراه است. اکثر بیمارانی که ترکیبی از دو مهارکننده RAS را دریافت می‌کنند، در مقایسه با تک‌تراپی، هیچ مزیت دیگری به دست نمی‌آورند. به طور کلی، از مصرف ترکیبی مهارکننده های RAS خودداری کنید. فشار خون، عملکرد کلیه و الکترولیت‌ها را در بیمارانی که والزارتان و سایر داروهایی که بر RAS تأثیر می‌گذارند به دقت کنترل کنید. در بیماران دیابتی از مصرف همزمان آلیسکیرن با والزارتان خودداری کنید. از مصرف آلیسکیرن همراه با والزارتان در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (GFR <60 میلی لیتر در دقیقه) خودداری کنید. والزارتان – هیدروکلروتیازید لیتیوم: افزایش غلظت لیتیوم سرم و سمیت لیتیوم در طول تجویز همزمان لیتیوم با آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II یا تیازیدها گزارش شده است. سطح لیتیوم را در بیمارانی که قرص های آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید مصرف می کنند، کنترل کنید. هیدروکلروتیازید در صورت تجویز همزمان، داروهای زیر ممکن است با دیورتیک‌های تیازیدی تداخل داشته باشند: داروهای ضد دیابت (مواد خوراکی و انسولین): ممکن است نیاز به تنظیم دوز داروی ضد دیابت باشد. داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs و مهارکننده های انتخابی COX-2): هنگامی که آملودیپین، والسارتان و قرص هیدروکلروتیازید و داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی به طور همزمان استفاده می شود، بیمار باید از نزدیک تحت نظر باشد تا مشخص شود که آیا اثر مطلوب دیورتیک حاصل شده است یا خیر. کاربامازپین: ممکن است منجر به هیپوناترمی علامتدار شود. رزین های تبادل یونی: دوز سرسام آور هیدروکلروتیازید و رزین های تبادل یونی (مانند کلستیرامین، کلستیپول) به طوری که هیدروکلروتیازید حداقل 4 ساعت قبل یا 4 تا 6 ساعت پس از تجویز رزین ها تجویز شود به طور بالقوه این تداخل را به حداقل می رساند [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید]1. سیکلوسپورین: درمان همزمان با سیکلوسپورین ممکن است خطر هیپراوریسمی و عوارض نوع نقرس را افزایش دهد.

• اگر سیمواستاتین با آملودیپین تجویز می شود، از دوزهای بیش از 20 میلی گرم در روز سیمواستاتین تجاوز نکنید (7).
• داروهای ضد دیابت: ممکن است نیاز به تنظیم دوز ضد دیابت باشد (7)
• کلستیرامین و کلستیپول: کاهش جذب تیازیدها (12.3)
• لیتیوم: افزایش خطر سمیت لیتیوم. غلظت لیتیوم سرم را در طول مصرف همزمان کنترل کنید. (7)
• استفاده از داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAID) ممکن است منجر به افزایش خطر نارسایی کلیوی و از بین رفتن اثر ضد فشار خون شود (7).
• مهار دوگانه سیستم رنین-آنژیوتانسین: افزایش خطر نارسایی کلیوی، افت فشار خون و هیپرکالمی (7)

شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 2 درصد بروز) سرگیجه، ادم محیطی، سردرد، سوء هاضمه، خستگی، اسپاسم عضلانی، کمردرد، تهوع و نازوفارنژیت است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Macleods Pharma USA، Inc. به شماره 1-888-943-3210 یا یا 1-855-926-3384 FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجا که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. در کارآزمایی کنترل‌شده قرص‌های آملودیپین، والسارتان و هیدروکلروتیازید، که تنها حداکثر دوز (10/320/25 میلی‌گرم) ارزیابی شد، داده‌های ایمنی در 582 بیمار مبتلا به فشار خون بالا به‌دست آمد. عوارض جانبی عموماً خفیف و گذرا بوده و فقط به ندرت نیاز به قطع درمان داشته است. فراوانی کلی عوارض جانبی بین مردان و زنان، بیماران جوان (<65 سال) و مسن تر (بیش از 65 سال) و بیماران سیاه و سفید مشابه بود. در کارآزمایی بالینی کنترل شده فعال، قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در 4.0 درصد از بیماران تحت درمان با آملودیپین، والزارتان و قرص هیدروکلروتیازید 10/320/25 میلی گرم در مقایسه با 2.9 درصد از بیماران تحت درمان با والسارتان/HCTZ 320/25 میلی گرم، 1.6 درصد از بیماران تحت درمان با آملودیپین، والزارتان و قرص هیدروکلروتیازید رخ داد. 320/10 میلی گرم و 4/3 درصد از بیماران تحت درمان با HCTZ/ آملودیپین 10/25 میلی گرم. شایع ترین دلایل قطع درمان با آملودیپین، والزارتان و قرص هیدروکلروتیازید سرگیجه (1.0%) و افت فشار خون (0.7%) بود. شایع ترین عوارض جانبی که در کارآزمایی بالینی فعال کنترل شده در حداقل 2 درصد از بیماران تحت درمان با قرص آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید رخ داده است در جدول زیر ارائه شده است. ترم ترجیحی Aml/Val/HCTZ 10/320/25 میلی گرم N=582 n (%) Val/HCTZ 320/25 میلی گرم N=559 n (%) Aml/Val 10/320 میلی گرم N=566 n (%) HCTZ/Aml25/10 میلی گرم N=561 n (40 n) (7.2) 14 (2.5) 23 (4.1) ادم 38 (6.5) 8 (1.4) 65 (11.5) 63 (11.2) سردرد 30 (5.2) 31 (5.5) 30 (5.3) 40 (7.1) 5.1) (20.9) 5.2) سوء هاضمه 2 (0.4) خستگی 13 (2.2) 15 (2.7) 12 (2.1) 8 (1.4) اسپاسم عضلانی 13 (2.2) 7 (1.3) 7 (1.2) 5 (0.9) کمردرد 12 (2.1) 13 (2.3) 5 (0.9) 12 (2.1) تهوع 12 (2.1) 7 (1.3) 10 (1.8) 12 (2.1) نازوفارنژیت 12 (2.1) 12 (2.2) (2.1) 3 (2.1) 13 حوادث ارتواستاتیک (افت فشار خون ارتواستاتیک و سرگیجه وضعیتی) در 0.5٪ از بیماران مشاهده شد. والزارتان والزارتان از نظر ایمنی در بیش از 4000 بیمار مبتلا به فشار خون در آزمایشات بالینی مورد ارزیابی قرار گرفته است. در کارآزمایی هایی که در آنها والزارتان با یک مهارکننده ACE با یا بدون دارونما مقایسه شد، بروز سرفه خشک در گروه مهارکننده ACE (7.9٪) به طور قابل توجهی بیشتر از گروه هایی بود که والزارتان (2.6٪) یا دارونما (1.5٪) دریافت کردند. در یک کارآزمایی با 129 بیمار محدود به بیمارانی که در زمانی که قبلاً مهارکننده های ACE دریافت کرده بودند، سرفه خشک داشتند، بروز سرفه در بیمارانی که والزارتان، HCTZ یا لیزینوپریل دریافت کردند به ترتیب 20، 19 و 69 درصد بود (001/0p<). یافته‌های آزمایش آزمایشگاهی بالینی یافته‌های آزمایش آزمایشگاهی بالینی برای قرص‌های آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید در یک کارآزمایی کنترل‌شده از قرص‌های آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید با حداکثر دوز 10/320.25 میلی‌گرم. 320/25 میلی گرم، آملودیپین/والزارتان 10/320 میلی گرم و HCTZ/آملودیپین 25/10 میلی گرم. یافته‌های مربوط به اجزای قرص آملودیپین، والسارتان و هیدروکلروتیازید از کارآزمایی‌های دیگر به‌دست آمد. کراتینین: در بیماران نارسایی قلبی، افزایش بیش از 50 درصدی کراتینین در 3.9 درصد از بیماران تحت درمان با والزارتان در مقایسه با 0.9 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. در بیماران پس از انفارکتوس میوکارد، دو برابر شدن کراتینین سرم در 4.2 درصد از بیماران تحت درمان با والزارتان و 3.4 درصد از بیماران تحت درمان با کاپتوپریل مشاهده شد. نیتروژن اوره خون (BUN): در بیماران مبتلا به فشار خون، بیش از 50 درصد افزایش BUN در 30 درصد از بیماران تحت درمان با آملودیپین، والزارتان و قرص هیدروکلروتیازید در مقایسه با 29 درصد از بیماران والسارتان/HCTZ، 15.8 درصد از بیماران آملودیپین/والزارتان، و 18.5 درصد از بیماران HCT با آملودیپین/آملودیپین مشاهده شد. در بیماران نارسایی قلبی، بیش از 50 درصد افزایش BUN در 17 درصد از بیماران تحت درمان با والزارتان در مقایسه با 6 درصد بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] نوتروپنی: نوتروپنی (<1500/L) در 1.9٪ از بیماران تحت درمان با والزارتان و 0.8٪ از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های جانبی اضافی زیر در تجربه پس از بازاریابی گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. آملودیپین با آملودیپین، ژنیکوماستی به ندرت گزارش شده است و رابطه علت و معلولی آن نامشخص است. زردی و افزایش آنزیم های کبدی (بیشتر با کلستاز یا هپاتیت مطابقت دارد)، در برخی موارد به اندازه ای شدید که نیاز به بستری شدن دارد، در ارتباط با مصرف آملودیپین گزارش شده است. والزارتان عوارض جانبی اضافی زیر در تجربه پس از بازاریابی با والسارتان یا والسارتان/هیدروکلروتیازید گزارش شده است: خونی و لنفاوی: کاهش هموگلوبین، کاهش هماتوکریت، نوتروپنی حساسیت مفرط: آنژیوادم گزارش شده است. برخی از این بیماران قبلا آنژیوادم را با داروهای دیگر از جمله مهارکننده های ACE تجربه کرده بودند. قرص های آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید نباید مجدداً در بیمارانی که آنژیوادم داشته اند تجویز شود. گوارشی: افزایش آنزیم های کبدی و گزارش های هپاتیت عضلانی-اسکلتی: رابدومیولیز کلیه: اختلال در عملکرد کلیه، نارسایی کلیوی پوست: آلوپسی، درماتیت بولوز عروق: واسکولیت سیستم عصبی: سنکوپ هیدروکلروتیازید عوارض جانبی اضافی زیر در تجربه پس از بازاریابی با هیدروکلروتیازید گزارش شده است: نارسایی حاد کلیه، اختلال کلیوی، کم خونی آپلاستیک، اریتم مولتی فرم، تب، اسپاسم عضلانی، استنی، گلوکوم حاد با زاویه بسته، نارسایی مغز استخوان، بدتر شدن کنترل دیابت، هیپوکالمی، افزایش چربی خون، هیپوناترمی، هیپومنیزیمی، هیپرکلسمی، هیپوکلورمیک کم خونی، آلکالوز بینایی تغییرات پاتولوژیک در غده پاراتیروئید بیماران مبتلا به هیپرکلسمی و هیپوفسفاتمی در تعداد کمی از بیماران تحت درمان طولانی مدت با تیازید مشاهده شده است. اگر هیپرکلسمی رخ دهد، ارزیابی تشخیصی بیشتر ضروری است. سرطان پوست غیر ملانوما: هیدروکلروتیازید با افزایش خطر سرطان پوست غیر ملانوما مرتبط است. در مطالعه ای که در Sentinel System انجام شد، افزایش خطر عمدتاً برای سرطان سلول سنگفرشی (SCC) و در بیماران سفیدپوست که دوزهای تجمعی زیاد مصرف می کردند، بود. افزایش خطر ابتلا به SCC در کل جمعیت تقریباً 1 مورد اضافی به ازای هر 16000 بیمار در سال بود و برای بیماران سفیدپوست که دوز تجمعی 50000 میلی گرم مصرف می کردند، افزایش خطر تقریباً 1 مورد SCC اضافی برای هر 6700 بیمار در سال بود.

شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود (8.2) بیماران سالمند: برای درمان اولیه توصیه نمی شود (8.5) نارسایی کبدی: برای درمان اولیه توصیه نمی شود (8.7)

8.1 خلاصه خطر بارداری قرص های آملودیپین، والسارتان و هیدروکلروتیازید در صورت تجویز به زن باردار می توانند باعث آسیب به جنین شوند. استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنینانژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیوی جنین را کاهش می‌دهد و عوارض و مرگ و میر جنین و نوزاد را افزایش می‌دهد. اکثر مطالعات اپیدمیولوژیک که ناهنجاری های جنینی را پس از قرار گرفتن در معرض استفاده از داروهای ضد فشار خون در سه ماهه اول بررسی می کنند، داروهای مؤثر بر سیستم رنین آنژیوتانسین را از سایر داروهای ضد فشار خون متمایز نکرده اند. گزارش های منتشر شده شامل موارد انیدرآمنیوس و الیگوهیدرآمنیوس در زنان باردار تحت درمان با والزارتان است (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در صورت تشخیص بارداری، مصرف قرص آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید را در اسرع وقت قطع کنید. خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی‌ها دارای خطر پس‌زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری پرفشاری خون در بارداری خطر پره اکلامپسی، دیابت حاملگی، زایمان زودرس و عوارض زایمان (مانند نیاز به سزارین و خونریزی پس از زایمان) را افزایش می دهد. فشار خون بالا خطر محدودیت رشد داخل رحمی و مرگ داخل رحمی جنین را افزایش می دهد. زنان باردار مبتلا به فشار خون بالا باید به دقت تحت نظر باشند و بر این اساس مدیریت شوند. عوارض جانبی جنین/نوزادی والزارتان الیگوهیدرآمنیوس در زنان باردار که از داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین در سه ماهه دوم و سوم بارداری استفاده می کنند، می تواند منجر به موارد زیر شود: کاهش عملکرد کلیه جنین منجر به آنوری و نارسایی کلیه، هیپوپلازی ریه جنین، تغییر شکل های اسکلتی، از جمله هیپوپلازی جمجمه، افت فشار خون و مرگ می شود. انجام معاینات سونوگرافی سریال برای ارزیابی محیط داخل آمنیوتیک. آزمایش جنین ممکن است بر اساس هفته بارداری مناسب باشد. با این حال، بیماران و پزشکان باید توجه داشته باشند که الیگوهیدرآمنیوس ممکن است تا زمانی که جنین دچار آسیب غیرقابل برگشتی شده است ظاهر نشود. در صورت مشاهده الیگوهیدرآمنیوس، درمان دارویی جایگزین را در نظر بگیرید. نوزادانی را که سابقه مواجهه داخل رحمی با آملودیپین، والزارتان و قرص هیدروکلروتیازید را برای افت فشار خون، الیگوری و هیپرکالمی دارند، از نزدیک مشاهده کنید. در نوزادان با سابقه مواجهه درون رحمی با آملودیپین، والسارتان و قرص هیدروکلروتیازید، در صورت بروز الیگوری یا افت فشار خون، از فشار خون و پرفیوژن کلیوی حمایت کنید. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و جایگزینی عملکرد کلیه مورد نیاز باشد. هیدروکلروتیازید تیازیدها می‌توانند از جفت عبور کنند و غلظت‌هایی که در ورید ناف به دست می‌آیند به غلظت‌های موجود در پلاسمای مادر نزدیک می‌شوند. هیدروکلروتیازید مانند سایر دیورتیک ها می تواند باعث هیپوپرفیوژن جفت شود. در مایع آمنیوتیک تجمع می یابد و غلظت آن 19 برابر بیشتر از پلاسمای ورید ناف گزارش شده است. استفاده از تیازیدها در دوران بارداری با خطر زردی یا ترومبوسیتوپنی جنینی یا نوزادی همراه است. از آنجایی که این داروها باعث جلوگیری یا تغییر سیر ژستوز EPH (ادم، پروتئینوری، فشار خون) (پره اکلامپسی) نمی شوند، این داروها نباید برای درمان فشار خون بالا در زنان باردار استفاده شوند. از استفاده از HCTZ برای سایر نشانه ها (مانند بیماری قلبی) در بارداری باید اجتناب شود. داده‌های حیوانی والزارتان و آملودیپین در موش‌های صحرایی، 20 میلی‌گرم/کیلوگرم آملودیپین به اضافه 320 میلی‌گرم/کیلوگرم والزارتان در روز، اثرات مربوط به درمان مادری و جنینی (تأخیر رشد و تغییراتی که در حضور سمیت مادری قابل توجه ذکر شد) با دوز بالا مشاهده شد. این مطابق با دوز مضرب 9 و 19.5 برابر است، حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 10 میلی گرم در روز برای آملودیپین و 320 میلی گرم در روز برای والزارتان (بر اساس سطح بدن و در نظر گرفتن یک بیمار 60 کیلوگرمی). هیدروکلروتیازید: هنگامی که هیدروکلروتیازید با دوزهای حداکثر 3000 و 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (608 و 405 برابر MRHD) از طریق گاواژ به موش ها و موش ها در روزهای 6 تا 15 بارداری تجویز شد، هیچ اثر تراتوژنی مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی اطلاعات محدودی در مورد وجود قرص های آملودیپین، والسارتان و هیدروکلروتیازید در شیر انسان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود دارد. هیدروکلروتیازید در شیر انسان و والزارتان در شیر موش وجود دارد. مطالعات محدود منتشر شده گزارش می دهند که آملودیپین در شیر انسان وجود دارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، به خانم شیرده توصیه کنید که در طول درمان با آملودیپین، والسارتان و قرص هیدروکلروتیازید، شیردهی توصیه نمی شود. داده ها والزارتان در شیر موش های شیرده 15 دقیقه پس از تجویز خوراکی با دوز 3 میلی گرم بر کیلوگرم تشخیص داده شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص های آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده از آملودیپین در سالمندان: مطالعات بالینی قرص های آملودیپین بیسیلات تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوان پاسخ می دهند، شامل نمی شود. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. بیماران مسن ترخیص کالا از گمرک آملودیپین با افزایش AUC تقریباً 40 تا 60 درصد کاهش یافته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوز شروع توصیه شده 2.5 میلی گرم آملودیپین با قرص های آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید در دسترس نیست [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی ایمنی و اثربخشی قرص های آملودیپین، والسارتان و هیدروکلروتیازید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CrCl <30 میلی لیتر در دقیقه) ثابت نشده است. در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف (CrCl 60 تا 90 میلی لیتر در دقیقه) یا متوسط ​​(CrCl 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه) نیازی به تنظیم دوز نیست.

8.7 نارسایی کبد آملودیپین قرار گرفتن در معرض آملودیپین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی افزایش می یابد. دوز اولیه توصیه شده آملودیپین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی 2.5 میلی گرم است که با قرص های آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید قابل دسترس نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. والزارتان برای بیماران مبتلا به بیماری خفیف تا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست. هیچ توصیه دوزی برای بیماران مبتلا به بیماری شدید کبدی ارائه نمی شود. هیدروکلروتیازید تغییرات جزئی در تعادل مایعات و الکترولیت ها ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی یا بیماری پیشرونده کبدی کمای کبدی را تشدید کند.

12.1 مکانیسم اثر ترکیبات فعال قرص های آملودیپین، والسارتان و هیدروکلروتیازید 3 مکانیسم مجزا در تنظیم فشار خون را هدف قرار می دهند. به طور خاص، آملودیپین اثرات انقباضی کلسیم بر سلول‌های ماهیچه صاف قلب و عروق را مسدود می‌کند. والزارتان مانع از انقباض عروق و اثرات حفظ سدیم آنژیوتانسین II بر روی سلول‌های قلب، ماهیچه صاف عروق، آدرنال و کلیه می‌شود. و هیدروکلروتیازید مستقیماً باعث افزایش دفع سدیم و کلرید در کلیه می شود که منجر به کاهش حجم داخل عروقی می شود. شرح دقیق تری از مکانیسم عمل هر یک از اجزای جداگانه در ادامه می آید. آملودیپین آملودیپین یک مسدود کننده کانال کلسیم دی هیدروپیریدینی است که هجوم یون های کلسیم از طریق غشاء را به ماهیچه صاف عروق و عضله قلب مهار می کند. داده های تجربی نشان می دهد که آملودیپین به هر دو محل اتصال دی هیدروپیریدین و غیر دی هیدروپیریدین متصل می شود. فرآیندهای انقباضی عضله قلب و ماهیچه صاف عروق به حرکت یون های کلسیم خارج سلولی به داخل این سلول ها از طریق کانال های یونی خاص بستگی دارد. آملودیپین به طور انتخابی هجوم یون کلسیم به غشای سلولی را مهار می کند و تأثیر بیشتری بر سلول های ماهیچه صاف عروقی نسبت به سلول های عضله قلب دارد. اثرات اینوتروپیک منفی را می توان در شرایط آزمایشگاهی تشخیص داد، اما چنین اثراتی در حیوانات دست نخورده در دوزهای درمانی دیده نشده است. غلظت کلسیم سرم تحت تأثیر آملودیپین قرار نمی گیرد. در محدوده PH فیزیولوژیک، آملودیپین یک ترکیب یونیزه است (6/8=pKa) و برهمکنش جنبشی آن با گیرنده کانال کلسیم با سرعت تدریجی ارتباط و تفکیک با محل اتصال گیرنده مشخص می‌شود که منجر به شروع تدریجی اثر می‌شود. آملودیپین یک گشادکننده عروق محیطی است که مستقیماً بر روی ماهیچه صاف عروق تأثیر می گذارد و باعث کاهش مقاومت عروق محیطی و کاهش فشار خون می شود. والزارتان آنژیوتانسین II از آنژیوتانسین I در واکنشی که توسط آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE، کینیناز II) کاتالیز می شود، تشکیل می شود. آنژیوتانسین II عامل فشار دهنده اصلی سیستم رنین-آنژیوتانسین است که اثراتی از جمله انقباض عروق، تحریک سنتز و آزادسازی آلدوسترون، تحریک قلبی و بازجذب کلیوی سدیم دارد. والزارتان با مسدود کردن انتخابی اتصال آنژیوتانسین II به گیرنده AT 1 در بسیاری از بافت ها، مانند ماهیچه صاف عروق و غده فوق کلیوی، اثرات منقبض کننده عروق و ترشح آلدوسترون آنژیوتانسین II را مسدود می کند. بنابراین عمل آن مستقل از مسیرهای سنتز آنژیوتانسین II است. همچنین یک گیرنده AT 2 در بسیاری از بافت ها یافت می شود، اما AT 2 با هموستاز قلبی عروقی مرتبط نیست. والزارتان میل بسیار بیشتری (حدود 20000 برابر) برای گیرنده AT 1 نسبت به گیرنده AT 2 دارد. افزایش سطح پلاسمایی آنژیوتانسین به دنبال مسدود شدن گیرنده AT 1 با والزارتان ممکن است گیرنده AT 2 مسدود نشده را تحریک کند. متابولیت اولیه والسارتان اساساً غیرفعال است و میل ترکیبی برای گیرنده AT 1 در حدود یک تا 200 ام خود والزارتان است. مسدود کردن سیستم رنین-آنژیوتانسین با مهارکننده‌های ACE، که بیوسنتز آنژیوتانسین II را از آنژیوتانسین I مهار می‌کند، به طور گسترده در درمان فشار خون بالا استفاده می‌شود. مهارکننده های ACE نیز از تخریب برادی کینین جلوگیری می کنند، واکنشی که توسط ACE نیز کاتالیز می شود. از آنجایی که والزارتان ACE (کینیناز II) را مهار نمی کند، بر پاسخ به برادی کینین تأثیر نمی گذارد. اینکه آیا این تفاوت ارتباط بالینی دارد یا خیر هنوز مشخص نیست. والزارتان به سایر گیرنده های هورمونی یا کانال های یونی که در تنظیم قلب و عروق مهم هستند متصل نمی شود یا آن را مسدود نمی کند. مسدود شدن گیرنده آنژیوتانسین II بازخورد تنظیمی منفی آنژیوتانسین II بر ترشح رنین را مهار می کند، اما افزایش فعالیت رنین پلاسما و سطح گردش خون آنژیوتانسین II بر اثر والزارتان بر فشار خون غلبه نمی کند. هیدروکلروتیازید هیدروکلروتیازید یک دیورتیک تیازیدی است. تیازیدها بر مکانیسم‌های لوله‌ای کلیوی بازجذب الکترولیت تأثیر می‌گذارند و مستقیماً دفع سدیم و کلرید را در مقادیر تقریباً معادل افزایش می‌دهند. اثر دیورتیک هیدروکلروتیازید به طور غیرمستقیم باعث کاهش حجم پلاسما و در نتیجه افزایش فعالیت رنین پلاسما، افزایش ترشح آلدوسترون، افزایش از دست دادن پتاسیم در ادرار و کاهش پتاسیم سرم می شود. پیوند رنین-آلدوسترون توسط آنژیوتانسین II واسطه می شود، بنابراین مصرف همزمان یک آنتاگونیست گیرنده آنژیوتانسین II تمایل دارد از دست دادن پتاسیم مرتبط با این دیورتیک ها را معکوس کند. مکانیسم اثر ضد فشار خون تیازیدها ناشناخته است.

12.2 فارماکودینامیک قرص های آملودیپین، والسارتان و هیدروکلروتیازید در کاهش فشار خون موثر هستند. 3 جزء آملودیپین، والسارتان و قرص هیدروکلروتیازید (آملودیپین، والسارتان، هیدروکلروتیازید) فشار خون را از طریق مکانیسم‌های مکمل کاهش می‌دهند که هر کدام در محل جداگانه‌ای کار می‌کنند و مسیرهای موثر متفاوتی را مسدود می‌کنند. فارماکودینامیک هر جزء جداگانه در زیر توضیح داده شده است. قرص های آملودیپین، والسارتان و هیدروکلروتیازید در مواردی غیر از فشار خون بالا مورد مطالعه قرار نگرفته است. آملودیپین پس از تجویز دوزهای درمانی به بیماران مبتلا به فشار خون بالا، آملودیپین باعث اتساع عروق می شود که در نتیجه فشار خون در حالت خوابیده و ایستاده کاهش می یابد. این کاهش فشار خون با تغییر قابل توجهی در ضربان قلب یا سطح کاتکول آمین پلاسما با دوز مزمن همراه نیست. اگرچه تجویز داخل وریدی آملودیپین حاد باعث کاهش فشار خون شریانی و افزایش ضربان قلب در مطالعات همودینامیک بیماران مبتلا به آنژین مزمن پایدار می شود، اما تجویز خوراکی مزمن آملودیپین در آزمایشات بالینی منجر به تغییرات بالینی قابل توجهی در ضربان قلب یا فشار خون در بیماران مبتلا به آنژین با فشار خون نرمال نشد. با تجویز مزمن، یک بار در روز، اثر ضد فشار خون حداقل به مدت 24 ساعت حفظ می شود. غلظت پلاسما با اثر در بیماران جوان و مسن همبستگی دارد. میزان کاهش فشار خون با آملودیپین نیز با ارتفاع ارتفاع قبل از درمان در ارتباط است. بنابراین، افراد مبتلا به فشار خون متوسط ​​(فشار دیاستولیک 105-114 میلی متر جیوه) حدود 50 درصد بیشتر از بیماران مبتلا به فشار خون خفیف (فشار دیاستولی 90-104 میلی متر جیوه) پاسخ بیشتری داشتند. افراد دارای فشار خون نرمال هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در فشار خون (1/-2 میلی متر جیوه) نداشتند. در بیماران مبتلا به فشار خون با عملکرد طبیعی کلیه، دوزهای درمانی آملودیپین منجر به کاهش مقاومت عروق کلیوی و افزایش سرعت فیلتراسیون گلومرولی و جریان موثر پلاسمای کلیه بدون تغییر در کسر فیلتراسیون یا پروتئینوری شد. همانند سایر مسدود کننده های کانال کلسیم، اندازه گیری همودینامیک عملکرد قلب در حالت استراحت و در حین ورزش (یا راه رفتن) در بیماران با عملکرد طبیعی بطن تحت درمان با آملودیپین عموماً افزایش اندکی در شاخص قلبی بدون تأثیر قابل توجهی بر dP/dt یا فشار یا حجم دیاستولیک انتهای بطن چپ نشان داده است. در مطالعات همودینامیکی، آملودیپین با اثر اینوتروپیک منفی در صورت تجویز در محدوده دوز درمانی برای حیوانات دست نخورده و انسان، حتی زمانی که همزمان با بتابلوکرها برای انسان تجویز می شود، همراه نبوده است. یافته های مشابه، با این حال، در بیماران عادی یا با جبران نارسایی قلبی با عوامل دارای اثرات اینوتروپیک منفی قابل توجهی مشاهده شده است. آملودیپین عملکرد گره سینوسی دهلیزی یا هدایت دهلیزی را در حیوانات دست نخورده یا انسان تغییر نمی دهد. در بیماران مبتلا به آنژین مزمن پایدار، تجویز داخل وریدی 10 میلی گرم به طور قابل توجهی هدایت A-H و H-V و زمان بهبودی گره سینوسی پس از ضربان را تغییر نداد. نتایج مشابهی در بیمارانی که آملودیپین و بتابلوکرهای همزمان دریافت می کردند به دست آمد. در مطالعات بالینی که در آنها آملودیپین همراه با بتابلوکرها برای بیماران مبتلا به فشار خون بالا یا آنژین تجویز شد، هیچ اثر نامطلوبی از پارامترهای الکتروکاردیوگرافی (ECG) مشاهده نشد. در کارآزمایی‌های بالینی تنها با بیماران آنژین، درمان با آملودیپین فواصل ECG را تغییر نداد یا درجات بالاتری از بلوک‌های AV را ایجاد نکرد. آملودیپین دارای نشانه هایی غیر از فشار خون بالا است که در اطلاعات کامل تجویز آن توضیح داده شده است. تداخلات دارویی سیلدنافیل هنگامی که آملودیپین و سیلدنافیل به صورت ترکیبی مورد استفاده قرار گرفتند، هر دارو به طور مستقل اثر کاهش فشار خون خود را اعمال کرد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7)]. والزارتان والزارتان اثر فشار دهنده انفوزیون آنژیوتانسین II را مهار می کند. دوز خوراکی 80 میلی‌گرم، اثر پرسور را حدود 80 درصد در اوج مهار می‌کند و تقریباً 30 درصد مهار آن به مدت 24 ساعت ادامه می‌یابد. هیچ اطلاعاتی در مورد تأثیر دوزهای بیشتر در دسترس نیست. حذف بازخورد منفی آنژیوتانسین II باعث افزایش 2 تا 3 برابری رنین پلاسما و در نتیجه افزایش غلظت آنژیوتانسین II پلاسما در بیماران مبتلا به فشار خون بالا می شود. کاهش حداقلی در آلدوسترون پلاسما پس از تجویز والزارتان مشاهده شد. اثر بسیار کمی بر پتاسیم سرم مشاهده شد. تجویز والزارتان به بیماران مبتلا به فشار خون ضروری منجر به کاهش قابل توجه فشار خون سیستولیک در حالت نشسته، درازکش و ایستاده می شود که معمولاً با تغییر ارتواستاتیک کم یا بدون تغییر می باشد. والزارتان نشانه هایی غیر از فشار خون بالا دارد که در اطلاعات کامل تجویز آن توضیح داده شده است. هیدروکلروتیازید پس از تجویز خوراکی هیدروکلروتیازید، دیورز در عرض 2 ساعت شروع می شود، در حدود 4 ساعت به اوج خود می رسد و حدود 6 تا 12 ساعت طول می کشد.

12.3 فارماکوکینتیک آملودیپین، والزارتان و قرص هیدروکلروتیازید پس از تجویز خوراکی قرص های آملودیپین، والسارتان و هیدروکلروتیازید در بزرگسالان سالم سالم، حداکثر غلظت پلاسمایی آملودیپین، والسارتان و HCTZ به ترتیب در حدود 6 ساعت و 2 ساعت و 3 ساعت به دست می آید. سرعت و میزان جذب آملودیپین، والسارتان و HCTZ از قرص‌های آملودیپین، والسارتان و هیدروکلروتیازید مشابه زمانی است که به صورت فرم‌های دارویی تجویز می‌شوند. فراهمی زیستی آملودیپین، والسارتان و HCTZ با مصرف قرص های آملودیپین، والسارتان و هیدروکلروتیازید با غذا تغییری نکرد. قرص های آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید ممکن است با یا بدون غذا تجویز شوند. آملودیپین حداکثر غلظت پلاسمایی آملودیپین 6 تا 12 ساعت پس از تجویز آملودیپین به تنهایی می رسد. فراهمی زیستی مطلق بین 64 تا 90 درصد برآورد شده است. حجم ظاهری توزیع آملودیپین 21 لیتر بر کیلوگرم است. تقریباً 93 درصد آملودیپین در گردش در بیماران مبتلا به فشار خون به پروتئین های پلاسما متصل می شود. آملودیپین به طور گسترده (حدود 90٪) از طریق متابولیسم کبدی به متابولیت های غیر فعال تبدیل می شود و 10٪ از ترکیب اصلی و 60٪ از متابولیت ها از طریق ادرار دفع می شوند. دفع آملودیپین از پلاسما دو فازی است و نیمه عمر حذف نهایی آن حدود 30 تا 50 ساعت است. سطوح پلاسمایی حالت پایدار آملودیپین پس از 7 تا 8 روز مصرف متوالی روزانه حاصل می شود. والزارتان پس از تجویز خوراکی والسارتان به تنهایی، حداکثر غلظت پلاسمایی والزارتان در 2 تا 4 ساعت به دست می آید. فراهمی زیستی مطلق حدود 25٪ (محدوده 10٪ تا 35٪) است. حجم توزیع حالت پایدار والزارتان پس از تزریق وریدی 17 لیتر است که نشان می دهد والزارتان به طور گسترده در بافت ها توزیع نمی شود. والزارتان به پروتئین های سرم (95٪) به ویژه آلبومین سرم بسیار متصل است. والزارتان سینتیک پوسیدگی دوگانه را پس از تجویز داخل وریدی با نیمه عمر متوسط ​​حذف حدود 6 ساعت نشان می دهد. بازیابی عمدتاً به صورت دارو بدون تغییر است و تنها حدود 20 درصد از دوز به صورت متابولیت بازیابی می شود. متابولیت اولیه که حدود 9 درصد از دوز را تشکیل می دهد، والریل 4 هیدروکسی والزارتان است. مطالعات متابولیسم آزمایشگاهی شامل آنزیم های نوترکیب CYP450 نشان داد که ایزوآنزیم CYP2C9 مسئول تشکیل والریل-4-هیدروکسی والزارتان است. والزارتان ایزوآنزیم های CYP450 را در غلظت های مرتبط بالینی مهار نمی کند. تداخل دارویی با واسطه CYP450 بین والزارتان و داروهای تجویز شده همزمان بعید است به دلیل میزان کم متابولیسم. والزارتان، زمانی که به صورت محلول خوراکی تجویز می شود، عمدتاً در مدفوع (حدود 83 درصد دوز) و ادرار (حدود 13 درصد از دوز) بازیابی می شود. پس از تزریق داخل وریدی، کلیرانس پلاسمایی والزارتان حدود 2 لیتر در ساعت و کلیرانس کلیوی آن 0.62 لیتر در ساعت (حدود 30 درصد کلیرانس کل) است. هیدروکلروتیازید فراهمی زیستی مطلق تخمین زده شده هیدروکلروتیازید پس از مصرف خوراکی حدود 70 درصد است. حداکثر غلظت هیدروکلروتیازید پلاسما (Cmax) در عرض 2 تا 5 ساعت پس از مصرف خوراکی حاصل می شود. هیچ اثر بالینی قابل توجهی از غذا بر روی فراهمی زیستی هیدروکلروتیازید وجود ندارد. هیدروکلروتیازید به آلبومین (40٪ تا 70٪) متصل می شود و در گلبول های قرمز توزیع می شود. پس از مصرف خوراکی، غلظت هیدروکلروتیازید پلاسما به طور دو نمایی کاهش می یابد، با نیمه عمر توزیع متوسط ​​حدود 2 ساعت و نیمه عمر حذف حدود 10 ساعت. حدود 70 درصد از دوز خوراکی هیدروکلروتیازید به عنوان داروی بدون تغییر از ادرار دفع می شود. جمعیت های خاص سالمندان: بیماران مسن ترخیص کالا از گمرک آملودیپین را کاهش می دهند و در نتیجه سطح اوج پلاسما، نیمه عمر حذف و AUC را افزایش می دهند. قرار گرفتن در معرض (اندازه گیری شده توسط AUC) با والزارتان 70 درصد بیشتر و نیمه عمر آن در افراد مسن 35 درصد بیشتر از جوانان است. تعداد محدودی از داده ها نشان می دهد که کلیرانس سیستمیک هیدروکلروتیازید در افراد مسن سالم و پرفشاری خون در مقایسه با داوطلبان سالم جوان کاهش می یابد. جنسیت: فارماکوکینتیک والزارتان بین مردان و زنان تفاوت معنی داری ندارد. نژاد: تفاوت های فارماکوکینتیک به دلیل نژاد مورد مطالعه قرار نگرفته است. نارسایی کلیوی: فارماکوکینتیک آملودیپین به طور قابل توجهی تحت تأثیر نارسایی کلیوی نیست. هیچ ارتباط آشکاری بین عملکرد کلیه (اندازه گیری شده با کلیرانس کراتینین) و قرار گرفتن در معرض (اندازه گیری شده توسط AUC) با والزارتان در بیماران با درجات مختلف نارسایی کلیوی وجود ندارد. والزارتان در بیماران با اختلال شدید عملکرد کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 10 میلی لیتر در دقیقه) مورد مطالعه قرار نگرفته است. والزارتان با همودیالیز از پلاسما خارج نمی شود. در یک مطالعه در افراد مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی، میانگین نیمه عمر حذف هیدروکلروتیازید در افراد دارای نارسایی کلیوی خفیف/متوسط (30<CrCl <90 میلی‌لیتر در دقیقه) دو برابر شد و در نارسایی شدید کلیوی (CrCl ≤30 میلی‌لیتر بر دقیقه با عملکرد طبیعی بیش از mL/min) سه برابر شد. [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی: بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کلیرانس آملودیپین را کاهش داده و در نتیجه AUC تقریباً 40 تا 60 درصد افزایش می یابد. به طور متوسط، بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی خفیف تا متوسط ​​دو برابر داوطلبان سالم (بر اساس سن، جنس و وزن) در معرض والزارتان قرار دارند (که با مقادیر AUC اندازه گیری می شود) [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.7)]. تداخلات دارویی آملودیپین: داده های آزمایشگاهی در پلاسمای انسان نشان می دهد که آملودیپین هیچ تأثیری بر اتصال پروتئین دیگوکسین، فنی توئین، وارفارین و ایندومتاسین ندارد. تأثیر سایر داروها بر آملودیپین مصرف همزمان سایمتیدین، آنتی اسیدهای هیدروکسید منیزیم و آلومینیوم، سیلدنافیل و آب گریپ فروت تأثیری بر قرار گرفتن در معرض آملودیپین ندارد. مهارکننده های CYP3A: مصرف همزمان 180 میلی گرم روزانه دیلتیازم با 5 میلی گرم آملودیپین در بیماران مسن پرفشاری خون منجر به افزایش 60 درصدی مواجهه سیستمیک با آملودیپین شد. مصرف همزمان اریترومایسین در داوطلبان سالم به طور قابل توجهی میزان مواجهه سیستمیک آملودیپین را تغییر نداد. با این حال، مهارکننده های قوی CYP3A (به عنوان مثال، ایتراکونازول، کلاریترومایسین) ممکن است غلظت آملودیپین در پلاسما را به میزان بیشتری افزایش دهند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. تأثیر آملودیپین بر سایر داروها مصرف همزمان آملودیپین بر مواجهه با آتورواستاتین، دیگوکسین، اتانول و زمان پاسخ پروترومبین وارفارین تأثیری ندارد. سیمواستاتین: تجویز همزمان دوزهای متعدد 10 میلی گرم آملودیپین با 80 میلی گرم سیمواستاتین منجر به افزایش 77 درصدی قرار گرفتن در معرض سیمواستاتین در مقایسه با سیمواستاتین به تنهایی شد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7)]. سیکلوسپورین: یک مطالعه آینده نگر در بیماران پیوند کلیه (N = 11) نشان داد که به طور متوسط ​​40٪ افزایش در سطوح پایین سیکلوسپورین در صورت درمان همزمان با آملودیپین [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. تاکرولیموس: یک مطالعه آینده‌نگر در داوطلبان چینی سالم (N = 9) با بیانگرهای CYP3A5، افزایش 2.5 تا 4 برابری در قرار گرفتن در معرض تاکرولیموس را هنگام تجویز همزمان با آملودیپین در مقایسه با تاکرولیموس به تنهایی نشان داد. این یافته در افراد غیر بیان کننده CYP3A5 مشاهده نشد (N=6). با این حال، افزایش 3 برابری قرار گرفتن در معرض پلاسما با تاکرولیموس در یک بیمار پیوند کلیه (غیر بیان کننده CYP3A5) با شروع آملودیپین برای درمان فشار خون بالا پس از پیوند و در نتیجه کاهش دوز تاکرولیموس گزارش شده است. صرف نظر از وضعیت ژنوتیپ CYP3A5، امکان تداخل با این داروها را نمی توان رد کرد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. والزارتان هیچ اثر متقابل فارماکوکینتیک بالینی قابل توجهی در هنگام تجویز دیووان (والسارتان) با آملودیپین، آتنولول، سایمتیدین، دیگوکسین، فوروزماید، گلیبورید، هیدروکلروتیازید، یا ایندومتاسین مشاهده نشد. ترکیب والزارتان - آتنولول نسبت به هر یک از اجزای دیگر ضد فشار خون بود، اما ضربان قلب را بیشتر از آتنولول به تنهایی کاهش نداد. مصرف همزمان والزارتان و وارفارین فارماکوکینتیک والزارتان یا دوره زمانی خواص ضد انعقادی وارفارین را تغییر نداد. ناقل ها: نتایج یک مطالعه آزمایشگاهی با بافت کبد انسان نشان می دهد که والسارتان یک بستر ناقل جذب کبدی OATP1B1 و ناقل جریان خروجی کبدی MRP2 است. استفاده همزمان از مهارکننده های ناقل جذب (ریفامپین، سیکلوسپورین) یا انتقال دهنده جریان (ریتوناویر) ممکن است قرار گرفتن در معرض سیستمیک با والزارتان را افزایش دهد. هیدروکلروتیازید: داروهایی که حرکت دستگاه گوارش را تغییر می دهند: فراهمی زیستی دیورتیک‌های تیازیدی ممکن است توسط عوامل آنتی کولینرژیک (مانند آتروپین، بیپریدن) افزایش یابد، ظاهراً به دلیل کاهش تحرک دستگاه گوارش و سرعت تخلیه معده. برعکس، داروهای پروکینتیک ممکن است فراهمی زیستی دیورتیک‌های تیازیدی را کاهش دهند. کلستیرامین: در یک مطالعه اختصاصی تداخل دارویی، تجویز کلستیرامین 2 ساعت قبل از هیدروکلروتیازید منجر به کاهش 70 درصدی مواجهه با هیدروکلروتیازید شد. علاوه بر این، تجویز هیدروکلروتیازید 2 ساعت قبل از کلستیرامین منجر به کاهش 35٪ در مواجهه با هیدروکلروتیازید شد. داروهای ضد نئوپلاستیک (مانند سیکلوفسفامید، متوترکسات): مصرف همزمان دیورتیک‌های تیازیدی ممکن است دفع کلیوی عوامل سیتوتوکسیک را کاهش داده و اثرات سرکوب‌کننده‌ی میلوسیون آنها را افزایش دهد. الکل، باربیتورات ها یا مواد مخدر: تشدید افت فشار خون ارتواستاتیک ممکن است رخ دهد. شل کننده های عضلانی اسکلتی: افزایش پاسخدهی احتمالی به شل کننده های عضلانی مانند مشتقات کورار. گلیکوزیدهای دیجیتالی: هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی ناشی از تیازید ممکن است بیمار را مستعد مسمومیت با دیگوکسین کند.

قرص های آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید پس از تجویز خوراکی قرص های آملودیپین، والسارتان و هیدروکلروتیازید در بزرگسالان سالم سالم، حداکثر غلظت آملودیپین، والسارتان و HCTZ در پلاسما به ترتیب در حدود 6 ساعت، 3 ساعت و 2 ساعت به دست می آید. سرعت و میزان جذب آملودیپین، والسارتان و HCTZ از قرص‌های آملودیپین، والسارتان و هیدروکلروتیازید مشابه زمانی است که به صورت فرم‌های دارویی تجویز می‌شوند. فراهمی زیستی آملودیپین، والسارتان و HCTZ با مصرف قرص های آملودیپین، والسارتان و هیدروکلروتیازید با غذا تغییری نکرد. قرص های آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید ممکن است با یا بدون غذا تجویز شوند. آملودیپین حداکثر غلظت پلاسمایی آملودیپین 6 تا 12 ساعت پس از تجویز آملودیپین به تنهایی می رسد. فراهمی زیستی مطلق بین 64 تا 90 درصد برآورد شده است. حجم ظاهری توزیع آملودیپین 21 لیتر بر کیلوگرم است. تقریباً 93 درصد آملودیپین در گردش در بیماران مبتلا به فشار خون بالا به پروتئین های پلاسما متصل می شود. آملودیپین به طور گسترده (حدود 90٪) از طریق متابولیسم کبدی به متابولیت های غیر فعال تبدیل می شود و 10٪ از ترکیب اصلی و 60٪ از متابولیت ها از طریق ادرار دفع می شوند. دفع آملودیپین از پلاسما دو فازی است و نیمه عمر حذف نهایی آن حدود 30 تا 50 ساعت است. سطوح پلاسمایی حالت پایدار آملودیپین پس از 7 تا 8 روز مصرف متوالی روزانه حاصل می شود. والزارتان پس از تجویز خوراکی والسارتان به تنهایی، حداکثر غلظت پلاسمایی والزارتان در 2 تا 4 ساعت به دست می آید. فراهمی زیستی مطلق حدود 25٪ (محدوده 10٪ تا 35٪) است. حجم توزیع حالت پایدار والزارتان پس از تزریق وریدی 17 لیتر است که نشان می دهد والزارتان به طور گسترده در بافت ها توزیع نمی شود. والزارتان به پروتئین های سرم (95٪) به ویژه آلبومین سرم بسیار متصل است. والزارتان سینتیک پوسیدگی دوگانه را پس از تجویز داخل وریدی با نیمه عمر متوسط ​​حذف حدود 6 ساعت نشان می دهد. بازیابی عمدتاً به صورت دارو بدون تغییر است و تنها حدود 20 درصد از دوز به صورت متابولیت بازیابی می شود. متابولیت اولیه که حدود 9 درصد از دوز را تشکیل می دهد، والریل 4 هیدروکسی والزارتان است. مطالعات متابولیسم آزمایشگاهی شامل آنزیم های نوترکیب CYP450 نشان داد که ایزوآنزیم CYP2C9 مسئول تشکیل والریل-4-هیدروکسی والزارتان است. والزارتان ایزوآنزیم های CYP450 را در غلظت های مرتبط بالینی مهار نمی کند. تداخل دارویی با واسطه CYP450 بین والزارتان و داروهای تجویز شده همزمان بعید است به دلیل میزان کم متابولیسم. والزارتان، زمانی که به صورت محلول خوراکی تجویز می شود، عمدتاً در مدفوع (حدود 83 درصد دوز) و ادرار (حدود 13 درصد از دوز) بازیابی می شود. پس از تزریق داخل وریدی، کلیرانس پلاسمایی والزارتان حدود 2 لیتر در ساعت و کلیرانس کلیوی آن 0.62 لیتر در ساعت (حدود 30 درصد کلیرانس کل) است. هیدروکلروتیازید فراهمی زیستی مطلق تخمین زده شده هیدروکلروتیازید پس از مصرف خوراکی حدود 70 درصد است. حداکثر غلظت هیدروکلروتیازید پلاسما (Cmax) در عرض 2 تا 5 ساعت پس از مصرف خوراکی حاصل می شود. هیچ اثر بالینی قابل توجهی از غذا بر روی فراهمی زیستی هیدروکلروتیازید وجود ندارد. هیدروکلروتیازید به آلبومین (40٪ تا 70٪) متصل می شود و در گلبول های قرمز توزیع می شود. پس از مصرف خوراکی، غلظت هیدروکلروتیازید پلاسما به طور دو نمایی کاهش می یابد، با نیمه عمر توزیع متوسط ​​حدود 2 ساعت و نیمه عمر حذف حدود 10 ساعت. حدود 70 درصد از دوز خوراکی هیدروکلروتیازید به عنوان داروی بدون تغییر از ادرار دفع می شود. جمعیت های خاص سالمندان: بیماران مسن ترخیص کالا از گمرک آملودیپین را کاهش می دهند و در نتیجه سطح اوج پلاسما، نیمه عمر حذف و AUC را افزایش می دهند. قرار گرفتن در معرض (اندازه گیری شده توسط AUC) با والزارتان 70 درصد بیشتر و نیمه عمر آن در افراد مسن 35 درصد بیشتر از جوانان است. تعداد محدودی از داده ها نشان می دهد که کلیرانس سیستمیک هیدروکلروتیازید در افراد مسن سالم و پرفشاری خون در مقایسه با داوطلبان سالم جوان کاهش می یابد. جنسیت: فارماکوکینتیک والزارتان بین مردان و زنان تفاوت معنی داری ندارد. نژاد: تفاوت های فارماکوکینتیک به دلیل نژاد مورد مطالعه قرار نگرفته است. نارسایی کلیوی: فارماکوکینتیک آملودیپین به طور قابل توجهی تحت تأثیر نارسایی کلیوی نیست. هیچ ارتباط آشکاری بین عملکرد کلیه (اندازه گیری شده با کلیرانس کراتینین) و قرار گرفتن در معرض (اندازه گیری شده توسط AUC) با والزارتان در بیماران با درجات مختلف نارسایی کلیوی وجود ندارد. والزارتان در بیماران با اختلال شدید عملکرد کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 10 میلی لیتر در دقیقه) مورد مطالعه قرار نگرفته است. والزارتان با همودیالیز از پلاسما خارج نمی شود. در یک مطالعه در افراد مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی، میانگین نیمه عمر حذف هیدروکلروتیازید در افراد دارای نارسایی کلیوی خفیف/متوسط (30<CrCl <90 میلی‌لیتر در دقیقه) دو برابر شد و در نارسایی شدید کلیوی (CrCl ≤30 میلی‌لیتر بر دقیقه با عملکرد طبیعی بیش از mL/min) سه برابر شد. [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی: بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کلیرانس آملودیپین را کاهش داده و در نتیجه AUC تقریباً 40 تا 60 درصد افزایش می یابد. به طور متوسط، بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی خفیف تا متوسط ​​دو برابر داوطلبان سالم (بر اساس سن، جنس و وزن) در معرض والزارتان قرار دارند (که با مقادیر AUC اندازه گیری می شود) [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.7)]. تداخلات دارویی آملودیپین: داده های آزمایشگاهی در پلاسمای انسان نشان می دهد که آملودیپین هیچ تأثیری بر اتصال پروتئین دیگوکسین، فنی توئین، وارفارین و ایندومتاسین ندارد. تأثیر سایر داروها بر آملودیپین مصرف همزمان سایمتیدین، آنتی اسیدهای هیدروکسید منیزیم و آلومینیوم، سیلدنافیل و آب گریپ فروت تأثیری بر قرار گرفتن در معرض آملودیپین ندارد. مهارکننده های CYP3A: مصرف همزمان 180 میلی گرم روزانه دیلتیازم با 5 میلی گرم آملودیپین در بیماران مسن پرفشاری خون منجر به افزایش 60 درصدی مواجهه سیستمیک با آملودیپین شد. مصرف همزمان اریترومایسین در داوطلبان سالم به طور قابل توجهی میزان مواجهه سیستمیک آملودیپین را تغییر نداد. با این حال، مهارکننده های قوی CYP3A (به عنوان مثال، ایتراکونازول، کلاریترومایسین) ممکن است غلظت آملودیپین در پلاسما را به میزان بیشتری افزایش دهند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. تأثیر آملودیپین بر سایر داروها مصرف همزمان آملودیپین بر مواجهه با آتورواستاتین، دیگوکسین، اتانول و زمان پاسخ پروترومبین وارفارین تأثیری ندارد. سیمواستاتین: تجویز همزمان دوزهای متعدد 10 میلی گرم آملودیپین با 80 میلی گرم سیمواستاتین منجر به افزایش 77 درصدی قرار گرفتن در معرض سیمواستاتین در مقایسه با سیمواستاتین به تنهایی شد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7)]. سیکلوسپورین: یک مطالعه آینده نگر در بیماران پیوند کلیه (N = 11) نشان داد که به طور متوسط ​​40٪ افزایش در سطوح پایین سیکلوسپورین در صورت درمان همزمان با آملودیپین [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. تاکرولیموس: یک مطالعه آینده‌نگر در داوطلبان چینی سالم (N = 9) با بیانگرهای CYP3A5، افزایش 2.5 تا 4 برابری در قرار گرفتن در معرض تاکرولیموس را هنگام تجویز همزمان با آملودیپین در مقایسه با تاکرولیموس به تنهایی نشان داد. این یافته در افراد غیر بیان کننده CYP3A5 مشاهده نشد (N=6). با این حال، افزایش 3 برابری قرار گرفتن در معرض پلاسما با تاکرولیموس در یک بیمار پیوند کلیه (غیر بیان کننده CYP3A5) با شروع آملودیپین برای درمان فشار خون بالا پس از پیوند و در نتیجه کاهش دوز تاکرولیموس گزارش شده است. صرف نظر از وضعیت ژنوتیپ CYP3A5، امکان تداخل با این داروها را نمی توان رد کرد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. والزارتان هیچ اثر متقابل فارماکوکینتیک بالینی قابل توجهی در هنگام تجویز دیووان (والسارتان) با آملودیپین، آتنولول، سایمتیدین، دیگوکسین، فوروزماید، گلیبورید، هیدروکلروتیازید، یا ایندومتاسین مشاهده نشد. ترکیب والزارتان - آتنولول نسبت به هر یک از اجزای دیگر ضد فشار خون بود، اما ضربان قلب را بیشتر از آتنولول به تنهایی کاهش نداد. مصرف همزمان والزارتان و وارفارین فارماکوکینتیک والزارتان یا دوره زمانی خواص ضد انعقادی وارفارین را تغییر نداد. ناقل ها: نتایج یک مطالعه آزمایشگاهی با بافت کبد انسان نشان می دهد که والسارتان یک بستر ناقل جذب کبدی OATP1B1 و ناقل جریان خروجی کبدی MRP2 است. استفاده همزمان از مهارکننده های ناقل جذب (ریفامپین، سیکلوسپورین) یا انتقال دهنده جریان (ریتوناویر) ممکن است قرار گرفتن در معرض سیستمیک با والزارتان را افزایش دهد. هیدروکلروتیازید: داروهایی که حرکت دستگاه گوارش را تغییر می دهند: فراهمی زیستی دیورتیک‌های تیازیدی ممکن است توسط عوامل آنتی کولینرژیک (مانند آتروپین، بیپریدن) افزایش یابد، ظاهراً به دلیل کاهش تحرک دستگاه گوارش و سرعت تخلیه معده. برعکس، داروهای پروکینتیک ممکن است فراهمی زیستی دیورتیک‌های تیازیدی را کاهش دهند. کلستیرامین: در یک مطالعه اختصاصی تداخل دارویی، تجویز کلستیرامین 2 ساعت قبل از هیدروکلروتیازید منجر به کاهش 70 درصدی مواجهه با هیدروکلروتیازید شد. علاوه بر این، تجویز هیدروکلروتیازید 2 ساعت قبل از کلستیرامین منجر به کاهش 35٪ در مواجهه با هیدروکلروتیازید شد. داروهای ضد نئوپلاستیک (مانند سیکلوفسفامید، متوترکسات): مصرف همزمان دیورتیک‌های تیازیدی ممکن است دفع کلیوی عوامل سیتوتوکسیک را کاهش داده و اثرات سرکوب‌کننده‌ی میلوسیون آنها را افزایش دهد. الکل، باربیتورات ها یا مواد مخدر: تشدید افت فشار خون ارتواستاتیک ممکن است رخ دهد. شل کننده های عضلانی اسکلتی: افزایش پاسخدهی احتمالی به شل کننده های عضلانی مانند مشتقات کورار. گلیکوزیدهای دیجیتالی: هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی ناشی از تیازید ممکن است بیمار را مستعد مسمومیت با دیگوکسین کند.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. بارداری: به بیماران زن در سنین باروری در مورد عواقب قرار گرفتن در معرض قرص آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید در دوران بارداری توصیه کنید. گزینه های درمانی را با زنانی که قصد باردار شدن دارند بحث کنید. از بیماران بخواهید که در اسرع وقت بارداری را به پزشک خود گزارش دهند. [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1)] شیردهی: به زنان توصیه کنید در طول درمان با قرص‌های آملودیپین، والسارتان و هیدروکلروتیازید از شیر مادر خودداری کنند. افت فشار خون علامت دار: به بیماران توصیه کنید که سبکی سر، به ویژه در روزهای اول درمان ممکن است رخ دهد و باید به پزشک خود اطلاع داده شود. به بیماران بگویید که در صورت بروز سنکوپ، قرص های آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید را تا زمان مشورت با پزشک قطع کنند. به همه بیماران احتیاط کنید که مصرف ناکافی مایعات، تعریق بیش از حد، اسهال یا استفراغ می تواند منجر به کاهش بیش از حد فشار خون، با همان عواقب سبکی سر و سنکوپ احتمالی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. مکمل های پتاسیم: به بیماران توصیه کنید که بدون مشورت با پزشک خود از جایگزین های نمک استفاده نکنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. سرطان پوست غیر ملانوما: به بیمارانی که هیدروکلروتیازید مصرف می کنند آموزش دهید تا از پوست در برابر نور خورشید محافظت کنند و تحت غربالگری منظم سرطان پوست قرار گیرند [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. تولید شده برای: Macleods Pharma USA, Inc. Princeton, NJ 08540 سازنده: Macleods Pharmaceutical Ltd. Baddi, Himachal Pradesh-174101 INDIA اصلاح شده: ژانویه 2025 اطلاعات برای بیماران اطلاعات برای بیماران اطلاعات بیمار قرص های آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید (am-LOE-dih-peen، val-SAR-tan و hye-droe-klor-oh-THYE-ah-zide) قبل از شروع هر بار مصرف آملودیپین، والوروتسارتان و دریافت قرص هیدرولوتازید، اطلاعات بیمار همراه با آملودیپین، والزارتان و قرص هیدروکلروتیازید را بخوانید. دوباره پر کردن ممکن است اطلاعات جدیدی وجود داشته باشد. این بروشور جای صحبت با پزشک در مورد وضعیت پزشکی یا درمان شما را نمی گیرد. مهمترین اطلاعاتی که باید در مورد قرص آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید بدانم چیست؟

• قرص های آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید می توانند باعث آسیب یا مرگ جنین داخل رحمی شوند.
• اگر قصد باردار شدن دارید، با پزشک خود در مورد راه های دیگر برای کاهش فشار خون خود صحبت کنید.
• اگر در حین مصرف قرص آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید باردار شدید، فورا به پزشک خود اطلاع دهید. قرص آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید چیست؟ قرص آملودیپین، والسارتان و هیدروکلروتیازید حاوی 3 داروی تجویزی است: 1. آملودیپین، مسدودکننده کانال کلسیم، 2. والزارتان، مسدودکننده گیرنده آنژیوتانسین، و 3. هیدروکلروتیازید، یک دیورتیک (قرص آب) قرص های آملودیپین، والسارتان و هیدروکلروتیازید ممکن است برای کاهش فشار خون در بزرگسالان استفاده شود، در صورتی که 2 دارو برای کاهش فشار خون بالا کافی نیست. قرص های آملودیپین، والسارتان و هیدروکلروتیازید در کودکان زیر 18 سال مطالعه نشده است. چه کسانی نباید قرص آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید مصرف کنند؟ در صورت داشتن برون ده ادرار کم یا عدم مصرف قرص های آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید (آنوری) خودداری کنید. قبل از مصرف قرص آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید به پزشک خود چه باید بگویم؟ در مورد تمام شرایط پزشکی خود به پزشک خود بگویید، از جمله اگر شما:
• باردار هستند یا قصد باردار شدن دارند. به «مهم ترین اطلاعاتی که باید در مورد قرص های آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید بدانم چیست؟» مراجعه کنید.
• شیر می دهند یا قصد شیر دادن دارند. قرص های آملودیپین، والسارتان و هیدروکلروتیازید در شیر انسان وجود دارد. مشخص نیست که آیا قرص های آملودیپین، والسارتان و هیدروکلروتیازید بر روی نوزاد شیرده یا تولید شیر شما تأثیر می گذارد یا خیر. هنگام مصرف قرص آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید از شیر مادر خودداری کنید.
• به هر یک از ترکیبات موجود در قرص های آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید حساسیت دارند. برای لیستی از ترکیبات موجود در قرص های آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید به انتهای این جزوه مراجعه کنید.
• مشکلات قلبی دارند
• مشکلات کبدی دارند
• مشکلات کلیوی دارند
• استفراغ یا اسهال زیاد دارید
• سنگ کیسه صفرا داشته یا داشته اند
• لوپوس دارند
• سطوح پایین پتاسیم (با یا بدون علائمی مانند ضعف عضلانی، اسپاسم عضلانی، ریتم غیر طبیعی قلب) یا منیزیم در خون خود دارید.
• سطح بالایی از کلسیم در خون خود داشته باشید (با یا بدون علائمی مانند تهوع، استفراغ، یبوست، درد معده، تکرر ادرار، تشنگی، ضعف عضلانی و لرزش).
• سطح بالایی از اسید اوریک در خون دارند.
• تا به حال واکنشی به نام آنژیوادم به یک داروی فشار خون دیگر داشته اید. آنژیوادم باعث تورم صورت، لب ها، زبان می شود و ممکن است باعث مشکل در تنفس شود. در مورد تمام داروهایی که مصرف می کنید، از جمله داروهای تجویزی و بدون نسخه، ویتامین ها و مکمل های گیاهی به پزشک خود اطلاع دهید. برخی از داروهای دیگر شما و قرص های آملودیپین، والسارتان و هیدروکلروتیازید ممکن است بر یکدیگر تأثیر بگذارند و عوارض جانبی جدی ایجاد کنند. به خصوص اگر مصرف می کنید به پزشک خود اطلاع دهید:
• سیمواستاتین یا سایر داروهای کاهش دهنده کلسترول
• سایر داروها برای فشار خون بالا یا مشکل قلبی
• قرص های آب ("ادرار آور")
• مکمل های پتاسیم پزشک ممکن است مقدار پتاسیم خون شما را به صورت دوره ای بررسی کند.
• جایگزین نمک حاوی پتاسیم پزشک ممکن است مقدار پتاسیم خون شما را به صورت دوره ای بررسی کند.
• داروی دیابت از جمله انسولین
• داروهای ضد درد مخدر
• قرص های خواب آور و داروهای ضد تشنج به نام باربیتورات
• لیتیوم، دارویی که برای درمان برخی از انواع افسردگی استفاده می شود
• آسپرین یا سایر داروها به نام داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs) مانند ایبوپروفن یا ناپروکسن
• استروئیدها
• الکل
• دیگوکسین یا سایر گلیکوزیدهای دیژیتال (داروی قلب)
• شل کننده های عضلانی (داروهایی که در حین عمل استفاده می شوند)
• برخی داروهای سرطان مانند سیکلوفسفامید یا متوترکسات
• داروهای مورد استفاده برای پیشگیری و درمان عفونت های قارچی (مانند کتوکونازول، ایتراکونازول)
• داروهای مورد استفاده برای درمان عفونت های باکتریایی (مانند کلاریترومایسین، تلیترومایسین)
• آنتی بیوتیک های خاص (گروه ریفامایسین)، دارویی که برای محافظت در برابر رد پیوند (سیکلوسپورین) یا یک داروی ضد رتروویروسی مورد استفاده برای درمان عفونت HIV/AIDS (ریتوناویر) استفاده می شود. این داروها ممکن است اثر والزارتان را افزایش دهند. داروهای مصرفی خود را بشناسید. فهرستی از داروهای خود را نگه دارید و هنگامی که داروی جدیدی دریافت کردید آن را به پزشک یا داروساز خود نشان دهید. قرص آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید را چگونه مصرف کنم؟
• قرص های آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید را دقیقاً طبق دستور پزشک مصرف کنید.
• قرص آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید را یک بار در روز مصرف کنید.
• قرص های آملودیپین، والسارتان و هیدروکلروتیازید را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد.
• اگر یک نوبت را فراموش کردید، به محض یادآوری آن را مصرف کنید. اگر به دوز بعدی نزدیک است، دوز فراموش شده را مصرف نکنید. فقط دوز بعدی را در زمان منظم مصرف کنید.
• در صورت مصرف بیش از حد آملودیپین، والسارتان و قرص هیدروکلروتیازید، با پزشک یا مرکز کنترل سموم تماس بگیرید یا به اورژانس مراجعه کنید.
• به همه پزشکان و دندانپزشک خود بگویید که از قرص های آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید استفاده می کنید. این امر به ویژه در مواردی مهم است که: o می خواهید تحت عمل جراحی قرار بگیرید o برای دیالیز کلیه مراجعه می کنید عوارض جانبی احتمالی قرص آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید چیست؟ قرص های آملودیپین، والسارتان و هیدروکلروتیازید ممکن است عوارض جانبی جدی ایجاد کنند، از جمله:
• آسیب به نوزاد متولد نشده که باعث آسیب یا مرگ شود. به «مهم ترین اطلاعاتی که باید در مورد قرص های آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید بدانم چیست؟» مراجعه کنید.
• فشار خون پایین (هیپوتانسیون). فشار خون پایین به احتمال زیاد در موارد زیر اتفاق می افتد: o قرص های آب مصرف می کنید یا رژیم غذایی کم نمک دارید یا مشکلات قلبی دارید یا از درمان های دیالیز استفاده می کنید یا با استفراغ یا اسهال بیمار می شوید یا الکل می نوشید. در صورت احساس ضعف یا سرگیجه دراز بکشید. در صورت ضعف (از دست دادن هوشیاری)، مصرف قرص آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید را قطع کنید. فوراً با پزشک خود تماس بگیرید.
• در صورت تشدید درد قفسه سینه یا درد قفسه سینه که از بین نمی رود، کمک اضطراری دریافت کنید.
• مشکلات کلیوی مشکلات کلیوی ممکن است در افرادی که قبلاً بیماری کلیوی دارند بدتر شود. برخی از افراد تغییراتی در آزمایش خون برای عملکرد کلیه خواهند داشت و ممکن است به دوز کمتری از آملودیپین، والزارتان و قرص هیدروکلروتیازید نیاز داشته باشند. اگر ورم در پاها، مچ پا، دست‌ها یا افزایش وزن غیرقابل توجیه دارید، با پزشک خود تماس بگیرید. اگر نارسایی قلبی دارید، پزشک قبل از تجویز آملودیپین، والزارتان و قرص هیدروکلروتیازید باید عملکرد کلیه شما را بررسی کند.
• تغییرات آزمایش خون در افراد مبتلا به نارسایی قلبی برخی از افراد مبتلا به نارسایی قلبی که والزارتان، یکی از داروهای موجود در قرص های آملودیپین، والسارتان و هیدروکلروتیازید مصرف می کنند، تغییراتی در آزمایش خون از جمله افزایش پتاسیم و کاهش عملکرد کلیه دارند.
• واکنش های آلرژیک
• بثورات پوستی در صورت بروز بثورات پوستی غیرعادی فوراً با پزشک خود تماس بگیرید.
• مشکلات چشمی یکی از داروهای موجود در قرص آملودیپین، والسارتان و هیدروکلروتیازید می تواند باعث مشکلات چشمی شود که ممکن است منجر به کاهش بینایی شود. علائم مشکلات چشمی می تواند در عرض چند ساعت تا چند هفته پس از شروع مصرف قرص آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید رخ دهد. اگر موارد زیر را دارید فوراً به پزشک خود اطلاع دهید:
• کاهش بینایی
• درد چشم شایع ترین عوارض جانبی قرص های آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید عبارتند از:
• سرگیجه
• تورم (ادم) دست ها، مچ پا یا پاها
• سردرد
• سوء هاضمه
• خستگی
• اسپاسم عضلانی
• کمر درد
• تهوع پوست خود را در برابر نور خورشید محافظت کنید و به طور منظم تحت غربالگری سرطان پوست قرار بگیرید، زیرا یکی از داروهای موجود در قرص آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید ممکن است باعث سرطان پوست غیرملانومی شود. در صورت داشتن هر گونه عارضه جانبی که شما را آزار می دهد یا از بین نمی رود، به پزشک خود اطلاع دهید. اینها همه عوارض جانبی احتمالی آملودیپین، والزارتان و قرص هیدروکلروتیازید نیستند. برای اطلاعات بیشتر، از پزشک یا داروساز خود بپرسید. برای مشاوره پزشکی در مورد عوارض جانبی با پزشک خود تماس بگیرید. ممکن است عوارض جانبی را به FDA با شماره 1-800-FDA-1088 گزارش دهید. قرص های آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید را چگونه باید نگهداری کنم؟
• قرص های آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید را در دمای 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. گشت و گذار در دمای 15 تا 30 درجه سانتی گراد (59 تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است.
• قرص های آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید را خشک نگه دارید (از رطوبت محافظت کنید). قرص های آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید و تمام داروها را دور از دسترس کودکان نگهداری کنید. اطلاعات عمومی در مورد قرص های آملودیپین، والسارتان و هیدروکلروتیازید گاهی اوقات برای بیماری هایی که در بروشور اطلاعاتی بیمار ذکر نشده است، داروها تجویز می شود. از قرص های آملودیپین، والسارتان و هیدروکلروتیازید برای شرایطی که برای آن تجویز نشده است استفاده نکنید. قرص های آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید را به افراد دیگر ندهید، حتی اگر علائم مشابه شما را داشته باشند. ممکن است به آنها آسیب برساند. این جزوه اطلاعاتی برای بیمار مهم ترین اطلاعات در مورد قرص های آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید را خلاصه می کند. اگر اطلاعات بیشتری در مورد قرص های آملودیپین، والسارتان و هیدروکلروتیازید می خواهید، با پزشک خود صحبت کنید. می توانید از پزشک یا داروساز خود اطلاعاتی در مورد قرص های آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید که برای متخصصان سلامت نوشته شده است بخواهید. برای اطلاعات بیشتر با Macleods Pharma USA, Inc. با شماره 1-888-943-3210 تماس بگیرید. ترکیبات قرص آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید چیست؟ مواد فعال: آملودیپین بسیلات، والسارتان و هیدروکلروتیازید ترکیبات غیرفعال تمام قوت های قرص عبارتند از: دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، کراسپوویدون، هیپروملوز، استئارات منیزیم، سلولز میکروکریستالی، پلی اتیلن گلیکول، تالک. دی اکسید؛ قدرت 10/160/12.5 میلی گرم حاوی دی اکسید تیتانیوم و اکسیدهای آهن زرد و قرمز است. قدرت 5/160/25 میلی‌گرم حاوی دی‌اکسید تیتانیوم و اکسید آهن زرد است و غلظت‌های 10/160/25 میلی‌گرم و 10/320/25 میلی‌گرم هر دو حاوی اکسید آهن زرد هستند. فشار خون بالا (فشار خون بالا) چیست؟ فشار خون نیروی خونی است که در رگ های خونی شما در زمان ضربان قلب و زمانی که قلب شما استراحت می کند، می باشد. وقتی نیرو بیش از حد باشد، فشار خون بالا دارید. قرص های آملودیپین، والزارتان و هیدروکلروتیازید می توانند به رگ های خونی شما کمک کنند تا فشار خون شما کاهش یابد. داروهایی که فشار خون را کاهش می دهند، احتمال سکته مغزی یا حمله قلبی را کاهش می دهند. فشار خون بالا باعث می شود قلب برای پمپاژ خون در سراسر بدن سخت تر کار کند و باعث آسیب به رگ های خونی می شود. اگر فشار خون بالا درمان نشود، می تواند منجر به سکته مغزی، حمله قلبی، نارسایی قلبی، نارسایی کلیه و مشکلات بینایی شود. تولید شده برای: Macleods Pharma USA, Inc. Princeton, NJ 08540 ساخت: Macleods Pharmaceutical Ltd. Baddi, Himachal Pradesh-174101 هند تجدید نظر: ژانویه 2025