ترینتین تترا هیدروکلراید

CUVRIOR برای درمان بیماران بالغ مبتلا به بیماری پایدار ویلسون که مس زدایی شده و نسبت به پنی‌سیلامین متحمل هستند اندیکاسیون دارد. CUVRIOR یک شلاتور مسی است که برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری پایدار ویلسون که مس زدایی شده و نسبت به پنی‌سیلامین متحمل هستند، استفاده می‌شود. (1)

دوز توصیه شده و نحوه مصرف شروع دوز کل روزانه CUVRIOR در بزرگسالان 300 میلی گرم تا 3000 میلی گرم خوراکی در دوزهای منقسم (2 بار در روز) است. هنگام تغییر از پنی سیلامین به CUVRIOR، اطلاعات کامل نسخه را برای جدول تبدیل توصیه شده مشاهده کنید. (2.1) مجموع دوز روزانه CUVRIOR نباید بیش از 3000 میلی گرم باشد. (2.1) اگر تعداد قرص های CUVRIOR تجویز شده در روز را نمی توان به طور مساوی بین دوزها تقسیم کرد، کل دوز روزانه را طوری تقسیم کنید که تعداد قرص های بیشتری با اولین دوز روزانه مصرف شود. (2.1) CUVRIOR را با معده خالی مصرف کنید. (2.2) قرص ها را بدون خرد کردن، جویدن یا حل کردن قرص ها قورت دهید. (2.2) تغییر از سایر محصولات Trientine CUVRIOR بر اساس میلی گرم در میلی گرم با سایر محصولات ترینتین قابل تعویض نیست. (2.3) برای اطلاعات بیشتر در مورد تعویض از سایر محصولات ترینتین به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. (2.3) نظارت بالینی و مانیتورینگ آزمایشگاهی مس دوز CUVRIOR را بر اساس ارزیابی بالینی و نظارت آزمایشگاهی مس تنظیم کنید. (2.4) برای توصیه های نظارتی، اطلاعات کامل نسخه را ببینید. (2.4)

2.1 دوز و نحوه تجویز توصیه شده دوز اولیه توصیه شده کل روزانه CUVRIOR در بیماران بزرگسال 300 میلی گرم تا 3000 میلی گرم خوراکی در دوزهای منقسم (دو بار در روز) است. جدول 1 دوز اولیه توصیه شده کل روزانه CUVRIOR را در بیماران بزرگسالی که از پنی‌سیلامین به CUVRIOR تغییر می‌کنند ارائه می‌کند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. قبل از شروع CUVRIOR، مصرف پنی‌سیلامین را قطع کنید. جدول 1: توصیه شده شروع دوز روزانه کل CUVRIOR هنگام تغییر از پنی‌سیلامین به CUVRIOR پنی‌سیلامین کل دوز روزانه CUVRIOR شروع دوز کل روزانه 125 میلی‌گرم 300 میلی‌گرم، 250 میلی‌گرم، 600 میلی‌گرم، 375 میلی‌گرم، 900 میلی‌گرم، 500 میلی‌گرم، 25 میلی‌گرم، 500 میلی‌گرم، 900 میلی‌گرم 1,500 میلی گرم 875 میلی گرم 1,800 میلی گرم 1,000 میلی گرم 2,100 میلی گرم 1,125 میلی گرم 2,400 میلی گرم 1,250 میلی گرم 2,400 میلی گرم 1,375 میلی گرم 2,700 میلی گرم 1,500 میلی گرم یا بیشتر 3,000 میلی گرم روزانه تنظیم کنید CUVRIOR بر اساس ارزیابی بالینی و نظارت آزمایشگاهی مس [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. مجموع دوز روزانه CUVRIOR نباید بیش از 3000 میلی گرم باشد. اگر تعداد قرص های CUVRIOR تجویز شده در روز را نمی توان به طور مساوی بین دوز تقسیم کرد، کل دوز روزانه را به گونه ای تقسیم کنید که تعداد قرص های بیشتری با اولین دوز روزانه تجویز شود. جدول 2 رویکرد توصیه شده برای تجویز قرص CUVRIOR برای دستیابی به کل دوز روزانه را ارائه می دهد. جدول 2: برنامه تجویز توصیه شده قرص CUVRIOR برای دستیابی به مجموع دوز روزانه CUVRIOR تعداد قرص CUVRIOR برای تجویز کل دوز روزانه صبح 300 میلی گرم 1 0 600 میلی گرم 1 1 900 میلی گرم 2 1 1,200 میلی گرم 2 01, 200 میلی گرم 201 mg 201 2,100 mg 4 3 2,400 mg 4 4 2,700 mg 5 4 3,000 mg 5 5 2.2 دستورالعمل های مهم تجویز پنی سیلامین را قبل از شروع CUVRIOR قطع کنید [به مقدار مصرف و مدیریت (2.1) ] . CUVRIOR را با معده خالی، حداقل 1 ساعت قبل از غذا یا 2 ساعت بعد از غذا و حداقل 1 ساعت فاصله از هر غذا یا شیر دیگری مصرف کنید. از مصرف همزمان مکمل های معدنی (مانند آهن، روی، کلسیم، منیزیم) خودداری کنید. اگر مصرف همزمان مکمل های معدنی اجتناب ناپذیر است [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]: مکمل های آهن: CUVRIOR را حداقل 2 ساعت قبل یا 2 ساعت پس از مصرف مکمل آهن تجویز کنید. سایر مکمل های معدنی: CUVRIOR را حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت پس از مصرف سایر مکمل های معدنی تجویز کنید. CUVRIOR را حداقل 1 ساعت با هر داروی خوراکی دیگری تجویز کنید. قرص ها را تا قبل از مصرف از بسته بندی تاول خارج نکنید. قرص CUVRIOR را بدون خرد کردن، جویدن یا حل کردن قرص قورت دهید. برای بیمارانی که در بلع کامل قرص مشکل دارند، قرص نمره گذاری شده را می توان به دو نیمه مساوی تقسیم کرد. پس از باز شدن تاول، قرص را برای استفاده بعدی نگهداری نکنید. از مصرف CUVRIOR در بیمارانی که قادر به بلعیدن قرص نیستند خودداری کنید.

2.3 تغییر به CUVRIOR از سایر محصولات Trientine CUVRIOR بر اساس میلی گرم در میلی گرم با سایر محصولات ترینتین قابل تعویض نیست. اگر بیمار را از فرمول هیدروکلراید ترینتین به CUVRIOR تغییر دهید، توجه داشته باشید که محتوای قسمت فعال (پایه ترینتین) با CUVRIOR یکسان نیست. یک کپسول 250 میلی گرمی تریانتین هیدروکلراید حاوی 167 میلی گرم پایه تری انتین است. در مقابل، هر قرص 300 میلی گرمی CUVRIOR حاوی 150 میلی گرم پایه تریانتین است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.4 نظارت بالینی و مانیتورینگ آزمایشگاهی مس دوز کل روزانه CUVRIOR را با توجه به ارزیابی بالینی و سطوح مس غیر سرولوپلاسمین سرم (NCC) تنظیم کنید. سطوح سرمی NCC را هنگام شروع درمان CUVRIOR، پس از 3 ماه درمان و تقریباً هر 6 ماه پس از آن، ارزیابی کنید. همچنین ممکن است درمان به صورت دوره ای (هر 6 تا 12 ماه) با اندازه گیری دفع 24 ساعته مس ادرار (UCE) کنترل شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید].

قرص ها: 300 میلی گرم تریانتین تترا هیدروکلراید (معادل 150 میلی گرم تریانتین)، مستطیلی، روکش زرد، دارای نمره گذاری عملکردی، چاپ شده با OL75 در هر طرف خط امتیاز با جوهر سیاه. هر کارتن بزرگ شامل 9 کارتن کوچک است که هر کدام حاوی یک بسته تاول 8 تایی (مجموعاً 72 قرص در کارتن بزرگ) است. قرص ها: 300 میلی گرم تریانتین تترا هیدروکلراید، از نظر عملکردی. (3)

CUVRIOR در بیماران مبتلا به حساسیت مفرط به تریانتین یا هر یک از مواد کمکی موجود در CUVRIOR منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. حساسیت به تریانتین یا هر یک از مواد کمکی موجود در CUVRIOR. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی بالقوه برای بدتر شدن علائم بالینی در شروع درمان: ممکن است شامل زوال عصبی باشد. در صورت بدتر شدن وضعیت بالینی، دوز را تنظیم کنید یا CUVRIOR را قطع کنید. (5.1) کمبود مس: نظارت دوره ای مورد نیاز است. (5.2) کمبود آهن: اگر کمبود آهن ایجاد شود، ممکن است یک دوره کوتاه مکمل آهن داده شود. (5.3، 7.1) واکنش های حساسیت بیش از حد: اگر راش یا سایر واکنش های حساسیتی رخ داد، قطع CUVRIOR را در نظر بگیرید. (5.4)

5.1 احتمال بدتر شدن علائم بالینی در شروع درمان بدتر شدن علائم بالینی، از جمله زوال عصبی، ممکن است در ابتدای درمان با CUVRIOR به دلیل تجمع ذخایر اضافی مس رخ دهد. در صورت بدتر شدن وضعیت بالینی بیمار، دوز را تنظیم کنید یا CUVRIOR را قطع کنید. سطح سرمی مس غیر سرولوپلاسمین (NCC) را هنگام شروع درمان CUVRIOR، پس از 3 ماه درمان و تقریباً هر 6 ماه پس از آن، ارزیابی کنید. همچنین ممکن است درمان به صورت دوره‌ای (هر 6 تا 12 ماه) با اندازه‌گیری دفع 24 ساعته مس ادرار (UCE) کنترل شود [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.2 کمبود مس کمبود مس ممکن است به دنبال درمان با CUVRIOR ایجاد شود. نظارت دقیق برای تظاهرات کمبود مس ضروری است، به ویژه زمانی که نیاز به مس ممکن است تغییر کند، مانند بارداری، که در آن کنترل مناسب سطح مس برای اطمینان از رشد و رشد ذهنی مناسب مورد نیاز است [دوز و تجویز (2.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) را ببینید].

5.3 کمبود آهن کمبود آهن ممکن است به دنبال درمان با CUVRIOR، به ویژه در زنان در حال قاعدگی یا باردار، یا در نتیجه رژیم غذایی کم مس توصیه شده برای بیماری ویلسون ایجاد شود. در صورت لزوم، آهن ممکن است در دوره های کوتاه تجویز شود، اما حداقل دو ساعت باید بین تجویز CUVRIOR و آهن فاصله باشد [به تداخلات دارویی (7.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید.

5.4 واکنش های حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط، که با راش مشخص می شود، با استفاده از تریانتین گزارش شده است. در کارآزمایی 1، راش در 12% (3/26) از بیماران تحت درمان با CUVRIOR گزارش شد، و یکی از این بیماران به دلیل بثورات پوستی، CUVRIOR را قطع کرد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اگر بیمار در طول درمان با CUVRIOR دچار بثورات پوستی یا سایر واکنش های حساسیت مفرط شد، از نظر بالینی ارزیابی کنید و قطع مصرف CUVRIOR را در نظر بگیرید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

مکمل های معدنی (مانند آهن، روی، کلسیم، منیزیم): از مصرف همزمان خودداری کنید. اگر مصرف همزمان اجتناب ناپذیر است (2.2، 7.1): آهن: CUVRIOR را حداقل 2 ساعت قبل یا 2 ساعت بعد از آهن مصرف کنید. سایر مکمل های معدنی: CUVRIOR را حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت بعد از سایر مکمل های معدنی مصرف کنید. سایر داروها برای تجویز خوراکی: CUVRIOR را حداقل 1 ساعت با هر داروی خوراکی دیگری مصرف کنید. (2.2، 7.1)

7.1 مکمل های معدنی و سایر داروهای خوراکی CUVRIOR دارای پتانسیل کلات کردن کاتیون های غیر مسی در مکمل های معدنی و سایر داروهای خوراکی است و می تواند قبل از جذب سیستمیک بی اثر شود. مکمل‌های معدنی از مصرف همزمان مکمل‌های معدنی مانند آهن، روی، کلسیم یا منیزیم با کووریر خودداری کنید زیرا ممکن است جذب کووریور را کاهش دهند. با این حال، اگر کمبود آهن ایجاد شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]، مکمل‌های آهن ممکن است در دوره‌های کوتاه تجویز شوند، اما چون آهن و CUVRIOR هر کدام مانع از جذب آهن دیگر می‌شوند، CUVRIOR را حداقل 2 ساعت قبل یا 2 ساعت پس از تجویز مکمل آهن تجویز کنید (دوز و تجویز را ببینید). اگر مصرف همزمان سایر مکمل های معدنی اجتناب ناپذیر است، CUVRIOR را حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت پس از مصرف سایر مکمل های معدنی تجویز کنید. سایر داروهای تجویز خوراکی CUVRIOR را با فاصله حداقل 1 ساعت از هر داروی خوراکی دیگری تجویز کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: احتمال بدتر شدن علائم بالینی در شروع درمان [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] کمبود مس [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] کمبود آهن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید. عوارض جانبی (بیش از 5٪) درد شکم، تغییر عادات روده، بثورات پوستی، آلوپسی و نوسانات خلقی است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Orphalan با شماره 1-800-961-8320 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. عوارض جانبی متداول جدول 3 واکنش های جانبی متداول را در یک دوره 24 هفته ای از کارآزمایی 1 نشان می دهد، یک مطالعه آینده نگر، تصادفی و چند مرکزی که در بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری ویلسون انجام شد که دارای مس زدایی و تحمل پنی سیامین بودند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بیماران یا به دریافت CUVRIOR (N = 26) یا به دریافت پنی‌سیلامین ادامه دادند (N = 27). جدول 3: عوارض جانبی متداول عوارض جانبی که در بیش از 5 درصد از بیماران تحت درمان با CUVRIOR و بیشتر از بیمارانی که به دریافت پنی‌سیلامین ادامه دادند، رخ داد. از یک مطالعه بالینی CUVRIOR در بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری ویلسون (کارآزمایی 1) واکنش نامطلوب CUVRIOR (N = 26) n (٪) پنیسیلامین (N = 27) n (٪) درد شکم درد شکم از چندین اصطلاح مشابه تشکیل شده است. مدفوع، مدفوع نرم 4 (15%) 0 راش راش از چندین اصطلاح مشابه تشکیل شده است 3 (12%) 0 آلوپسی 2 (8%) 1 (4%) خلق و خو نوسانات 2 (8%) 0 سایر عوارض جانبی در کارآزمایی 1، کم خونی در 4% (1/26) از بیماران تحت درمان با CUVRIOR و در هیچ بیماری که به دریافت پنی‌سیلامین ادامه داد، ایجاد شد. علاوه بر این، در مطالعات بالینی بیماران مبتلا به بیماری ویلسون که تحت درمان با تریانتین هیدروکلراید بودند، عوارض جانبی زیر گزارش شده است: اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: کمبود آهن اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: لوپوس اریتماتوز سیستمیک 6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طی استفاده پس از تایید تریانتین هیدروکلراید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علت و معلولی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد: اختلالات گوارشی: کولیت اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند: اسپاسم عضلانی، رابدومیولیز، اختلالات سیستم عصبی دیژنیاستوییس، اختلالات سیستم عصبی رابدومیالیز:

موارد گاه به گاه مصرف بیش از حد ترینتین گزارش شده است. مصرف بیش از حد 60 گرم تریانتین هیدروکلراید (معادل 80 گرم CUVRIOR) منجر به حالت تهوع، استفراغ، سرگیجه، آسیب خفیف حاد کلیه، هیپوفسفاتمی خفیف، روی سرم پایین و مس سرم پایین شد. بیمار پس از هیدراتاسیون داخل وریدی و اقدامات حمایتی بهبود یافت. هیچ پادزهری برای مصرف بیش از حد حاد تریانتین وجود ندارد. استفاده مزمن از تریانتین هیدروکلراید در دوزهای بالاتر از حداکثر دوز توصیه شده منجر به کم خونی سیدروبلاستیک شده است.

خلاصه خطر داده های موجود از متون منتشر شده و تجربیات پس از بازاریابی طی چندین دهه با استفاده از تریانتین برای درمان بیماری ویلسون هیچ گونه خطر مرتبط با دارو را برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین شناسایی نکرده است. بیماری ویلسون درمان نشده ممکن است منجر به بدتر شدن علائم بیماری در دوران بارداری و افزایش خطر سقط جنین در برخی از بیماران علامت دار شود (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی ترینتین در موش‌ها در طول اندام‌زایی منجر به افزایش تلفات جنینی- جنینی در دوز کمتر از حداکثر دوز توصیه شده و ایجاد ناهنجاری‌های جنینی در 2.7 برابر حداکثر دوز توصیه شده شد. مکمل مس در موش های باردار باعث کاهش قابل توجهی در ناهنجاری های جنینی ناشی از ترینتین شد. تجویز خوراکی ترینتین دی هیدروکلراید به موش های باردار در طول اندام زایی، درصد موش هایی را با از دست دادن کل جنین-جنین تقریباً 4.3 برابر حداکثر دوز توصیه شده افزایش داد و ناهنجاری های جنینی را تقریباً 1.1 برابر حداکثر دوز توصیه شده ایجاد کرد. مکانیسم آسیب جنین به جنین (به عنوان مثال، کاهش مس) در مطالعه موش مشخص نشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و داده ها مراجعه کنید]. سطح مس را در طول بارداری کنترل کنید و از حداقل دوز موثر CUVRIOR در طول بارداری استفاده کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین/جنین بیماری ویلسون درمان نشده یا قطع درمان در دوران بارداری ممکن است منجر به بدتر شدن علائم عصبی و کبدی، از جمله گزارش های نادری از جبران نارسایی کبدی و نارسایی کبدی شود. بیماری ویلسون درمان نشده نیز ممکن است خطر سقط جنین را در برخی از بیماران علامت دار افزایش دهد. افزایش رسوب مس در جفت و کبد جنین ممکن است بر جنین تأثیر منفی بگذارد. عوارض جانبی مادر ترینتین ممکن است کاتیون های غیر مسی (مانند آهن، کلسیم) را کیل کند. سطوح مناسب را در دوران بارداری حفظ کنید [دوز و تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) و تداخلات دارویی (7.1) را ببینید]. عوارض جانبی جنین/نوزادی کمبود مس ناشی از شلاتور ممکن است اثرات نامطلوبی بر روی جنین داشته باشد. داده های حیوانی در مطالعات رشد جنین و جنین در موش ها، تریانتین به صورت خوراکی در دوزهای تا حدود 835 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام زایی تجویز شد. افزایش بروز تحلیل در دوز کمتر از حداکثر دوز توصیه شده (1500 میلی گرم در روز معادل پایه آزاد ترینتین)، بر اساس سطح بدن مشاهده شد. افزایش بروز ناهنجاری های جنینی، از جمله خونریزی و ادم، با 2.7 برابر حداکثر دوز توصیه شده، بر اساس سطح بدن مشاهده شد. هنگامی که موش های باردار با تریانتین درمان شدند و با مس (غلظت 50 میکروگرم بر گرم در جیره)، ناهنجاری های جنینی به طور قابل توجهی کاهش یافت، که نشان می دهد مکانیسم آسیب جنین به جنین در موش های بدون مکمل مس بر اساس کاهش مس است (فارماکولوژی اولیه تریانتین). در مطالعات رشد جنین و جنین در موش، تریانتین دی هیدروکلراید به صورت خوراکی در دوزهای تقریباً 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام زایی تجویز شد. افزایش وابسته به دوز در بروز جنین های غیر طبیعی در تمام دوزها رخ داد. ناهنجاری‌های جنینی شامل خونریزی و استخوان‌سازی تاخیری بود که با شروع mg/kg/day 500، میکروسفالی و هیدروسفالی با شروع mg/kg/day 1000 و اگزانسفالی با mg/kg/day 2000 مشاهده شد (دوزها بر اساس حداکثر 1.1، 4.3 برابر، 2.3 برابر سطح توصیه‌شده و حداکثر سطح توصیه‌شده در بدن بود. منطقه). درصد سدهای با جذب کل در 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (5.3 برابر حداکثر دوز توصیه شده بر اساس سطح بدن) افزایش یافت. مکانیسم آسیب جنین به جنین (به عنوان مثال کاهش مس) در این مطالعه مشخص نشد.

ایمنی و اثربخشی CUVRIOR در بیماران اطفال ثابت نشده است.

در کارآزمایی 1، از تعداد کل بیماران تحت درمان با CUVRIOR، 1 (4٪) 65 سال و بالاتر بود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. مطالعات بالینی با تریانتین شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بالغ جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده با ترینتین برای تعیین تفاوت در پاسخ بین بیماران سالمند و بزرگسالان جوان کافی نیست. به طور کلی، انتخاب دوز باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

CUVRIOR حاوی تریانتین تتراهیدروکلراید است که نمکی از تریانتین است که یک شلاتور مس است. فرمول ساختاری تریانتین تتراهیدروکلراید عبارت است از: فرمول مولکولی C 6 H 22 Cl 4 N 4 با وزن مولکولی 292.08 گرم مول - 1 CUVRIOR (تریانتین تترا هیدروکلراید) قرص های خوراکی هستند و حاوی 300 میلی گرم تریانتین تترا هیدروکلراید (معادل 150 میلی گرم) هستند. قرص ها شامل مواد غیرفعال زیر هستند: دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، گلیسریل دیفنات و مانیتول. پوشش فیلم شامل اکسید آهن زرد، گلیسریل مونوکاپریلوکاپرات (نوع I)، پلی وینیل الکل، تالک خالص شده، سدیم لوریل سولفات و دی اکسید تیتانیوم است. ساختار شیمیایی

12.1 مکانیسم اثر Trientine، یک شلاتور مس، مس جذب شده را از بدن با تشکیل یک کمپلکس پایدار که سپس از طریق دفع ادرار دفع می‌شود، از بین می‌برد. ترینتین همچنین مس را در مجرای روده کلات می کند و جذب مس را کاهش می دهد.

12.2 فارماکودینامیک در کارآزمایی 1، مس غیر سرولوپلاسمین سرم (NCC) و دفع مس ادرار 24 ساعته (UCE) در بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری ویلسون که مس زدایی شده بودند و پنی‌سیلامین را تحمل می‌کردند و به CUVRIOR تغییر داده بودند اندازه‌گیری شد. در بیمارانی که به CUVRIOR تغییر داده بودند، میانگین UCE با گذشت زمان کاهش یافت (جدول 4 را ببینید). از سوی دیگر، میانگین NCC سرم در بیمارانی که به CUVRIOR تغییر داده بودند با میانگین NCC سرم در بیمارانی که از پنی‌سیلامین استفاده می‌کردند، قابل مقایسه بود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. جدول 4: میانگین سرمی NCC و UCE 24 ساعته در طول زمان بر اساس دوز روزانه کل اولیه CUVRIOR در هفته 12 در کارآزمایی 1 < 900 میلی گرم N=3، 900 میلی گرم تا 1800 میلی گرم N=9، 1800 میلی گرم تا 3600 میلی گرم، از هر 14 بیمار، یک نفر از 14 بیمار، بالاترین مقدار توصیه شده را دریافت کرده است (1/14 میلی گرم N=3،60 برابر روزانه). بازدید از سرم NCC (mcg/L) UCE 24 ساعته (mcg/24h) سرم NCC (mcg/L) UCE 24 ساعته (mcg/24h) سرم NCC (mcg/L) UCE 24 ساعته (mcg/24h) NCC = مس غیر سرولوپلاسمین (اندازه گیری شده با روشی که به صورت تجاری در دسترس نیست)؛ UCE = دفع مس در ادرار. انحراف استاندارد در پرانتز نشان داده شده است. هفته 12 در هفته 12، بیمارانی که به اندازه کافی کنترل شده بودند و پنی سیلامین را تحمل می کردند و به CUVRIOR 93.1 (78.2) 438.0 (219.0) 70.8 (20.3) N=8 455.3 (283.4) (283.4) (252.8) (252.8) N = 13 هفته 24 59.3 (32.5) N = 2 312.5 (174.7) 63.9 (19.6) 223.8 (134.3) 58.0 (15.6) N = 12 340.9 (160.9) هفته 33 (24.7) (24.8) 49.1 (12.3) 267.8 (258.2) 53.9 (9.6) 274.0 (144.8)

12.3 فارماکوکینتیک جذب مشخصات فارماکوکینتیک در افراد سالم پس از تجویز خوراکی تا 1500 میلی گرم CUVRIOR در شرایط ناشتا ارزیابی شده است. زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت (Tmax) تریانتین از 25/1 تا 2 ساعت متغیر بود. میانگین (± انحراف معیار) حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) پس از 900 میلی گرم و 1500 میلی گرم CUVRIOR به ترتیب 981±2030 و 1480±3430 نانوگرم در میلی لیتر بود. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) تریانتین به صورت متناسب با دوز در محدوده 900 میلی گرم تا 1500 میلی گرم افزایش یافت (میانگین AUC inf به ترتیب 9750±4910 و 17200±9470 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر). پس از تجویز 900 میلی گرم (3 قرص) CUVRIOR، میانگین AUC در مقایسه با 750 میلی گرم (3 کپسول) تریانتین هیدروکلراید 11 درصد کمتر بود. پس از تجویز 1500 میلی گرم (5 قرص) CUVRIOR، میانگین AUC با 1250 میلی گرم (5 کپسول) تریانتین هیدروکلراید قابل مقایسه بود [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. حذف میانگین نیمه عمر نهایی (t 1/2) تریانتین بین 13.8 تا 16.5 ساعت بود. متابولیسم Trientine به دو متابولیت فعال اصلی N(1)-acetyltriethylenetetramine (MAT) و N(1),N(10)-diacetyltriethylenetetramine (DAT) استیل می شود. پس از تجویز دوز 900 میلی گرمی CUVRIOR، میانگین Cmax MAT و DAT به ترتیب 471±1450 و 467±500 نانوگرم بر میلی لیتر و میانگین AUC inf 4200±15400 و 3390±5970 ng∙h/m بود. میانگین T 1/2 برای MAT و DAT به ترتیب 17.1±9.22 و 14.7±8.39 ساعت بود. پس از تجویز دوز 1500 میلی گرم CUVRIOR، میانگین Cmax MAT و DAT به ترتیب 596±2050 و 632±683 نانوگرم بر میلی لیتر و میانگین AUC inf 5770±22000 و ngL∙h 3970±7690 بود. میانگین T 1/2 برای MAT و DAT به ترتیب 12.3±19.3 و 3.30±11.2 ساعت بود. دفع ترینتین و متابولیت های آن از طریق ادرار دفع می شود. جمعیت‌های خاص بیماران مرد و زن پس از یک دوز خوراکی 900 میلی‌گرم CUVRIOR، مواجهه‌های سیستمیک (Cmax و AUC inf) بین مردان و زنان مشابه بود، اگرچه به نظر می‌رسید که مردان مواجهه سیستمیک بیشتری با تریانتین داشته باشند (تقریباً 30٪ و 50٪ و حداکثر AUC برای C بیشتر) دوز 1500 میلی گرم CUVRIOR. این تفاوت از نظر بالینی برای CUVRIOR معنی دار در نظر گرفته نمی شود.

ترینتین، یک شلاتور مس، مس جذب شده را از بدن با تشکیل یک کمپلکس پایدار دفع می کند که سپس از طریق دفع ادرار دفع می شود. ترینتین همچنین مس را در مجرای روده کلات می کند و جذب مس را کاهش می دهد.

در کارآزمایی 1، مس غیرسرولوپلاسمین سرم (NCC) و دفع 24 ساعته مس ادراری (UCE) در بیماران بالغ مبتلا به بیماری ویلسون که مس زدایی شده بودند و پنی‌سیلامین را تحمل می‌کردند و به CUVRIOR تغییر داده بودند اندازه‌گیری شد. در بیمارانی که به CUVRIOR تغییر داده بودند، میانگین UCE با گذشت زمان کاهش یافت (جدول 4 را ببینید). از سوی دیگر، میانگین NCC سرم در بیمارانی که به CUVRIOR تغییر داده بودند با میانگین NCC سرم در بیمارانی که از پنی‌سیلامین استفاده می‌کردند، قابل مقایسه بود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. جدول 4: میانگین سرمی NCC و UCE 24 ساعته در طول زمان بر اساس دوز روزانه کل اولیه CUVRIOR در هفته 12 در کارآزمایی 1 < 900 میلی گرم N=3، 900 میلی گرم تا 1800 میلی گرم N=9، 1800 میلی گرم تا 3600 میلی گرم، از هر 14 بیمار، یک نفر از 14 بیمار، بالاترین مقدار توصیه شده را دریافت کرده است (1/14 میلی گرم N=3،60 برابر روزانه). بازدید از سرم NCC (mcg/L) UCE 24 ساعته (mcg/24h) سرم NCC (mcg/L) UCE 24 ساعته (mcg/24h) سرم NCC (mcg/L) UCE 24 ساعته (mcg/24h) NCC = مس غیر سرولوپلاسمین (اندازه گیری شده با روشی که به صورت تجاری در دسترس نیست)؛ UCE = دفع مس در ادرار. انحراف استاندارد در پرانتز نشان داده شده است. هفته 12 در هفته 12، بیمارانی که به اندازه کافی کنترل شده بودند و پنی سیلامین را تحمل می کردند و به CUVRIOR 93.1 (78.2) 438.0 (219.0) 70.8 (20.3) N=8 455.3 (283.4) (283.4) (252.8) (252.8) N = 13 هفته 24 59.3 (32.5) N = 2 312.5 (174.7) 63.9 (19.6) 223.8 (134.3) 58.0 (15.6) N = 12 340.9 (160.9) هفته 33 (24.7) (24.8) 49.1 (12.3) 267.8 (258.2) 53.9 (9.6) 274.0 (144.8)

جذب مشخصات فارماکوکینتیک در افراد سالم پس از تجویز خوراکی تا 1500 میلی گرم CUVRIOR در شرایط ناشتا ارزیابی شده است. زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت (Tmax) تریانتین از 25/1 تا 2 ساعت متغیر بود. میانگین (± انحراف معیار) حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) پس از 900 میلی گرم و 1500 میلی گرم CUVRIOR به ترتیب 981±2030 و 1480±3430 نانوگرم در میلی لیتر بود. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) تریانتین به صورت متناسب با دوز در محدوده 900 میلی گرم تا 1500 میلی گرم افزایش یافت (میانگین AUC inf به ترتیب 9750±4910 و 17200±9470 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر). پس از تجویز 900 میلی گرم (3 قرص) CUVRIOR، میانگین AUC در مقایسه با 750 میلی گرم (3 کپسول) تریانتین هیدروکلراید 11 درصد کمتر بود. پس از تجویز 1500 میلی گرم (5 قرص) CUVRIOR، میانگین AUC با 1250 میلی گرم (5 کپسول) تریانتین هیدروکلراید قابل مقایسه بود [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. حذف میانگین نیمه عمر نهایی (t 1/2) تریانتین بین 13.8 تا 16.5 ساعت بود. متابولیسم Trientine به دو متابولیت فعال اصلی N(1)-acetyltriethylenetetramine (MAT) و N(1),N(10)-diacetyltriethylenetetramine (DAT) استیل می شود. پس از تجویز دوز 900 میلی گرمی CUVRIOR، میانگین Cmax MAT و DAT به ترتیب 471±1450 و 467±500 نانوگرم بر میلی لیتر و میانگین AUC inf 4200±15400 و 3390±5970 ng∙h/m بود. میانگین T 1/2 برای MAT و DAT به ترتیب 17.1±9.22 و 14.7±8.39 ساعت بود. پس از تجویز دوز 1500 میلی گرم CUVRIOR، میانگین Cmax MAT و DAT به ترتیب 596±2050 و 632±683 نانوگرم بر میلی لیتر و میانگین AUC inf 5770±22000 و ngL∙h 3970±7690 بود. میانگین T 1/2 برای MAT و DAT به ترتیب 12.3±19.3 و 3.30±11.2 ساعت بود. دفع ترینتین و متابولیت های آن از طریق ادرار دفع می شود. جمعیت‌های خاص بیماران مرد و زن پس از یک دوز خوراکی 900 میلی‌گرم CUVRIOR، مواجهه‌های سیستمیک (Cmax و AUC inf) بین مردان و زنان مشابه بود، اگرچه به نظر می‌رسید که مردان مواجهه سیستمیک بیشتری با تریانتین داشته باشند (تقریباً 30٪ و 50٪ و حداکثر AUC برای C بیشتر) دوز 1500 میلی گرم CUVRIOR. این تفاوت از نظر بالینی برای CUVRIOR معنی دار در نظر گرفته نمی شود.

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی مطالعات سرطان زایی دهان با تریانتین انجام نشده است. جهش زایی Trientine در سنجش جهش معکوس باکتریایی (Ames)، سنجش سنتز DNA برنامه ریزی نشده در شرایط آزمایشگاهی در سلول های کبدی موش، و سنجش تبادل خواهر-کروماتید در سلول های تخمدان همستر چینی (CHO) مثبت بود. ترینتین در سنجش جهش ژن HGPRT در سلول های CHO و سنجش میکرونوکلئوس موش در داخل بدن منفی بود. اختلال در باروری مطالعات باروری با تریانتین انجام نشده است.

17 اطلاعات مشاوره بیمار دستورالعمل های اجرایی به بیماران یا مراقبان آنها توصیه کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]: CUVRIOR را با معده خالی مصرف کنید (حداقل 1 ساعت قبل از غذا یا 2 ساعت بعد از غذا و حداقل 1 ساعت فاصله با سایر غذاها یا شیر). از مصرف همزمان مکمل های معدنی (مانند آهن، روی، کلسیم، منیزیم) خودداری کنید. اگر مصرف همزمان مکمل های معدنی اجتناب ناپذیر است [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]: به ​​بیمارانی که مکمل آهن مصرف می کنند توصیه کنید حداقل 2 ساعت قبل یا 2 ساعت پس از مصرف مکمل آهن، CUVRIOR را مصرف کنند. به بیمارانی که سایر مکمل های معدنی مصرف می کنند توصیه کنید که CUVRIOR را حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت پس از مصرف سایر مکمل های معدنی مصرف کنند. CUVRIOR را حداقل 1 ساعت با هر داروی خوراکی دیگری مصرف کنید. قرص CUVRIOR را فقط در زمان مصرف از بسته بلستر خارج کنید. قرص CUVRIOR را بدون خرد کردن، جویدن یا حل کردن قرص قورت دهید. به بیماران توصیه کنید که اگر در بلع کامل قرص مشکل دارند، قرص نمره گذاری شده را می توان به دو نیمه مساوی تقسیم کرد. به بیماران توصیه کنید که پس از باز شدن تاول، قرص را برای استفاده بعدی نگهداری نکنند. مانیتورینگ آزمایشگاهی به بیماران توصیه کنید که در طول درمان با CUVRIOR به طور دوره ای نظارت بر سطح مس مورد نیاز است [به دوز و تجویز (2.4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. پتانسیل بدتر شدن علائم بالینی در شروع درمان به بیماران یا مراقبان آنها توصیه کنید تا در صورت تجربه بدتر شدن علائم بالینی، از جمله وخامت عصبی، به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. کمبود مس یا آهن به بیماران یا مراقبان آنها توصیه کنید که در صورت مشاهده علائم یا نشانه های کمبود مس یا آهن به ارائه دهنده خدمات بهداشتی خود اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) مراجعه کنید]. واکنش‌های حساسیت بیش از حد به بیماران یا مراقبان آنها توصیه کنید که در صورت بروز راش یا سایر واکنش‌های حساسیت مفرط در حین مصرف CUVRIOR به پزشک خود اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

در دمای اتاق کنترل شده بین 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار بین 15 درجه سانتی گراد و 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت و 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید].