تری فلوریدین

محلول چشمی تری فلوریدین برای درمان کراتوکونژونکتیویت اولیه و کراتیت اپیتلیال عود کننده ناشی از ویروس هرپس سیمپلکس انواع 1 و 2 اندیکاسیون دارد.

یک قطره از محلول چشمی تری فلوریدین را هر 2 ساعت در حالی که بیدار هستید با حداکثر دوز روزانه 9 قطره روی قرنیه چشم آسیب دیده بپاشید تا زمانی که زخم قرنیه دوباره کاملاً اپیتلیال شود. پس از اپیتلیال سازی مجدد، درمان به مدت 7 روز دیگر یک قطره هر 4 ساعت در حالی که بیدار هستید برای حداقل دوز روزانه 5 قطره توصیه می شود. اگر پس از 7 روز از درمان هیچ نشانه ای از بهبود وجود نداشته باشد یا اپیتلیال مجدد کامل پس از 14 روز از درمان رخ نداده باشد، سایر اشکال درمانی باید در نظر گرفته شود. از تجویز مداوم تری فلوریدین برای دوره های بیش از 21 روز به دلیل سمیت چشمی بالقوه باید اجتناب شود.

محلول چشمی تری فلوریدین برای بیمارانی که دچار واکنش های حساسیت مفرط یا عدم تحمل شیمیایی به تری فلوریدین می شوند منع مصرف دارد.

از دوز و دفعات تجویز توصیه شده نباید تجاوز شود (به دوز و مصرف مراجعه کنید).

کلیات: محلول چشمی تری فلوریدین فقط برای بیمارانی که تشخیص بالینی کراتیت هرپس دارند باید تجویز شود. تری فلوریدین ممکن است باعث تحریک موضعی خفیف ملتحمه و قرنیه در هنگام تزریق شود، اما این اثرات معمولا گذرا هستند. اگرچه مقاومت ویروسی در شرایط آزمایشگاهی به تری فلوریدین پس از مواجهه چندگانه با تری فلوریدین گزارش نشده است، اما احتمال ایجاد مقاومت ویروسی وجود دارد. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری: پتانسیل جهش زایی: نشان داده شده است که تری فلوریدین در سیستم‌های مختلف تست آزمایشگاهی استاندارد، فعالیت‌های جهش‌زا، آسیب‌رسان به DNA و تبدیل سلولی و فعالیت کلاستوژنیک در سلول‌های Vicia faba دارد. این انحرافات کروموزومی را در سلول‌های مغز استخوان موش‌های نر یا ماده به دنبال یک دوز زیر جلدی 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم القا نکرد، اما در موش‌های ماده و نه در نر پس از تجویز روزانه زیر جلدی 700 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به مدت 5 روز، ضعیف بود. اگرچه اهمیت این نتایج آزمایش به طور کامل مشخص نیست، اما این احتمال وجود دارد که عوامل جهش زا ممکن است باعث آسیب ژنتیکی در انسان شوند. پتانسیل انکوژنیک: سنجش های زیستی سرطان زایی مادام العمر در موش ها و موش هایی که دوزهای زیر جلدی روزانه تری فلوریدین دریافت می کردند، انجام شده است. موش‌هایی که با دوز 1.5، 7.5 و 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز آزمایش شدند، بروز آدنوکارسینوم‌های دستگاه روده و غدد پستانی، همانژیوسارکوم طحال و کبد، کارسینوسارکوم غده پروستات و تومورهای سلولی گرانولوساتکال را افزایش دادند. موش ها با دوزهای 1، 5 و 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مورد آزمایش قرار گرفتند. کسانی که تری فلوریدین 10mg/kg/day دریافت می کردند، به طور قابل توجهی بروز آدنوکارسینوم های دستگاه روده و رحم را افزایش دادند. موش‌هایی که 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دریافت می‌کردند نیز در مقایسه با موش‌های کنترل وسیله نقلیه، بروز آتروفی بیضه را به‌طور قابل‌توجهی افزایش دادند. بارداری: اثرات تراتوژنیک: تری فلوریدین در دوزهای تا 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (23 برابر قرار گرفتن در معرض تخمینی انسان) هنگامی که به صورت زیر جلدی به موش و خرگوش داده شد، تراتوژن نبود. با این حال، سمیت جنینی متشکل از استخوان سازی تاخیری بخش هایی از اسکلت در سطوح دوز 2.5 و 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش ها و 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش رخ داد. علاوه بر این، هر دو دوز 5/2 و 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز باعث مرگ و جذب جنین در خرگوش‌ها شد. هم در موش‌ها و هم در خرگوش‌ها، mg/kg/day 1 (5 برابر قرار گرفتن در معرض تخمینی انسان) یک سطح بدون تأثیر بود. پس از مصرف موضعی تری فلوریدین (تقریباً 5 برابر قرار گرفتن در معرض تخمینی انسان) در چشم خرگوش ها در روزهای ششم تا هجدهم بارداری، هیچ اثر تراتوژنیک یا جنینی مشاهده نشد. در یک آزمایش غیر استاندارد، محلول تری فلوریدین هنگامی که مستقیماً در کیسه زرده تخم مرغ تزریق می شود، تراتوژن است. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. محلول چشمی تری فلوریدین تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. مادران شیرده: بعید است که تری فلوریدین پس از تزریق چشمی تری فلوریدین در شیر انسان به دلیل دوز نسبتاً کم (5 میلی گرم در روز)، رقیق شدن آن در مایعات بدن و نیمه عمر بسیار کوتاه آن (تقریباً 12 دقیقه) در شیر انسان دفع شود. این دارو نباید برای مادران شیرده تجویز شود مگر اینکه فواید بالقوه آن بیشتر از خطرات احتمالی باشد. استفاده در کودکان: ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر شش سال ثابت نشده است. استفاده در سالمندان: هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشده است.

شایع‌ترین واکنش‌های جانبی گزارش‌شده در طول کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، سوزش یا سوزش خفیف، گذرا یا سوزش در هنگام تزریق (4.6٪) و ادم کف دست (2.8٪) بود. سایر عوارض جانبی به ترتیب کاهش فراوانی گزارش شده عبارت بودند از: کراتوپاتی نقطه‌ای سطحی، کراتوپاتی اپیتلیال، واکنش حساسیت مفرط، ادم استرومایی، تحریک، کراتیت سیکا، پرخونی و افزایش فشار داخل چشم.

مصرف بیش از حد از طریق القای چشمی بعید است زیرا محلول اضافی باید به سرعت از کیسه ملتحمه خارج شود. مصرف بیش از حد حاد با مصرف خوراکی تصادفی تری فلوریدین اتفاق نیفتاده است. با این حال، اگر چنین بلعیده ای رخ دهد، دوز 75 میلی گرمی تری فلوریدین در یک بطری 7.5 میلی لیتری محلول چشمی تری فلوریدین احتمالاً عوارض جانبی ایجاد نمی کند. دوزهای وریدی 1.5 تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در کودکان و بزرگسالان مبتلا به بیماری نئوپلاستیک باعث ایجاد افسردگی برگشت پذیر مغز استخوان به عنوان تنها اثر سمی بالقوه جدی و تنها پس از سه تا پنج دوره درمانی می شود. LD 50 حاد خوراکی در موش و موش 4379 میلی گرم بر کیلوگرم یا بالاتر بود.

اثرات تراتوژنیک: تری فلوریدین در دوزهای تا 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (23 برابر قرار گرفتن در معرض تخمین زده شده توسط انسان) هنگامی که به صورت زیر جلدی به موش و خرگوش داده شد، تراتوژن نبود. با این حال، سمیت جنینی متشکل از استخوان سازی تاخیری بخش هایی از اسکلت در سطوح دوز 2.5 و 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش ها و 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش رخ داد. علاوه بر این، هر دو دوز 5/2 و 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز باعث مرگ و جذب جنین در خرگوش‌ها شد. هم در موش‌ها و هم در خرگوش‌ها، mg/kg/day 1 (5 برابر قرار گرفتن در معرض تخمینی انسان) یک سطح بدون تأثیر بود. پس از مصرف موضعی تری فلوریدین (تقریباً 5 برابر قرار گرفتن در معرض تخمینی انسان) در چشم خرگوش ها در روزهای ششم تا هجدهم بارداری، هیچ اثر تراتوژنیک یا جنینی مشاهده نشد. در یک آزمایش غیر استاندارد، محلول تری فلوریدین هنگامی که مستقیماً در کیسه زرده تخم مرغ تزریق می شود، تراتوژن است. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. محلول چشمی تری فلوریدین تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند.

بعید است که تری فلوریدین پس از تزریق چشمی تری فلوریدین در شیر انسان به دلیل دوز نسبتاً کم (5 میلی گرم در روز)، رقیق شدن آن در مایعات بدن و نیمه عمر بسیار کوتاه آن (تقریباً 12 دقیقه) در شیر انسان دفع شود. این دارو نباید برای مادران شیرده تجویز شود مگر اینکه فواید بالقوه آن بیشتر از خطرات احتمالی باشد.

ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر شش سال ثابت نشده است.

هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشده است.

محلول چشمی تری فلوریدین (همچنین با نام های تری فلوروتیمیدین، F 3 TdR، F 3 T نیز شناخته می شود)، یک داروی ضد ویروسی برای درمان موضعی کراتیت اپیتلیال ناشی از ویروس هرپس سیمپلکس. نام شیمیایی تری فلوریدین α، α، α-تری فلوروتیمیدین است. تری فلوریدین دارای فرمول ساختاری زیر است. محلول چشمی استریل تری فلوریدین حاوی 1٪ تری فلوریدین در محلول آبی با اسید استیک و استات سدیم (بافر)، کلرید سدیم و تیمروسال 0.001٪ (به عنوان نگهدارنده اضافه شده است). محدوده pH 5.5 تا 6.0 و اسمولالیته تقریباً 283 mOsm است. شیمیایی

تری فلوریدین یک نوکلئوزید پیریمیدین فلوئوردار با فعالیت in vitro و in vivo علیه ویروس هرپس سیمپلکس، انواع 1 و 2 و ویروس واکسینیا است. برخی از سویه های آدنوویروس نیز در شرایط آزمایشگاهی مهار می شوند. تری فلوریدین همچنین در درمان کراتیت اپیتلیال که از نظر بالینی به تجویز موضعی ایدوکسوریدین پاسخ نداده است یا در صورت بروز سمیت چشمی یا حساسیت مفرط به ایدوکسوریدین موثر است. در تعداد کمتری از بیمارانی که به ویدارابین موضعی مقاوم بودند، تری فلوریدین نیز مؤثر بود. تری فلوریدین با سنتز DNA در سلول های پستانداران کشت شده تداخل می کند. با این حال، مکانیسم اثر ضد ویروسی آن به طور کامل شناخته نشده است. مطالعات پرفیوژن آزمایشگاهی بر روی قرنیه خرگوش بریده شده نشان داده است که تری فلوریدین به قرنیه دست نخورده نفوذ می کند، همانطور که با بازیابی داروی والدین و متابولیت اصلی آن، 5-کربوکسی-2'-دئوکسیوریدین، در سمت اندوتلیال قرنیه مشهود است. عدم وجود اپیتلیوم قرنیه باعث افزایش نفوذ تری فلوریدین تقریباً دو برابر می شود. نفوذ داخل چشمی تری فلوریدین پس از تزریق موضعی تری فلوریدین به چشم انسان اتفاق می افتد. کاهش یکپارچگی قرنیه یا التهاب استرومایی یا یووه ممکن است نفوذ تری فلوریدین را به زلالیه افزایش دهد. برخلاف نتایج نفوذ چشمی تری فلوریدین در شرایط آزمایشگاهی، 5-کربوکسی-2'-دئوکسی‌اوریدین در غلظت‌های قابل تشخیص در زلالیه چشم انسان یافت نشد. به نظر می رسد جذب سیستمیک تری فلوریدین پس از دوز درمانی با تری فلوریدین ناچیز باشد. هیچ غلظت قابل تشخیصی از تری فلوریدین یا 5-کربوکسی-2'-دئوکسی‌اوریدین در سرم افراد سالم بالغ که تری فلوریدین هفت بار در روز به مدت 14 روز متوالی به چشمانشان تزریق شده بود، یافت نشد. مطالعات بالینی: در طول یک کارآزمایی بالینی چند مرکزی کنترل شده، 92 نفر از 97 بیمار (95%) (78 نفر از 81 مبتلا به زخم های دندریتیک و 14 نفر از 16 مبتلا به زخم های جغرافیایی) به درمان با تری فلوریدین پاسخ دادند که با اپیتلیال مجدد کامل قرنیه در دوره درمان 14 روزه مشهود است. پنجاه و شش نفر از 75 (75%) بیمار (49 نفر از 58 مبتلا به زخم های دندریتیک و 7 نفر از 17 مبتلا به زخم های جغرافیایی) به درمان با ایدوکسوریدین پاسخ دادند. میانگین زمان تا اپیتلیال مجدد قرنیه برای زخم های دندریتیک (6 روز) و زخم های جغرافیایی (7 روز) برای هر دو روش درمانی مشابه بود. در سایر مطالعات بالینی، تری فلوریدین در درمان کراتیت ویروس هرپس سیمپلکس در بیمارانی که به تجویز موضعی ایدوکسوریدین یا ویدارابین پاسخ نمی دادند یا تحمل نداشتند، ارزیابی شد. تری فلوریدین در 138 بیمار از 150 (92٪) (109 از 114 مبتلا به زخم های دندریتیک و 29 از 36 مبتلا به زخم های جغرافیایی) موثر بود که توسط اپیتلیال مجدد قرنیه مشهود است. میانگین زمان تا اپیتلیال مجدد قرنیه برای بیماران مبتلا به زخم دندریتیک 6 روز و برای بیماران مبتلا به زخم جغرافیایی 12 روز بود. اثر بالینی تری فلوریدین در درمان کراتیت استرومایی و یووئیت ناشی از ویروس هرپس سیمپلکس یا عفونت های چشمی ناشی از ویروس واکسینیا و آدنوویروس توسط آزمایشات بالینی به خوبی کنترل شده ثابت نشده است. تری فلوریدین در پیشگیری از کراتوکونژکتیویت ویروس هرپس سیمپلکس و کراتیت اپیتلیال با کارآزمایی های بالینی به خوبی کنترل شده نشان داده نشده است. تری فلوریدین در برابر عفونت های باکتریایی، قارچی یا کلامیدیایی قرنیه یا ضایعات تروفیک غیر ویروسی موثر نیست.

جهش زایی، اختلال در باروری: پتانسیل جهش زایی: نشان داده شده است که تری فلوریدین فعالیت های جهش زایی، آسیب رساندن به DNA و تبدیل سلولی را در سیستم های مختلف تست آزمایشگاهی استاندارد و فعالیت clastogenic در سلول های Vicia faba اعمال می کند. این انحرافات کروموزومی را در سلول‌های مغز استخوان موش‌های نر یا ماده به دنبال یک دوز زیر جلدی 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم القا نکرد، اما در موش‌های ماده و نه در نر پس از تجویز روزانه زیر جلدی 700 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به مدت 5 روز، ضعیف بود. اگرچه اهمیت این نتایج آزمایش به طور کامل مشخص نیست، اما این احتمال وجود دارد که عوامل جهش زا ممکن است باعث آسیب ژنتیکی در انسان شوند. پتانسیل انکوژنیک: سنجش های زیستی سرطان زایی مادام العمر در موش ها و موش هایی که دوزهای زیر جلدی روزانه تری فلوریدین دریافت می کردند، انجام شده است. موش‌هایی که با دوز 1.5، 7.5 و 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز آزمایش شدند، بروز آدنوکارسینوم‌های دستگاه روده و غدد پستانی، همانژیوسارکوم طحال و کبد، کارسینوسارکوم غده پروستات و تومورهای سلولی گرانولوساتکال را افزایش دادند. موش ها با دوزهای 1، 5 و 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مورد آزمایش قرار گرفتند. کسانی که تری فلوریدین 10mg/kg/day دریافت می کردند، به طور قابل توجهی بروز آدنوکارسینوم های دستگاه روده و رحم را افزایش دادند. موش‌هایی که 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دریافت می‌کردند نیز در مقایسه با موش‌های کنترل وسیله نقلیه، بروز آتروفی بیضه را به‌طور قابل‌توجهی افزایش دادند.