تری فلوریدین و تیپیراسیل

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: سرکوب میلوسیتومی شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی یا ناهنجاری های آزمایشگاهی برای LONSURF تک عاملی (≥10%) عبارتند از نوتروپنی، کم خونی، ترومبوسیتوپنی، تهوع، بی اشتهایی، خستگی، کاهش اشتها. استفراغ، درد شکم و تب. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی یا ناهنجاری های آزمایشگاهی برای LONSURF در ترکیب با بواسیزوماب (20٪) نوتروپنی، کم خونی، ترومبوسیتوپنی، خستگی، حالت تهوع، افزایش AST، افزایش ALT، افزایش آلکالین فسفاتاز، کاهش سدیم، کاهش اشتها، اسهال، درد است. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Taiho Oncology, Inc. در 1-844-878-2446 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده های شرح داده شده در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی و در زیر، قرار گرفتن در معرض LONSURF با دوز توصیه شده را در 533 بیمار مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک در RECOURSE، 246 بیمار مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک تحت درمان با LONSURF به عنوان تک درمانی در SUNLIGHT و 335 بیمار مبتلا به سرطان متاستاتیک معده را منعکس می کند. از بین 1114 بیمار که LONSURF را به عنوان یک دارو دریافت کردند، 12٪ به مدت 6 ماه یا بیشتر و 1٪ به مدت 12 ماه یا بیشتر در معرض قرار گرفتند. شایع ترین عوارض جانبی یا ناهنجاری های آزمایشگاهی (≥10٪) نوتروپنی، کم خونی، ترومبوسیتوپنی، خستگی، تهوع، کاهش اشتها، اسهال، استفراغ، درد شکم و تب و تب بود. از میان 246 بیمار مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک تحت درمان با LONSURF همراه با بواسیزوماب در SUNLIGHT، 39٪ به مدت 6 ماه یا بیشتر و 14٪ به مدت 12 ماه یا بیشتر در معرض قرار گرفتند. شایع ترین عوارض جانبی یا ناهنجاری های آزمایشگاهی (≥20%) عبارت بودند از نوتروپنی، کم خونی، ترومبوسیتوپنی، خستگی، تهوع، افزایش AST، افزایش ALT، افزایش آلکالین فسفاتاز، کاهش سدیم، اسهال، درد شکم و کاهش اشتها. سرطان کولورکتال متاستاتیک LONSURF به عنوان یک عامل ایمنی LONSURF در RECOURSE، یک کارآزمایی تصادفی (2:1)، دوسوکور، کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک قبلاً تحت درمان قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. بیماران LONSURF 35 mg/m 2 / دوز (n=533) یا دارونما (n=265) را دو بار در روز در روزهای 1 تا 5 و روزهای 8 تا 12 از هر چرخه 28 روزه دریافت کردند. در RECOURSE، 12٪ از بیماران LONSURF را برای بیش از 6 ماه و 1٪ از بیماران LONSURF را برای بیش از 1 سال دریافت کردند. مشخصات جمعیت مورد مطالعه عبارت بودند از: میانگین سنی 63 سال. 61 درصد مرد؛ 57٪ سفید، 35٪ آسیایی، و 1٪ سیاه پوستان. شایع ترین عوارض جانبی یا ناهنجاری های آزمایشگاهی (بیش از 10٪ در بروز) در بیماران تحت درمان با LONSURF با نرخی بیشتر از میزان در بیماران دریافت کننده دارونما عبارت بودند از کم خونی، نوتروپنی، آستنیا/خستگی، تهوع، ترومبوسیتوپنی، کاهش اشتها، اسهال، استفراغ، درد، و دل درد. در RECOURSE، 3.6٪ از بیماران LONSURF را به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند و 14٪ از بیماران نیاز به کاهش دوز داشتند. شایع ترین عوارض جانبی یا ناهنجاری های آزمایشگاهی که منجر به کاهش دوز شد، نوتروپنی، کم خونی، نوتروپنی تب دار، خستگی و اسهال بود. جدول 3 و جدول 4 واکنش های جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را (به ترتیب با استفاده از CTCAE v4.03) که در RECOURSE مشاهده شده اند، فهرست می کنند. جدول 3: عوارض جانبی (≥5%) در بیمارانی که LONSURF دریافت می‌کنند و با شیوع بالاتر (بیش از 2%) نسبت به بیمارانی که دارونما دریافت می‌کنند در RECOURSE واکنش‌های نامطلوب LONSURF (N=533) دارونما (N=265) همه درجه‌ها (٪) درجه‌های 3-4 بدون درد در حالت تهوع، تهوع شکمی، 4-درد اصطلاحات رایج موسسه (%) همه نمرات (%) نمرات 3-4 (%) آستنی/خستگی عمومی 52 7 35 9 پیرکسی 19 1.3 14 0.4 تهوع گوارشی 48 1.9 24 1.1 اسهال 32 3 12 0.4 استفراغ 28 2.1 14 0.4 درد شکم 21 2.4 19 3.8 استوماتیت 6 0.49 متابولیسم و متابولیت 3.6 29 4.9 عفونت ها بروز 64 اصطلاح ترجیحی را در کلاس اندام سیستم عفونت و آلودگی منعکس می کند. 27 7 16 4.9 سیستم عصبی دیسگوزیا 7 0 2.3 0 پوست و بافت زیر جلدی آلوپسی 7 0 1.1 0 جدول 4: ناهنجاری های آزمایشگاهی را در پارامتر آزمایشگاهی RECOURSE انتخاب کنید بدترین درجه حداقل یک درجه بالاتر از سطح پایه، با درصد بر اساس تعداد بیماران با نمونه های پس از شروع، که ممکن است <533 (LONSURF) یا 265 (دارونما) LONSURF دارونما همه درجات (%) درجات 3-4 (%) درجات 3-4 (%) همه درجات هولوژیک (4%) واکنش نامطلوب بر اساس معیارهای بالینی بود گزارش شده 77 18 33 3 نوتروپنی 67 38 0.8 0 ترومبوسیتوپنی 42 5 8 0.4 در RECOURSE، آمبولی ریوی در بیماران تحت درمان با LONSURF (2٪) در مقایسه با هیچ بیمارانی که دارونما دریافت نمی کردند، بیشتر رخ داد. LONSURF در ترکیب با بواسیزوماب ایمنی LONSURF در ترکیب با بواسیزوماب در SUNLIGHT، یک مطالعه بین‌المللی، تصادفی و برچسب باز در بیماران مبتلا به سرطان متاستاتیک کولورکتال که قبلاً درمان شده بودند، مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. مشخصات جمعیت مورد مطالعه عبارت بودند از: میانگین سنی 63 سال (20 تا 90 سال). 52 درصد مرد؛ 88% سفیدپوست، 1.4% سیاه پوست، 0.2% آسیایی، 0.2% سرخپوست آمریکایی یا بومی آلاسکا، و 9.6% ناشناخته بودند. و وضعیت عملکرد ECOG پایه 0 (46%)، 1 (54%)، یا 2 (0.2%). عوارض جانبی جدی در 25 درصد بیماران رخ داد. شایع ترین واکنش های جانبی جدی (≥2%) انسداد روده (2.8%) و COVID-19 (2%) بود. عوارض جانبی کشنده در 1.2٪ از بیمارانی که LONSURF را همراه با بواسیزوماب دریافت کردند، از جمله فیستول رکتال (0.4٪)، سوراخ شدن روده (0.4٪) و فیبریلاسیون دهلیزی (0.4٪) رخ داد. قطع دائم درمان به دلیل یک واکنش نامطلوب در 13 درصد از بیماران رخ داد. واکنش نامطلوبی که منجر به قطع دائمی درمان در ≥2% از بیماران شد، خستگی بود. کاهش دوز به دلیل یک واکنش جانبی یا ناهنجاری آزمایشگاهی در 7٪ از بیماران رخ داد. حداقل یک کاهش دوز در 3.7٪ از بیماران برای نوتروپنی مورد نیاز بود. قطع دوز به دلیل یک واکنش جانبی در 11٪ از بیمارانی که LONSURF را همراه با بواسیزوماب دریافت کردند رخ داد. واکنش نامطلوبی که نیاز به قطع دوز در ≥2٪ از بیماران داشت حالت تهوع بود. شایع ترین عوارض جانبی یا ناهنجاری های آزمایشگاهی (بیش از 20٪ در بروز) در بیماران تحت درمان با LONSURF همراه با بواسیزوماب عبارت بودند از: نوتروپنی، کم خونی، ترومبوسیتوپنی، خستگی، حالت تهوع، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش درد قلیایی، کاهش درد دی ه ه دی، دی. و کاهش اشتها جدول 5 و جدول 6 به ترتیب عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی مشاهده شده در SUNLIGHT را فهرست می کنند. جدول 5: واکنش‌های نامطلوب (≥5%) در SUNLIGHT واکنش‌های نامطلوب LONSURF + بواسیزوماب (N=246) (%) LONSURF (N=246) (%) همه درجات درجه 3 یا 4 همه درجات درجه 3 یا 4 اختلالات گوارشی تهوع 37 اصطلاحات 21 1.2 19 2.4 درد شکم 20 2.8 18 3.7 استفراغ 19 0.8 15 1.6 استوماتیت 13 <0.4 4.1 0 یبوست 11 0 11 0.8 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 45 5 37 8 پیرکسی 4.9 0 6 0.4 عفونت ها و هجوم ها 31 8 24 8 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 20 <0.8 15 1.2 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند 18 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند 2 اختلال سیستم اسکلتی عضلانی 18 N1 2 اختلال در سیستم اسکلتی عضلانی. سردرد 8 0 3.7 0 اختلالات عروقی فشار خون بالا 11 6 2 1.2 خونریزی 10 1.2 3.7 0.8 اختلالات کلیوی و ادراری پروتئینوری 6 0.8 1.2 0 جدول 6: انتخاب ناهنجاری های آزمایشگاهی (≥10٪ در پارامترهای آزمایشگاهی SUNLIGHT LONSURF + Bevacizumab هر آزمایش بر اساس تعداد بیمارانی است که هم پایه و هم حداقل یک اندازه گیری آزمایشگاهی در حین مطالعه داشتند: بیماران LONZURF=LONSURF2 و گروه vaci LONzumaSURF + be) (محدوده: 240 تا 242 بیمار). LONSURF همه گریدها (%) درجه 3 یا 4 (%) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) خون شناسی نوتروفیل ها کاهش یافت 80 52 68 39 هموگلوبین کاهش یافت 68 5 73 11 پلاکت ها کاهش یافت 54 4.1 29 0.8 شیمی ترانسفراز 211. آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت 33 3.3 23 0.4 آلکالن فسفاتاز افزایش یافت 31 0.8 36 1.2 سدیم کاهش یافت 25 2.1 20 3.3 پتاسیم افزایش یافت 17 0 15 0 پتاسیم کاهش یافت 12 0.8 12 2.5 کراتینین افزایش یافت 12 0.8 15 0 سرطان متاستاتیک معده ایمنی LONSURF در TAGS، یک کارآزمایی بین المللی، تصادفی (2:1)، دوسوکور، کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به متاستاتیک متاستاتیک معده مورد بررسی قرار گرفت. قبلاً با حداقل 2 رژیم شیمی درمانی قبلی برای بیماری پیشرفته درمان شده بودند [نگاه کنید به مطالعات بالینی (14.2) ] . درمان‌های قبلی باید شامل فلوروپیریمیدین، پلاتین و تاکسان یا ایرینوتکان باشد. بیماران مبتلا به تومورهای HER2/neu مثبت، در صورت وجود، باید قبلاً درمان هدفمند HER2/neu را دریافت کرده باشند. شیمی درمانی کمکی را می توان به عنوان یکی از رژیم های قبلی در بیمارانی که در طی یا طی 6 ماه پس از اتمام شیمی درمانی کمکی عود کرده بودند، حساب کرد. بیماران LONSURF 35 mg/m 2 / دوز (n=335) یا دارونما (n=168) را دو بار در روز در روزهای 1 تا 5 و روزهای 8 تا 12 از هر چرخه 28 روزه با بهترین مراقبت حمایتی دریافت کردند. در TAGS، 10 درصد از بیماران LONSURF را برای بیش از 6 ماه و 0.9 درصد از بیماران LONSURF را برای بیش از 1 سال دریافت کردند. مشخصات جمعیت مورد مطالعه عبارت بودند از: میانگین سنی 63 سال (24 تا 89 سال). 73 درصد مرد؛ 70٪ سفید، 16٪ آسیایی و 1٪ سیاه پوست. شایع ترین عوارض جانبی یا ناهنجاری های آزمایشگاهی (بیش از 10٪ در بروز) در بیماران تحت درمان با LONSURF با نرخی بیش از نرخ در بیماران دریافت کننده دارونما، نوتروپنی، کم خونی، تهوع، کاهش اشتها، ترومبوسیتوپنی، استفراغ، و اسهال بود. در TAGS، 13٪ از بیماران LONSURF را به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند و 11٪ از بیماران نیاز به کاهش دوز داشتند. شایع ترین عوارض جانبی یا ناهنجاری های آزمایشگاهی که منجر به کاهش دوز شد، نوتروپنی، کم خونی، نوتروپنی تب دار و اسهال بود. جدول 7 و جدول 8 عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را (به ترتیب با استفاده از CTCAE v4.03) که در TAGS مشاهده شده اند، فهرست می کنند. جدول 7: عوارض جانبی (≥5%) در بیمارانی که LONSURF دریافت می‌کنند و با شیوع بالاتر (بیش از 2%) نسبت به بیمارانی که دارونما دریافت می‌کنند در برچسب‌ها واکنش‌های نامطلوب LONSURF (N=335) دارونما (N=168) همه درجه‌ها (%) درجه‌های 3-4 بدون درجه تهوع، NCI یا CAiCT 4.03. (%) همه درجات (%) درجات 3-4 (%) حالت تهوع گوارشی 37 3 32 3 استفراغ 25 4 20 2 اسهال 23 3 14 2 متابولیسم و ​​تغذیه کاهش اشتها 34 9 31 7 عفونت ها بروز واژه ها و موارد ترجیحی در سیستم عفونت را منعکس می کند. 23 5 16 5 جدول 8: ناهنجاری‌های آزمایشگاهی در TAGS پارامتر آزمایشگاهی بدترین درجه حداقل یک درجه بالاتر از سطح پایه، با درصد بر اساس تعداد بیماران با نمونه‌های پس از شروع مطالعه که ممکن است کمتر از 335 (LONSURF) یا 168 (دارونما) باشد 4 0 کم خونی کم خونی: بدون تعریف درجه 4 در CTCAE، v4.03 63 19 38 7 ترومبوسیتوپنی 34 6 9 0 در TAGS، آمبولی ریه بیشتر در بیماران تحت درمان با LONSURF (3.1٪) در مقایسه با 1.8٪ برای بیمارانی که دارونما مصرف می کردند، رخ داد. تجربیات بالینی اضافی بیماری بینابینی ریه در 15 بیمار (0.2٪) گزارش شد که 3 نفر از آنها کشنده بودند، در میان تقریباً 7000 بیمار در معرض LONSURF در مطالعات بالینی و تنظیمات بالینی در آسیا.

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2) استفاده در سالمندان: برای LONSURF به عنوان یک دارو، نوتروپنی درجه 3 یا 4، کم خونی درجه 3 و ترومبوسیتوپنی درجه 3 یا 4 بیشتر در بیماران 65 سال یا بالاتر رخ می دهد. (8.5) برای LONSURF در ترکیب با بواسیزوماب نوتروپنی درجه 3 یا 4 و ترومبوسیتوپنی درجه 3 یا 4 بیشتر در بیماران 65 سال یا بالاتر رخ داده است. (8.5) نارسایی کبدی: LONSURF را در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی شروع نکنید. (8.7) نارسایی کلیوی: دوز LONSURF را در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی کاهش دهید. (8.6)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس داده های حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]، LONSURF می تواند به جنین آسیب برساند. LONSURF باعث مرگ و میر جنینی و سمیت جنینی در موش‌های باردار می‌شود که در طول بارداری با دوزهای تجویز شده در معرض قرار گرفتن کمتر یا مشابه با قرار گرفتن در معرض انسان در دوز بالینی توصیه‌شده قرار گیرد (به داده‌ها مراجعه کنید). هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از LONSURF در زنان باردار وجود ندارد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی تری فلوریدین/تیپیراسیل به صورت خوراکی یک بار در روز به موش های ماده در طول اندام زایی در سطوح دوز 15، 50 و 150 میلی گرم بر کیلوگرم [معادل تری فلوریدین (FTD)] داده شد. کاهش وزن جنین در دوزهای FTD ≥50 mg/kg (تقریباً 0.33 برابر قرار گرفتن در معرض FTD در دوز بالینی mg/m2 35 دو بار در روز) مشاهده شد. در دوز FTD mg/kg 150 (تقریباً 0.92 برابر قرار گرفتن در معرض FTD در دوز بالینی mg/m2 35 دو بار در روز) ناهنجاری‌های ساختاری و مرگ جنینی (دم پیچ خورده، شکاف کام، اکتروداکتیلی، آناسارکا، تغییرات رگ‌های بزرگ مشاهده شد).

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود تری فلوریدین، تیپیراسیل یا متابولیت های آن در شیر انسان یا اثرات آن بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. در موش های شیرده، تری فلوریدین و تیپیراسیل یا متابولیت های آنها در شیر مادر وجود داشت (به داده ها مراجعه کنید). به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکان شیرده، به زنان توصیه کنید در طول درمان با LONSURF و تا یک روز پس از دوز نهایی، از شیر مادر خودداری کنند. داده ها رادیواکتیویته در شیر موش های شیرده با تری فلوریدین/تیپیراسیل حاوی 14 C-FTD یا 14 C-تیپیراسیل (TPI) دفع شد. سطوح رادیواکتیویته مشتق شده از FTD تقریباً 50٪ از قرار گرفتن در معرض در پلاسمای مادر یک ساعت پس از دوز تری فلوریدین/تیپیراسیل بود و تقریباً تا 12 ساعت پس از دوز در پلاسمای مادر یکسان بود. قرار گرفتن در معرض رادیواکتیویته مشتق از TPI در شیر بیشتر از پلاسمای مادر بود که از 2 ساعت پس از مصرف شروع شد و حداقل 12 ساعت پس از تجویز تری فلوریدین/تیپیراسیل ادامه یافت.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری در زنان و مردان قبل از شروع LONSURF وضعیت بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری تأیید کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. پیشگیری از بارداری LONSURF هنگام تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با LONSURF و حداقل 6 ماه پس از دوز نهایی، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان به دلیل پتانسیل سمیت ژنتیکی، به مردان دارای شریک زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با LONSURF و حداقل 3 ماه پس از دوز نهایی از کاندوم استفاده کنند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی LONSURF در بیماران اطفال ثابت نشده است. داده های سمیت حیوانی نوجوانان سمیت دندانی از جمله سفید شدن، شکستگی و مال اکلوژن (دژنراسیون و بهم ریختگی در آملوبلاست ها، سلول های لایه پاپیلاری و ادنتوبلاست ها) در موش های تحت درمان با تری فلوریدین/تیپیراسیل در دوزهای ≥ 33 میلی گرم در هر کیلوگرم در دوزهای بالینی مشاهده شد. 35 میلی گرم در متر مربع دو بار در روز).

8.5 استفاده در سالمندان از 1114 بیمار مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک یا سرطان معده که در مطالعات بالینی LONSURF منفرد دریافت کردند، 45٪ 65 سال یا بالاتر و 11٪ 75 سال و بالاتر بودند. در 246 بیمار که LONSURF را همراه با بواسیزوماب دریافت کردند. 41 درصد 65 سال یا بیشتر و 10 درصد 75 سال و بالاتر بودند. در حالی که این مطالعات برای تشخیص تفاوت در اثربخشی طراحی نشده بودند، هیچ تفاوت کلی در بیماران 65 ساله یا مسن تر در مقابل بیماران جوان تر با LONSURF به عنوان یک دارو یا LONSURF در ترکیب با بواسیزوماب مشاهده نشد. بیماران 65 ساله یا بالاتری که LONSURF را به عنوان یک دارو دریافت کردند، در مقایسه با بیماران کمتر از 65 سال، شیوع بیشتری از ناهنجاری های آزمایشگاهی خونی زیر داشتند: نوتروپنی درجه 3 یا 4 (46٪ در مقابل 32٪)، کم خونی درجه 3 (20٪ در مقابل 14٪) و یا توپنی 3% بیماران 65 ساله یا بالاتری که LONSURF را همراه با بواسیزوماب دریافت کردند، در مقایسه با بیماران کمتر از 65 سال، شیوع بیشتری از ناهنجاری های آزمایشگاهی خونی زیر داشتند: نوتروپنی درجه 3 یا 4 (60٪ در مقابل 46٪) و ترومبوسیتوپنی درجه 3 یا 4 (5٪).

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز برای بیماران با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​توصیه نمی شود (CLcr 30 تا 89 میلی لیتر در دقیقه همانطور که با فرمول Cockcroft-Gault تعیین می شود). دوز LONSURF را برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CLcr 15 تا 29 میلی لیتر در دقیقه) کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. فارماکوکینتیک تری فلوریدین و تیپیراسیل در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی مطالعه نشده است.

8.7 نارسایی کبدی هیچ تنظیمی در دوز شروع LONSURF برای بیماران با نارسایی خفیف کبدی توصیه نمی شود. LONSURF را در بیماران مبتلا به اختلال کبدی متوسط ​​یا شدید (بیلی روبین کل بیش از 1.5 برابر ULN و هر AST) شروع نکنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم عمل LONSURF شامل یک آنالوگ نوکلئوزیدی مبتنی بر تیمیدین، تری فلوریدین، و مهارکننده تیمیدین فسفوریلاز، تیپیراسیل، با نسبت مولی 1:0.5 (نسبت وزنی، 1:0.471) است. گنجاندن تیپیراسیل با مهار متابولیسم آن توسط تیمیدین فسفوریلاز، قرار گرفتن در معرض تری فلوریدین را افزایش می دهد. پس از جذب به سلول های سرطانی، تری فلوریدین در DNA گنجانده می شود، در سنتز DNA اختلال ایجاد می کند و از تکثیر سلولی جلوگیری می کند. تری فلوریدین/تیپیراسیل فعالیت ضد توموری را علیه زنوگرافت های سرطان روده بزرگ انسانی نوع وحشی و جهش یافته KRAS در موش نشان داد.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب LONSURF که بر روی 42 بیمار مبتلا به تومورهای جامد پیشرفته در دوز توصیه شده تجویز شده بود، در مقایسه با دارونما، هیچ اثر زیادی (یعنی بیش از 20 میلی ثانیه) در فاصله QTc متوسط ​​نداشت و هیچ رابطه مواجهه با QT مشخص نشد. دو نفر از 42 بیمار (4.8٪) QTc> 500 میلی ثانیه داشتند و 2.4٪ افزایش QTc از پایه > 60 میلی ثانیه داشتند.

12.3 فارماکوکینتیک پس از دو بار مصرف روزانه LONSURF، قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) تری فلوریدین به نسبت دوز در محدوده دوز 15 میلی گرم بر متر مربع (0.43 برابر دوز توصیه شده) به 35 میلی گرم در متر مربع افزایش یافت. تجمع تری فلوریدین برای AUC 0-12 ساعت 3 برابر و برای Cmax در حالت پایدار 2 برابر بود در حالی که هیچ تجمعی برای تیپیراسیل مشاهده نشد. تجویز یک دوز LONSURF 35 میلی گرم بر متر مربع، میانگین AUC 0-آخرین تری فلوریدین را 37 برابر و C max را 22 برابر با کاهش تنوع در مقایسه با تجویز یک دوز تری فلوریدین 35 میلی گرم بر متر مربع به تنهایی افزایش داد. جذب پس از یک بار مصرف خوراکی LONSURF 35 میلی گرم بر متر مربع در بیماران مبتلا به سرطان، میانگین زمان تا حداکثر غلظت پلاسمایی (Tmax) تری فلوریدین حدود 2 ساعت بود. اثر غذا یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری استاندارد شده تری فلوریدین C max، تیپیراسیل C max و AUC را تقریباً 40 درصد کاهش داد، اما AUC تری فلوریدین را در مقایسه با افرادی که در حالت ناشتا در بیماران مبتلا به سرطان به دنبال تجویز یک دوز LONSURF 35 میلی‌گرم بر متر مربع بودند، تغییر نداد. توزیع تری فلوریدین عمدتاً به آلبومین سرم انسانی متصل می شود. اتصال تری فلوریدین به پروتئین در پلاسمای انسان در شرایط آزمایشگاهی بیش از 96٪ است، مستقل از غلظت دارو و وجود تیپیراسیل. اتصال تیپیراسیل به پروتئین پلاسما کمتر از 8 درصد است. دفع پس از تجویز LONSURF 35 mg/m2، میانگین نیمه عمر حذف (t 1/2) تری فلوریدین 1.4 ساعت و تیپیراسیل 2.1 ساعت پس از یک دوز واحد بود. میانگین نیمه عمر حذف در حالت پایدار تری فلوریدین 1/2 ساعت و تیپیراسیل 4/2 ساعت بود. متابولیسم تری فلوریدین و تیپیراسیل توسط آنزیم های سیتوکروم P450 (CYP) متابولیزه نمی شوند. تری فلوریدین عمدتاً از طریق متابولیسم از طریق تیمیدین فسفوریلاز دفع می شود و یک متابولیت غیرفعال به نام 5-(تری فلورومتیل) اوراسیل (FTY) تشکیل می دهد. هیچ متابولیت اصلی دیگری در پلاسما یا ادرار مشاهده نشد. دفع پس از تجویز خوراکی یکبار LONSURF (60 میلی گرم) با [14C]-تری فلوریدین، کل دفع تجمعی رادیواکتیویته 60 درصد از دوز تجویز شده بود. اکثر رادیواکتیویته بازیافت شده در ادرار (55٪ از دوز) به عنوان ایزومرهای FTY و تری فلوریدین گلوکورونید در عرض 24 ساعت حذف شد و دفع در مدفوع و هوای منقضی شده برای هر دو کمتر از 3٪ بود. تری فلوریدین بدون تغییر کمتر از 3 درصد از دوز تجویز شده در ادرار و مدفوع بود. پس از تجویز خوراکی LONSURF (60 میلی‌گرم) با [14C]-تیپیراسیل هیدروکلراید، رادیواکتیویته بازیابی شده 77 درصد دوز بود که شامل 27 درصد دفع ادرار و 50 درصد دفع مدفوع بود. تیپیراسیل جزء اصلی و 6-HMU متابولیت اصلی در ادرار و مدفوع بود. جمعیت های خاص بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، هیچ اثر بالینی مرتبط با سن، جنس، یا نژاد (سفیدپوست یا آسیایی) بر روی فارماکوکینتیک تری فلوریدین یا تیپیراسیل وجود ندارد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در یک مطالعه اختصاصی نارسایی کلیوی، همه بیماران LONSURF 35 میلی گرم بر متر مربع را دو بار در روز دریافت کردند، به جز بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی که 20 میلی گرم بر متر مربع دو بار در روز دریافت کردند. نارسایی خفیف کلیه (CLcr 60 تا 89 میلی لیتر در دقیقه همانطور که با فرمول Cockcroft-Gault تعیین می شود) هیچ اثر بالینی مهمی بر AUC 0 حالت پایدار تری فلوریدین و تیپیراسیل نداشت. نارسایی کلیوی متوسط ​​(CLcr 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه) AUC 0 حالت پایدار تری فلوریدین را تا 56 درصد و تیپیراسیل را 139 درصد در مقایسه با عملکرد طبیعی کلیوی (CLcr ≥ 90 میلی لیتر در دقیقه) افزایش داد. نارسایی شدید کلیوی (CLcr 15 تا 29 میلی لیتر در دقیقه) AUC 0 حالت پایدار با دوز نرمال شده - آخرین تری فلوریدین را 140٪ و تیپیراسیل را 614٪ در مقایسه با عملکرد طبیعی کلیه افزایش داد. فارماکوکینتیک تری فلوریدین و تیپیراسیل در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی مطالعه نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی هیچ تفاوت بالینی مهمی در میانگین مواجهه با تری فلوریدین و تیپیراسیل بین بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی مشاهده نشد (بیلی روبین کل ≤ ULN و AST > ULN یا بیلی روبین کل کمتر از 1 تا 1.5 برابر ULN. و هر AST 1 تا 5 تا متوسط بیلی روبین). بار ULN و هر AST) و بیماران با عملکرد طبیعی کبد (کل بیلی روبین و AST ≤ ULN)؛ با این حال، 5 نفر از 6 بیمار با نارسایی متوسط ​​کبدی، سطح بیلی روبین درجه 3 یا 4 را افزایش دادند. فارماکوکینتیک تری فلوریدین و تیپیراسیل در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است [به اصلاحات دوز (2.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید. مطالعات تداخل دارویی مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که تری فلوریدین، تیپیراسیل و FTY آنزیم های CYP را مهار نمی کنند و هیچ اثر القایی بر روی CYP1A2، CYP2B6، یا CYP3A4/5 ندارند. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که تری فلوریدین یک بازدارنده یا بستری برای انتقال‌دهنده‌های جذب و جریان انسانی نیست.