تروفینتاید

DAYBUE و DAYBUE STIX برای درمان سندرم رت در بزرگسالان و کودکان 2 سال و بالاتر نشان داده شده اند. DAYBUE و DAYBUE STIX برای درمان سندرم رت در بزرگسالان و کودکان 2 سال و بالاتر نشان داده شده اند. (1)

محلول خوراکی: 200 میلی گرم در میلی لیتر از محلول صورتی تا قرمز با طعم توت فرنگی. برای محلول خوراکی: 5000 میلی گرم، 6000 میلی گرم یا 8000 میلی گرم پودر سفید، مایل به سفید تا صورتی با طعم توت فرنگی، بسته بندی شده در بسته های جداگانه. محلول خوراکی: 200 میلی گرم در میلی لیتر (3) برای محلول خوراکی: 5000 میلی گرم، 6000 میلی گرم یا 8000 میلی گرم در هر بسته (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی اسهال: اکثر بیماران در طول درمان با DAYBUE اسهال را تجربه می کنند. به بیماران توصیه کنید قبل از شروع DAYBUE یا DAYBUE STIX مصرف ملین ها را قطع کنند. در صورت بروز اسهال، بیماران باید درمان ضد اسهال را شروع کنند، مایعات خوراکی را افزایش دهند و به پزشک خود اطلاع دهند. در صورت بروز اسهال شدید یا مشکوک به کم آبی، DAYBUE یا DAYBUE STIX را قطع کنید، دوز را کاهش دهید، یا قطع کنید. (2.4، 5.1) کاهش وزن: کاهش وزن ممکن است در بیماران تحت درمان با DAYBUE یا DAYBUE STIX رخ دهد. وزن را کنترل کنید و در صورت کاهش وزن قابل توجه، مصرف آن را قطع کنید، دوز را کاهش دهید، یا DAYBUE یا DAYBUE STIX را قطع کنید. (2.4، 5.2) استفراغ: آسپیراسیون و پنومونی آسپیراسیون پس از استفراغ در بیماران تحت درمان با DAYBUE رخ داده است. اگر استفراغ شدید است یا علیرغم مدیریت پزشکی رخ می دهد، DAYBUE یا DAYBUE STIX را قطع کنید، دوز را کاهش دهید، یا قطع کنید. ( 2.5 , 5.3 )

5.1 اسهال در مطالعه 1 [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] و در مطالعات طولانی مدت، 85 درصد از بیماران تحت درمان با DAYBUE اسهال را تجربه کردند. در افرادی که با DAYBUE تحت درمان قرار گرفتند، 49٪ با وجود قطع دوز، کاهش یا درمان همزمان ضد اسهال، اسهال مداوم یا عود پس از بهبودی داشتند. شدت اسهال در 96 درصد موارد با شدت خفیف یا متوسط ​​بود. در مطالعه 1، داروی ضد اسهال در 51 درصد از بیماران تحت درمان با DAYBUE استفاده شد. به بیماران توصیه کنید قبل از شروع DAYBUE یا DAYBUE STIX مصرف ملین ها را قطع کنند. در صورت بروز اسهال، بیماران باید به پزشک خود اطلاع دهند، شروع درمان ضد اسهال را در نظر بگیرند و وضعیت هیدراتاسیون را کنترل کنند و در صورت نیاز مایعات خوراکی را افزایش دهند. در صورت بروز اسهال شدید یا مشکوک به کم آبی، DAYBUE یا DAYBUE STIX را قطع کنید، دوز را کاهش دهید، یا آن را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.2 کاهش وزن در مطالعه 1، 12 درصد از بیماران تحت درمان با DAYBUE، بیش از 7 درصد کاهش وزن را نسبت به سطح پایه تجربه کردند، در مقایسه با 4 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت کردند. در مطالعات طولانی مدت، 2.2 درصد از بیماران درمان با DAYBUE را به دلیل کاهش وزن قطع کردند. وزن را کنترل کنید و در صورت کاهش وزن قابل توجه، قطع کنید، دوز را کاهش دهید، یا DAYBUE یا DAYBUE STIX را قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

5.3 استفراغ در مطالعه 1، استفراغ در 29% از بیماران تحت درمان با DAYBUE و در 12% از بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند رخ داد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به سندرم رت در معرض خطر آسپیراسیون و پنومونی آسپیراسیون هستند. آسپیراسیون و پنومونی آسپیراسیون به دنبال استفراغ در بیماران تحت درمان با DAYBUE گزارش شده است. اگر استفراغ شدید است یا علیرغم مدیریت پزشکی رخ می دهد، DAYBUE یا DAYBUE STIX را قطع کنید، دوز را کاهش دهید، یا قطع کنید.

سوبستراهای حساس به CYP3A و/یا P-gp خوراکی که یک تغییر کوچک در غلظت پلاسمایی بستر ممکن است منجر به واکنش‌های جانبی جدی شود: برای واکنش‌های نامطلوب با مصرف همزمان به دقت نظارت کنید. (7.1)

7.1 اثر DAYBUE و DAYBUE STIX بر روی سایر داروها، بسترهای CYP3A و/یا P-gp هنگامی که DAYBUE یا DAYBUE STIX همزمان با بسترهای حساس CYP3A و/یا P-gp تجویز می‌شوند، بیماران را از نزدیک تحت نظر بگیرید، جایی که حداقل افزایش در غلظت پلاسمایی‌های جانبی ممکن است منجر به واکنش جدی این زیرلایه‌ها شود. Trofinetide، یک مهارکننده ضعیف CYP3A و یک مهارکننده P-gp، غلظت پلاسمایی CYP3A و/یا P-gp را افزایش داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با این بسترها را افزایش دهد.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب‌گذاری توضیح داده شده است: اسهال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] کاهش وزن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] استفراغ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3 مراجعه کنید)] شایع‌ترین عوارض جانبی در بیماران با حداقل 1% DUE رخ می‌دهد. 2% بیشتر از دارونما) اسهال و استفراغ بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Acadia Pharmaceuticals Inc. به شماره 1-844-422-2342 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده و کنترل‌نشده روی بیماران مبتلا به سندرم رت، 260 بیمار 2 تا 40 ساله با DAYBUE تحت درمان قرار گرفتند که شامل 112 بیمار بیش از 6 ماه، 92 بیمار بیش از 1 سال و 44 بیمار بیش از 2 سال درمان شدند. ایمنی DAYBUE STIX از یک مطالعه کافی، به خوبی کنترل شده و مطالعات برچسب باز روی DAYBUE ثابت شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در زیر نمایشی از واکنش های نامطلوب DAYBUE در این مطالعات است. بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به سندرم رت 5 سال و بالاتر ایمنی DAYBUE در یک مطالعه 12 هفته ای تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما بر روی بیماران مبتلا به سندرم رت (مطالعه 1) مورد ارزیابی قرار گرفت [مطالعات بالینی (14) را ببینید]. در مطالعه 1، 93 بیمار DAYBUE و 94 بیمار دارونما دریافت کردند. همه بیماران زن، 92 درصد سفیدپوست و میانگین سنی 11 سال (محدوده 5 تا 20 سال) بود. واکنش های نامطلوب منجر به قطع درمان هجده بیمار (19%) که DAYBUE دریافت می کردند، واکنش های نامطلوبی داشتند که منجر به خروج از مطالعه شد. شایع ترین واکنش جانبی که منجر به قطع درمان با DAYBUE شد اسهال (15%) بود. عوارض جانبی متداول واکنش های جانبی که در مطالعه 1 در حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با DAYBUE رخ داده و حداقل 2 درصد بیشتر از بیمارانی که دارونما دریافت کرده اند، در جدول 5 ارائه شده است. جدول 5 عوارض جانبی در حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با DAYBUE و حداقل 2 درصد بیشتر از دارونما در مطالعه 1 واکنش نامطلوب DAYBUE (N=93) % دارونما (N=94) % اسهال 82 20 استفراغ 29 12 تشنج 19 تشعشع 19 اشتها 8 2 خستگی 8 2 نازوفارنژیت 5 1 کودکان مبتلا به سندرم رت 2 تا 4 سال در یک مطالعه برچسب باز در کودکان 2 تا 4 سال در سنین مبتلا به سندرم رت (N=15)، در مجموع 13 بیمار DAYBUE را برای حداقل 12 هفته و 10 بیمار DAYBUE را برای حداقل 12 ماه دریافت کردند. واکنش‌های جانبی در بیماران کودکان 2 تا 4 ساله تحت درمان با DAYBUE مشابه واکنش‌های گزارش شده در بیماران بزرگسال و کودکان 5 ساله و بالاتر با سندرم رت در مطالعه 1 بود.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید DAYBUE شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. پنومونی آسپیراسیون و آسپیراسیون ثانویه به استفراغ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

نارسایی شدید کلیوی: DAYBUE و DAYBUE STIX توصیه نمی شود. (8.6)

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات کافی در مورد خطرات رشدی مرتبط با استفاده از DAYBUE یا DAYBUE STIX در زنان باردار وجود ندارد. پس از تجویز خوراکی تروفینتاید به حیوانات باردار در دوزهای مرتبط با مواجهه با پلاسما کمتر از دوزهایی که از نظر بالینی استفاده می شود، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد [به داده های حیوانی مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی مصرف خوراکی تروفین‌تاید (0، 150، 450 یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم دو بار در روز). 0، 300، 900، یا 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در موش های باردار در طول دوره اندام زایی، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنینی نداشت. در بالاترین دوز آزمایش شده، قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) کمتر از انسان در حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 12000 میلی گرم دو بار در روز (24000 میلی گرم در روز) بود. تجویز خوراکی تروفینتاید (0، 75، 150 یا 300 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز). 0، 150، 300، یا 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنینی نداشت. در بالاترین دوز آزمایش شده، قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) کمتر از انسان در MRHD بود. تجویز خوراکی تروفینتاید (0، 150، 450 یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز). 0، 300، 900، یا 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش ها در طول بارداری و شیردهی هیچ اثر نامطلوبی بر رشد قبل و بعد از زایمان نداشت. در بالاترین دوز آزمایش شده، قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) کمتر از انسان در MRHD بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود تروفینتاید یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به DAYBUE یا DAYBUE STIX و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از درمان یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی DAYBUE و DAYBUE STIX برای درمان سندرم رت در کودکان 2 سال و بالاتر ثابت شده است. ایمنی و اثربخشی DAYBUE برای درمان سندرم رت در بیماران اطفال 5 سال و بالاتر در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، 12 هفته ای (مطالعه 1)، که شامل 108 بیمار کودک 5 تا کمتر از 12 سال و 417 سال سن کمتر از کودکان 417 ساله بود، مشخص شد. واکنش ها (6.1) و مطالعات بالینی (14)]. استفاده از DAYBUE یا DAYBUE STIX در بیماران 2 تا 4 ساله با شواهدی از مطالعه 1 و داده های فارماکوکینتیک و ایمنی در 15 بیمار کودک 2 تا 4 ساله تحت درمان با DAYBUE پشتیبانی می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، عوارض جانبی (6.1)، مطالعات دارویی و بالینی (2. (14) ] . ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال کمتر از 2 سال ثابت نشده است. داده های حیوانی نوجوانان تجویز خوراکی تروفینتاید (0، 150، 300 یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز؛ 0، 300، 600 یا 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش های صحرایی از روز پس از تولد (PND) 13 تا 14 تا 28 هفتگی، اثرات نامطلوبی بر رشد عصبی نداشت. قرار گرفتن در معرض پلاسما در بالاترین دوز آزمایش شده مشابه بیماران اطفال در دوزهای توصیه شده بود. تجویز خوراکی تروفینتاید (0، 150، 300 یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز؛ 0، 300، 600 یا 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش های صحرایی جوان به مدت 10 هفته با شروع PND 13-14، هیچ اثر نامطلوبی بر عملکرد جنسی یا تولید مثل نداشت. قرار گرفتن در معرض پلاسما در بالاترین دوز آزمایش شده مشابه بیماران اطفال در دوزهای توصیه شده بود.

8.5 استفاده از سالمندان مطالعات بالینی DAYBUE شامل بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا نه، را شامل نشد. شناخته شده است که این دارو به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیه وجود دارد، ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد.

8.6 نارسایی کلیوی انتظار نمی رود که نارسایی خفیف کلیوی بر قرار گرفتن در معرض تروفینتاید تأثیر بگذارد. بنابراین، تنظیم دوز ضروری نیست. تنظیم دوز DAYBUE یا DAYBUE STIX در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​توصیه می شود (بزرگسالان: eGFR 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه؛ کودکان: eGFR 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) تجویز DAYBUE یا DAYBUE STIX برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه برای بزرگسالان یا کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع برای کودکان) توصیه نمی شود.

خلاصه خطر اطلاعات کافی در مورد خطرات رشدی مرتبط با استفاده از DAYBUE یا DAYBUE STIX در زنان باردار وجود ندارد. پس از تجویز خوراکی تروفینتاید به حیوانات باردار در دوزهای مرتبط با مواجهه با پلاسما کمتر از دوزهایی که از نظر بالینی استفاده می شود، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد [به داده های حیوانی مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی مصرف خوراکی تروفین‌تاید (0، 150، 450 یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم دو بار در روز). 0، 300، 900، یا 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در موش های باردار در طول دوره اندام زایی، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنینی نداشت. در بالاترین دوز آزمایش شده، قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) کمتر از انسان در حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 12000 میلی گرم دو بار در روز (24000 میلی گرم در روز) بود. تجویز خوراکی تروفینتاید (0، 75، 150 یا 300 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز). 0، 150، 300، یا 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنینی نداشت. در بالاترین دوز آزمایش شده، قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) کمتر از انسان در MRHD بود. تجویز خوراکی تروفینتاید (0، 150، 450 یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز). 0، 300، 900، یا 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش ها در طول بارداری و شیردهی هیچ اثر نامطلوبی بر رشد قبل و بعد از زایمان نداشت. در بالاترین دوز آزمایش شده، قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) کمتر از انسان در MRHD بود.

ایمنی و اثربخشی DAYBUE و DAYBUE STIX برای درمان سندرم رت در کودکان 2 سال و بالاتر ثابت شده است. ایمنی و اثربخشی DAYBUE برای درمان سندرم رت در بیماران اطفال 5 سال و بالاتر در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، 12 هفته ای (مطالعه 1)، که شامل 108 بیمار کودک 5 تا کمتر از 12 سال و 417 سال سن کمتر از کودکان 417 ساله بود، مشخص شد. واکنش ها (6.1) و مطالعات بالینی (14)]. استفاده از DAYBUE یا DAYBUE STIX در بیماران 2 تا 4 ساله با شواهدی از مطالعه 1 و داده های فارماکوکینتیک و ایمنی در 15 بیمار کودک 2 تا 4 ساله تحت درمان با DAYBUE پشتیبانی می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، عوارض جانبی (6.1)، مطالعات دارویی و بالینی (2. (14) ] . ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال کمتر از 2 سال ثابت نشده است. داده های حیوانی نوجوانان تجویز خوراکی تروفینتاید (0، 150، 300 یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز؛ 0، 300، 600 یا 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش های صحرایی از روز پس از تولد (PND) 13 تا 14 تا 28 هفتگی، اثرات نامطلوبی بر رشد عصبی نداشت. قرار گرفتن در معرض پلاسما در بالاترین دوز آزمایش شده مشابه بیماران اطفال در دوزهای توصیه شده بود. تجویز خوراکی تروفینتاید (0، 150، 300 یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز؛ 0، 300، 600 یا 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش های صحرایی جوان به مدت 10 هفته با شروع PND 13-14، هیچ اثر نامطلوبی بر عملکرد جنسی یا تولید مثل نداشت. قرار گرفتن در معرض پلاسما در بالاترین دوز آزمایش شده مشابه بیماران اطفال در دوزهای توصیه شده بود.

مطالعات بالینی DAYBUE شامل بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا نه، را شامل نشد. شناخته شده است که این دارو به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیه وجود دارد، ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد.

محلول خوراکی DAYBUE و محلول خوراکی DAYBUE STIX حاوی قسمت فعال تروفینتید هستند. نام شیمیایی تروفینتاید (2S)-2-{[(2S)-1-(2-آمینواستیل)-2-متیل پیرولیدین-2-کربونیل] آمینو}پنتاندیوئیک اسید (IUPAC) است. فرمول مولکولی تروفینتید C 13 H 21 N 3 O 6 و وزن مولکولی آن 315.33 گرم بر مول است. ساختار شیمیایی در زیر نشان داده شده است. تروفینتاید یک جامد سفید تا مایل به سفید است و آزادانه در آب محلول است. رنگ محلول خوراکی DAYBUE صورتی تا قرمز است و حاوی 1 گرم تروفینتید در هر 5 میلی لیتر محلول (200 میلی گرم در میلی لیتر) است. محلول خوراکی همچنین حاوی FD&C Red No. محلول خوراکی DAYBUE STIX پودری سفید، مایل به صورتی مایل به سفید است که قبل از مصرف در آب سرد تا دمای اتاق یا نوشیدنی مبتنی بر آب حل می شود و در هر بسته حاوی 5000 میلی گرم، 6000 میلی گرم یا 8000 میلی گرم تروفینتاید است. پودر محلول خوراکی حاوی طعم طبیعی توت فرنگی و سوکرالوز به عنوان مواد غیر فعال است. ساختار شیمیایی

12.1 مکانیسم اثر مکانیسمی که توسط آن تروفینتاید اثرات درمانی را در بیماران مبتلا به سندرم رت اعمال می کند ناشناخته است.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب در حداکثر دوز توصیه شده در افراد بالغ سالم، تروفینتاید فاصله QT را به هیچ میزان مرتبط بالینی طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک DAYBUE STIX برای محلول خوراکی فراهمی زیستی قابل مقایسه ای را با محلول خوراکی DAYBUE در افراد بالغ سالم در حالت ناشتا نشان داد. Trofinetide سینتیک خطی را بدون اثر وابسته به زمان یا دوز بر پارامترهای فارماکوکینتیک نشان می دهد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک با تروفینتاید متناسب با دوز در محدوده دوز مورد مطالعه بود. حداقل تا بدون تجمع پس از تجویز چند دوز مشاهده شد. جذب زمان رسیدن به حداکثر غلظت دارو (T max) حدود 2 تا 3 ساعت پس از مصرف است. بر اساس مطالعه تعادل جرم، حداقل 84 درصد از دوز تجویز شده پس از تجویز خوراکی 12000 میلی گرم تروفینتاید جذب شد. تأثیر غذا مصرف همزمان تروفی نتاید با یک وعده غذایی پرچرب هیچ تأثیری بر قرار گرفتن در معرض کل (AUC 0-inf) تروفی نتاید نداشت و حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) را تقریباً 20% کاهش داد [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. توزیع پس از تجویز خوراکی، حجم ظاهری توزیع تروفینتاید در افراد بالغ سالم تقریباً 80 لیتر بود. اتصال پروتئین تروفینتاید در پلاسمای انسان کمتر از 6 درصد است. حذف نیمه عمر موثر تروفینتاید خوراکی در افراد سالم حدود 1.5 ساعت است. متابولیسم Trofinetide به طور قابل توجهی توسط آنزیم های CYP450 متابولیزه نمی شود. متابولیسم کبدی راه مهمی برای حذف تروفینتید نیست. دفع تروفینتاید عمدتاً بدون تغییر (تقریباً 80 درصد دوز) از طریق ادرار و با دفع جزئی از طریق مدفوع دفع می شود. جمعیت های خاص بیماران اطفال قرار گرفتن در معرض دارو با تروفینتاید در بیماران کودکان 2 تا 4 ساله مشابه کودکان بزرگتر از 4 سال و بزرگسالان در صورت پیروی از دوز توصیه شده است [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت داده های کارآزمایی های بالینی، بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کلیوی (eGFR 60 تا 89 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) در مقایسه با بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی تأثیر قابل توجهی بر قرار گرفتن در معرض تروفینتاید نشان ندادند. بر اساس یک مطالعه نارسایی کلیوی در افراد بالغ، اثر نارسایی کلیوی متوسط ​​(eGFR 30 تا 59 میلی‌لیتر در دقیقه) قرار گرفتن در معرض (AUC 0-inf) تروفینتاید را تقریباً 80٪ در مقایسه با بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی که با همان دوز تجویز می‌شوند، افزایش می‌دهد (2.6 را ببینید). اثر نارسایی شدید کلیوی بر قرار گرفتن در معرض تروفینتاید بررسی نشده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است. با این حال، انتظار نمی رود که اختلال کبدی بر قرار گرفتن در معرض تروفی نتاید تأثیر بگذارد، زیرا متابولیسم کبدی مسیر قابل توجهی برای حذف تروفی نتاید نیست. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی سوبستراهای CYP3A و/یا P-gp: مصرف همزمان تروفینتاید 12000 میلی گرم دو بار در روز با 4 میلی گرم لوپرامید (یک سوبسترای CYP3A نسبتاً حساس و یک بستر P-gp) AUC لوپرامید را 1.73 برابر و C max را 1.95 برابر افزایش داد (به تداخلات دارویی مراجعه کنید). تجویز تروفینتاید 2 ساعت قبل از لوپرامید AUC لوپرامید را 1.22 برابر و C max را 1.44 برابر افزایش داد. In vitro Trofinetide سوبسترای آنزیم های CYP450، یوریدین دی فسفات گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT) یا ناقل اصلی دارو نیست. آنزیم های سیتوکروم P450 (CYP450): تروفینتاید CYP3A را مهار می کند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. Trofinetide CYP1A2، 2B6، 2C8، 2C19، و 2D6 را مهار می کند، اما انتظار نمی رود که منجر به تداخل دارویی مهم از نظر بالینی شود. تروفینتاید CYP2C9 را مهار نمی کند. UDP-Glucuronosyltransferase (UGT): Trofinetide آنزیم های UGT، UGT1A9، 2B7 و 2B15 را مهار می کند. سیستم‌های انتقال‌دهنده: تروفین‌تاید P-gp را مهار می‌کند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]، BCRP و BSEP. Trofinetide OAT1، OCT2، OATP1B1، OATP1B3، MATE1، و MATE2-K را مهار می کند، اما انتظار نمی رود که منجر به تداخل دارویی بالینی مهم شود. Trofinetide OAT3 را مهار نمی کند.

مکانیسم تأثیرات درمانی تروفینتاید در بیماران مبتلا به سندرم رت ناشناخته است.

الکتروفیزیولوژی قلب در حداکثر دوز توصیه شده در افراد بالغ سالم، تروفینتاید فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

DAYBUE STIX برای محلول خوراکی فراهمی زیستی قابل مقایسه ای را با محلول خوراکی DAYBUE در افراد بالغ سالم در حالت ناشتا نشان داد. Trofinetide سینتیک خطی را بدون اثر وابسته به زمان یا دوز بر پارامترهای فارماکوکینتیک نشان می دهد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک با تروفینتاید متناسب با دوز در محدوده دوز مورد مطالعه بود. حداقل تا بدون تجمع پس از تجویز چند دوز مشاهده شد. جذب زمان رسیدن به حداکثر غلظت دارو (T max) حدود 2 تا 3 ساعت پس از مصرف است. بر اساس مطالعه تعادل جرم، حداقل 84 درصد از دوز تجویز شده پس از تجویز خوراکی 12000 میلی گرم تروفینتاید جذب شد. تأثیر غذا مصرف همزمان تروفی نتاید با یک وعده غذایی پرچرب هیچ تأثیری بر قرار گرفتن در معرض کل (AUC 0-inf) تروفی نتاید نداشت و حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) را تقریباً 20% کاهش داد [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. توزیع پس از تجویز خوراکی، حجم ظاهری توزیع تروفینتاید در افراد بالغ سالم تقریباً 80 لیتر بود. اتصال پروتئین تروفینتاید در پلاسمای انسان کمتر از 6 درصد است. حذف نیمه عمر موثر تروفینتاید خوراکی در افراد سالم حدود 1.5 ساعت است. متابولیسم Trofinetide به طور قابل توجهی توسط آنزیم های CYP450 متابولیزه نمی شود. متابولیسم کبدی راه مهمی برای حذف تروفینتید نیست. دفع تروفینتاید عمدتاً بدون تغییر (تقریباً 80 درصد دوز) از طریق ادرار و با دفع جزئی از طریق مدفوع دفع می شود. جمعیت های خاص بیماران اطفال قرار گرفتن در معرض دارو با تروفینتاید در بیماران کودکان 2 تا 4 ساله مشابه کودکان بزرگتر از 4 سال و بزرگسالان در صورت پیروی از دوز توصیه شده است [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت داده های کارآزمایی های بالینی، بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کلیوی (eGFR 60 تا 89 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) در مقایسه با بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی تأثیر قابل توجهی بر قرار گرفتن در معرض تروفینتاید نشان ندادند. بر اساس یک مطالعه نارسایی کلیوی در افراد بالغ، اثر نارسایی کلیوی متوسط ​​(eGFR 30 تا 59 میلی‌لیتر در دقیقه) قرار گرفتن در معرض (AUC 0-inf) تروفینتاید را تقریباً 80٪ در مقایسه با بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی که با همان دوز تجویز می‌شوند، افزایش می‌دهد (2.6 را ببینید). اثر نارسایی شدید کلیوی بر قرار گرفتن در معرض تروفینتاید بررسی نشده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است. با این حال، انتظار نمی رود که اختلال کبدی بر قرار گرفتن در معرض تروفی نتاید تأثیر بگذارد، زیرا متابولیسم کبدی مسیر قابل توجهی برای حذف تروفی نتاید نیست. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی سوبستراهای CYP3A و/یا P-gp: مصرف همزمان تروفینتاید 12000 میلی گرم دو بار در روز با 4 میلی گرم لوپرامید (یک سوبسترای CYP3A نسبتاً حساس و یک بستر P-gp) AUC لوپرامید را 1.73 برابر و C max را 1.95 برابر افزایش داد (به تداخلات دارویی مراجعه کنید). تجویز تروفینتاید 2 ساعت قبل از لوپرامید AUC لوپرامید را 1.22 برابر و C max را 1.44 برابر افزایش داد. In vitro Trofinetide سوبسترای آنزیم های CYP450، یوریدین دی فسفات گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT) یا ناقل اصلی دارو نیست. آنزیم های سیتوکروم P450 (CYP450): تروفینتاید CYP3A را مهار می کند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. Trofinetide CYP1A2، 2B6، 2C8، 2C19، و 2D6 را مهار می کند، اما انتظار نمی رود که منجر به تداخل دارویی مهم از نظر بالینی شود. تروفینتاید CYP2C9 را مهار نمی کند. UDP-Glucuronosyltransferase (UGT): Trofinetide آنزیم های UGT، UGT1A9، 2B7 و 2B15 را مهار می کند. سیستم‌های انتقال‌دهنده: تروفین‌تاید P-gp را مهار می‌کند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]، BCRP و BSEP. Trofinetide OAT1، OCT2، OATP1B1، OATP1B3، MATE1، و MATE2-K را مهار می کند، اما انتظار نمی رود که منجر به تداخل دارویی بالینی مهم شود. Trofinetide OAT3 را مهار نمی کند.

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی مطالعاتی برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی تروفینتاید انجام نشده است. جهش‌زایی Trofinetide در آزمایش‌های in vitro (جهش معکوس باکتریایی، انحراف کروموزومی در سلول‌های تخمدان همستر چینی) و in vivo (ریزهسته موش) منفی بود. اختلال در باروری تجویز خوراکی تروفی نتاید (0، 150، 450 یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز؛ 0، 300، 900 یا 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در موش های صحرایی نر و ماده قبل از جفت گیری و در طول جفت گیری و تداوم اثرات نامطلوب در ماده از طریق عدم عملکرد باروری در روز بارداری. قرار گرفتن در معرض پلاسما در بالاترین دوز آزمایش شده کمتر از انسان در حداکثر دوز توصیه شده 12000 میلی گرم در دوز (24000 میلی گرم در روز) بود.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به مراقب یا بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. آماده سازی و تجویز به مراقب یا بیمار توصیه کنید که DAYBUE یا DAYBUE STIX ممکن است به صورت خوراکی یا از طریق لوله گاستروستومی (G) تجویز شود. دوزهای تجویز شده از طریق لوله های گوارشی (GJ) باید از طریق G-port تجویز شود. DAYBUE یا DAYBUE STIX ممکن است با یا بدون غذا مصرف شود [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. به مراقب یا بیمار دستور دهید که یک دستگاه اندازه گیری مدرج شده، مانند سرنگ خوراکی یا فنجان دوز خوراکی را از داروخانه تهیه کند. فنجان، قاشق چای خوری یا قاشق غذاخوری اندازه گیری خانگی وسیله اندازه گیری کافی نیست [دوز و نحوه مصرف (2.2، 2.3) را ببینید]. محلول خوراکی DAYBUE به مراقب یا بیمار دستور دهید که محلول خوراکی استفاده نشده DAYBUE را پس از 14 روز از اولین باز کردن بطری دور بریزد. DAYBUE STIX برای محلول خوراکی به مراقب یا بیمار توصیه کنید که DAYBUE STIX برای پودر محلول خوراکی باید قبل از تجویز در آب سرد تا دمای اتاق یا نوشیدنی مبتنی بر آب (آب میوه، چای، لیموناد، لیموترش یا هیدراتاسیون مایع) حل شود. به مراقب یا بیمار بگویید که چه مقدار آب یا نوشیدنی مبتنی بر آب برای حل کردن محتویات بسته(های DAYBUE STIX) نیاز است. به مراقب یا بیمار دستور دهید که محلول خوراکی آماده شده را فوراً مصرف کند و برای استفاده در آینده نگهداری نشود. هر محلول خوراکی آماده شده ای که تجویز نشده است باید دور ریخته شود. به بیماران آموزش دهید که سعی نکنند از بسته های جزئی برای تهیه دوز استفاده نکنند. اسهال به مراقب یا بیمار توصیه کنید که DAYBUE یا DAYBUE STIX می تواند باعث اسهال شود. به بیمار دستور دهید قبل از شروع DAYBUE یا DAYBUE STIX مصرف ملین ها را متوقف کند. در صورت بروز اسهال، بیماران باید به پزشک خود اطلاع دهند، شروع درمان ضد اسهال را در نظر بگیرند و وضعیت هیدراتاسیون را کنترل کنند و مایعات خوراکی را در صورت نیاز افزایش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. کاهش وزن به مراقب یا بیمار اطلاع دهید که DAYBUE یا DAYBUE STIX ممکن است باعث کاهش وزن شود و در صورت کاهش وزن به پزشک خود اطلاع دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. استفراغ به مراقب یا بیمار توصیه کنید که DAYBUE یا DAYBUE STIX می تواند باعث استفراغ شود و اگر استفراغ بعد از تجویز DAYBUE یا DAYBUE STIX رخ داد، دوز اضافی مصرف نکنید، بلکه با دوز برنامه ریزی شده بعدی ادامه دهید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. به بیماران آموزش دهید که اگر استفراغ با وجود مدیریت پزشکی متوقف نشد، به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. محلول خوراکی ذخیره سازی DAYBUE بطری های DAYBUE را قبل و بعد از باز کردن در حالت عمودی و در یخچال نگهداری کنید. منجمد نکنید [نحوه عرضه/ذخیره سازی و نگهداری (16.2) را ببینید].

محلول خوراکی DAYBUE DAYBUE را در وضعیت عمودی در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. یخ نزنید. درپوش ضد کودک را محکم بسته نگه دارید. محلول خوراکی استفاده نشده DAYBUE را پس از 14 روز از اولین باز کردن بطری دور بریزید. DAYBUE STIX برای محلول خوراکی بسته های DAYBUE STIX را در دمای 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) ذخیره کنید. گشت و گذار بین 15 درجه سانتی گراد و 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت و 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید].