اولسپیرا

ULSPIRA برای بهبود اکسیژن رسانی و کاهش نیاز به اکسیژن رسانی غشای خارج بدن در نوزادان ترم و کوتاه مدت (بیش از 34 هفته بارداری) با نارسایی تنفسی هیپوکسیک همراه با شواهد بالینی یا اکوکاردیوگرافی فشار خون ریوی همراه با حمایت تهویه و سایر عوامل مناسب توصیه می شود. ULSPIRA یک گشاد کننده عروق است که برای بهبود اکسیژن رسانی و کاهش نیاز به اکسیژن رسانی غشای خارج بدن در نوزادان ترم و کوتاه مدت (بیش از 34 هفته حاملگی) با نارسایی تنفسی هیپوکسیک همراه با شواهد بالینی یا اکوکاردیوگرافی فشار خون ریوی همراه با حمایت های تهویه مناسب و سایر روش های مناسب تجویز می شود.

2.1 دوز در نوزادان ترم و نزدیک ترم با نارسایی تنفسی هیپوکسیک دوز توصیه شده ULSPIRA 20 ppm است. درمان را تا 14 روز یا تا زمانی که عدم اشباع اکسیژن زمینه ای برطرف شود و نوزاد آماده جدا شدن از درمان با ULSPIRA باشد، ادامه دهید. دوزهای بیشتر از 20 ppm توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.2 مدیریت سیستم های تحویل نیتریک اکسید ULSPIRA باید با استفاده از سیستم تحویل نیتریک اکسید کالیبره شده توسط FDA (NODS) تجویز شود. NODS های مختلفی وجود دارد که توسط FDA پاکسازی شده اند. برای تعیین اینکه کدام NODS باید با این فرآورده دارویی استفاده شود و برای اطلاعات مورد نیاز در مورد آموزش و پشتیبانی فنی برای استفاده کنندگان از این محصول دارویی با NODS به برچسب NODS مراجعه کنید. از ULSPIRA با Inomax DSIR Plus و DSIR Plus MRI NODS استفاده نکنید. از ULSPIRA در مجموعه MRI استفاده نکنید. منبع تغذیه باتری پشتیبان و سیستم تحویل اکسید نیتریک ذخیره مستقل را برای رفع خرابی های برق و سیستم در دسترس نگه دارید. مانیتورینگ متهموگلوبین را ظرف 4-8 ساعت پس از شروع درمان با ULSPIRA و به صورت دوره ای در طول درمان اندازه گیری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. PaO2 و NO2 الهام گرفته شده را در طول تجویز ULSPIRA کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی 5.3 مراجعه کنید]. از شیر گرفتن و قطع مصرف از قطع ناگهانی ULSPIRA اجتناب کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. برای از شیر گرفتن ULSPIRA، تیتر را در چند مرحله کاهش دهید و در هر مرحله چند ساعت مکث کنید تا هیپوکسمی را بررسی کنید. دوز توصیه شده 20 ppm است، تا 14 روز یا تا زمانی که اشباع نشدن اکسیژن اصلی برطرف شود (2.1). دوزهای بیشتر از 20 ppm توصیه نمی شود (2.1، 5.2) تجویز: از قطع ناگهانی آن خودداری کنید (2.2، 5.1).

گاز ULSPIRA (اکسید نیتریک) در غلظت 800 ppm موجود است. ULSPIRA (اکسید نیتریک) گازی است که در غلظت 800 ppm موجود است (3).

ULSPIRA در نوزادان وابسته به شنت خون از راست به چپ منع مصرف دارد. نوزادان وابسته به شنت خون از راست به چپ (4).

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی 5.1 سندرم پرفشاری خون ریوی برگشتی پس از قطع ناگهانی مصرف ULSPIRA [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. قطع ناگهانی ULSPIRA ممکن است منجر به بدتر شدن اکسیژن رسانی و افزایش فشار شریان ریوی شود، به عنوان مثال، سندرم فشار خون ریباند ریباند. علائم و نشانه های سندرم فشار خون ریباند شامل هیپوکسمی، افت فشار خون سیستمیک، برادی کاردی و کاهش برون ده قلبی است. اگر فشار خون ریباند ریباند رخ داد، درمان ULSPIRA را فوراً شروع کنید.

5.2 هیپوکسمی ناشی از متهموگلوبینمی اکسید نیتریک با هموگلوبین ترکیب می شود و متهموگلوبین را تشکیل می دهد که اکسیژن را انتقال نمی دهد. سطح متهموگلوبین با دوز ULSPIRA افزایش می یابد. ممکن است 8 ساعت یا بیشتر طول بکشد تا سطح متهموگلوبین به حالت پایدار برسد. متهموگلوبین را کنترل کرده و دوز ULSPIRA را برای بهینه سازی اکسیژن رسانی تنظیم کنید. اگر سطوح متهموگلوبین با کاهش دوز یا قطع ULSPIRA برطرف نشد، ممکن است درمان اضافی برای درمان متهموگلوبینمی ضروری باشد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید].

5.3 آسیب راه هوایی ناشی از دی اکسید نیتروژن دی اکسید نیتروژن (NO2) در مخلوط های گازی حاوی NO و O2 تشکیل می شود. دی اکسید نیتروژن ممکن است باعث التهاب راه هوایی و آسیب به بافت های ریه شود. اگر تغییر غیرمنتظره‌ای در غلظت NO2 وجود داشته باشد، یا اگر غلظت NO2 هنگام اندازه‌گیری در مدار تنفسی به 3ppm برسد، سیستم تحویل باید مطابق با بخش عیب‌یابی دستی O&M سیستم تحویل اکسید نیتریک ارزیابی شود و تحلیلگر NO2 باید مجدد کالیبره شود. دوز ULSPIRA و/یا FiO2 باید به صورت مناسب تنظیم شود.

5.4 بدتر شدن نارسایی قلبی بیماران مبتلا به اختلال عملکرد بطن چپ تحت درمان با ULSPIRA ممکن است ادم ریوی، افزایش فشار گوه مویرگی ریوی، بدتر شدن اختلال عملکرد بطن چپ، افت فشار خون سیستمیک، برادی کاردی و ایست قلبی را تجربه کنند. همزمان با ارائه مراقبت های علامتی، گاز ULSPIRA را قطع کنید. ریباند: قطع ناگهانی ULSPIRA ممکن است منجر به بدتر شدن اکسیژن رسانی و افزایش فشار شریان ریوی شود (5.1). متهموگلوبینمی: متهموگلوبین با دوز اکسید نیتریک افزایش می یابد. پس از قطع یا کاهش اکسید نیتریک، سطح متهموگلوبین در طی چند ساعت به سطح اولیه باز می گردد (5.2). سطوح بالای NO 2: سطوح NO 2 (5.3) را نظارت کنید. نارسایی قلبی: در بیمارانی که از قبل اختلال عملکرد بطن چپ دارند، ULSPIRA ممکن است فشار گوه مویرگی ریوی را افزایش دهد که منجر به ادم ریوی شود (5.4).

7.1 عوامل دهنده اکسید نیتریک عوامل دهنده اکسید نیتریک مانند پریلوکائین، نیتروپروساید سدیم و نیتروگلیسیرین ممکن است خطر ابتلا به متموگلوبینمی را افزایش دهند. ترکیبات اهداکننده اکسید نیتریک ممکن است خطر ابتلا به متهموگلوبینمی را افزایش دهند (7).

عوارض جانبی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است. هیپوکسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] تشدید نارسایی قلبی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] 6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان به طور مستقیم با میزان کارآزمایی‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد. تمرین کنید. با این حال، اطلاعات واکنش های جانبی از مطالعات بالینی، مبنایی را برای شناسایی عوارض جانبی که به نظر می رسد مربوط به مصرف دارو هستند و نرخ های تقریبی را فراهم می کند. مطالعات کنترل شده شامل 325 بیمار در دوزهای 5 تا 80 پی پی ام اکسید نیتریک و 251 بیمار دارونما شده است. مجموع مرگ و میر در کارآزمایی‌های تلفیقی 11٪ در دارونما و 9٪ در اکسید نیتریک بود، نتیجه ای که برای رد مرگ و میر اکسید نیتریک بیش از 40٪ بدتر از دارونما بود. در هر دو مطالعه NINOS و CINRGI، مدت بستری در گروه‌های اکسید نیتریک و دارونما مشابه بود. از تمام مطالعات کنترل شده، حداقل 6 ماه پیگیری برای 278 بیمار که اکسید نیتریک و 212 بیمار دریافت کننده دارونما در دسترس است. در میان این بیماران، شواهدی دال بر اثر نامطلوب درمان بر نیاز به بستری مجدد، خدمات پزشکی خاص، بیماری ریوی یا عواقب عصبی وجود نداشت. در مطالعه NINOS، گروه‌های درمانی از نظر بروز و شدت خونریزی داخل جمجمه، خونریزی درجه IV، لکومالاسی اطراف بطن، انفارکتوس مغزی، تشنج‌های نیاز به درمان ضد تشنج، خونریزی ریوی یا خونریزی گوارشی مشابه بودند. در CINRGI، تنها واکنش نامطلوب (بیشتر از 2٪ بروز اکسید نیتریک نسبت به دارونما) افت فشار خون بود (14٪ در مقابل 11٪).

6.2 تجربه پس از بازاریابی گزارش های پس از بازاریابی در مورد مواجهه تصادفی با اکسید نیتریک برای استنشاق در کارکنان بیمارستان با ناراحتی قفسه سینه، سرگیجه، خشکی گلو، تنگی نفس و سردرد همراه بوده است. شایع ترین واکنش نامطلوب افت فشار خون است. (6). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Airgas Therapeutics به شماره 1-833-ULSPIRA (857-7472) و http://www.ulspira.com/ یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

مصرف بیش از حد اکسید نیتریک با افزایش متهموگلوبین و سمیت های ریوی مرتبط با NO2 الهام گرفته شده آشکار می شود. افزایش NO2 ممکن است باعث آسیب حاد ریه شود. افزایش متهموگلوبین باعث کاهش ظرفیت اکسیژن رسانی در گردش خون می شود. در مطالعات بالینی، سطوح NO2 > 3 ppm یا سطوح متهموگلوبین > 7٪ با کاهش دوز اکسید نیتریک یا قطع آن درمان شد. متهموگلوبینمی که پس از کاهش یا قطع درمان برطرف نمی شود، بر اساس وضعیت بالینی، می تواند با ویتامین C داخل وریدی، متیلن بلو داخل وریدی یا تزریق خون درمان شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و کارایی اکسید نیتریک برای استنشاق در نوزادان ترم و نزدیک ترم با نارسایی تنفسی هیپوکسیک همراه با شواهد فشار خون ریوی نشان داده شده است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. مطالعات اضافی انجام شده در نوزادان نارس برای پیشگیری از دیسپلازی برونکوپولمونری شواهد قابل توجهی از اثربخشی را نشان نداده است [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. اطلاعاتی در مورد اثربخشی آن در سایر جمعیت های سنی در دسترس نیست.

8.5 استفاده در سالمندان نیتریک اکساید برای استفاده در جمعیت بزرگسال توصیه نمی شود.

ULSPIRA (گاز اکسید نیتریک) دارویی است که از طریق استنشاق تجویز می شود. اکسید نیتریک، ماده فعال ULSPIRA، یک گشادکننده عروق ریوی است. ULSPIRA یک مخلوط گازی از اکسید نیتریک و نیتروژن است (به ترتیب 0.08٪ و 99.92٪ برای 800 ppm). ULSPIRA در سیلندرهای آلومینیومی به عنوان یک گاز فشرده تحت فشار بالا (2000 پوند بر اینچ مربع [psig]) عرضه می شود. فرمول ساختاری اکسید نیتریک (NO) در زیر نشان داده شده است: NO عکس

12.1 مکانیسم اثر اکسید نیتریک عضله صاف عروق را با اتصال به قسمت همی سیتوزولی گوانیلات سیکلاز، فعال کردن گوانیلات سیکلاز و افزایش سطح درون سلولی گوانوزین حلقوی 3',5'-مونوفسفات، شل می کند، که سپس منجر به اتساع عروق می شود. هنگام استنشاق، اکسید نیتریک به طور انتخابی عروق ریوی را گشاد می کند و به دلیل پاکسازی کارآمد توسط هموگلوبین، تأثیر کمتری بر عروق سیستمیک دارد. به نظر می‌رسد که اکسید نیتریک با گشاد کردن عروق ریوی در مناطق با تهویه بهتر ریه، فشار جزئی اکسیژن شریانی (PaO2) را افزایش می‌دهد و جریان خون ریوی را از نواحی ریوی با نسبت‌های تهویه/پرفیوژن پایین (V/Q) به سمت مناطق با نسبت‌های طبیعی توزیع می‌کند.

12.2 اثرات فارماکودینامیک بر تون عروق ریوی در PPHN فشار خون ریوی مداوم نوزاد (PPHN) به عنوان یک نقص رشد اولیه یا به عنوان یک وضعیت ثانویه به سایر بیماری‌ها مانند سندرم آسپیراسیون مکونیوم (MAS)، ذات‌الریه، سپسیس، بیماری هیالین غشایی، و غشای مخاطی هیالین رخ می‌دهد. هیپوپلازی ریوی در این حالت ها، مقاومت عروق ریوی (PVR) بالا است، که منجر به هیپوکسمی ثانویه به شنت خون از راست به چپ از طریق مجرای شریانی باز و فورامن اوال می شود. در نوزادان مبتلا به PPHN، اکسید نیتریک اکسیژن رسانی را بهبود می بخشد (همانطور که با افزایش قابل توجه PaO2 نشان داده می شود).

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک اکسید نیتریک در بزرگسالان مورد مطالعه قرار گرفته است. جذب و توزیع اکسید نیتریک پس از استنشاق به صورت سیستمیک جذب می شود. بیشتر آن از بستر مویرگی ریوی عبور می کند و در آنجا با هموگلوبین ترکیب می شود که 60٪ تا 100٪ از اکسیژن اشباع شده است. در این سطح از اشباع اکسیژن، اکسید نیتریک عمدتاً با اکسی هموگلوبین ترکیب می شود و متهموگلوبین و نیترات تولید می کند. در اشباع اکسیژن کم، اکسید نیتریک می تواند با دی اکسی هموگلوبین ترکیب شود و به طور گذرا نیتروزیل هموگلوبین را تشکیل دهد که با قرار گرفتن در معرض اکسیژن به اکسیدهای نیتروژن و متهموگلوبین تبدیل می شود. در سیستم ریوی، اکسید نیتریک می تواند با اکسیژن و آب ترکیب شود و به ترتیب دی اکسید نیتروژن و نیتریت تولید می کند که با اکسی هموگلوبین تعامل می کنند و متهموگلوبین و نیترات تولید می کنند. بنابراین، محصولات نهایی اکسید نیتریک که وارد گردش خون سیستمیک می شوند، عمدتا متهموگلوبین و نیترات هستند. متابولیسم وضعیت متهموگلوبین به عنوان تابعی از زمان و غلظت مواجهه با اکسید نیتریک در نوزادان مبتلا به نارسایی تنفسی بررسی شده است. پروفایل های غلظت- زمان متهموگلوبین (MetHb) در طول 12 ساعت اول قرار گرفتن در معرض 0، 5، 20 و 80 پی پی ام اکسید نیتریک در شکل 1 نشان داده شده است. شکل 1: مشخصات غلظت متهموگلوبین-زمان نوزادان با استنشاق 0، 5، 20 یا 80 پی پی ام اکسید نیتریک غلظت متهموگلوبین در طی 8 ساعت اول قرار گرفتن در معرض اکسید نیتریک افزایش یافت. میانگین سطح متهموگلوبین در گروه دارونما و در گروه های اکسید نیتریک 5 پی پی ام و 20 پی پی ام زیر 1 درصد باقی ماند، اما در گروه اکسید نیتریک 80 پی پی ام به حدود 5 درصد رسید. سطوح متهموگلوبین بیش از 7% تنها در بیماران دریافت کننده ppm 80 به دست آمد، جایی که آنها 35% از گروه را تشکیل می دادند. میانگین زمان رسیدن به اوج متهموگلوبین 9±10 (SD) ساعت (متوسط، 8 ساعت) در این 13 بیمار بود، اما یک بیمار تا 40 ساعت از 7 درصد تجاوز نکرد. حذف نیترات به عنوان متابولیت نیتریک اکسید غالب شناخته شده است که از طریق ادرار دفع می شود و بیش از 70٪ از دوز اکسید نیتریک استنشاقی را تشکیل می دهد. نیترات توسط کلیه با سرعتی نزدیک به سرعت فیلتراسیون گلومرولی از پلاسما پاک می شود. شکل 1