Umeclidinium Bromide و Vilanterol Trifenatate

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• مونوتراپی LABA (بدون کورتیکواستروئید استنشاقی) برای آسم، خطر حوادث جدی مرتبط با آسم را افزایش می دهد. (5.1)
• در COPD در حال بدتر شدن حاد شروع نکنید. برای درمان علائم حاد استفاده نکنید. (5.2)
• به دلیل خطر مصرف بیش از حد، همراه با درمان اضافی حاوی LABA استفاده نکنید. (5.3)
• در صورت بروز برونکواسپاسم متناقض، Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA را قطع کرده و درمان جایگزین را آغاز کنید. (5.5)
• در بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی به دلیل تحریک بتا آدرنرژیک با احتیاط مصرف شود. (5.7)
• در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی، تیروتوکسیکوز، دیابت ملیتوس و کتواسیدوز با احتیاط مصرف شود. (5.8)
• بدتر شدن گلوکوم با زاویه باریک ممکن است رخ دهد. در بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باریک با احتیاط مصرف شود و به بیماران دستور دهید در صورت بروز علائم فوراً با پزشک تماس بگیرند. (5.9)
• بدتر شدن احتباس ادرار ممکن است رخ دهد. در بیماران مبتلا به هایپرپلازی پروستات یا انسداد گردن مثانه با احتیاط مصرف شود و به بیماران دستور دهید در صورت بروز علائم فوراً با پزشک تماس بگیرند. (5.10)
• مراقب هیپوکالمی و هیپرگلیسمی باشید. (5.11)

5.1 رویدادهای جدی مرتبط با آسم - بستری شدن، لوله گذاری، مرگ ایمنی و اثربخشی Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA در بیماران مبتلا به آسم ثابت نشده است. Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA برای درمان آسم اندیکاسیون ندارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. استفاده از LABA به عنوان تک درمانی (بدون ICS) برای آسم با افزایش خطر مرگ مرتبط با آسم همراه است. داده‌های موجود از کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده همچنین نشان می‌دهد که استفاده از LABA به‌عنوان مونوتراپی خطر بستری شدن مرتبط با آسم را در بیماران اطفال و نوجوانان افزایش می‌دهد. این یافته ها به عنوان اثر کلاسی تک درمانی LABA در نظر گرفته می شوند. هنگامی که LABA در ترکیب دوز ثابت با ICS استفاده می شود، داده های حاصل از آزمایشات بالینی بزرگ افزایش قابل توجهی در خطر حوادث جدی مرتبط با آسم ( بستری شدن، لوله گذاری، مرگ) در مقایسه با ICS به تنهایی نشان نمی دهد. کارآزمایی تحقیقاتی آسم چند مرکزی Salmeterol (SMART) 28 هفته ای، کنترل شده با دارونما، U.S. کارآزمایی که ایمنی یک LABA دیگر (سالمترول) را با دارونما مقایسه کرد، که هر کدام به درمان معمول آسم اضافه شده بود، افزایش مرگ و میر مرتبط با آسم را در افراد دریافت کننده سالمترول نشان داد (13/13176 در افراد تحت درمان با سالمترول در مقابل 3/13179 در افراد تحت درمان با دارونما؛ خطر نسبی 27:54 CI. 15.34]). افزایش خطر مرگ ناشی از آسم به عنوان اثر طبقه ای LABA ها، از جمله ویلانترول، یکی از مواد فعال در Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA در نظر گرفته می شود. هیچ کارآزمایی کافی برای تعیین اینکه آیا میزان مرگ ناشی از آسم در افراد تحت درمان با Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA افزایش یافته است یا خیر، انجام نشده است. داده های موجود افزایش خطر مرگ با استفاده از LABA را در بیماران مبتلا به COPD نشان نمی دهد.

5.2 وخامت بیماری و اپیزودهای حاد Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA نباید در بیماران در طول دوره های به سرعت در حال وخیم یا بالقوه تهدید کننده زندگی COPD شروع شود. Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA در افراد مبتلا به COPD به شدت رو به وخامت مطالعه نشده است. شروع Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA در این شرایط مناسب نیست. اگر Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA دیگر علائم انقباض برونش را کنترل نکند. آگونیست بتا 2 استنشاقی و کوتاه اثر بیمار کمتر مؤثر می شود. یا بیمار بیشتر از حد معمول به آگونیست بتا 2 کوتاه اثر نیاز دارد، اینها ممکن است نشانگرهای وخامت بیماری باشند. در این تنظیمات، بیمار و رژیم درمانی COPD را یکباره مجدداً ارزیابی کنید. دوز روزانه Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA نباید افزایش یابد. استفاده روزافزون از آگونیست های بتا 2 کوتاه اثر استنشاقی نشانه ای از بدتر شدن بیماری است. در این شرایط، بیمار نیاز به ارزیابی مجدد فوری با ارزیابی مجدد رژیم درمانی دارد و نیاز به گزینه های درمانی اضافی را در نظر می گیرد. بیماران نباید بیش از 1 بار استنشاق Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA را یک بار در روز استفاده کنند. Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA نباید برای تسکین علائم حاد استفاده شوند، به عنوان مثال، به عنوان درمان نجات برای درمان دوره های حاد برونکواسپاسم. Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA در تسکین علائم حاد مورد مطالعه قرار نگرفته اند و نباید از دوزهای اضافی برای این منظور استفاده کرد. علائم حاد باید با یک آگونیست بتا 2 استنشاقی و کوتاه اثر درمان شود. هنگام شروع درمان با Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA، به بیمارانی که به طور منظم (مثلاً 4 بار در روز) آگونیست های بتا 2 کوتاه اثر خوراکی یا استنشاقی مصرف کرده اند، باید به آنها آموزش داده شود که مصرف منظم این داروها را قطع کرده و آنها را فقط برای تسکین علامتی علائم حاد تنفسی استفاده کنند. هنگام تجویز Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA، ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی باید یک آگونیست بتا 2 استنشاقی و کوتاه‌اثر تجویز کند و نحوه استفاده از آن را به بیمار آموزش دهد.

5.3 از استفاده بیش از حد از Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA خودداری کنید و از مصرف آن با سایر آگونیست های بتا 2 طولانی اثر خودداری کنید. اثرات بالینی قابل توجه قلبی عروقی و مرگ و میر در ارتباط با استفاده بیش از حد از داروهای سمپاتومیمتیک استنشاقی گزارش شده است. بیمارانی که از Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA استفاده می کنند نباید به هیچ دلیلی از درمان دیگری حاوی LABA (مانند سالمترول، فورموترول فومارات، آرفورموترول تارتارات، اینداکاترول) استفاده کنند.

5.4 تداخلات دارویی با مهارکننده های قوی سیتوکروم P450 3A4 هنگام در نظر گرفتن تجویز همزمان Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA با کتوکونازول و سایر سیتوکروم P450 3A4 قوی شناخته شده (CYP3A4) باید احتیاط کرد. کلاریترومایسین، کونیاپتان، ایندیناویر، ایتراکونازول، لوپیناویر، نفازودون، نلفیناویر، ساکویناویر، تلیترومایسین، ترولئاندومایسین، ووریکونازول) زیرا ممکن است عوارض جانبی قلبی عروقی افزایش یابد [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.5 برونکواسپاسم متناقض مانند سایر درمان های استنشاقی، Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA می توانند برونکواسپاسم متناقض ایجاد کنند که ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. اگر برونکواسپاسم متناقض به دنبال دوز Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA رخ دهد، باید فوراً با یک برونش گشادکننده استنشاقی و کوتاه اثر درمان شود. Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA باید فوراً قطع شوند. و درمان جایگزین باید ایجاد شود.

5.6 واکنش های حساسیت بیش از حد، از جمله آنافیلاکسی واکنش های حساسیت مفرط مانند آنافیلاکسی، آنژیوادم، بثورات پوستی و کهیر ممکن است پس از تجویز Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA رخ دهد. در صورت بروز چنین واکنش هایی Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA را قطع کنید. گزارش‌هایی از واکنش‌های آنافیلاکتیک در بیماران مبتلا به حساسیت شدید پروتئین شیر پس از استنشاق سایر داروهای پودری حاوی لاکتوز گزارش شده است. بنابراین، بیماران مبتلا به حساسیت شدید به پروتئین شیر نباید از Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA استفاده کنند [به موارد منع مصرف (4)، عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید].

5.7 اثرات قلبی عروقی ویلانترول، مانند سایر آگونیست های بتا 2، می تواند اثر قلبی عروقی بالینی قابل توجهی در برخی بیماران ایجاد کند که با افزایش ضربان نبض، فشار خون سیستولیک یا دیاستولیک و همچنین آریتمی های قلبی، مانند تاکی کاردی فوق بطنی و اکستراسیستول اندازه گیری می شود. در صورت بروز چنین اثراتی، ممکن است نیاز به قطع مصرف Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA باشد. علاوه بر این، گزارش شده است که بتا آگونیست‌ها تغییرات الکتروکاردیوگرافی را ایجاد می‌کنند، مانند صاف شدن موج T، طولانی شدن فاصله QTc و فرورفتگی بخش ST، اگرچه اهمیت بالینی این یافته‌ها ناشناخته است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. مرگ و میر در ارتباط با استفاده بیش از حد از داروهای سمپاتومیمتیک استنشاقی گزارش شده است. Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA، مانند سایر آمین های سمپاتومیمتیک، باید در بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی، به ویژه نارسایی عروق کرونر، آریتمی های قلبی و فشار خون با احتیاط مصرف شوند. در یک کارآزمایی 52 هفته‌ای روی افراد مبتلا به COPD، نرخ‌های تعدیل‌شده با قرار گرفتن در معرض برای هر رویداد نامطلوب قلبی عمده در حین درمان، از جمله خونریزی‌های غیرکشنده سیستم عصبی مرکزی و شرایط عروق مغزی، انفارکتوس میوکارد غیرکشنده، انفارکتوس حاد غیر کشنده میوکارد، انفارکتوس حاد قلبی غیرکشنده، و مرگ‌های قلبی در اثر 2 تعیین شد. در هر 100 بیمار-سال برای فلوتیکازون فوروات/امکلیدینیوم/ویلانترول 100/62.5/25 میکروگرم (n = 4151)، 1.9 در هر 100 بیمار-سال برای فلوتیکاسون فوروات/ویلانترول 100/25 میکروگرم (n = 4134) و 2.2 در هر 100 بیمار-سال، 2.2 در هر 100 بیمار-سال (n = 2070). مرگ و میرهای تعیین شده در حین درمان ناشی از حوادث قلبی عروقی در 20 بیمار از 4151 بیمار (0.54 در هر 100 بیمار-سال) دریافت کننده فلوتیکازون فوروات/امکلیدینیوم/ویلانترول، 27 نفر از 4134 بیمار (0.78 در هر 1000 بیمار دریافت کننده فوروات ویلانترول، 6 نفر در هر 100 بیمار-سال) رخ داده است. 2070 بیمار (0.94 در هر 100 بیمار-سال) که اومکلیدینیوم و ویلانترول ELLIPTA را دریافت کردند.

5.8 شرایط همزیست Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA، مانند تمام درمان های حاوی آمین های سمپاتومیمتیک، باید در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی یا تیروتوکسیکوزیس و در افرادی که به طور غیرعادی به آمین های سمپاتومیمتیک پاسخ می دهند، با احتیاط استفاده شود. گزارش شده است که دوزهای آلبوترول آگونیست گیرنده بتا 2 آدرنرژیک مربوط، هنگامی که به صورت داخل وریدی تجویز می شود، باعث تشدید دیابت شیرین و کتواسیدوز از قبل موجود می شود.

5.9 بدتر شدن گلوکوم با زاویه باریک Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA در بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باریک باید با احتیاط مصرف شوند. تجویز کنندگان و بیماران همچنین باید نسبت به علائم و نشانه های گلوکوم حاد با زاویه باریک (مانند درد یا ناراحتی چشم، تاری دید، هاله های بصری یا تصاویر رنگی همراه با قرمزی چشم ناشی از احتقان ملتحمه و ادم قرنیه) هوشیار باشند. به بیماران آموزش دهید که در صورت بروز هر یک از این علائم یا علائم، فوراً با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی مشورت کنند.

5.10 بدتر شدن احتباس ادراری Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA، مانند تمام درمان های حاوی آنتی کولینرژیک، در بیماران مبتلا به احتباس ادراری باید با احتیاط استفاده شود. تجویز کنندگان و بیماران باید نسبت به علائم و نشانه های احتباس ادرار (مانند مشکل در دفع ادرار، ادرار دردناک)، به ویژه در بیماران مبتلا به هایپرپلازی پروستات یا انسداد گردن مثانه هوشیار باشند. به بیماران آموزش دهید که در صورت بروز هر یک از این علائم یا علائم، فوراً با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی مشورت کنند.

5.11 هیپوکالمی و هیپرگلیسمی درمان های آگونیست بتا آدرنرژیک ممکن است در برخی بیماران هیپوکالمی قابل توجهی ایجاد کند، احتمالاً از طریق شانت درون سلولی، که پتانسیل ایجاد اثرات نامطلوب قلبی عروقی را دارد. کاهش پتاسیم سرم معمولاً گذرا است و نیازی به مکمل ندارد. درمان های بتا آگونیست ممکن است در برخی از بیماران باعث افزایش قند خون گذرا شود. در 4 کارآزمایی بالینی 6 ماهه که اومکلیدینیوم و ویلانترول ELLIPTA را در افراد مبتلا به COPD ارزیابی کردند، شواهدی مبنی بر اثر درمانی بر گلوکز یا پتاسیم سرم وجود نداشت.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• رویدادهای جدی مرتبط با آسم - بستری شدن، لوله گذاری، مرگ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• برونکواسپاسم متناقض [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• اثرات قلبی عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• بدتر شدن گلوکوم با زاویه باریک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• بدتر شدن احتباس ادراری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بروز ≥1% و شایع‌تر از دارونما) فارنژیت، سینوزیت، عفونت دستگاه تنفسی تحتانی، یبوست، اسهال، درد در اندام‌ها، درد، اسپاسم عضلانی و گردن است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با آزمایشگاه‌های Prasco به شماره 1-866-525-0688 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. برنامه بالینی اومکلیدینیوم و ویلانترول ELLIPTA شامل 8138 فرد مبتلا به COPD در چهار کارآزمایی 6 ماهه عملکرد ریه، یک مطالعه ایمنی بلندمدت 12 ماهه و 9 کارآزمایی دیگر با مدت زمان کمتر بود. در مجموع 1124 نفر حداقل 1 دوز اومکلیدینیوم و ویلانترول ELLIPTA (umeclidinium/vilanterol 62.5/25 میکروگرم) و 1330 نفر دوز بالاتر از umeclidinium/vilanterol (25/125 میکروگرم) دریافت کرده اند. داده های ایمنی شرح داده شده در زیر بر اساس چهار آزمایش 6 ماهه و یک آزمایش 12 ماهه است. واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های دیگر مشابه آنهایی بود که در کارآزمایی های تاییدی مشاهده شد. کارآزمایی های 6 ماهه بروز عوارض جانبی مرتبط با اومکلیدینیوم و ویلانترول ELLIPTA در جدول 1 بر اساس چهار کارآزمایی 6 ماهه است: 2 کارآزمایی کنترل شده با دارونما (کارآزمایی 1 و کارآزمایی 2). N = 1,532 و N = 1,489، به ترتیب) و 2 کارآزمایی با کنترل فعال (کارآزمایی 3 و کارآزمایی 4). به ترتیب N = 843 و N = 869). از 4733 نفر، 68 درصد مرد و 84 درصد سفیدپوست بودند. میانگین سنی آنها 63 سال و میانگین سابقه مصرف سیگار 45 بسته سال بود که 50 درصد آنها سیگاری فعلی بودند. در غربالگری، میانگین درصد حجم بازدم اجباری پیش بینی شده پس از گشادکننده برونش در 1 ثانیه (FEV1) 48 درصد بود (محدوده: 13٪ تا 76٪، میانگین نسبت FEV 1 / ظرفیت حیاتی اجباری (FVC) پس از گشادکننده برونش 0.47 (محدوده: 0.13 تا 0.78)، و میانگین درصد برگشت پذیری 14٪ (محدوده: -45٪ تا 109٪) بود. آزمودنی ها 1 دوز یک بار در روز از موارد زیر را دریافت کردند: اومکلیدینیوم و ویلانترول ELLIPTA، اومکلیدینیوم/ویلانترول 125/25 میکروگرم، اومکلیدینیوم 62.5 میکروگرم، اومکلیدینیوم 125 میکروگرم، ویلانترول 25 میکروگرم، کنترل فعال یا پلاسبو. جدول 1. عوارض جانبی با Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA با بروز ≥1٪ و شایع تر از دارونما در افراد مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه واکنش نامطلوب Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA (n = 842) ٪ Umeclidinium 425٪ (m1825 = 62n). mcg (n = 1034) % دارونما (n = 555) % عفونت ها و آلودگی ها فارنژیت 2 1 2 <1 سینوزیت 1 <1 1 <1 دستگاه تنفسی تحتانی عفونت دستگاه 1 <1 <1 <1 اختلالات گوارشی یبوست 1 <1 <1 <1 اسهال 2 <1 2 1 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند درد در اندام 2 <1 2 1 اسپاسم عضلانی 1 <1 <1 <1 درد گردن 1 <1 <1 <1 شرایط عمومی درد گردن <1 <1 <1 اختلالات عمومی درد با اومکلیدینیم و ویلانترول ELLIPTA با بروز کمتر از 1% اما بیشتر مشاهده شد شایع تر از دارونما شامل موارد زیر است: سرفه مولد، خشکی دهان، سوء هاضمه، درد شکمی، بیماری ریفلاکس معده به مری، استفراغ، درد قفسه سینه اسکلتی عضلانی، ناراحتی قفسه سینه، آستنی، فیبریلاسیون دهلیزی، اکستراسیستول بطنی، انفارکتوس فوق بطنی، التهاب انفارکتوسی، التهاب عضلانی راش، ورم عضلانی. کارآزمایی 12 ماهه در یک کارآزمایی ایمنی طولانی مدت (کارآزمایی 5)، 335 نفر تا 12 ماه با امکلیدینیوم/ویلانترول 125/25 میکروگرم یا دارونما تحت درمان قرار گرفتند. ویژگی های جمعیت شناختی و پایه کارآزمایی ایمنی طولانی مدت مشابه کارآزمایی های اثربخشی کنترل شده با دارونما بود که در بالا توضیح داده شد. عوارض جانبی مشاهده شده با فرکانس ≥1% در گروه دریافت کننده امکلیدینیوم/ویلانترول 125/25 میکروگرم که بیشتر از دارونما در این کارآزمایی بود عبارت بودند از: سردرد، کمردرد، سینوزیت، سرفه، عفونت مجاری ادراری، آرترالژی، تهوع، سرگیجه، درد معده و ویروسی، درد مجرای تنفسی، دیابت قندی

6.2 تجربه پس از بازاریابی علاوه بر عوارض جانبی گزارش شده از کارآزمایی های بالینی، عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید اومکلیدینیوم و ویلانترول ELLIPTA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این رویدادها به دلیل جدی بودن، فراوانی گزارش‌دهی، یا ارتباط علی با اومکلیدینیوم و ویلانترول ELLIPTA یا ترکیبی از این عوامل برای درج انتخاب شده‌اند. اختلالات قلبی تپش قلب. اختلالات چشمی تاری دید، درد چشم، گلوکوم، افزایش فشار داخل چشم. اختلالات سیستم ایمنی واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی، آنژیوادم، و کهیر. اختلالات سیستم عصبی دیسگوزی، لرزش. اختلالات روانپزشکی اضطراب. اختلالات کلیوی و ادراری سوزش ادرار، احتباس ادرار. اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن دیسفونی، برونکواسپاسم متناقض.

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات کافی در مورد استفاده از اومکلیدینیوم و ویلانترول ELLIPTA یا اجزای منفرد آن، اومکلیدینیوم و ویلانترول، در زنان باردار وجود ندارد تا خطر مرتبط با دارو را مشخص کند. (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید.) در مطالعات تولیدمثل حیوانی، اومکلیدینیوم که از طریق استنشاق یا زیر جلدی به موش‌های باردار و خرگوش‌ها تجویز می‌شود، با اثرات نامطلوب بر رشد جنینی در مواجهه‌های تقریباً 50 و 200 برابری، به ترتیب، در معرض حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (IDM در روز) ارتباطی نداشت. ویلانترول تجویز شده از طریق استنشاق به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در مواجهه‌های تقریباً 70 برابر MRHDID هیچ ناهنجاری ساختاری جنینی ایجاد نکرد. (به داده ها مراجعه کنید.) خطر تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی زایمان یا زایمان: Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA تنها در صورتی باید در اواخر بارداری و زایمان استفاده شوند که مزایای بالقوه خطرات احتمالی مربوط به بتا آگونیست‌ها را که در انقباض رحم دخالت می‌کنند توجیه کند. داده های حیوانی: ترکیب اومکلیدینیوم و ویلانترول در حیوانات باردار مطالعه نشده است. مطالعات روی حیوانات باردار با اومکلیدینیوم و ویلانترول به صورت جداگانه انجام شده است. اومکلیدینیوم: در مطالعات جداگانه رشد جنینی، موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول دوره اندام‌زایی اومکلیدینیوم را به ترتیب با دوزهای تقریباً 50 و 200 برابر MRHDID دریافت کردند (بر اساس AUC در دوزهای استنشاقی مادر تا 278 میکروگرم بر کیلوگرم در روز در موش‌های صحرایی 18 میلی‌گرم در روز تا دوزهای زیر پوستی مادر. خرگوش). هیچ شواهدی از اثرات تراتوژنیک در هر دو گونه مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد پری ناتال و پس از تولد در موش‌ها، دام‌ها در طول دوره‌های اواخر بارداری و شیردهی، اومکلیدینیوم را بدون هیچ شواهدی مبنی بر تأثیر بر رشد فرزندان با دوزهای تقریباً 26 برابر MRHDID (بر اساس AUC در دوزهای زیر جلدی مادر تا 60 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) دریافت کردند. ویلانترول: در مطالعات جداگانه رشد جنینی، موش‌ها و خرگوش‌های باردار ویلانترول را در طول دوره اندام‌زایی با دوزهای تقریباً 13000 و 450 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوزهای استنشاقی مادر تا 33700 میکروگرم در هر دوز بر کیلوگرم بر حسب موش صحرایی درجه سانتی‌گراد و مادر در دوزهای رتش بر کیلوگرم در روز دریافت کردند. تا 5740 میکروگرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش). هیچ شواهدی از ناهنجاری های ساختاری در هیچ دوزی در موش ها یا خرگوش ها تا حدود 70 برابر MRHDID (بر اساس AUC در دوزهای مادر تا 591 میکروگرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش) مشاهده نشد. با این حال، تغییرات اسکلتی جنین در خرگوش ها تقریباً 450 برابر MRHDID (بر اساس AUC در دوزهای استنشاقی یا زیر جلدی مادر به ترتیب 5740 یا 300 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. تغییرات اسکلتی شامل کاهش یا عدم وجود استخوان سازی در مرکز مهره های گردنی و متاکارپال ها بود. در یک مطالعه رشد پری ناتال و پس از تولد در موش‌ها، دام‌ها ویلانترول را در اواخر بارداری و دوره‌های شیردهی با دوزهای تقریباً 3900 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوزهای خوراکی مادر تا 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) دریافت کردند. هیچ شواهدی از اثرات در رشد فرزندان مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود اومکلیدینیوم یا ویلانترول در شیر انسان، اثرات آن بر کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر در دسترس نیست. Umeclidinium در پلاسمای فرزندان موش های شیرده تحت درمان با umeclidinium تشخیص داده شد که نشان دهنده وجود آن در شیر مادر است. (به داده ها مراجعه کنید.) فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از اومکلیدینیوم یا ویلانترول یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها تجویز زیر جلدی اومکلیدینیوم به موش های شیرده با مقدار بیش از یا مساوی 60 میکروگرم بر کیلوگرم در روز منجر به سطح قابل اندازه گیری اومکلیدینیوم در 2 نوزاد از 54 نوزاد شد که ممکن است نشان دهنده انتقال اومکلیدینیوم در شیر موش باشد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA در بیماران اطفال ثابت نشده است. Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود.

8.5 استفاده در سالمندان بر اساس داده های موجود، هیچ تنظیمی در دوز Umeclidinium و Vilanterol ELLIPTA در بیماران سالمند ضروری نیست، اما حساسیت بیشتر در برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد. کارآزمایی‌های بالینی umeclidinium و vilanterol ELLIPTA برای COPD شامل 2143 فرد 65 ساله و بالاتر و 478 فرد 75 ساله و بالاتر بود. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین افراد مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند.

8.6 نارسایی کبدی بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (امتیاز Child-Pugh 7-9) هیچ افزایش مرتبطی در Cmax یا AUC نشان ندادند و همچنین اتصال پروتئین بین افراد مبتلا به اختلال کبدی متوسط ​​و افراد سالم تفاوتی نداشت. مطالعات بر روی افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی انجام نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی هیچ افزایش قابل توجهی در مواجهه با اومکلیدینیوم یا ویلانترول در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CrCl <30 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد سالم مشاهده نشد. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 Mechanism of Action Umeclidinium and Vilanterol ELLIPTA Umeclidinium and Vilanterol ELLIPTA contains both umeclidinium and vilanterol. The mechanisms of action described below for the individual components apply to Umeclidinium and Vilanterol ELLIPTA. These drugs represent 2 different classes of medications (an anticholinergic and a LABA) each having different effects on clinical and physiological indices. Umeclidinium Umeclidinium is a long-acting muscarinic antagonist, which is often referred to as an anticholinergic. It has similar affinity to the subtypes of muscarinic receptors M1 to M5. In the airways, it exhibits pharmacological effects through inhibition of M3 receptor at the smooth muscle leading to bronchodilation. The competitive and reversible nature of antagonism was shown with human and animal origin receptors and isolated organ preparations. In preclinical in vitro as well as in vivo studies, prevention of methacholine- and acetylcholine-induced bronchoconstrictive effects was dose-dependent and lasted longer than 24 hours. The clinical relevance of these findings is unknown. The bronchodilation following inhalation of umeclidinium is predominantly a site-specific effect. Vilanterol Vilanterol is a LABA. In vitro tests have shown the functional selectivity of vilanterol was similar to salmeterol. The clinical relevance of this in vitro finding is unknown. Although beta 2 -receptors are the predominant adrenergic receptors in bronchial smooth muscle and beta 1 -receptors are the predominant receptors in the heart, there are also beta 2 -receptors in the human heart comprising 10% to 50% of the total beta-adrenergic receptors. The precise function of these receptors has not been established, but they raise the possibility that even highly selective beta 2 -agonists may have cardiac effects. The pharmacologic effects of beta 2 -adrenergic agonist drugs, including vilanterol, are at least in part attributable to stimulation of intracellular adenyl cyclase, the enzyme that catalyzes the conversion of adenosine triphosphate (ATP) to cyclic-3′,5′-adenosine monophosphate (cyclic AMP). Increased cyclic AMP levels cause relaxation of bronchial smooth muscle and inhibition of release of mediators of immediate hypersensitivity from cells, especially from mast cells.

12.2 Pharmacodynamics Cardiac Electrophysiology Healthy Subjects: QTc interval prolongation was studied in a double-blind, multiple-dose, placebo- and positive-controlled crossover study in 86 healthy subjects. The maximum mean (95% upper confidence bound) difference in QTcF from placebo after baseline correction was 4.6 (7.1) milliseconds and 8.2 (10.7) milliseconds for umeclidinium/vilanterol 125/25 mcg and umeclidinium/vilanterol 500/100 mcg (8/4 times the recommended dosage), respectively. A dose-dependent increase in heart rate was also observed. The maximum mean (95% upper confidence bound) difference in heart rate from placebo after baseline correction was 8.8 (10.5) beats/min and 20.5 (22.3) beats/min seen 10 minutes after dosing for umeclidinium/vilanterol 125/25 mcg and umeclidinium/vilanterol 500/100 mcg, respectively. Subjects with Chronic Obstructive Pulmonary Disease: The effect of Umeclidinium and Vilanterol ELLIPTA on cardiac rhythm in subjects diagnosed with COPD was assessed using 24-hour Holter monitoring in 6- and 12‑month trials: 53 subjects received umeclidinium and vilanterol ELLIPTA, 281 subjects received umeclidinium/vilanterol 125/25 mcg, and 182 subjects received placebo. No clinically meaningful effects on cardiac rhythm were observed.

12.3 Pharmacokinetics Linear pharmacokinetics was observed for umeclidinium (62.5 to 500 mcg) and vilanterol (25 to 100 mcg). Absorption Umeclidinium: Umeclidinium plasma levels may not predict therapeutic effect. Following inhaled administration of umeclidinium in healthy subjects, C max occurred at 5 to 15 minutes. Umeclidinium is mostly absorbed from the lung after inhaled doses with minimum contribution from oral absorption. Following repeat dosing of inhaled umeclidinium and vilanterol ELLIPTA, steady state was achieved within 14 days with up to 1.8-fold accumulation. Vilanterol: Vilanterol plasma levels may not predict therapeutic effect. Following inhaled administration of vilanterol in healthy subjects, C max occurred at 5 to 15 minutes. Vilanterol is mostly absorbed from the lung after inhaled doses with negligible contribution from oral absorption. Following repeat dosing of inhaled umeclidinium and vilanterol ELLIPTA, steady state was achieved within 14 days with up to 1.7-fold accumulation. Distribution Umeclidinium: Following intravenous administration to healthy subjects, the mean volume of distribution was 86 L. In vitro plasma protein binding in human plasma was on average 89%. Vilanterol: Following intravenous administration to healthy subjects, the mean volume of distribution at steady state was 165 L. In vitro plasma protein binding in human plasma was on average 94%. Elimination Metabolism: Umeclidinium: In vitro data showed that umeclidinium is primarily metabolized by the enzyme cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) and is a substrate for the P-glycoprotein (P-gp) transporter. The primary metabolic routes for umeclidinium are oxidative (hydroxylation, O-dealkylation) followed by conjugation (e.g., glucuronidation), resulting in a range of metabolites with either reduced pharmacological activity or for which the pharmacological activity has not been established. Systemic exposure to the metabolites is low. Vilanterol: In vitro data showed that vilanterol is metabolized principally by CYP3A4 and is a substrate for the P-gp transporter. Vilanterol is metabolized to a range of metabolites with significantly reduced β 1 - and β 2 -agonist activity. Excretion: Umeclidinium: The effective half-life after once-daily oral dosing is 11 hours. Following intravenous dosing with radiolabeled umeclidinium, mass balance showed 58% of the radiolabel in the feces and 22% in the urine. The excretion of the drug-related material in the feces following intravenous dosing indicated elimination in the bile. Following oral dosing to healthy male subjects, radiolabel recovered in feces was 92% of the total dose and that in urine was <1% of the total dose, suggesting negligible oral absorption. Vilanterol: The effective half-life for vilanterol, as determined from inhalation administration of multiple doses, is 11 hours. Following oral administration of radiolabeled vilanterol, mass balance showed 70% of the radiolabel in the urine and 30% in the feces. Specific Populations The effects of renal and hepatic impairment and other intrinsic factors on the pharmacokinetics of umeclidinium and vilanterol are shown in Figure 1 . Population pharmacokinetic analysis showed no evidence of a clinically significant effect of age (40 to 93 years) ( Figure 1 ), gender (69% male) ( Figure 1 ), inhaled corticosteroid use (48%), or weight (34 to 161 kg) on systemic exposure of either umeclidinium or vilanterol. In addition, there was no evidence of a clinically significant effect of race. Figure 1. Impact of Intrinsic Factors on the Pharmacokinetics (PK) of Umeclidinium (UMEC) and Vilanterol (VI) Patients with Hepatic Impairment: The impact of hepatic impairment on the pharmacokinetics of umeclidinium and vilanterol ELLIPTA has been evaluated in subjects with moderate hepatic impairment (Child‑Pugh score of 7-9). There was no evidence of an increase in systemic exposure to either umeclidinium or vilanterol (C max and AUC) ( Figure 1 ). There was no evidence of altered protein binding in subjects with moderate hepatic impairment compared with healthy subjects. Umeclidinium and vilanterol ELLIPTA has not been evaluated in subjects with severe hepatic impairment. Patients with Renal Impairment: The pharmacokinetics of umeclidinium and vilanterol ELLIPTA has been evaluated in subjects with severe renal impairment (CrCl <30 mL/min). Umeclidinium systemic exposure was not increased and vilanterol systemic exposure (AUC (0-24) ) was 56% higher in subjects with severe renal impairment compared with healthy subjects ( Figure 1 ). There was no evidence of altered protein binding in subjects with severe renal impairment compared with healthy subjects. Drug Interaction Studies When umeclidinium and vilanterol were administered in combination by the inhaled route, the pharmacokinetic parameters for each component were similar to those observed when each active substance was administered separately. Inhibitors of Cytochrome P450 3A4: Vilanterol is a substrate of CYP3A4. A double-blind, repeat-dose, 2-way crossover drug interaction trial was conducted in healthy subjects to investigate the pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of vilanterol 25 mcg as an inhalation powder with ketoconazole 400 mg. The plasma concentrations of vilanterol were higher after single and repeated doses when coadministered with ketoconazole than with placebo ( Figure 2 ). The increase in vilanterol exposure was not associated with an increase in beta‑agonist–related systemic effects on heart rate or blood potassium. Inhibitors of Cytochrome P450 2D6: In vitro metabolism of umeclidinium is mediated primarily by CYP2D6. However, no clinically meaningful difference in systemic exposure to umeclidinium (500 mcg) (8 times the approved dose) was observed following repeat daily inhaled dosing in CYP2D6 normal (ultrarapid, extensive, and intermediate metabolizers) and poor metabolizer subjects ( Figure 1 ). Inhibitors of P-glycoprotein: Umeclidinium and vilanterol are both substrates of P‑gp. The effect of the moderate P-gp transporter inhibitor verapamil (240 mg once daily) on the steady-state pharmacokinetics of umeclidinium and vilanterol was assessed in healthy subjects. No effect on umeclidinium or vilanterol C max was observed; however, an approximately 1.4-fold increase in umeclidinium AUC was observed with no effect on vilanterol AUC ( Figure 2 ). Figure 2. Impact of Extrinsic Factors on the Pharmacokinetics (PK) of Umeclidinium (UMEC) and Vilanterol (VI) Figure 1 Figure 2

Linear pharmacokinetics was observed for umeclidinium (62.5 to 500 mcg) and vilanterol (25 to 100 mcg). Absorption Umeclidinium: Umeclidinium plasma levels may not predict therapeutic effect. Following inhaled administration of umeclidinium in healthy subjects, C max occurred at 5 to 15 minutes. Umeclidinium is mostly absorbed from the lung after inhaled doses with minimum contribution from oral absorption. Following repeat dosing of inhaled umeclidinium and vilanterol ELLIPTA, steady state was achieved within 14 days with up to 1.8-fold accumulation. Vilanterol: Vilanterol plasma levels may not predict therapeutic effect. Following inhaled administration of vilanterol in healthy subjects, C max occurred at 5 to 15 minutes. Vilanterol is mostly absorbed from the lung after inhaled doses with negligible contribution from oral absorption. Following repeat dosing of inhaled umeclidinium and vilanterol ELLIPTA, steady state was achieved within 14 days with up to 1.7-fold accumulation. Distribution Umeclidinium: Following intravenous administration to healthy subjects, the mean volume of distribution was 86 L. In vitro plasma protein binding in human plasma was on average 89%. Vilanterol: Following intravenous administration to healthy subjects, the mean volume of distribution at steady state was 165 L. In vitro plasma protein binding in human plasma was on average 94%. Elimination Metabolism: Umeclidinium: In vitro data showed that umeclidinium is primarily metabolized by the enzyme cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) and is a substrate for the P-glycoprotein (P-gp) transporter. The primary metabolic routes for umeclidinium are oxidative (hydroxylation, O-dealkylation) followed by conjugation (e.g., glucuronidation), resulting in a range of metabolites with either reduced pharmacological activity or for which the pharmacological activity has not been established. Systemic exposure to the metabolites is low. Vilanterol: In vitro data showed that vilanterol is metabolized principally by CYP3A4 and is a substrate for the P-gp transporter. Vilanterol is metabolized to a range of metabolites with significantly reduced β 1 - and β 2 -agonist activity. Excretion: Umeclidinium: The effective half-life after once-daily oral dosing is 11 hours. Following intravenous dosing with radiolabeled umeclidinium, mass balance showed 58% of the radiolabel in the feces and 22% in the urine. The excretion of the drug-related material in the feces following intravenous dosing indicated elimination in the bile. Following oral dosing to healthy male subjects, radiolabel recovered in feces was 92% of the total dose and that in urine was <1% of the total dose, suggesting negligible oral absorption. Vilanterol: The effective half-life for vilanterol, as determined from inhalation administration of multiple doses, is 11 hours. Following oral administration of radiolabeled vilanterol, mass balance showed 70% of the radiolabel in the urine and 30% in the feces. Specific Populations The effects of renal and hepatic impairment and other intrinsic factors on the pharmacokinetics of umeclidinium and vilanterol are shown in Figure 1 . Population pharmacokinetic analysis showed no evidence of a clinically significant effect of age (40 to 93 years) ( Figure 1 ), gender (69% male) ( Figure 1 ), inhaled corticosteroid use (48%), or weight (34 to 161 kg) on systemic exposure of either umeclidinium or vilanterol. In addition, there was no evidence of a clinically significant effect of race. Figure 1. Impact of Intrinsic Factors on the Pharmacokinetics (PK) of Umeclidinium (UMEC) and Vilanterol (VI) Patients with Hepatic Impairment: The impact of hepatic impairment on the pharmacokinetics of umeclidinium and vilanterol ELLIPTA has been evaluated in subjects with moderate hepatic impairment (Child‑Pugh score of 7-9). There was no evidence of an increase in systemic exposure to either umeclidinium or vilanterol (C max and AUC) ( Figure 1 ). There was no evidence of altered protein binding in subjects with moderate hepatic impairment compared with healthy subjects. Umeclidinium and vilanterol ELLIPTA has not been evaluated in subjects with severe hepatic impairment. Patients with Renal Impairment: The pharmacokinetics of umeclidinium and vilanterol ELLIPTA has been evaluated in subjects with severe renal impairment (CrCl <30 mL/min). Umeclidinium systemic exposure was not increased and vilanterol systemic exposure (AUC (0-24) ) was 56% higher in subjects with severe renal impairment compared with healthy subjects ( Figure 1 ). There was no evidence of altered protein binding in subjects with severe renal impairment compared with healthy subjects. Drug Interaction Studies When umeclidinium and vilanterol were administered in combination by the inhaled route, the pharmacokinetic parameters for each component were similar to those observed when each active substance was administered separately. Inhibitors of Cytochrome P450 3A4: Vilanterol is a substrate of CYP3A4. A double-blind, repeat-dose, 2-way crossover drug interaction trial was conducted in healthy subjects to investigate the pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of vilanterol 25 mcg as an inhalation powder with ketoconazole 400 mg. The plasma concentrations of vilanterol were higher after single and repeated doses when coadministered with ketoconazole than with placebo ( Figure 2 ). The increase in vilanterol exposure was not associated with an increase in beta‑agonist–related systemic effects on heart rate or blood potassium. Inhibitors of Cytochrome P450 2D6: In vitro metabolism of umeclidinium is mediated primarily by CYP2D6. However, no clinically meaningful difference in systemic exposure to umeclidinium (500 mcg) (8 times the approved dose) was observed following repeat daily inhaled dosing in CYP2D6 normal (ultrarapid, extensive, and intermediate metabolizers) and poor metabolizer subjects ( Figure 1 ). Inhibitors of P-glycoprotein: Umeclidinium and vilanterol are both substrates of P‑gp. The effect of the moderate P-gp transporter inhibitor verapamil (240 mg once daily) on the steady-state pharmacokinetics of umeclidinium and vilanterol was assessed in healthy subjects. No effect on umeclidinium or vilanterol C max was observed; however, an approximately 1.4-fold increase in umeclidinium AUC was observed with no effect on vilanterol AUC ( Figure 2 ). Figure 2. Impact of Extrinsic Factors on the Pharmacokinetics (PK) of Umeclidinium (UMEC) and Vilanterol (VI) Figure 1 Figure 2