اوریدین تری استات

نمای کلی

ماده موثره: اوریدین تری استات
راه مصرف: شفاهی
تاریخ برچسب: 2025-02-18

موارد مصرف

XURIDEN ® در بیماران بزرگسال و کودکان برای درمان اسیدوری اروتیک اروتیک اندیکاسیون دارد. XURIDEN یک آنالوگ پیریمیدین برای جایگزینی یوریدین است که در بیماران بزرگسال و کودکان برای درمان اسیدوری اروتیک اروتیک نشان داده شده است. (1)

دوز و روش مصرف

دوز توصیه شده (2.1): دوز شروع 60 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز است. برای اثربخشی ناکافی، دوز ممکن است تا 120 میلی گرم بر کیلوگرم (نه از 8 گرم) یک بار در روز افزایش یابد. اطلاعات کامل تجویز برای 60 mg/kg و 120 mg/kg جداول دوز بر اساس وزن را ببینید. آماده‌سازی و تجویز (2.2) دوز را با استفاده از مقیاسی با دقت حداقل 0.1 گرم یا یک قاشق چای‌خوری مدرج، دقیق با کسری از دوز مصرفی اندازه‌گیری کنید. دوز را با غذا (سس سیب، پودینگ یا ماست) یا در شیر یا شیر خشک مصرف کنید. اطلاعات کامل نسخه را برای دستورالعمل های آماده سازی و تجویز مشاهده کنید.

2.1 دوز توصیه شده دوز اولیه توصیه شده XURIDEN خوراکی 60 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز است. برای اثربخشی ناکافی، مانند بروز یکی از موارد زیر، دوز XURIDEN را به mg/kg 120 (نه بیش از 8 گرم) در روز افزایش دهید: سطوح اسید اوروتیک در ادرار بالاتر از حد طبیعی باقی می‌ماند یا بالاتر از محدوده معمول یا مورد انتظار برای بیمار افزایش می‌یابد. وزن بدن است ارائه شده در جداول 1 و 2. یک بسته 2 گرمی XURIDEN حاوی تقریباً ¾ قاشق چایخوری XURIDEN است. بنابراین، در جداول زیر برای بیمارانی که به دوزهای مضربی از 2 گرم (¾ قاشق چایخوری) نیاز دارند، ممکن است یک بسته کامل بدون وزن کردن یا اندازه گیری تجویز شود. دوز روزانه XURIDEN بر اساس وزن بدن (کیلوگرم) وزن بیمار جدول 1: XURIDEN 60 mg/kg کل دوز روزانه بر حسب دسته وزنی در جداول گرد شد تا به سطح دوز تقریبی دست یابد. 16-20 1 تا 1.2 21-25 1.3 تا 1.5 26-30 1.6 تا 1.8 ¾ 31-35 1.9 تا 2.1 ممکن است از 1 بسته کامل 2 گرمی بدون وزن یا اندازه گیری 36-40 2.2 تا 24 استفاده شود. 1 41-45 2.5 تا 2.7 46-50 2.8 تا 3 51-55 3.1 تا 3.3 1 ¼ 56-60 3.4 تا 3.6 61-65 3.7 تا 3.9 ممکن است از 2 بسته ½ 2 گرمی کامل بدون وزن کردن 6-4 تا 7 من استفاده کنید. 4.2 71-75 4.3 تا 4.5 بالاتر از 75 6 ممکن است از 3 بسته کامل 2 گرمی بدون وزن کردن یا اندازه گیری استفاده شود. 2 وزن بیمار جدول 2: XURIDEN 120 mg/kg کل دوز روزانه بر حسب دسته وزنی در جداول گرد شد تا به سطح دوز تقریبی دست یافت. 16-20 2 تا 2.4 1 21-25 2.6 تا 3 26-30 3.2 تا 3.6 1 ¼ 31-35 3.8 تا 4.2 ممکن است از 2 بسته کامل 2 گرمی بدون وزن یا اندازه گیری 1 ½ 34-40 استفاده شود. تا 4.8 1 ¾ 41-45 5 تا 5.4 2 ممکن است از 3 بسته کامل 2 گرمی بدون وزن یا اندازه گیری 46-50 5.6 تا 6 51-55 6.2 تا 6.6 2 ¼ 56-60 6.8 تا 7.2 ½ 7.6 تا 7.2 تا 6.6 استفاده شود. 66-70 8 2 ¾ ممکن است از 4 بسته کامل 2 گرمی بدون وزن یا اندازه گیری استفاده شود. دقیق به کسری از دوزی که باید تجویز شود. هنگامی که دوز اندازه گیری شده از بسته XURIDEN خارج شد، بخش استفاده نشده گرانول را دور بریزید. از گرانول باقی مانده در بسته باز استفاده نکنید. تجویز همراه با غذا 3 تا 4 اونس سس سیب، پودینگ یا ماست را در یک ظرف کوچک تمیز قرار دهید. مقدار اندازه گیری شده دانه ها را در سس سیب، پودینگ یا ماست مخلوط کنید و فورا سس سیب/پودینگ/ماست را قورت دهید. گرانول ها را نجوید. سس سیب / پودینگ / ماست را برای استفاده بعدی ذخیره نکنید. حداقل 4 اونس آب بنوشید. تجویز در شیر یا فرمول مخصوص نوزادان XURIDEN را می توان به جای غذاهای نرم که در بالا توضیح داده شد با شیر یا شیر خشک برای بیمارانی که حداکثر 3/4 قاشق چایخوری (2 گرم) XURIDEN دریافت می کنند، مخلوط کرد. پس از وزن کردن دوز XURIDEN: 5 میلی لیتر شیر یا شیر خشک نوزاد را در یک فنجان دارویی 30 میلی لیتری بریزید. نوک سرنگ خوراکی را داخل فنجان دارو قرار دهید و 5 میلی لیتر شیر/شیرخشک نوزاد را داخل سرنگ بریزید. سرنگ را طوری نگه دارید که نوک آن به سمت بالا باشد. پیستون را به سمت پایین بکشید تا حجم پیستون به 10 میلی لیتر برسد. با این کار هوا به سرنگ اضافه می شود. درپوش را روی نوک سرنگ قرار دهید. سپس سرنگ را برعکس کنید تا نوک سرنگ به سمت پایین باشد و پیستون را بردارید. مقدار اندازه گیری شده گرانول XURIDEN را در بشکه سرنگ بریزید و دوباره پیستون سرنگ را وارد کنید. روی پیستون فشار نیاورید. به آرامی سرنگ را بچرخانید تا گرانول های XURIDEN با مایع مخلوط شوند. سرنگ را بچرخانید تا نوک سرنگ به سمت بالا باشد. سپس درپوش سرنگ را بردارید و پیستون را به سمت بالا فشار دهید تا پیستون به علامت 5 میلی لیتر برسد. با این کار هوا از سرنگ خارج می شود. نوک سرنگ را در دهان بیمار بین گونه و لثه در پشت دهان قرار دهید. به آرامی پیستون را تا انتها فشار دهید. سرنگ را با 5 میلی لیتر شیر خشک دیگر پر کنید. به آرامی سرنگ را بچرخانید تا گرانول های باقیمانده XURIDEN از بشکه سرنگ بشویید. نوک سرنگ را در دهان بیمار بین گونه و لثه در پشت دهان قرار دهید. به آرامی پیستون را تا انتها فشار دهید. در صورت تمایل با یک بطری شیر یا شیر خشک برای نوزادان همراه باشید.

اشکال و قدرت‌های دارویی

گرانول خوراکی: 2 گرم گرانول خوراکی با طعم پرتقال (95 درصد وزنی بر وزن) در بسته های یکبار مصرف گرانول خوراکی: بسته های 2 گرمی. (3)

موارد منع مصرف

هیچکدام (4)

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی هیچ کدام

عوارض جانبی

هیچ واکنش نامطلوبی در کارآزمایی‌های بالینی با XURIDEN در بیماران مبتلا به اسیدوری اوروتیک ارثی گزارش نشده است. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با BTG International Inc به شماره (1-877-377-3784) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوت و با استفاده از طیف وسیعی از دوزها انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی XURIDEN در 4 بیمار مبتلا به اسیدوری اوروتیک ارثی در محدوده سنی 3 تا 19 سال (3 مرد، 1 زن) که 60 میلی گرم بر کیلوگرم XURIDEN یک بار در روز به مدت شش هفته دریافت کردند، ارزیابی شد. همه بیماران به مدت حداقل 24 ماه به دریافت XURIDEN با دوزهای تا 120 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز ادامه دادند. هیچ واکنش جانبی با XURIDEN گزارش نشد.

مصرف در گروه‌های خاص

8.1 خلاصه خطر حاملگی هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از XURIDEN در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. هنگامی که به صورت خوراکی در موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد، تری استات یوریدین در دوزهای مشابه حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) 120 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، تراتوژن نبود و اثرات نامطلوبی بر رشد جنین و جنین نداشت [به داده‌ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، تری استات یوریدین به صورت خوراکی به موش های باردار در طول دوره اندام زایی با دوزهای تا 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 2.7 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 120 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بر اساس سطح بدن) تجویز شد. هیچ شواهدی مبنی بر تراتوژنیسیته یا آسیب به جنین و هیچ تأثیری بر وزن بدن و سلامت کلی مادر وجود نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود یوریدین تری استات در شیر انسان، تأثیر بر روی شیرخوار شیرده یا تأثیر بر تولید شیر وجود ندارد. رشد و مزایای سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به XURIDEN و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از XURIDEN یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی XURIDEN در بیماران اطفال ثابت شده است. استفاده از XURIDEN توسط یک کارآزمایی بالینی برچسب باز تک تری استات یوریدین در 4 بیمار و یک مرور گذشته نگر از سیر بالینی 18 بیمار مبتلا به اسیدوری اروتیک ارثی که در سنین 2 ماه تا 12 سال با یوریدین درمان شده بودند، پشتیبانی می شود. تفاوت آشکاری در پاسخ بالینی بین بزرگسالان و بیماران کودکان مبتلا به اسیدوری اروتیک اروتیک تحت درمان با یوریدین وجود ندارد، با این حال، داده ها محدود است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان کارآزمایی‌های بالینی XURIDEN شامل بیماران 65 سال و بالاتر نبود.

بارداری

خلاصه خطر هیچ داده ای در مورد مصرف XURIDEN در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. هنگامی که به صورت خوراکی در موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد، تری استات یوریدین در دوزهای مشابه حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) 120 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، تراتوژن نبود و اثرات نامطلوبی بر رشد جنین و جنین نداشت [به داده‌ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، تری استات یوریدین به صورت خوراکی به موش های باردار در طول دوره اندام زایی با دوزهای تا 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 2.7 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 120 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بر اساس سطح بدن) تجویز شد. هیچ شواهدی مبنی بر تراتوژنیسیته یا آسیب به جنین و هیچ تأثیری بر وزن بدن و سلامت کلی مادر وجود نداشت.

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی XURIDEN در بیماران اطفال ثابت شده است. استفاده از XURIDEN توسط یک کارآزمایی بالینی برچسب باز تک تری استات یوریدین در 4 بیمار و یک مرور گذشته نگر از سیر بالینی 18 بیمار مبتلا به اسیدوری اروتیک ارثی که در سنین 2 ماه تا 12 سال با یوریدین درمان شده بودند، پشتیبانی می شود. تفاوت آشکاری در پاسخ بالینی بین بزرگسالان و بیماران کودکان مبتلا به اسیدوری اروتیک اروتیک تحت درمان با یوریدین وجود ندارد، با این حال، داده ها محدود است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

مصرف در سالمندان

کارآزمایی‌های بالینی XURIDEN شامل بیماران 65 سال و بالاتر نبود.

توضیحات

گرانول خوراکی XURIDEN (اوریدین تری استات) یک آنالوگ پیریمیدین است که برای درمان جایگزینی اوریدین نشان داده شده است. تری استات اوریدین دارای نام شیمیایی (2',3',5'-tri-O-acetyl-β-D-ribofuranosyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione است. وزن مولکولی آن 370.3 است و دارای فرمول تجربی C 15 H 18 N 2 O 9 است. فرمول ساختاری این است: هر بسته یکبار مصرف 2 گرمی گرانول خوراکی با طعم پرتقال XURIDEN (95% وزنی) حاوی 2 گرم تری استات یوریدین و مواد غیرفعال زیر است: اتیل سلولز (0.062 گرم)، Opadry Clear [پراکندگی اختصاصی از hydroxycelluloseropylm] (1.5.10. طعم طبیعی آب پرتقال (0.026 گرم). ساختار شیمیایی

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر اوریدین تری استات شکل استیله یوریدین است. پس از مصرف خوراکی، تری استات یوریدین توسط استرازهای غیر اختصاصی موجود در سراسر بدن استیل می شود و یوریدین را در گردش خون تولید می کند (شکل 1). شکل 1: تبدیل یوریدین تری استات به یوریدین XURIDEN یوریدین را در گردش خون سیستمیک بیماران مبتلا به اسیدوری اروتیک ارثی که به دلیل نقص ژنتیکی در سنتز نوکلئوتید یوریدین نمی توانند مقادیر کافی یوریدین را سنتز کنند، فراهم می کند. شکل 1 12.2 فارماکودینامیک اسیدوری اروتیک ارثی (کمبود یوریدین مونوفسفات سنتاز) یک اختلال مادرزادی اتوزوم مغلوب نادر متابولیسم پیریمیدین است که به دلیل نقص در یوریدین مونوفسفات سنتاز (UMPS) ایجاد می شود. ژن UMPS یوریدین 5'مونوفسفات سنتاز را کد می کند، یک آنزیم دو عملکردی که دو مرحله نهایی مسیر بیوسنتزی پیریمیدین de novo را در سلول های پستانداران کاتالیز می کند. نقص در UMP سنتاز در اسیدوری اروتیک اروتی دو پیامد بیوشیمیایی اولیه دارد. اول، محاصره سنتز UMP de novo منجر به کمبود سیستمیک نوکلئوتیدهای پیریمیدین می شود که بیشتر عواقب بالینی بیماری را تشکیل می دهد. دوم، اسید اوروتیک از مسیر پیریمیدین de novo که نمی‌تواند به UMP تبدیل شود از طریق ادرار دفع می‌شود و نام رایج این اختلال، اسیدوری اوروتیک است. کریستال‌های اسید اوروتیک در ادرار می‌توانند باعث بروز دوره‌های اوروپاتی انسدادی شوند. XURIDEN یوریدین را وارد گردش خون می‌کند، جایی که اساساً همه سلول‌ها می‌توانند از آن برای ساخت نوکلئوتیدهای یوریدین استفاده کنند و کمبود ژنتیکی در سنتز را در بیماران مبتلا به اسیدوری اروتیک اروتی جبران کند. هنگامی که نوکلئوتیدهای یوریدین داخل سلولی به محدوده طبیعی بازگردانده می شوند، تولید بیش از حد اسید اوروتیک با مهار بازخورد کاهش می یابد، به طوری که دفع ادراری اسید اوروتیک نیز کاهش می یابد.

12.3 فارماکوکینتیک جذب XURIDEN 4 تا 6 برابر بیشتر یوریدین را در مقایسه با دوزهای معادل خود یوریدین وارد گردش خون سیستمیک می کند. حداکثر غلظت یوریدین در پلاسما پس از مصرف خوراکی XURIDEN معمولاً در عرض 2 تا 3 ساعت به دست می آید و نیمه عمر آن بین 2 تا 2.5 ساعت است. یک مطالعه در بیماران مبتلا به اسیدوری اروتیک ارثی شامل ارزیابی فارماکوکینتیک یوریدین پلاسما در 4 بیمار بود. سه نفر از بیماران قبلاً با یوریدین خوراکی درمان شده بودند. در روز 0 (پایه)، این سه بیمار دوز معمول روزانه یوریدین خوراکی خود را به صورت تک دوز (150 تا 200 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز) دریافت کردند و در روز اول، درمان خوراکی XURIDEN (60 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز) را آغاز کردند. بیمار چهارمی که در درمان جایگزینی یوریدین ساده نبود، ثبت نام شد. دوز XURIDEN در روز 116 به mg/kg 120 یک بار در روز در دو بیمار (بیماران 3 و 4) افزایش یافت و غلظت یوریدین پلاسما در روز 160 (44 روز پس از افزایش دوز) ارزیابی شد. سطوح یوریدین پلاسما در هر چهار بیمار در شکل 2 نشان داده شده است. پارامترهای فارماکوکینتیک در جدول 3 خلاصه شده است. میانگین قرار گرفتن در معرض یوریدین پلاسما همانطور که توسط Cmax و AUC ارزیابی شد پس از XURIDEN خوراکی بیشتر از پس از اوریدین خوراکی بود (تقریباً 4 برابر بر اساس وزن هم‌وزن و 6 برابر بر اساس هم‌مولار)، اگرچه تفاوت‌های فردی در فراهمی زیستی نسبی مشاهده شد. غلظت پلاسمایی اوریدین کاتابولیت اوراسیل به طور کلی در همه بیماران کمتر از حد کمی بود. جدول 3: پارامترهای فارماکوکینتیک برای اوریدین پلاسما پارامترهای فارماکوکینتیک (اوریدین پلاسما) روز 0 (پایه) (اوریدین خوراکی، 150 تا 200 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز) N = 3 داده های نشان داده شده از بیمارانی است که قبلاً با یوریدین خوراکی روز اول درمان شده اند (خوراکی XURIDEN = 8 mg/kg روزانه 60 میلی گرم) XURIDEN، 60 mg/kg یک بار در روز) N = 4 روز 160 (خوراکی XURIDEN، 120 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز) N = 2 دوز XURIDEN بود در روز 116 به mg/kg 120 در روز افزایش یافت. نمونه های سریال پلاسما در روز 160 (44 روز پس از افزایش دوز) برای سطوح یوریدین پلاسما گرفته شد. C max (μM) میانگین ± SD 56.0 ± 16.6 91.3 ± 32.2 88.7 ± 43.2 80.9 ± 20.0 T max (ساعت) میانه (محدوده T max به عنوان حداقل و حداکثر مقادیر به دست آمده بیان می شود.) 2.0 (1،2.0) 2.1) 1.3 (1.0، 2.5) 3.0 (2.0، 4.0) t ½ (ساعت) میانگین ± SD 0.7 ± 1.6 1.6 ± 0.6 2.3 ± 1.6 8.2 ± 6.8 ± AUC (0-8 ± SD) ساعت (0-8 ± AUC) 163.2 311.2 ± 153.3 278.7 ± 148.5 465.6 ± 95.3 شکل 2 اوریدین پلاسما پس از تجویز خوراکی اوریدین (روز 0) یا XURIDEN (روزهای 1، 28 و 160) در بیماران مبتلا به اسیدوری اروتیک ارثی شکل 2 اثر غذا بر اوریدین PK: مطالعه ای در افراد بالغ سالم دریافت کننده فرمولاسیون کمی متفاوت از یوریدین تری استات و شرایط با نرخ بیش از حد 6 گرم گرانول های تری استات اوریدین و تفاوت در شرایط بدون دوز 6 گرم نشان داد. میزان قرار گرفتن در معرض یوریدین توزیع یوریدین در گردش از طریق ناقلان نوکلئوزیدی خاص به سلول های پستانداران جذب می شود و همچنین از سد خونی مغزی عبور می کند. دفع اوریدین می تواند از طریق کلیه ها دفع شود، اما همچنین توسط مسیرهای کاتابولیک پیریمیدین طبیعی موجود در اکثر بافت ها متابولیزه می شود. مطالعات تداخل دارویی داده‌های مهار آنزیمی در شرایط آزمایشگاهی اثرات مهاری معنی‌داری تری استات یا یوریدین بر روی CYP3A4، CYP1A2، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP2E1 نشان ندادند. داده‌های القای آنزیم آزمایشگاهی اثر القایی تری استات یا یوریدین بر روی CYP1A2، CYP2B6، یا CYP3A4 را نشان نداد. داده های آزمایشگاهی نشان داد که تری استات یوریدین یک بستر ضعیف برای P-گلیکوپروتئین بود. اوریدین تری استات انتقال یک سوبسترای P-گلیکوپروتئین شناخته شده، دیگوکسین را با IC50 344 میکرومولار مهار کرد. با توجه به پتانسیل غلظت‌های موضعی (روده) بالای دارو پس از دوز، تداخل XURIDEN با داروهای خوراکی سوبسترای P-gp را نمی‌توان رد کرد. داده های in vivo در انسان در دسترس نیست.

مکانیسم اثر

یوریدین تری استات یک شکل استیله یوریدین است. پس از مصرف خوراکی، تری استات یوریدین توسط استرازهای غیر اختصاصی موجود در سراسر بدن استیل می شود و یوریدین را در گردش خون تولید می کند (شکل 1). شکل 1: تبدیل یوریدین تری استات به یوریدین XURIDEN یوریدین را در گردش خون سیستمیک بیماران مبتلا به اسیدوری اروتیک ارثی که به دلیل نقص ژنتیکی در سنتز نوکلئوتید یوریدین نمی توانند مقادیر کافی یوریدین را سنتز کنند، فراهم می کند. شکل 1

فارماکودینامیک

اسیدوری اروتیک ارثی (کمبود یوریدین مونوفسفات سنتاز) یک اختلال مادرزادی اتوزومال مغلوب نادر متابولیسم پیریمیدین است که به دلیل نقص در یوریدین مونوفسفات سنتاز (UMPS) ایجاد می شود. ژن UMPS یوریدین 5'مونوفسفات سنتاز را کد می کند، یک آنزیم دو عملکردی که دو مرحله نهایی مسیر بیوسنتزی پیریمیدین de novo را در سلول های پستانداران کاتالیز می کند. نقص در UMP سنتاز در اسیدوری اروتیک اروتی دو پیامد بیوشیمیایی اولیه دارد. اول، محاصره سنتز UMP de novo منجر به کمبود سیستمیک نوکلئوتیدهای پیریمیدین می شود که بیشتر عواقب بالینی بیماری را تشکیل می دهد. دوم، اسید اوروتیک از مسیر پیریمیدین de novo که نمی‌تواند به UMP تبدیل شود از طریق ادرار دفع می‌شود و نام رایج این اختلال، اسیدوری اوروتیک است. کریستال‌های اسید اوروتیک در ادرار می‌توانند باعث بروز دوره‌های اوروپاتی انسدادی شوند. XURIDEN یوریدین را وارد گردش خون می‌کند، جایی که اساساً همه سلول‌ها می‌توانند از آن برای ساخت نوکلئوتیدهای یوریدین استفاده کنند و کمبود ژنتیکی در سنتز را در بیماران مبتلا به اسیدوری اروتیک اروتی جبران کند. هنگامی که نوکلئوتیدهای یوریدین داخل سلولی به محدوده طبیعی بازگردانده می شوند، تولید بیش از حد اسید اوروتیک با مهار بازخورد کاهش می یابد، به طوری که دفع ادراری اسید اوروتیک نیز کاهش می یابد.

فارماکوکینتیک

XURIDEN جذب 4 تا 6 برابر بیشتر یوریدین را در مقایسه با دوزهای هممولار خود یوریدین وارد گردش خون سیستمیک می کند. حداکثر غلظت یوریدین در پلاسما پس از مصرف خوراکی XURIDEN معمولاً در عرض 2 تا 3 ساعت به دست می آید و نیمه عمر آن بین 2 تا 2.5 ساعت است. یک مطالعه در بیماران مبتلا به اسیدوری اروتیک ارثی شامل ارزیابی فارماکوکینتیک یوریدین پلاسما در 4 بیمار بود. سه نفر از بیماران قبلاً با یوریدین خوراکی درمان شده بودند. در روز 0 (پایه)، این سه بیمار دوز معمول روزانه یوریدین خوراکی خود را به صورت تک دوز (150 تا 200 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز) دریافت کردند و در روز اول، درمان خوراکی XURIDEN (60 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز) را آغاز کردند. بیمار چهارمی که در درمان جایگزینی یوریدین ساده نبود، ثبت نام شد. دوز XURIDEN در روز 116 به mg/kg 120 یک بار در روز در دو بیمار (بیماران 3 و 4) افزایش یافت و غلظت یوریدین پلاسما در روز 160 (44 روز پس از افزایش دوز) ارزیابی شد. سطوح یوریدین پلاسما در هر چهار بیمار در شکل 2 نشان داده شده است. پارامترهای فارماکوکینتیک در جدول 3 خلاصه شده است. میانگین قرار گرفتن در معرض یوریدین پلاسما همانطور که توسط Cmax و AUC ارزیابی شد پس از XURIDEN خوراکی بیشتر از پس از اوریدین خوراکی بود (تقریباً 4 برابر بر اساس وزن هم‌وزن و 6 برابر بر اساس هم‌مولار)، اگرچه تفاوت‌های فردی در فراهمی زیستی نسبی مشاهده شد. غلظت پلاسمایی اوریدین کاتابولیت اوراسیل به طور کلی در همه بیماران کمتر از حد کمی بود. جدول 3: پارامترهای فارماکوکینتیک برای اوریدین پلاسما پارامترهای فارماکوکینتیک (اوریدین پلاسما) روز 0 (پایه) (اوریدین خوراکی، 150 تا 200 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز) N = 3 داده های نشان داده شده از بیمارانی است که قبلاً با یوریدین خوراکی روز اول درمان شده اند (خوراکی XURIDEN = 8 mg/kg روزانه 60 میلی گرم) XURIDEN، 60 mg/kg یک بار در روز) N = 4 روز 160 (خوراکی XURIDEN، 120 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز) N = 2 دوز XURIDEN بود در روز 116 به mg/kg 120 در روز افزایش یافت. نمونه های سریال پلاسما در روز 160 (44 روز پس از افزایش دوز) برای سطوح یوریدین پلاسما گرفته شد. C max (μM) میانگین ± SD 56.0 ± 16.6 91.3 ± 32.2 88.7 ± 43.2 80.9 ± 20.0 T max (ساعت) میانه (محدوده T max به عنوان حداقل و حداکثر مقادیر به دست آمده بیان می شود.) 2.0 (1،2.0) 2.1) 1.3 (1.0، 2.5) 3.0 (2.0، 4.0) t ½ (ساعت) میانگین ± SD 0.7 ± 1.6 1.6 ± 0.6 2.3 ± 1.6 8.2 ± 6.8 ± AUC (0-8 ± SD) ساعت (0-8 ± AUC) 163.2 311.2 ± 153.3 278.7 ± 148.5 465.6 ± 95.3 شکل 2 اوریدین پلاسما پس از تجویز خوراکی اوریدین (روز 0) یا XURIDEN (روزهای 1، 28 و 160) در بیماران مبتلا به اسیدوری اروتیک ارثی شکل 2 اثر غذا بر اوریدین PK: مطالعه ای در افراد بالغ سالم دریافت کننده فرمولاسیون کمی متفاوت از یوریدین تری استات و شرایط با نرخ بیش از حد 6 گرم گرانول های تری استات اوریدین و تفاوت در شرایط بدون دوز 6 گرم نشان داد. میزان قرار گرفتن در معرض یوریدین توزیع یوریدین در گردش از طریق ناقلان نوکلئوزیدی خاص به سلول های پستانداران جذب می شود و همچنین از سد خونی مغزی عبور می کند. دفع اوریدین می تواند از طریق کلیه ها دفع شود، اما همچنین توسط مسیرهای کاتابولیک پیریمیدین طبیعی موجود در اکثر بافت ها متابولیزه می شود. مطالعات تداخل دارویی داده‌های مهار آنزیمی در شرایط آزمایشگاهی اثرات مهاری معنی‌داری تری استات یا یوریدین بر روی CYP3A4، CYP1A2، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP2E1 نشان ندادند. داده‌های القای آنزیم آزمایشگاهی اثر القایی تری استات یا یوریدین بر روی CYP1A2، CYP2B6، یا CYP3A4 را نشان نداد. داده های آزمایشگاهی نشان داد که تری استات یوریدین یک بستر ضعیف برای P-گلیکوپروتئین بود. اوریدین تری استات انتقال یک سوبسترای P-گلیکوپروتئین شناخته شده، دیگوکسین، را با IC50 344 میکرومولار مهار کرد. با توجه به پتانسیل غلظت‌های موضعی (روده) بالای دارو پس از دوز، تداخل XURIDEN با داروهای خوراکی سوبسترای P-gp را نمی‌توان رد کرد. داده های in vivo در انسان در دسترس نیست.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات طولانی مدت در حیوانات برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی تری استات یوریدین انجام نشده است. تری استات اوریدین در تست ایمز، آزمایش لنفوم موش و تست میکرونوکلئوس موش ژنوتوکسیک نبود. تجویز خوراکی یوریدین تری استات بر باروری یا عملکرد کلی تولید مثل در موش های صحرایی نر و ماده با دوزهای تا 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 2.7 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 120 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بر اساس سطح بدن) تأثیری نداشت.

اطلاعات برای بیماران

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار یا مراقب توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (دستورالعمل استفاده) را مطالعه کند. برای دور ریختن بخش استفاده نشده از گرانول در یک بسته پس از اندازه گیری دوز. XURIDEN را می توان به صورت مخلوط در غذا (سس سیب، پودینگ یا ماست) یا مخلوط در شیر یا شیر خشک مصرف کرد. که گرانول های XURIDEN نباید جویده شوند.

شرایط نگهداری

در دمای اتاق کنترل شده، 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار در دمای 15 تا 30 درجه سانتی گراد (59 تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است.