اورسودیول

قرص اورسودیول، USP برای درمان بیماران مبتلا به سیروز صفراوی اولیه (PBC) اندیکاسیون دارد. قرص اورسودیول، USP اسیدهای صفراوی هستند که برای درمان بیماران مبتلا به سیروز صفراوی اولیه نشان داده شده اند (1)

دوز توصیه شده برای بزرگسالان: 13 تا 15 میلی گرم/کیلوگرم در روز که در دو تا چهار دوز منقسم همراه با غذا تجویز می شود (2.1).

2.1 اطلاعات دوز عمومی دوز توصیه شده برای اورسودیول برای بزرگسالان در درمان PBC 13 تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است که در دو تا چهار دوز منقسم همراه با غذا تجویز می شود. رژیم دوز باید با توجه به نیاز هر بیمار به تشخیص پزشک تنظیم شود.

2.2 تست های عملکرد کبد تست های عملکرد کبد (y-GT، آلکالین فسفاتاز، AST، ALT) و سطح بیلی روبین باید هر ماه برای سه ماه پس از شروع درمان، و پس از آن هر شش ماه یکبار کنترل شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.3 امتیاز دهی به قرص اورسودیول 500 میلی گرم قرص 500 میلی گرمی اورسودیول را می توان برای ارائه دوز توصیه شده به نصف تقسیم کرد. برای شکستن آسان قرص اورسودیول 500 میلی گرمی، قرص را روی یک سطح صاف قرار دهید که قسمت علامت گذاری شده در بالا باشد. قرص را در حالی که انگشتان شست خود را نزدیک به قسمت نمره گذاری شده تبلت (شیار) قرار دهید، نگه دارید. سپس فشار ملایمی وارد کنید و بخش های قرص را از هم جدا کنید (بخش هایی که به اشتباه شکسته اند نباید استفاده شوند). بخش ها باید بدون جویدن، با آب شسته شوند، نگه داشتن قطعات در دهان می تواند طعم تلخ را نشان دهد. به دلیل طعم تلخ، بخش ها باید جدا از قرص های کامل نگهداری شوند. [نحوه عرضه/ذخیره سازی و نگهداری (16.2) را ببینید].

قرص اورسودیول 250 میلی گرم قرص اورسودیول 500 میلی گرم قرص نمره دار اورسودیول قرص 250 میلی گرمی ( 3 ) قرص اورسودیول 500 میلی گرمی ( 3 )

بیماران مبتلا به انسداد کامل صفراوی و حساسیت یا عدم تحمل شناخته شده به ursodiol یا هر یک از اجزای فرمولاسیون. بیماران مبتلا به انسداد کامل صفراوی و حساسیت یا عدم تحمل شناخته شده به ursodiol یا هر یک از اجزای فرمولاسیون (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی بیماران مبتلا به خونریزی واریس، آنسفالوپاتی کبدی، آسیت یا نیازمند پیوند فوری کبد، باید درمان اختصاصی مناسب را دریافت کنند. بیماران مبتلا به خونریزی واریس، آنسفالوپاتی کبدی، آسیت یا نیاز به پیوند فوری کبد، باید درمان اختصاصی مناسب دریافت کنند (5). آزمایشات عملکرد کبد (y-GT، آلکالین فسفاتاز، AST، ALT) و سطح بیلی روبین باید کنترل شود. اگر پارامترها به سطحی که از نظر بالینی در بیمارانی که سطح تست عملکرد کبدی آنها ثابت است افزایش یابد، باید قطع درمان در نظر گرفته شود (5). برای حفظ جریان صفرا بیمار باید احتیاط کرد (5).

5.1 تست های عملکرد غیر طبیعی کبد تست های عملکرد کبد (y-GT، آلکالین فسفاتاز، AST، ALT) و سطح بیلی روبین باید هر ماه به مدت سه ماه پس از شروع درمان و پس از آن هر شش ماه کنترل شود. این نظارت امکان تشخیص زودهنگام وخامت احتمالی عملکرد کبد را فراهم می کند. در صورتی که پارامترهای فوق به سطحی که از نظر بالینی در بیمارانی که سطح تست عملکرد کبدی آنها ثابت است افزایش یابد، باید قطع درمان در نظر گرفته شود. برای حفظ جریان صفرا در بیمارانی که اورسودیول مصرف می کنند باید احتیاط کرد.

عوامل جذب کننده اسید صفراوی: ممکن است با کاهش جذب اورسودیول تداخل داشته باشد (7.1) آنتی اسیدهای مبتنی بر آلومینیوم: ممکن است با کاهش جذب اورسودیول در عمل تداخل ایجاد کند (7.2). 7.3)

7.1 عوامل جداکننده اسیدهای صفراوی عوامل جداکننده اسیدهای صفراوی مانند کلستیرامین و کلستیپول ممکن است با کاهش جذب اورسودیول در عملکرد آن اختلال ایجاد کنند.

7.2 آنتی اسیدهای مبتنی بر آلومینیوم آنتی اسیدهای مبتنی بر آلومینیوم نشان داده شده است که اسیدهای صفراوی را در شرایط آزمایشگاهی جذب می کنند و ممکن است انتظار می رود که به همان شیوه ای که عوامل جداکننده اسیدهای صفراوی با ursodiol تداخل داشته باشند.

7.3 داروهای مؤثر بر متابولیسم لیپید استروژن ها، داروهای ضد بارداری خوراکی، و کلوفیبرات (و شاید سایر داروهای کاهش دهنده چربی) ترشح کلسترول کبدی را افزایش داده و تشکیل سنگ کیسه صفرا را تشویق می کنند و از این رو ممکن است با اثربخشی اورسودیول مقابله کنند.

شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده با استفاده از اورسودیول در طی پس از فروش جهانی و تجربه بالینی (≥1%) به ترتیب حروف الفبا عبارتند از: ناراحتی شکمی، درد شکم، آلوپسی، اسهال، حالت تهوع، خارش، و بثورات پوستی (6) برای گزارش عوارض جانبی مشکوک، تماس با بیمار 1-800-828-9393 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه مطالعات بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. جدول زیر عوارض جانبی مشاهده شده در دو کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما را خلاصه می کند. ویزیت واکنش های نامطلوب در 12 ماه ویزیت در 24 ماه UDCA n (%) دارونما n (%) UDCA n (%) دارونما n (%) اسهال --- --- 1 (1.32) --- کراتینین بالا --- --- 3 1 ---1 گلوکز خون. (1.18) --- 1 (1.32) --- لکوپنی --- --- 2 (2.63) --- زخم معده --- --- 1 (1.32) --- بثورات پوستی --- --- 2 (2.63) --- ترومبوسیتوپنی --- --- 1 (1.32) --- توجه: آن واکنش‌های نامطلوب که در گروه دارونما با شیوع مشابه یا بالاتر در گروه UDCA رخ می‌دهند، از این جدول حذف شده‌اند (این شامل اسهال و ترومبوسیتوپنی در 12 ماهگی، تهوع/استفراغ، تب و سایر مسمومیت‌ها می‌شود). UDCA = اورسودوکسی کولیک اسید = اورسودیول در یک مطالعه تصادفی، متقاطع بر روی شصت بیمار PBC، هفت بیمار (6/11%) 9 واکنش جانبی را گزارش کردند: درد شکم و آستنی (1 بیمار)، تهوع (3 بیمار)، سوء هاضمه (2 بیمار) و بی اشتهایی و مری (هر کدام 1 بیمار). یک بیمار در رژیم دو بار در روز (مجموع دوز 1000 میلی گرم) به دلیل حالت تهوع کناره گیری کرد. همه این نه عارضه جانبی به جز ازوفاژیت با رژیم دو بار در روز در مجموع دوز روزانه 1000 میلی گرم یا بیشتر مشاهده شد. با این حال، در هر دوزی ممکن است یک واکنش نامطلوب رخ دهد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر که توسط کلاس اندام سیستم به ترتیب حروف الفبا ارائه شده است، در طول استفاده پس از تایید ursodiol شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات گوارشی: ناراحتی شکمی، درد شکم، یبوست، اسهال، سوء هاضمه، تهوع، استفراغ. اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: کسالت، ادم محیطی، تب. اختلالات کبدی صفراوی: یرقان (یا تشدید زردی قبلی). اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت به دارو شامل ادم صورت، کهیر، آنژیوادم و ادم حنجره است. تست های آزمایشگاهی غیر طبیعی: افزایش ALT، افزایش AST، افزایش آلکالین فسفاتاز خون، افزایش بیلی روبین خون، افزایش y-GT، افزایش آنزیم کبدی، غیر طبیعی بودن تست عملکرد کبد، افزایش ترانس آمینازها. اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: میالژی اختلالات سیستم عصبی: سرگیجه، سردرد. اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: سرفه. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: آلوپسی، خارش، بثورات پوستی.

هیچ گزارشی مبنی بر مصرف بیش از حد تصادفی یا عمدی اورسودیول گزارش نشده است. تک دوز خوراکی ursodiol در 10 گرم بر کیلوگرم در موش و سگ و 5 گرم بر کیلوگرم در موش کشنده نبود. یک دوز خوراکی اورسودیول 1.5 گرم بر کیلوگرم در همستر کشنده بود. علائم سمیت حاد ترشح بزاق و استفراغ در سگ و آتاکسی، تنگی نفس، پتوز، تشنج آگونال و کما در همستر بود.

8.1 حاملگی رده B. مطالعات تولید مثل در موش‌های باردار با دوز خوراکی تا 22 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (براساس سطح بدن) و در خرگوش‌های باردار با دوز خوراکی تا 7 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (بر اساس سطح بدن) انجام شده است و هیچ شواهدی مبنی بر اختلال در جنین یا آسیب به جنین نشان نداده است. هیچ مطالعه کافی یا به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. از آنجایی که مطالعات تولید مثل حیوانی همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند، این دارو باید در دوران بارداری فقط در صورت نیاز واضح استفاده شود.

8.3 مادران شیرده مشخص نیست که آیا ursodiol در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند، هنگام تجویز اورسودیول به مادر شیرده باید احتیاط کرد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ursodiol در بیماران اطفال ثابت نشده است.

بارداری رده B. مطالعات باروری در موش‌های باردار با دوز خوراکی تا 22 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (بر اساس سطح بدن) و در خرگوش‌های باردار با دوز خوراکی تا 7 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (بر اساس سطح بدن) انجام شده است و هیچ شواهدی مبنی بر اختلال در باروری یا آسیب به جنین نشان نداده است. هیچ مطالعه کافی یا به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. از آنجایی که مطالعات تولید مثل حیوانی همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند، این دارو باید در دوران بارداری فقط در صورت نیاز واضح استفاده شود.

مشخص نیست که آیا اورسودیول در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند، هنگام تجویز اورسودیول به مادر شیرده باید احتیاط کرد.

ایمنی و اثربخشی ursodiol در بیماران اطفال ثابت نشده است.

قرص اورسودیول، USP 250 میلی گرم به عنوان یک قرص روکش دار برای مصرف خوراکی در دسترس است. قرص اورسودیول، USP 500 میلی گرم به عنوان یک قرص پوشش داده شده با فیلم برای تجویز خوراکی در دسترس است. اورسودیول (اورسودئوکسی کولیک اسید، UDCA) یک اسید صفراوی طبیعی است که به مقدار کم در صفرای طبیعی انسان و به مقدار زیاد در صفرای گونه های خاصی از خرس ها یافت می شود. این پودر سفید تلخی است که از ذرات کریستالی که آزادانه در اتانول و اسید استیک یخبندان محلول هستند، کمی در کلروفرم محلول، کمی در اتر محلول و عملاً نامحلول در آب تشکیل شده است. نام شیمیایی ursodiol 3α,7ß-dihydroxy-5ß-cholan-24-oic (C 24 H 40 O 4 ) است. اورسودیول دارای وزن مولکولی 392.56 است. ساختار آن در زیر نشان داده شده است. مواد غیر فعال: تری گلیسیرید کاپریلیک/کاپریک، کوپویدون، هیپروملوز، سلولز میکروکریستالی، استئارات منیزیم، پوویدون، پلی دکستروز، پلی اتیلن گلیکول 3350، گلیکولات نشاسته سدیم نوع A و دی اکسید تیتانیوم. ursodiol-structure.jpg

12.1 مکانیسم عمل Ursodiol، یک اسید صفراوی آبدوست طبیعی، مشتق شده از کلسترول، به عنوان بخش کوچکی از کل اسید صفراوی انسان وجود دارد. تجویز خوراکی ursodiol این کسر را به روشی وابسته به دوز افزایش می‌دهد تا به اسید صفراوی اصلی تبدیل شود و غلظت‌های سمی اسیدهای صفراوی آبگریز درون‌زا را که تمایل به تجمع در بیماری‌های کبدی کلستاتیک دارند، جایگزین/جایگزین کند. علاوه بر جایگزینی و جابجایی اسیدهای صفراوی سمی، مکانیسم های دیگر اثر شامل محافظت سلولی سلول های اپیتلیال مجرای صفراوی آسیب دیده (کلانژیوسیت ها) در برابر اثرات سمی اسیدهای صفراوی، مهار آپوتوز سلول های کبدی، اثرات تعدیل کننده ایمنی و تحریک ترشح صفرا توسط سلول های کبدی و سلول های کبدی است.

12.2 فارماکودینامیک اسید لیتوکولیک، هنگامی که به طور مزمن در حیوانات تجویز می شود، باعث آسیب کبدی کلستاتیک می شود که ممکن است منجر به مرگ در اثر نارسایی کبد در گونه های خاصی شود که قادر به تشکیل ترکیبات سولفات نیستند. Ursodiol 7-dehydroxylated کندتر از chenodiol است. برای دوزهای هم مولار اورسودیول و چنودیول، سطوح حالت پایدار اسید لیتوکولیک در اسیدهای صفراوی صفراوی در طول تجویز اورسودیول کمتر از تجویز چنودیول است. انسان ها و شامپانزه ها می توانند اسید لیتوکولیک را سولفات کنند. اگرچه آسیب کبدی با درمان اورسودیول همراه نبوده است، کاهش ظرفیت سولفات ممکن است در برخی افراد وجود داشته باشد.

12.3 فارماکوکینتیک Ursodiol (UDCA) معمولاً به عنوان کسر کوچکی از کل اسیدهای صفراوی در انسان وجود دارد (حدود 5٪). پس از مصرف خوراکی، اکثر اورسودیول توسط انتشار غیرفعال جذب می شود و جذب آن ناقص است. پس از جذب، ursodiol تحت عصاره گیری کبدی تا حدود 50٪ در غیاب بیماری کبدی قرار می گیرد. با افزایش شدت بیماری کبد، میزان استخراج کاهش می یابد. در کبد، ursodiol با گلیسین یا تورین کونژوگه می شود، سپس به صفرا ترشح می شود. این ترکیبات اورسودیول توسط مکانیسم‌های غیرفعال و فعال در روده کوچک جذب می‌شوند. مزدوج ها همچنین می توانند در ایلئوم توسط آنزیم های روده دکونژوگه شوند، که منجر به تشکیل ursodiol آزاد می شود که می تواند دوباره جذب شود و در کبد دوباره کونژوگه شود. اورسودیول غیرجذب شده به روده بزرگ منتقل می شود که در آنجا عمدتاً 7-دهیدروکسیله شده و به اسید لیتوکولیک تبدیل می شود. مقداری ursodiol از طریق یک 7-oxo واسطه به چنودیول (CDCA) اپیمر می شود. Chenodiol همچنین تحت 7-dehydroxylation برای تشکیل اسید لیتوکولیک قرار می گیرد. این متابولیت ها محلول اندکی هستند و از طریق مدفوع دفع می شوند. بخش کوچکی از لیتوکولیک اسید بازجذب شده، در کبد با گلیسین یا تورین کونژوگه شده و در موقعیت 3 سولفاته می شود. کونژوگه های اسید لیتوکولیک سولفاته حاصل در صفرا دفع می شوند و سپس در مدفوع از بین می روند. در افراد سالم، حداقل 70 درصد ursodiol (غیر کونژوگه) به پروتئین پلاسما متصل می شود. هیچ اطلاعاتی در مورد اتصال ursodiol کونژوگه به ​​پروتئین پلاسما در افراد سالم یا بیماران PBC در دسترس نیست. حجم توزیع آن مشخص نشده است، اما انتظار می رود که کم باشد زیرا این دارو بیشتر در صفرا و روده کوچک توزیع می شود. Ursodiol عمدتاً از طریق مدفوع دفع می شود. با درمان، دفع ادرار افزایش می یابد، اما به جز در بیماری شدید کبدی کلستاتیک، کمتر از 1٪ باقی می ماند. در طول تجویز مزمن اورسودیول، به یک اسید صفراوی اصلی و پلاسما تبدیل می شود. در دوز مزمن 13 تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، اورسودیول 30 تا 50 درصد از اسیدهای صفراوی و پلاسما را تشکیل می دهد.

Ursodiol، یک اسید صفراوی آبدوست طبیعی، مشتق شده از کلسترول، به عنوان بخش کوچکی از کل اسید صفراوی انسان وجود دارد. تجویز خوراکی ursodiol این کسر را به روشی وابسته به دوز افزایش می‌دهد تا به اسید صفراوی اصلی تبدیل شود و غلظت‌های سمی اسیدهای صفراوی آبگریز درون‌زا را که تمایل به تجمع در بیماری‌های کبدی کلستاتیک دارند، جایگزین/جایگزین کند. علاوه بر جایگزینی و جابجایی اسیدهای صفراوی سمی، مکانیسم های دیگر اثر شامل محافظت سلولی سلول های اپیتلیال مجرای صفراوی آسیب دیده (کلانژیوسیت ها) در برابر اثرات سمی اسیدهای صفراوی، مهار آپوتوز سلول های کبدی، اثرات تعدیل کننده ایمنی و تحریک ترشح صفرا توسط سلول های کبدی و سلول های کبدی است.

اسید لیتوکولیک، هنگامی که به طور مزمن به حیوانات تجویز می شود، باعث آسیب کبدی کلستاتیک می شود که ممکن است منجر به مرگ ناشی از نارسایی کبد در گونه های خاصی شود که قادر به تشکیل ترکیبات سولفات نیستند. Ursodiol 7-dehydroxylated کندتر از chenodiol است. برای دوزهای هم مولار اورسودیول و چنودیول، سطوح حالت پایدار اسید لیتوکولیک در اسیدهای صفراوی صفراوی در طول تجویز اورسودیول کمتر از تجویز چنودیول است. انسان ها و شامپانزه ها می توانند اسید لیتوکولیک را سولفات کنند. اگرچه آسیب کبدی با درمان اورسودیول همراه نبوده است، کاهش ظرفیت سولفات ممکن است در برخی افراد وجود داشته باشد.

Ursodiol (UDCA) معمولاً به عنوان بخش کوچکی از کل اسیدهای صفراوی در انسان (حدود 5٪) وجود دارد. پس از مصرف خوراکی، اکثر اورسودیول توسط انتشار غیرفعال جذب می شود و جذب آن ناقص است. پس از جذب، ursodiol تحت عصاره گیری کبدی تا حدود 50٪ در غیاب بیماری کبدی قرار می گیرد. با افزایش شدت بیماری کبد، میزان استخراج کاهش می یابد. در کبد، ursodiol با گلیسین یا تورین کونژوگه می شود، سپس به صفرا ترشح می شود. این ترکیبات اورسودیول توسط مکانیسم‌های غیرفعال و فعال در روده کوچک جذب می‌شوند. مزدوج ها همچنین می توانند در ایلئوم توسط آنزیم های روده دکونژوگه شوند، که منجر به تشکیل ursodiol آزاد می شود که می تواند دوباره جذب شود و در کبد دوباره کونژوگه شود. اورسودیول غیرجذب شده به روده بزرگ منتقل می شود که در آنجا عمدتاً 7-دهیدروکسیله شده و به اسید لیتوکولیک تبدیل می شود. مقداری ursodiol از طریق یک 7-oxo واسطه به چنودیول (CDCA) اپیمر می شود. Chenodiol همچنین تحت 7-dehydroxylation برای تشکیل اسید لیتوکولیک قرار می گیرد. این متابولیت ها محلول اندکی هستند و از طریق مدفوع دفع می شوند. بخش کوچکی از لیتوکولیک اسید بازجذب شده، در کبد با گلیسین یا تورین کونژوگه شده و در موقعیت 3 سولفاته می شود. کونژوگه های اسید لیتوکولیک سولفاته حاصل در صفرا دفع می شوند و سپس در مدفوع از بین می روند. در افراد سالم، حداقل 70 درصد ursodiol (غیر کونژوگه) به پروتئین پلاسما متصل می شود. هیچ اطلاعاتی در مورد اتصال ursodiol کونژوگه به ​​پروتئین پلاسما در افراد سالم یا بیماران PBC در دسترس نیست. حجم توزیع آن مشخص نشده است، اما انتظار می رود که کم باشد زیرا این دارو بیشتر در صفرا و روده کوچک توزیع می شود. Ursodiol عمدتاً از طریق مدفوع دفع می شود. با درمان، دفع ادرار افزایش می یابد، اما به جز در بیماری شدید کبدی کلستاتیک، کمتر از 1٪ باقی می ماند. در طول تجویز مزمن اورسودیول، به یک اسید صفراوی اصلی و پلاسما تبدیل می شود. در دوز مزمن 13 تا 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، اورسودیول 30 تا 50 درصد از اسیدهای صفراوی و پلاسما را تشکیل می دهد.

, Mutagenesis, and Impairment of Fertility In two 24-month oral carcinogenicity studies in mice, ursodiol at doses up to 1,000 mg/kg/day (3,000 mg/m 2 /day) was not tumorigenic. Based on body surface area, for a 50 kg person of average height (1.46 m 2 body surface area), this dose represents 5.4 times the recommended maximum clinical dose of 15 mg/kg/day (555 mg/m 2 /day). In a two-year oral carcinogenicity study in Fischer 344 rats, ursodiol at doses up to 300 mg/kg/day (1,800 mg/m 2 /day, 3.2 times the recommended maximum human dose based on body surface area) was not tumorigenic. In a life-span (126 to 138 weeks) oral carcinogenicity study, Sprague-Dawley rats were treated with doses of 33 to 300 mg/kg/day, 0.4 to 3.2 times the recommended maximum human dose based on body surface area. Ursodiol produced a significantly (p≤0.5, Fisher's exact test) increased incidence of pheochromocytomas of the adrenal medulla in females of the highest dose group. In 103-week oral carcinogenicity studies of lithocholic acid, a metabolite of ursodiol, doses up to 250 mg/kg/day in mice and 500 mg/kg/day in rats did not produce any tumors. In a 78-week rat study, intrarectal instillation of lithocholic acid (1 mg/kg/day) for 13 months did not produce colorectal tumors. A tumor-promoting effect was observed when it was administered after a single intrarectal dose of a known carcinogen N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine. On the other hand, in a 32-week rat study, ursodiol at a daily dose of 240 mg/kg (1,440 mg/m 2 , 2.6 times the maximum recommended human dose based on body surface area) suppressed the colonic carcinogenic effect of another known carcinogen azoxymethane. Ursodiol was not genotoxic in the Ames test, the mouse lymphoma cell (L5178Y, TK+/-) forward mutation test, the human lymphocyte sister chromatid exchange test, the mouse spermatogonia chromosome aberration test, the Chinese hamster micronucleus test and the Chinese hamster bone marrow cell chromosome aberration test. Ursodiol at oral doses of up to 2,700 mg/kg/day (16,200 mg/m 2 /day, 29 times the recommended maximum human dose based on body surface area) was found to have no effect on fertility and reproductive performance of male and female rats.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION 17.1 Appropriate Treatments Patients with the following conditions should be instructed to receive appropriate management measures: variceal bleeding, hepatic encephalopathy, ascites, in need of an urgent liver transplant or hepatic function deterioration [see Warnings and Precautions (5) ] . Caution has to be exercised to maintain the bile flow of the patients taking ursodiol.

17.2 Drug Interactions Patients should be informed that absorption of ursodiol may be reduced if they are taking bile acid sequestering agents, such as cholestyramine and colestipol, aluminum-based antacids, or drugs known to alter the metabolism of cholesterol [see Drug Interactions (7) ] . Rx Only Dist. by: Par Pharmaceutical Chestnut Ridge, NY 10977 U.S.A. Product of Italy Mfg. by: Par Formulations Private Limited, 9/215, Pudupakkam, Kelambakkam - 603 103. Made in India from Active Pharmaceutical Ingredient made in Italy Mfg. Lic. No.: TN00002121 OS412-01-74-01 R03/17