Ursosiol

کپسول اورسودیول برای بیمارانی با سنگ‌های رادیولوسنت و غیرکلسیفیه کیسه صفرا با قطر کمتر از 20 میلی‌متر که کوله سیستکتومی انتخابی در آنها انجام می‌شود به جز وجود افزایش خطر جراحی به دلیل بیماری سیستمیک، سن بالا، واکنش خاص به بیهوشی عمومی یا برای بیمارانی که از جراحی امتناع می‌کنند، استفاده می‌شود. ایمنی استفاده از کپسول ursodiol بیش از 24 ماه ثابت نشده است. کپسول های اورسودیول برای پیشگیری از تشکیل سنگ کیسه صفرا در بیماران چاق که کاهش وزن سریع را تجربه می کنند نشان داده شده است.

انحلال سنگ کیسه صفرا دوز توصیه شده برای درمان سنگ کیسه صفرا با کپسول ursodiol 8 تا 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در 2 یا 3 دوز منقسم است. تصاویر اولتراسوند از کیسه صفرا باید در فواصل 6 ماهه برای اولین سال درمان با کپسول اورسودیول برای نظارت بر پاسخ سنگ کیسه صفرا گرفته شود. اگر به نظر می رسد که سنگ های صفراوی حل شده اند، درمان با کپسول اورسودیول باید ادامه یابد و انحلال در یک معاینه سونوگرافی مجدد در عرض 1 تا 3 ماه تایید شود. اکثر بیمارانی که در نهایت به انحلال کامل سنگ می رسند، در اولین ارزیابی مجدد حین درمان، انحلال جزئی یا کامل را نشان می دهند. اگر تا 12 ماه درمان با کپسول اورسودیول انحلال جزئی سنگ مشاهده نشود، احتمال موفقیت بسیار کاهش می یابد. پیشگیری از سنگ کیسه صفرا دوز توصیه شده کپسول ursodiol برای پیشگیری از سنگ کیسه صفرا در بیمارانی که تحت کاهش وزن سریع قرار می گیرند 600 میلی گرم در روز (300 میلی گرم در روز) است.

کپسول های اورسودیول سنگ های کلسترولی کلسیفیه، سنگ های رادیوپاک یا سنگ های رنگدانه صفراوی رادیولوسنت را حل نمی کنند. از این رو، بیماران مبتلا به چنین سنگ هایی کاندید درمان با کپسول ursodiol نیستند. بیمارانی که دلایل قانع کننده ای برای کوله سیستکتومی دارند از جمله کوله سیستیت حاد بی وقفه، کلانژیت، انسداد صفراوی، پانکراتیت سنگ کیسه صفرا، یا فیستول مجاری صفراوی- گوارشی کاندید درمان با کپسول اورسودیول نیستند. آلرژی به اسیدهای صفراوی.

انترولیت‌ها در بیماران با خطر تنگی یا استاز روده گزارش‌های نادری پس از بازاریابی در مورد بیماران تحت درمان با اورسودیول گزارش شده است که دچار انترولیت (بزوآر) شده‌اند که منجر به علائم انسدادی می‌شود که نیاز به مداخله جراحی دارد. این بیماران شرایط پزشکی داشتند که آنها را مستعد تنگی یا استاز روده می کرد (مانند آنتروآناستوموز جراحی، بیماری کرون). اگر بیمار با علائم انسدادی گوارشی مراجعه کرد، کپسول اورسودیول را تا ارزیابی بالینی نگه دارید.

آزمایشات کبدی درمان با اورسودیول با آسیب کبدی همراه نبوده است. اسید لیتوکولیک، یک اسید صفراوی طبیعی، به عنوان یک متابولیت سمی کبد شناخته شده است. این اسید صفراوی در روده از ursodiol با کارایی کمتر و در مقادیر کمتری نسبت به chenodiol تشکیل می شود. اسید لیتوکولیک در کبد با سولفاته کردن سم زدایی می شود و اگرچه به نظر می رسد که انسان یک سولفاتر کارآمد است، اما ممکن است برخی از بیماران کمبود مادرزادی یا اکتسابی در سولفاته داشته باشند، در نتیجه آنها را مستعد آسیب کبدی ناشی از لیتوکولات می کند. اختلالات در آنزیم های کبدی با درمان کپسول ursodiol مرتبط نبوده است و در واقع نشان داده شده است که کپسول ursodiol باعث کاهش سطح آنزیم های کبدی در بیماری های کبدی می شود. با این حال، بیمارانی که کپسول ursodiol داده می‌شوند باید SGOT (AST) و SGPT (ALT) را در شروع درمان و پس از آن همانطور که شرایط بالینی خاص نشان می‌دهد اندازه‌گیری کنند. تداخلات دارویی عوامل جداکننده اسیدهای صفراوی مانند کلستیرامین و کلستیپول ممکن است با کاهش جذب کپسول اورسودیول در عملکرد آن اختلال ایجاد کنند. نشان داده شده است که آنتی اسیدهای مبتنی بر آلومینیوم در شرایط آزمایشگاهی اسیدهای صفراوی را جذب می کنند و انتظار می رود که با کپسول های ursodiol به همان شیوه ای که عوامل جداکننده اسیدهای صفراوی تداخل داشته باشند، تداخل داشته باشند. استروژن‌ها، داروهای ضد بارداری خوراکی و کلوفیبرات (و شاید سایر داروهای کاهنده چربی) ترشح کلسترول کبدی را افزایش می‌دهند و تشکیل سنگ کیسه صفرا را تشویق می‌کنند و از این رو ممکن است اثربخشی کپسول‌های اورسودیول را خنثی کنند. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری اسید اورسودوکسی کولیک در مطالعات سرطان زایی خوراکی 2 ساله در موش های CD-1 و موش های Sprague-Dawley در دوزهای روزانه 50، 250 و 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مورد آزمایش قرار گرفت. در موش ها تومورزا نبود. در مطالعه موش، افزایش آماری مرتبط با دوز معنی‌دار بروز فئوکروموسیتوم مدولای آدرنال در مردان (0.014 = P، آزمون روند پتو) و ماده (0.004 = P، آزمون روند پتو) را ایجاد کرد. یک مطالعه 78 هفته‌ای در موش‌های صحرایی با استفاده از تزریق داخل رکتوم اسید لیتوکولیک و اسید تائورو-دئوکسی کولیک، متابولیت‌های اورسودیول و چنودیول، انجام شده است. این اسیدهای صفراوی به تنهایی هیچ توموری تولید نکردند. اثر تحریک کننده تومور هر دو متابولیت زمانی که آنها با یک عامل سرطان زا تجویز شدند مشاهده شد. نتایج مطالعات اپیدمیولوژیک نشان می دهد که اسیدهای صفراوی ممکن است در پاتوژنز سرطان کولون انسانی در بیمارانی که تحت کوله سیستکتومی قرار گرفته اند، دخیل باشند، اما شواهد مستقیم وجود ندارد. Ursodiol در آزمایش ایمز جهش زا نیست. گزارش شده است که تجویز اسید لیتوکولیک در رژیم غذایی به جوجه ها باعث هیپرپلازی آدنوماتوز کبدی می شود. بارداری رده B مطالعات باروری در موش‌ها و خرگوش‌ها با دوز اورسودیول تا 200 برابر دوز درمانی انجام شده است و هیچ شواهدی مبنی بر اختلال در باروری یا آسیب به جنین در دوزهای 20 تا 100 برابر دوز انسانی در موش‌ها و در دوزهای انسانی نشان نداده است. خرگوش ها مطالعاتی که 100 تا 200 برابر دوز انسانی را در موش‌ها به کار می‌گیرند، کاهشی در میزان باروری و اندازه نوزاد نشان داده‌اند. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد استفاده از ursodiol در زنان باردار انجام نشده است، اما قرار گرفتن ناخواسته 4 زن با دوزهای درمانی این دارو در سه ماهه اول بارداری در طول آزمایشات کپسول ursodiol منجر به هیچ شواهدی از اثرات آن بر روی جنین یا نوزاد تازه متولد شده نشد. اگرچه بعید به نظر می رسد، اما این احتمال که اورسودیول می تواند باعث آسیب جنین شود را نمی توان رد کرد. از این رو مصرف این دارو در دوران بارداری توصیه نمی شود. مادران شیرده مشخص نیست که آیا اورسودیول در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند، هنگام تجویز کپسول ursodiol به مادر شیرده باید احتیاط کرد. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی کپسول ursodiol در بیماران اطفال ثابت نشده است. استفاده در سالمندان در مطالعات بالینی جهانی کپسول ursodiol، تقریباً 14٪ از افراد بالای 65 سال سن داشتند (تقریباً 3٪ بالای 75 سال). در یک تجزیه و تحلیل زیرگروهی از کارآزمایی‌های بالینی موجود، بیماران بالای 56 سال از نظر آماری نرخ انحلال کامل متفاوتی را نسبت به جمعیت جوان‌تر نشان ندادند. هیچ تفاوت مرتبط با سن در ایمنی و اثربخشی یافت نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ در بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. با این حال، تفاوت های کوچک در اثربخشی و حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن مصرف کننده کپسول ursodiol را نمی توان رد کرد. بنابراین توصیه می شود در این جمعیت دوز با احتیاط انجام شود.

عوامل جداکننده اسیدهای صفراوی مانند کلستیرامین و کلستیپول ممکن است با کاهش جذب کپسول اورسودیول در عملکرد آن اختلال ایجاد کنند. نشان داده شده است که آنتی اسیدهای مبتنی بر آلومینیوم در شرایط آزمایشگاهی اسیدهای صفراوی را جذب می کنند و انتظار می رود که با کپسول های ursodiol به همان شیوه ای که عوامل جداکننده اسیدهای صفراوی تداخل داشته باشند، تداخل داشته باشند. استروژن‌ها، داروهای ضد بارداری خوراکی و کلوفیبرات (و شاید سایر داروهای کاهنده چربی) ترشح کلسترول کبدی را افزایش می‌دهند و تشکیل سنگ کیسه صفرا را تشویق می‌کنند و از این رو ممکن است اثربخشی کپسول‌های اورسودیول را خنثی کنند.

ماهیت و فراوانی تجارب نامطلوب در همه گروه ها مشابه بود. جداول زیر فهرست جامعی از تجارب نامطلوب گزارش شده که با سطح بروز 5 درصد رخ داده است را ارائه می دهد: انحلال سنگ کیسه صفرا Ursodiol 8 - 10 mg/kg/day (N = 155) دارونما (N = 159) N (%) N (%) آلرژی کل بدن 8 (5.2) 7 (4.4) درد قفسه سینه 5 (3.2) 10 (6.3) (4.5 خستگی) 0.7 خستگی (19.4) 41 (25.8) سیستم گوارشی درد شکم 67 (43.2) 70 (44.0) کوله سیستیت 8 (5.2) 7 (4.4) یبوست 15 (9.7) 14 (8.8) اسهال 42 (27.1) (27.1 دیپسی) 4 18 (11.3) نفخ 12 (7.7) 12 (7.5) اختلالات گوارشی 6 (3.9) 8 (5.0) تهوع 22 (14.2) 27 (17.0) استفراغ 15 (9.7) 11 (6.9) سیستم اسکلتی عضلانی آرترالژی 12 (7) آرترالژی 12 (74. (5.8) 4 (2.5) کمردرد 11 (7.1) 18 (11.3) میالژی 9 (5.8) 9 (5.7) سردرد سیستم عصبی 28 (18.1) 34 (21.4) بی خوابی 3 (1.9) 8 (5.0) دستگاه تنفسی برونش (6.0.5) سرفه 11 (7.1) 7 (4.4) فارنژیت 13 (8.4) 5 (3.1) رینیت 8 (5.2) 11 (6.9) سینوزیت 17 (11.0) 18 (11.3) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 24 (15.5) 21 (13.2) دستگاه ادراری تناسلی 10 عفونت دستگاه ادراری G10 (6.45) پیشگیری Ursodiol 600 میلی گرم (N = 322) دارونما (N = 325) N (%) N (%) بدن به طور کلی خستگی 25 (7.8) 33 (10.2) عفونت ویروسی 29 (9.0) 29 (8.9) (8.9) 21 (6.5) علائم مشابه آنفلوانزا (6.5) درد شکم 20 (6.2) 39 (12.0) یبوست 85 (26.4) 72 (22.2) اسهال 81 (25.2) 68 (20.9) نفخ 15 (4.7) 24 (7.4) تهوع 54.124 (34) (13.7) 44 (13.5) کمر درد سیستم اسکلتی عضلانی 38 (11.8) 21 (6.5) درد اسکلتی عضلانی 19 (5.9) 15 (4.6) سرگیجه سیستم عصبی 53 (16.5) 42 (12.9) (12.8) (24.8) سیستم تنفسی (24.8) سردرد فارنژیت 10 (3.1) 19 (5.8) سینوزیت 17 (5.3) 18 (5.5) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 40 (12.4) 35 (10.8) پوست و زائده آلوپسی 17 (5.3) 8 (2.5) دیسمنوره سیستم ادراری تناسلی 18 (5.6) 19 (5)

مصرف بیش از حد تصادفی و عمدی با کپسول ursodiol گزارش نشده است. دوزهای کپسول ursodiol در محدوده 16 تا 20 mg/kg/day به مدت 6 تا 37 ماه بدون علامت توسط 7 بیمار تحمل شده است. LD 50 برای ursodiol در موش بیش از 5000 میلی گرم بر کیلوگرم در طی 7 تا 10 روز و بیش از 7500 میلی گرم بر کیلوگرم برای موش است. محتمل ترین تظاهرات مصرف بیش از حد شدید با کپسول اورسودیول احتمالاً اسهال است که باید به صورت علامتی درمان شود.

مطالعات تولید مثل در موش‌ها و خرگوش‌ها با دوز اورسودیول تا 200 برابر دوز درمانی انجام شده است و هیچ شواهدی مبنی بر اختلال در باروری یا آسیب به جنین در دوزهای 20 تا 100 برابر انسان در موش‌ها و 5 برابر دوز آزمایشی انسان نشان نداده است. مطالعاتی که 100 تا 200 برابر دوز انسانی را در موش‌ها به کار می‌برد، کاهشی در میزان باروری و اندازه نوزاد نشان داده است. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد استفاده از ursodiol در زنان باردار انجام نشده است، اما قرار گرفتن ناخواسته 4 زن با دوزهای درمانی این دارو در سه ماهه اول بارداری در طول آزمایشات کپسول ursodiol منجر به هیچ شواهدی از اثرات آن بر روی جنین یا نوزاد تازه متولد شده نشد. اگرچه بعید به نظر می رسد، اما این احتمال که اورسودیول می تواند باعث آسیب جنین شود را نمی توان رد کرد. از این رو مصرف این دارو در دوران بارداری توصیه نمی شود.

مشخص نیست که آیا اورسودیول در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند، هنگام تجویز کپسول ursodiol به مادر شیرده باید احتیاط کرد.

ایمنی و اثربخشی کپسول ursodiol در بیماران اطفال ثابت نشده است.

در مطالعات بالینی جهانی کپسول ursodiol، تقریباً 14٪ از افراد بالای 65 سال سن داشتند (تقریباً 3٪ بالای 75 سال). در یک تجزیه و تحلیل زیرگروهی از کارآزمایی‌های بالینی موجود، بیماران بالای 56 سال از نظر آماری نرخ انحلال کامل متفاوتی را نسبت به جمعیت جوان‌تر نشان ندادند. هیچ تفاوت مرتبط با سن در ایمنی و اثربخشی یافت نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ در بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. با این حال، تفاوت های کوچک در اثربخشی و حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن مصرف کننده کپسول ursodiol را نمی توان رد کرد. بنابراین توصیه می شود در این جمعیت دوز با احتیاط انجام شود.

کپسول اورسودیول، USP یک اسید صفراوی است که به صورت کپسول های 300 میلی گرمی مناسب برای تجویز خوراکی موجود است. Ursodiol، USP اسید اورسودوکسی کولیک است، یک اسید صفراوی طبیعی که در مقادیر کم در صفرای طبیعی انسان و در صفرا برخی از پستانداران دیگر یافت می شود. این یک پودر سفید با طعم تلخ است که آزادانه در اتانول، متانول و اسید استیک یخبندان حل می شود. کم محلول در کلروفرم؛ کمی محلول در اتر؛ و در آب نامحلول است. نام شیمیایی ursodiol 3α,7β-Dihydroxy-5β-cholan-24-oic اسید (C 24 H 40 O 4 ) است. Ursodiol، USP دارای وزن مولکولی 392.57 است. ساختار آن در زیر نشان داده شده است: مواد غیر فعال: دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، نشاسته ذرت و استئارات منیزیم. کپسول ژلاتین حاوی اکسید آهن قرمز، ژلاتین و دی اکسید تیتانیوم است. کپسول ها با جوهر خوراکی حاوی شلاک، اکسید آهن سیاه، پروپیلن گلیکول، دریاچه آلومینیومی FD&C Blue # 2، دریاچه آلومینیومی FD&C Red # 40، دریاچه آلومینیومی D&C زرد # 10 و دریاچه آلومینیومی FD&C Blue # 1 چاپ شده اند. ساختار شیمیایی

اورسودیول سنتز کبدی و ترشح کلسترول را سرکوب می کند و همچنین از جذب روده ای کلسترول جلوگیری می کند. به نظر می رسد اثر مهاری کمی بر سنتز و ترشح اسیدهای صفراوی درون زا در صفرا داشته باشد و به نظر نمی رسد بر ترشح فسفولیپیدها در صفرا تأثیر بگذارد. با دوز مکرر، غلظت اسید اورسودوکسی کولیک صفرا در حدود 3 هفته به حالت ثابت می رسد. اگرچه کلسترول در محیط های آبی نامحلول است، اما می توان در حضور اسیدهای دی هیدروکسی صفراوی، حداقل به دو روش مختلف حل شد. اورسودیول علاوه بر حل کردن کلسترول در میسل ها، با یک مکانیسم ظاهرا منحصر به فرد عمل می کند و باعث پراکندگی کلسترول به عنوان کریستال های مایع در محیط های آبی می شود. بنابراین، حتی اگر تجویز دوزهای بالا (به عنوان مثال، 15 تا 18 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) منجر به غلظت اورسودیول بالاتر از 60 درصد کل اسید صفراوی نشود، صفرای غنی از اورسودیول به طور موثر کلسترول را حل می کند. اثر کلی ursodiol افزایش سطح غلظتی است که در آن اشباع کلسترول رخ می دهد. اعمال مختلف ursodiol برای تغییر صفرا در بیماران مبتلا به سنگ کیسه صفرا از کلسترول‌ساز به حل‌کننده کلسترول تغییر می‌کند، بنابراین صفرا منجر به انحلال سنگ‌های کلسترولی می‌شود. پس از قطع دوز اورسودیول، غلظت اسید صفراوی در صفرا به طور تصاعدی کاهش می یابد و در حدود 1 هفته به حدود 5 تا 10 درصد از سطح حالت پایدار خود کاهش می یابد.

جهش زایی، اختلال در باروری اسید اورسودوکسی کولیک در مطالعات سرطان زایی دهانی 2 ساله در موش های CD-1 و موش های نژاد Sprague-Dawley در دوزهای روزانه 50، 250 و 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مورد آزمایش قرار گرفت. در موش ها تومورزا نبود. در مطالعه موش، افزایش آماری مرتبط با دوز معنی‌دار بروز فئوکروموسیتوم مدولای آدرنال در مردان (0.014 = P، آزمون روند پتو) و ماده (0.004 = P، آزمون روند پتو) را ایجاد کرد. یک مطالعه 78 هفته‌ای در موش‌های صحرایی با استفاده از تزریق داخل رکتوم اسید لیتوکولیک و اسید تائورو-دئوکسی کولیک، متابولیت‌های اورسودیول و چنودیول، انجام شده است. این اسیدهای صفراوی به تنهایی هیچ توموری تولید نکردند. اثر تحریک کننده تومور هر دو متابولیت زمانی که آنها با یک عامل سرطان زا تجویز شدند مشاهده شد. نتایج مطالعات اپیدمیولوژیک نشان می دهد که اسیدهای صفراوی ممکن است در پاتوژنز سرطان کولون انسانی در بیمارانی که تحت کوله سیستکتومی قرار گرفته اند، دخیل باشند، اما شواهد مستقیم وجود ندارد. Ursodiol در آزمایش ایمز جهش زا نیست. گزارش شده است که تجویز اسید لیتوکولیک در رژیم غذایی به جوجه ها باعث هیپرپلازی آدنوماتوز کبدی می شود.