اوسودیول

Ursodiol برای بیماران مبتلا به سنگ های رادیولوسنت و غیرکلسیفیه کیسه صفرا با بیشترین قطر کمتر از 20 میلی متر که کوله سیستکتومی انتخابی در آنها انجام می شود، به جز وجود افزایش خطر جراحی به دلیل بیماری سیستمیک، سن بالا، واکنش خاص به بیهوشی عمومی یا برای بیمارانی که از جراحی امتناع می ورزند، اندیکاسیون دارد. ایمنی استفاده از ursodiol بیش از 24 ماه ثابت نشده است. Ursodiol برای جلوگیری از تشکیل سنگ کیسه صفرا در بیماران چاق که کاهش وزن سریع را تجربه می کنند، نشان داده شده است.

انحلال سنگ کیسه صفرا دوز توصیه شده برای درمان سنگ های رادیولوسنت کیسه صفرا 10-8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در 2 یا 3 دوز منقسم است. تصاویر اولتراسوند از کیسه صفرا باید در فواصل 6 ماهه برای اولین سال درمان با اورسودیول برای نظارت بر پاسخ سنگ کیسه صفرا تهیه شود. اگر به نظر می رسد که سنگ های صفراوی حل شده اند، درمان با اورسودیول باید ادامه یابد و انحلال آن در یک معاینه سونوگرافی مجدد طی 1 تا 3 ماه تایید شود. اکثر بیمارانی که در نهایت به انحلال کامل سنگ می رسند، در اولین ارزیابی مجدد حین درمان، انحلال جزئی یا کامل را نشان می دهند. اگر تا 12 ماه درمان با اورسودیول انحلال جزئی سنگ مشاهده نشود، احتمال موفقیت بسیار کاهش می یابد. پیشگیری از سنگ کیسه صفرا دوز توصیه شده ursodiol برای پیشگیری از سنگ کیسه صفرا در بیمارانی که کاهش وزن سریع دارند 600 میلی گرم در روز (300 میلی گرم روزانه) است.

Ursodiol سنگ های کلسترولی کلسیفیه، سنگ های پرتوپاک یا سنگ های رنگدانه صفراوی رادیولوسنت را حل نمی کند. از این رو، بیماران مبتلا به چنین سنگ هایی کاندید درمان اورسودیول نیستند. بیمارانی که دلایل قانع کننده ای برای کوله سیستکتومی دارند، از جمله کوله سیستیت حاد بی وقفه، کلانژیت، انسداد صفراوی، پانکراتیت سنگ کیسه صفرا، یا فیستول مجاری صفراوی- گوارشی، کاندیدای درمان اورسودیول نیستند. آلرژی به اسیدهای صفراوی.

انترولیت ها در بیماران با خطر تنگی یا استاز روده گزارش‌های نادری پس از بازاریابی در مورد بیماران تحت درمان با ursodiol که انترولیت (بزوآر) ایجاد کرده‌اند و منجر به علائم انسدادی می‌شود که نیاز به مداخله جراحی دارد، وجود دارد. این بیماران شرایط پزشکی داشتند که آنها را مستعد تنگی یا استاز روده می کرد (به عنوان مثال، انتروآناستوموز جراحی، بیماری کرون). اگر بیمار با علائم انسدادی گوارشی مراجعه کرد، Actigall را نگه دارید تا ارزیابی بالینی انجام شود.

آزمایشات کبدی درمان با اورسودیول با آسیب کبدی همراه نبوده است. اسید لیتوکولیک، یک اسید صفراوی طبیعی، به عنوان یک متابولیت سمی کبد شناخته شده است. این اسید صفراوی در روده از ursodiol با کارایی کمتر و در مقادیر کمتری نسبت به چنودیول تشکیل می شود. اسید لیتوکولیک در کبد با سولفاته کردن سم زدایی می شود و اگرچه به نظر می رسد که انسان یک سولفاتر کارآمد است، اما ممکن است برخی از بیماران کمبود مادرزادی یا اکتسابی در سولفاته داشته باشند، در نتیجه آنها را مستعد آسیب کبدی ناشی از لیتوکولات می کند. اختلالات در آنزیم های کبدی با درمان ursodiol مرتبط نبوده و در واقع نشان داده شده است که ursodiol سطح آنزیم های کبدی را در بیماری های کبدی کاهش می دهد. با این حال، بیمارانی که ursodiol داده می‌شوند باید SGOT (AST) و SGPT (ALT) را در شروع درمان و پس از آن همانطور که شرایط بالینی خاص نشان می‌دهد اندازه‌گیری کنند. تداخلات دارویی عوامل جداکننده اسیدهای صفراوی مانند کلستیرامین و کلستیپول ممکن است با کاهش جذب اورسودیول در عملکرد آن اختلال ایجاد کنند. نشان داده شده است که آنتی اسیدهای مبتنی بر آلومینیوم در شرایط آزمایشگاهی اسیدهای صفراوی را جذب می‌کنند و انتظار می‌رود که به همان روشی که عوامل جداکننده اسیدهای صفراوی با ursodiol تداخل داشته باشند. استروژن‌ها، ضدبارداری‌های خوراکی و کلوفیبرات (و شاید سایر داروهای کاهنده چربی) ترشح کلسترول کبدی را افزایش می‌دهند و تشکیل سنگ کیسه صفرا را تشویق می‌کنند و از این رو ممکن است با اثربخشی اورسودیول مقابله کنند. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری اسید اورسودوکسی کولیک در مطالعات سرطان زایی خوراکی 2 ساله در موش های CD-1 و موش های Sprague-Dawley در دوزهای روزانه 50، 250 و 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مورد آزمایش قرار گرفت. در موش ها تومورزا نبود. در مطالعه موش، افزایش آماری مرتبط با دوز معنی‌دار بروز فئوکروموسیتوم مدولای آدرنال را در مردان (014/0=p، آزمون روند پتو) و ماده‌ها (004/0=p، آزمون روند پتو) ایجاد کرد. یک مطالعه 78 هفته‌ای در موش‌های صحرایی با استفاده از تزریق داخل رکتوم اسید لیتوکولیک و اسید تائورو-دئوکسی کولیک، متابولیت‌های اورسودیول و چنودیول، انجام شده است. این اسیدهای صفراوی به تنهایی هیچ توموری تولید نکردند. اثر تحریک کننده تومور هر دو متابولیت زمانی که آنها با یک عامل سرطان زا تجویز شدند مشاهده شد. نتایج مطالعات اپیدمیولوژیک نشان می دهد که اسیدهای صفراوی ممکن است در پاتوژنز سرطان کولون انسانی در بیمارانی که تحت کوله سیستکتومی قرار گرفته اند، دخیل باشند، اما شواهد مستقیم وجود ندارد. Ursodiol در آزمایش ایمز جهش زا نیست. گزارش شده است که تجویز اسید لیتوکولیک در رژیم غذایی به جوجه ها باعث هیپرپلازی آدنوماتوز کبدی می شود. مطالعات باروری باروری در موش‌ها و خرگوش‌ها با دوزهای اورسودیول تا 200 برابر دوز درمانی انجام شده است و هیچ شواهدی مبنی بر اختلال در باروری یا آسیب به جنین در دوزهای 20 تا 100 برابر انسان در موش‌ها و 5 برابر دوز تست شده در انسان نشان نداده است. مطالعاتی که 100 تا 200 برابر دوز انسانی را در موش‌ها به کار می‌گیرند، کاهشی در میزان باروری و اندازه نوزاد نشان داده‌اند. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد استفاده از ursodiol در زنان باردار وجود ندارد، اما قرار گرفتن ناخواسته 4 زن با دوزهای درمانی این دارو در سه ماهه اول بارداری در طول آزمایشات ursodiol منجر به هیچ شواهدی از اثرات آن بر روی جنین یا نوزاد تازه متولد شده نشد. اگرچه بعید به نظر می رسد، اما این احتمال که اورسودیول می تواند باعث آسیب جنین شود را نمی توان رد کرد. از این رو مصرف این دارو در دوران بارداری توصیه نمی شود. مادران شیرده مشخص نیست که آیا اورسودیول در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند، هنگام تجویز اورسودیول به مادر شیرده باید احتیاط کرد. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ursodiol در بیماران اطفال ثابت نشده است. استفاده در سالمندان در مطالعات بالینی جهانی ursodiol، تقریباً 14٪ از افراد بالای 65 سال سن داشتند (تقریباً 3٪ بالای 75 سال). در یک تجزیه و تحلیل زیرگروهی از کارآزمایی‌های بالینی موجود، بیماران بالای 56 سال از نظر آماری نرخ انحلال کامل متفاوتی را نسبت به جمعیت جوان‌تر نشان ندادند. هیچ تفاوتی مرتبط با سن در ایمنی و اثربخشی یافت نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ در بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. با این حال، تفاوت های کوچک در اثربخشی و حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن مصرف کننده ursodiol را نمی توان رد کرد. بنابراین توصیه می شود که در این جمعیت دوز با احتیاط انجام شود.

عوامل جداکننده اسیدهای صفراوی مانند کلستیرامین و کلستیپول ممکن است با کاهش جذب اورسودیول در عملکرد آن اختلال ایجاد کنند. نشان داده شده است که آنتی اسیدهای مبتنی بر آلومینیوم در شرایط آزمایشگاهی اسیدهای صفراوی را جذب می‌کنند و انتظار می‌رود که به همان روشی که عوامل جداکننده اسیدهای صفراوی با ursodiol تداخل داشته باشند. استروژن‌ها، ضدبارداری‌های خوراکی و کلوفیبرات (و شاید سایر داروهای کاهنده چربی) ترشح کلسترول کبدی را افزایش می‌دهند و تشکیل سنگ کیسه صفرا را تشویق می‌کنند و از این رو ممکن است با اثربخشی اورسودیول مقابله کنند.

ماهیت و فراوانی تجارب نامطلوب در همه گروه ها مشابه بود. جداول زیر فهرست جامعی از تجارب نامطلوب گزارش شده که با سطح بروز 5 درصد رخ داده است را ارائه می دهد: انحلال سنگ کیسه صفرا Ursodiol دارونما 8-10 mg/kg/day (N=155) (N=159) N (%) N (%) آلرژی کل بدن 8 (5.2) 7 (4.4) درد قفسه سینه 5 (3.2) 10 (6.3) خستگی) 7 (4.5) خستگی 7 (4) (19.4) 41 (25.8) سیستم گوارشی درد شکم 67 (43.2) 70 (44.0) کوله سیستیت 8 (5.2) 7 (4.4) یبوست 15 (9.7) 14 (8.8) اسهال 42 (27.1) (27.1 دیپسی) 4 18 (11.3) نفخ شکم 12 (7.7) 12 (7.5) اختلالات گوارشی 6 (3.9) 8 (5.0) تهوع 22 (14.2) 27 (17.0) استفراغ 15 (9.7) 11 (6.9) آرترالژی سیستم اسکلتی عضلانی 12 (5.7) (4.9) آرترالژی 12 (4.7) (4.9) (2.5) کمردرد 11 (7.1) 18 (11.3) میالژی 9 (5.8) 9 (5.7) سردرد سیستم عصبی 28 (18.1) 34 (21.4) بی خوابی 3 (1.9) 8 (5.0) 1 (5.0) سیستم تنفسی 10 (6.5) برونشیت (7.1) 7 (4.4) فارنژیت 13 (8.4) 5 (3.1) رینیت 8 (5.2) 11 (6.9) سینوزیت 17 (11.0) 18 (11.3) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 24 (15.5) 21 (13.2) دستگاه ادراری تناسلی عفونت دستگاه ادراری. دارونما Ursodiol 600 mg (N=322) (N=325) N (%) N (%) خستگی کل بدن 25 (7.8) 33 (10.2) عفونت ویروسی 29 (9.0) 29 (8.9) علائم شبه آنفولانزا 21 (6.5) دستگاه گوارش درد شکم 20 (6.2) 39 (12.0) یبوست 85 (26.4) 72 (22.2) اسهال 81 (25.2) 68 (20.9) نفخ 15 (4.7) 24 (7.4) تهوع 54.124 (34) (13.7) 44 (13.5) کمردرد سیستم اسکلتی عضلانی 38 (11.8) 21 (6.5) درد اسکلتی عضلانی 19 (5.9) 15 (4.6) سرگیجه سیستم عصبی 53 (16.5) 42 (12.8) (12.8) (12.8) (24.8) تنفسی (24) تنفسی فارنژیت سیستم 10 (3.1) 19 (5.8) سینوزیت 17 (5.3) 18 (5.5) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 40 (12.4) 35 (10.8) پوست و ضمائم آلوپسی 17 (5.3) 8 (2.5) دیسمنوره سیستم ادراری تناسلی 18 (5.6) گزارش EDACTIONS 8 (5.6) ED. با LGM Pharma Solutions با شماره 1-877-288-1495 یا FDA با شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

مصرف بیش از حد تصادفی و عمدی اورسودیول گزارش نشده است. دوزهای ursodiol در محدوده mg/kg/day 20-16 به مدت 6 تا 37 ماه بدون علامت توسط 7 بیمار تحمل شده است. LD 50 برای ursodiol در موش بیش از 5000 میلی گرم بر کیلوگرم در طی 7 تا 10 روز و بیش از 7500 میلی گرم بر کیلوگرم برای موش است. محتمل ترین تظاهرات مصرف بیش از حد شدید اورسودیول احتمالاً اسهال است که باید به صورت علامتی درمان شود.

مطالعات تولیدمثلی روی موش‌ها و خرگوش‌ها با دوزهای اورسودیول تا 200 برابر دوز درمانی انجام شده است و هیچ شواهدی مبنی بر اختلال در باروری یا آسیب به جنین در دوزهای 20 تا 100 برابر دوز انسانی در موش‌ها و 5 برابر دوز آزمایش‌شده در انسان نشان نداده است. مطالعاتی که 100 تا 200 برابر دوز انسانی را در موش‌ها به کار می‌گیرند، کاهشی در میزان باروری و اندازه نوزاد نشان داده‌اند. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد استفاده از ursodiol در زنان باردار وجود ندارد، اما قرار گرفتن ناخواسته 4 زن با دوزهای درمانی این دارو در سه ماهه اول بارداری در طول آزمایشات ursodiol منجر به هیچ شواهدی از اثرات آن بر روی جنین یا نوزاد تازه متولد شده نشد. اگرچه بعید به نظر می رسد، اما این احتمال که اورسودیول می تواند باعث آسیب جنین شود را نمی توان رد کرد. از این رو مصرف این دارو در دوران بارداری توصیه نمی شود.

مشخص نیست که آیا ursodiol در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند، هنگام تجویز اورسودیول به مادر شیرده باید احتیاط کرد.

ایمنی و اثربخشی ursodiol در بیماران اطفال ثابت نشده است.

در مطالعات بالینی جهانی ursodiol، تقریباً 14٪ از افراد بالای 65 سال سن داشتند (تقریباً 3٪ بالای 75 سال). در یک تجزیه و تحلیل زیرگروهی از کارآزمایی‌های بالینی موجود، بیماران بالای 56 سال از نظر آماری نرخ انحلال کامل متفاوتی را نسبت به جمعیت جوان‌تر نشان ندادند. هیچ تفاوتی مرتبط با سن در ایمنی و اثربخشی یافت نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ در بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. با این حال، تفاوت های کوچک در اثربخشی و حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن مصرف کننده ursodiol را نمی توان رد کرد. بنابراین توصیه می شود که در این جمعیت دوز با احتیاط انجام شود.

Ursodiol یک اسید صفراوی است که به صورت کپسول های 200 میلی گرم و 400 میلی گرم مناسب برای تجویز خوراکی موجود است. اورسودیول (اورسودزوکسی کولیک اسید)، یک اسید صفراوی طبیعی است که در مقادیر کم در صفرای طبیعی انسان و در صفرای برخی از پستانداران دیگر یافت می شود. این یک پودر سفید با تلخ مزه است که آزادانه در اتانول، متانول و اسید استیک یخبندان حل می شود. کم محلول در کلروفرم؛ کمی محلول در اتر؛ و در آب نامحلول است. نام شیمیایی ursodiol 3α,7β-Dihydroxy-5β-cholan-24-oic اسید (C 24 H 40 O 4 ) است. اورسودیول دارای وزن مولکولی 392.57 است. ساختار آن در زیر نشان داده شده است: مواد غیر فعال: دی اکسید سیلیکون، استئارات منیزیم و نشاسته ذرت. کپسول های ژلاتین حاوی ژلاتین و دی اکسید تیتانیوم هستند و با جوهر سیاه خوراکی چاپ می شوند. علاوه بر این، کپسول 400 میلی گرمی حاوی FD&C Yellow #6 و D&C Yellow #10 نیز می باشد. فرمول ساختاری Ursodioil

جهش زایی، اختلال در باروری اسید اورسودوکسی کولیک در مطالعات سرطان زایی دهانی 2 ساله در موش های CD-1 و موش های نژاد Sprague-Dawley در دوزهای روزانه 50، 250 و 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مورد آزمایش قرار گرفت. در موش ها تومورزا نبود. در مطالعه موش، افزایش آماری مرتبط با دوز معنی‌دار بروز فئوکروموسیتوم مدولای آدرنال را در مردان (014/0=p، آزمون روند پتو) و ماده‌ها (004/0=p، آزمون روند پتو) ایجاد کرد. یک مطالعه 78 هفته‌ای در موش‌های صحرایی با استفاده از تزریق داخل رکتوم اسید لیتوکولیک و اسید تائورو-دئوکسی کولیک، متابولیت‌های اورسودیول و چنودیول، انجام شده است. این اسیدهای صفراوی به تنهایی هیچ توموری تولید نکردند. اثر تحریک کننده تومور هر دو متابولیت زمانی که آنها با یک عامل سرطان زا تجویز شدند مشاهده شد. نتایج مطالعات اپیدمیولوژیک نشان می دهد که اسیدهای صفراوی ممکن است در پاتوژنز سرطان کولون انسانی در بیمارانی که تحت کوله سیستکتومی قرار گرفته اند، دخیل باشند، اما شواهد مستقیم وجود ندارد. Ursodiol در آزمایش ایمز جهش زا نیست. گزارش شده است که تجویز اسید لیتوکولیک در رژیم غذایی به جوجه ها باعث هیپرپلازی آدنوماتوز کبدی می شود.