Ustekinumab

بیماران بزرگسال مبتلا به پسوریازیس پلاکی دوز زیر جلدی توصیه شده (2.1): محدوده وزنی (کیلوگرم) دوز توصیه شده کمتر یا مساوی 100 کیلوگرم. کودکان 6 سال به بالا با پلاک دوز توصیه شده زیر جلدی پسوریازیس (2.1): دوز بر اساس وزن در دوز اولیه، 4 هفته بعد و سپس هر 12 هفته پس از آن توصیه می شود. محدوده وزنی (کیلوگرم) دوز توصیه شده کمتر از 60 کیلوگرم 0.75 mg/kg 60 کیلوگرم تا 100 کیلوگرم 45 میلی گرم بیشتر از 100 کیلوگرم 90 میلی گرم آرتریت پسوریاتیک زیر جلدی بزرگسالان دوز توصیه شده (2.2): دوز توصیه شده 45 میلی گرم زیر جلدی در ابتدا و 4 هفته بعد و سپس 45 میلی گرم زیر جلدی هر 12 هفته است. برای بیماران مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید با وزن بیشتر از 100 کیلوگرم، دوز توصیه شده 90 میلی گرم زیر جلدی در ابتدا و 4 هفته بعد و سپس 90 میلی گرم زیر جلدی هر 12 هفته است. آرتریت پسوریاتیک کودکان 6 سال و مسن تر دوز زیر جلدی توصیه شده (2.2): دوز بر اساس وزن در دوز اولیه، 4 هفته بعد، سپس هر 12 هفته پس از آن توصیه می شود. محدوده وزنی (کیلوگرم) دوز توصیه شده کمتر از 60 کیلوگرم 0.75 میلی گرم/کیلوگرم 60 کیلوگرم یا بیشتر 45 میلی گرم بیشتر از 100 کیلوگرم همراه با پسوریازیس پلاکی متوسط تا شدید 90 میلی گرم بیماری کرون اولیه بزرگسالان داخل وریدی (2 تزریق داخل وریدی توصیه می شود) دوز بر اساس وزن: محدوده وزنی (کیلوگرم) دوز توصیه شده 55 کیلوگرم یا کمتر، 260 میلی گرم بیشتر از 55 کیلوگرم تا 85 کیلوگرم، 390 میلی گرم بیشتر از 85 کیلوگرم، 520 میلی گرم درمان بیماری کرون. 8 هفته بعد دوز توصیه شده اولیه تزریق داخل وریدی کودکان برای بیماری کرون (2.4): برای بیماران با وزن 10 کیلوگرم یا بیشتر: یک انفوزیون داخل وریدی یکبار با استفاده از دوز بر اساس وزن: محدوده وزنی (کیلوگرم) دوز توصیه شده 10 کیلوگرم تا 25 کیلوگرم، 10 میلی گرم بر کیلوگرم بیشتر از 25 کیلوگرم تا 55 کیلوگرم، 260 میلی گرم بیشتر از 55 کیلوگرم تا 85 میلی گرم بیشتر از 55 کیلوگرم تا 85 میلی گرم در کیلوگرم 3905 میلی گرم دوز توصیه شده زیر جلدی نگهداری کودکان ( 2.4 ) : دوز نگهدارنده توصیه شده در بیماران اطفال که از دوز بر اساس وزن استفاده می کنند عبارت است از: 10 کیلوگرم تا 35 کیلوگرم: یک دوز زیر جلدی 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم که 8 هفته پس از دوز اولیه وریدی و سپس هر 8 هفته پس از آن تجویز می شود. بیش از 35 کیلوگرم: یک دوز زیر جلدی 90 میلی گرم 8 هفته پس از دوز اولیه وریدی و سپس هر 8 هفته پس از آن تجویز می شود. کولیت اولسراتیو دوز اولیه توصیه شده داخل وریدی بزرگسالان (2.5): یک انفوزیون داخل وریدی منفرد با استفاده از دوز بر اساس وزن: محدوده وزنی (کیلوگرم) دوز توصیه شده تا 55 کیلوگرم، 260 میلی گرم بیشتر از 55 کیلوگرم تا 85 کیلوگرم، 390 میلی گرم بیشتر از 520 میلی گرم کاهش وزن دوز توصیه شده ( 2.5 ) : یک دوز زیر جلدی 90 میلی گرم 8 هفته پس از دوز اولیه داخل وریدی، سپس هر 8 هفته پس از آن. کولیت اولسراتیو دوز اولیه توصیه شده داخل وریدی کودکان (2.6): برای بیماران با وزن 10 کیلوگرم یا بیشتر: یک انفوزیون داخل وریدی با دوز بر اساس وزن: محدوده وزنی (کیلوگرم) دوز توصیه شده 10 کیلوگرم تا 25 کیلوگرم، 10 میلی گرم بر کیلوگرم بیشتر از 25 کیلوگرم تا 55 کیلوگرم، 260 میلی گرم بیشتر از 55 کیلوگرم تا 85 کیلوگرم، 390 میلی گرم بیشتر از 85 کیلوگرم، 520 میلی گرم کولیت اولسراتیو نگهداری و تعمیر کولیت اولسراتیو نگهداری در کودکان توصیه می شود. بیماران اطفال با استفاده از دوز بر اساس وزن: 10 کیلوگرم تا 35 کیلوگرم: دوز 2.5 mg/kg زیر جلدی 8 هفته پس از دوز اولیه داخل وریدی و سپس هر 8 هفته پس از آن تجویز می شود. بیش از 35 کیلوگرم: یک دوز زیر جلدی 90 میلی گرم 8 هفته پس از دوز اولیه وریدی و سپس هر 8 هفته پس از آن تجویز می شود.

2.1 دوز توصیه شده در رژیم دوز زیر جلدی بزرگسالان پسوریازیس پلاکی برای بیماران با وزن 100 کیلوگرم یا کمتر، دوز توصیه شده 45 میلی گرم در ابتدا و 4 هفته بعد و به دنبال آن 45 میلی گرم هر 12 هفته است. برای بیماران با وزن بیش از 100 کیلوگرم، دوز توصیه شده 90 میلی گرم در ابتدا و 4 هفته بعد و پس از آن 90 میلی گرم هر 12 هفته است. در افراد با وزن بیش از 100 کیلوگرم، 45 میلی گرم نیز موثر بود. با این حال، 90 میلی گرم منجر به اثربخشی بیشتر در این افراد شد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. رژیم دوز زیر جلدی کودکان Ustekinumab را به صورت زیر جلدی در هفته های 0 و 4 و سپس هر 12 هفته پس از آن تجویز کنید. دوز توصیه شده Ustekinumab برای بیماران کودکان 6 سال و بزرگتر مبتلا به پسوریازیس پلاکی بر اساس وزن بدن در زیر نشان داده شده است (جدول 1). جدول 1: دوز توصیه شده Ustekinumab برای تزریق زیر جلدی در کودکان 6 سال و بزرگتر مبتلا به پسوریازیس پلاکی وزن بدن بیمار در زمان مصرف دوز توصیه شده کمتر از 60 کیلوگرم 0.75 mg/kg 60 کیلوگرم تا 100 کیلوگرم برای بیماران با وزن بدن 40 mg کمتر از 90 mg کیلوگرم، حجم تجویز برای دوز توصیه شده (0.75 mg/kg) در جدول 2 نشان داده شده است. حجم مناسب را از ویال خارج کنید. جدول 2: حجم تزریقی Ustekinumab 45 mg/0.5 ml ویال برای کودکان 6 سال و بزرگتر مبتلا به پسوریازیس پلاکی و کودکان 6 سال به بالا با آرتریت پسوریاتیک مراجعه کنید به 2.2 آرتریت پسوریاتیک مراجعه کنید. رژیم دوز زیر جلدی کودکان. وزن کمتر از 60 کیلوگرم وزن بدن (کیلوگرم) در زمان دوز دوز (میلی گرم) حجم تزریق (میلی لیتر) 15 11.3 0.12 16 12 0.13 17 12.8 0.14 18 13.5 0.14 301.15 0.15 190. 21 15.8 0.17 22 16.5 0.18 23 17.3 0.19 24 18 0.20 25 18.8 0.21 26 19.5 0.22 27 20.3 0.22 2219 220.221. 22.5 0.25 31 23.3 0.26 32 24 0.27 33 24.8 0.27 34 25.5 0.28 35 26.3 0.29 36 27 0.3 37 27.8 0.38 0.31 39 29.3 0.32 40 30 0.33 41 30.8 0.34 42 31.5 0.35 43 32.3 0.36 44 33 0.37 45 33.8 0.37 46 334.54 0.37 46 334.5 36 0.4 49 36.8 0.41 50 37.5 0.42 51 38.3 0.42 52 39 0.43 53 39.8 0.44 54 40.5 0.45 55 41.3 0.420 0.44 0.47 58 43.5 0.48 59 44.3 0.49 2.2 دوز توصیه شده در آرتریت پسوریاتیک زیر جلدی رژیم دوز بزرگسالان دوز توصیه شده 45 میلی گرم در ابتدا و 4 هفته است. پس از آن، 45 میلی گرم هر 12 هفته. برای بیماران مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید با وزن بیش از 100 کیلوگرم، دوز توصیه شده 90 میلی گرم در ابتدا و 4 هفته بعد و پس از آن 90 میلی گرم هر 12 هفته است. رژیم دوز زیر جلدی کودکان Ustekinumab را به صورت زیر جلدی در هفته های 0 و 4 و سپس هر 12 هفته پس از آن تجویز کنید. دوز توصیه شده Ustekinumab برای کودکان 6 سال و بالاتر مبتلا به آرتریت پسوریاتیک، بر اساس وزن بدن، در زیر نشان داده شده است (جدول 3). جدول 3: دوز توصیه شده Ustekinumab برای تزریق زیر جلدی در کودکان 6 سال و بزرگتر مبتلا به آرتریت پسوریاتیک وزن بدن بیمار در زمان مصرف دوز توصیه شده کمتر از 60 کیلوگرم برای بیماران کودکان با وزن کمتر از 60 کیلوگرم، حجم تجویز برای دوز توصیه شده 25 mg/kg نشان داده شده است (0). حجم مناسب را از ویال خارج کنید. 0.75 میلی گرم/کیلوگرم 60 کیلوگرم یا بیشتر 45 میلی گرم بیشتر از 100 کیلوگرم همراه با پسوریازیس پلاکی متوسط تا شدید. رژیم مشخص شده در جدول 4 [دوز و نحوه تجویز (2.8) را ببینید]. جدول 4: دوز اولیه وریدی Ustekinumab در بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری کرون وزن بدن بیمار در زمان مصرف دوز 55 کیلوگرم یا کمتر 260 میلی گرم بیشتر از 55 کیلوگرم تا 85 کیلوگرم 390 میلی گرم بیشتر از 85 کیلوگرم دوز 8 هفته پس از دوز اولیه داخل وریدی، سپس هر 8 هفته تجویز می شود پس از آن

2.4 دوز توصیه شده برای کودکان در بیماری کرون رژیم دوز القایی داخل وریدی کودکان دوز القایی توصیه شده در بیماران کودکان با وزن 10 کیلوگرم و بالاتر، یک انفوزیون داخل وریدی منفرد با استفاده از رژیم دوز مبتنی بر وزن است که در جدول 5 مشخص شده است (دوز 2 را ببینید). جدول 5: دوز اولیه Ustekinumab داخل وریدی در بیماران اطفال (با وزن 10 کیلوگرم یا بیشتر) مبتلا به بیماری کرون وزن بدن بیمار در زمان دوز دوز 10 کیلوگرم تا 25 کیلوگرم 10 میلی گرم بر کیلوگرم بیشتر از 25 کیلوگرم تا 55 کیلوگرم 260 میلی گرم 39 کیلوگرم بیشتر از 55 رژیم دوز نگهدارنده زیر جلدی 520 میلی گرم در کودکان دوز نگهدارنده توصیه شده در بیماران کودکان با استفاده از دوز بر اساس وزن عبارت است از: 10 کیلوگرم تا 35 کیلوگرم: دوز 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم زیر جلدی 8 هفته پس از دوز اولیه وریدی و سپس هر 8 هفته پس از آن تجویز می شود. بیش از 35 کیلوگرم: یک دوز زیر جلدی 90 میلی گرم 8 هفته پس از دوز اولیه وریدی و سپس هر 8 هفته پس از آن تجویز می شود.

2.5 دوز توصیه شده برای بزرگسالان در کولیت اولسراتیو رژیم دوز القایی داخل وریدی بزرگسالان دوز القایی توصیه شده یک انفوزیون داخل وریدی منفرد با استفاده از رژیم دوز براساس وزن مشخص شده در جدول 6 است [دوز و نحوه تجویز (2.8) را ببینید]. جدول 6: دوز اولیه Ustekinumab داخل وریدی در بیماران بزرگسال مبتلا به کولیت اولسراتیو وزن بدن بیمار در زمان مصرف دوز 55 کیلوگرم یا کمتر 260 میلی گرم بیشتر از 55 کیلوگرم تا 85 کیلوگرم، 390 میلی گرم بیشتر از 85 کیلوگرم، 520 میلی گرم دوز نگهداری زیر جلدی برای بزرگسالان 9 دوز زیر جلدی توصیه می شود. 8 هفته پس از دوز اولیه وریدی، سپس هر 8 هفته تجویز می شود هفته پس از آن

2.6 دوز توصیه شده برای کودکان در کولیت اولسراتیو رژیم دوز القایی داخل وریدی کودکان دوز القایی توصیه شده در بیماران کودکان با وزن 10 کیلوگرم و بالاتر، یک انفوزیون داخل وریدی منفرد با استفاده از رژیم دوز مبتنی بر وزن مشخص شده در جدول 7 است. جدول 7: دوز اولیه Ustekinumab داخل وریدی در کودکان مبتلا به کولیت اولسراتیو با وزن 10 کیلوگرم یا بیشتر وزن بدن بیمار در زمان دوز 10 کیلوگرم تا 25 کیلوگرم 10 میلی گرم بر کیلوگرم بیشتر از 25 کیلوگرم تا 55 کیلوگرم 260 میلی گرم بیشتر از 55 کیلوگرم تا 908 میلی گرم 260 میلی گرم بیشتر از 55 کیلوگرم تا 908 رژیم دوز نگهدارنده زیر جلدی در کودکان دوز نگهدارنده توصیه شده در بیماران کودکان با استفاده از دوز بر اساس وزن عبارت است از: 10 کیلوگرم تا 35 کیلوگرم: دوز 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم زیر جلدی 8 هفته پس از دوز اولیه وریدی و سپس هر 8 هفته پس از آن تجویز می شود. بیش از 35 کیلوگرم: یک دوز زیر جلدی 90 میلی گرم 8 هفته پس از دوز اولیه وریدی و سپس هر 8 هفته پس از آن تجویز می شود.

2.7 ملاحظات عمومی برای تجویز Ustekinumab برای استفاده تحت راهنمایی و نظارت یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی در نظر گرفته شده است. Ustekinumab فقط باید برای بیمارانی تجویز شود که تحت نظارت دقیق قرار می گیرند و مرتباً با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی ملاقات خواهند کرد. دوز مناسب باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی با استفاده از وزن فعلی بیمار در زمان دوز تعیین شود. در بیماران اطفال توصیه می شود که Ustekinumab توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تجویز شود. اگر یک ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی تشخیص دهد که مناسب است، بیمار ممکن است پس از آموزش مناسب در تکنیک تزریق زیر جلدی، اوستکینوماب را خود تزریق کند یا یک مراقب می‌تواند Ustekinumab را تزریق کند. به بیماران دستور دهید دستورالعمل‌های ارائه شده در دستورالعمل‌های استفاده را دنبال کنند [دستورالعمل‌های استفاده را ببینید]. پوشش سوزن روی سرنگ از پیش پر شده حاوی لاستیک طبیعی خشک (مشتق شده از لاتکس) است. پوشش سوزن نباید توسط افراد حساس به لاتکس استفاده شود. توصیه می شود که هر تزریق در محل آناتومیک متفاوتی (مانند بازوها، نواحی گلوتئال، ران ها یا هر ربع شکم) نسبت به تزریق قبلی انجام شود و نه در مناطقی که پوست حساس، کبود، اریتماتوز یا سفت شده است. هنگام استفاده از ویال، یک سرنگ 1 میلی لیتری با سوزن گیج 27 و نیم اینچی توصیه می شود. قبل از تجویز، Ustekinumab را از نظر وجود ذرات و تغییر رنگ به صورت چشمی بررسی کنید. Ustekinumab یک محلول بی رنگ تا زرد روشن است و ممکن است حاوی چند ذره کوچک شفاف یا سفید باشد. در صورت تغییر رنگ یا کدر بودن یا وجود ذرات دیگر از Ustekinumab استفاده نکنید. Ustekinumab حاوی مواد نگهدارنده نیست. بنابراین، هر محصول استفاده نشده باقی مانده در ویال و/یا سرنگ را دور بریزید.

2.8 تهیه و تجویز ویال Ustekinumab 130 mg/26 ml (5 mg/mL) برای انفوزیون داخل وریدی (بیماری کرون و کولیت اولسراتیو) محلول Ustekinumab برای انفوزیون داخل وریدی باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی با استفاده از تکنیک آسپتیک رقیق، آماده و انفوزیون شود. 1. دوز و تعداد ویال های Ustekinumab مورد نیاز را بر اساس وزن بیمار محاسبه کنید (جدول 4، جدول 5، جدول 6، و جدول 7 در بالا را ببینید). 2. محلول انفوزیون مناسب را تهیه کنید (جدول 8). حجمی از محلول تزریقی برابر با حجم محلول Ustekinumab که باید اضافه شود را بردارید و دور بریزید: جدول 8: محلول انفوزیون مناسب و حجم انفوزیون نهایی برای انفوزیون داخل وریدی محلول Ustekinumab جمعیت بیمار وزن بدن بیمار در زمان دوز محلول انفوزیون حجم نهایی در کیسه انفوزیون کودکان 10 کیلوگرم تا 25 کیلوگرم 0.9 درصد کلرید سدیم 0.9 درصد حجم تزریق مجدد به حجم 10 میلی لیتر محلول تزریقی محلول Ustekinumab باید برای بدست آوردن نهایی اضافه شود حجم بیش از 25 کیلوگرم 0.9% کلرید سدیم تزریق 250 میلی لیتر بزرگسالان همه وزن ها 0.45% یا 0.9% کلرید سدیم تزریق 250 میلی لیتر 3. حجم محلول Ustekinumab برابر با دوز محاسبه شده Ustekinumab را به محلول تزریق اضافه کنید و به آرامی مخلوط کنید. 4. محلول رقیق شده را قبل از انفوزیون به صورت چشمی بررسی کنید. در صورت مشاهده ذرات مات، تغییر رنگ یا ذرات خارجی از استفاده نکنید. 5. محلول رقیق شده را در مدت حداقل یک ساعت دم کنید. پس از رقیق شدن، انفوزیون باید به طور کامل در مدت زمان نگهداری مصرف شود (به ذخیره سازی زیر مراجعه کنید). 6. فقط از ست انفوزیون با فیلتر درون خطی، استریل، غیر تب زا و با اتصال کم پروتئین (اندازه منافذ 0.2 میکرومتر) استفاده کنید. 7. Ustekinumab را همزمان در همان خط داخل وریدی با سایر داروها انفوزیون نکنید. 8. Ustekinumab حاوی مواد نگهدارنده نیست. هر ویال فقط برای یک بیمار یک بار مصرف است. محلول باقیمانده را دور بریزید. هر محصول دارویی استفاده نشده را مطابق با الزامات محلی دور بریزید. 9. هر قسمت استفاده نشده از محلول تزریق را دور بریزید. ذخیره سازی یخ نزنید. زمان نگهداری در دمای اتاق پس از آماده شدن محلول رقیق شده آغاز می شود. کیسه انفوزیون 100 میلی لیتری: در صورت لزوم، محلول انفوزیون رقیق شده را می توان تا 3 ساعت در دمای اتاق تا 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) نگهداری کرد. انفوزیون باید ظرف 4 ساعت پس از رقیق شدن در کیسه انفوزیون کامل شود (زمان تجمعی پس از آماده سازی شامل زمان نگهداری و دوره انفوزیون). کیسه انفوزیون 250 میلی لیتری: در صورت لزوم، محلول انفوزیون رقیق شده را می توان تا 7 ساعت در دمای اتاق تا 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) نگه داشت. انفوزیون باید ظرف 8 ساعت پس از رقیق شدن در کیسه انفوزیون کامل شود (زمان تجمعی پس از آماده سازی شامل زمان نگهداری و دوره انفوزیون).

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عفونت ها: عفونت های جدی رخ داده است. از شروع Ustekinumab در طول هر گونه عفونت فعال بالینی مهم خودداری کنید. اگر عفونت جدی یا عفونت بالینی مهم ایجاد شد، Ustekinumab را تا رفع عفونت قطع کنید. ( 5.1 ) خطر نظری برای عفونت های خاص : عفونت‌های جدی ناشی از واکسن‌های مایکوباکتریوم، سالمونلا و باسیلوس کالمته-گورین (BCG) در بیمارانی که از نظر ژنتیکی دچار کمبود IL-12/IL-23 هستند، گزارش شده است. آزمایش‌های تشخیصی این عفونت‌ها را طبق شرایط بالینی در نظر بگیرید. (5.2) سل (TB): بیماران را از نظر سل قبل از شروع درمان با Ustekinumab ارزیابی کنید. قبل از تجویز Ustekinumab، درمان سل نهفته را آغاز کنید. (5.3) بدخیمی ها: Ustekinumab ممکن است خطر بدخیمی را افزایش دهد. ایمنی Ustekinumab در بیماران با سابقه یا بدخیمی شناخته شده ارزیابی نشده است. ( 5.4 ) واکنش های شدید حساسیت : اگر یک واکنش حساسیت شدید یا بالینی مهم دیگر رخ داد، فورا Ustekinumab را قطع کرده و درمان پزشکی مناسب را شروع کنید. (5.5) سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES): در صورت مشکوک بودن به PRES، فورا درمان کنید و Ustekinumab را قطع کنید. (5.6) ایمن سازی: از استفاده از واکسن های زنده در بیماران در طول درمان با Ustekinumab خودداری کنید. (5.7) پنومونی غیر عفونی: مواردی از پنومونی بینابینی، ذات الریه ائوزینوفیلیک، و پنومونی سازمان دهنده کریپتوژنیک در طول استفاده پس از تایید Ustekinumab گزارش شده است. در صورت تایید تشخیص، Ustekinumab را قطع کرده و درمان مناسب را انجام دهید. (5.8)

5.1 عفونت ها Ustekinumab ممکن است خطر عفونت و فعال شدن مجدد عفونت های نهفته را افزایش دهد. عفونت های جدی باکتریایی، مایکوباکتریایی، قارچی و ویروسی در بیماران دریافت کننده Ustekinumab مشاهده شد [به واکنش های جانبی (6.1، 6.2) مراجعه کنید]. عفونت‌های جدی که نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارند، یا عفونت‌های بالینی مهم که در کارآزمایی‌های بالینی گزارش شده‌اند شامل موارد زیر است: پسوریازیس پلاکی: دیورتیکولیت، سلولیت، پنومونی، آپاندیسیت، کوله سیستیت، سپسیس، استئومیلیت، عفونت های ویروسی، گاستروانتریت و عفونت های مجاری ادراری. آرتریت پسوریاتیک: کوله سیستیت. بیماری کرون در بزرگسالان: آبسه مقعد، گاستروانتریت، هرپس زوستر چشمی، ذات الریه و مننژیت لیستریا. بیماری کرون در اطفال: گاستروانتریت آئروموناس. کولیت اولسراتیو در بزرگسالان: گاستروانتریت، هرپس زوستر چشمی، پنومونی و لیستریوز. کولیت اولسراتیو در اطفال: سالمونلوز و سیتومگالوویروس. از شروع درمان با Ustekinumab در بیماران مبتلا به هر گونه عفونت فعال بالینی مهم تا زمانی که عفونت برطرف شود یا به اندازه کافی درمان نشود، خودداری کنید. قبل از شروع استفاده از Ustekinumab در بیماران مبتلا به عفونت مزمن یا سابقه عفونت مکرر، خطرات و مزایای درمان را در نظر بگیرید. به بیماران دستور دهید در صورت بروز علائم یا علائم حاکی از عفونت در حین درمان با Ustekinumab به دنبال مشاوره پزشکی باشند و مصرف Ustekinumab را برای عفونت های جدی یا بالینی مهم تا زمانی که عفونت برطرف شود یا به اندازه کافی درمان شود قطع شود.

5.2 خطر نظری برای آسیب پذیری در برابر عفونت های خاص افراد دارای کمبود ژنتیکی در IL-12/IL-23 به ویژه در برابر عفونت های منتشر شده از مایکوباکتریوم ها (از جمله مایکوباکتری های غیر سلی و محیطی)، سالمونلا (از جمله سویه های غیر تیفی (Bacil-Gcclusinations) و Bacil-Gccluesmette) آسیب پذیر هستند. عفونت های جدی و پیامدهای کشنده در چنین بیمارانی گزارش شده است. مشخص نیست که آیا بیماران مبتلا به مسدود شدن فارماکولوژیک IL-12/IL-23 ناشی از درمان با Ustekinumab ممکن است مستعد ابتلا به این نوع عفونت ها باشند یا خیر. آزمایش های تشخیصی مناسب را در نظر بگیرید (مانند کشت بافت، کشت مدفوع، همانطور که شرایط بالینی دیکته می شود).

5.3 ارزیابی قبل از درمان برای سل بیماران را از نظر عفونت سل قبل از شروع درمان با Ustekinumab ارزیابی کنید. از تجویز Ustekinumab به بیماران مبتلا به عفونت سل فعال خودداری کنید. درمان سل نهفته را قبل از تجویز Ustekinumab آغاز کنید. درمان ضد سل را قبل از شروع Ustekinumab در بیمارانی که سابقه سل نهفته یا فعال در گذشته دارند و نمی توان دوره درمان کافی را در آنها تأیید کرد، در نظر بگیرید. بیماران دریافت‌کننده Ustekinumab را از نظر علائم و نشانه‌های سل فعال در طول درمان و پس از آن تحت نظر قرار دهید.

5.4 بدخیمی ها Ustekinumab یک سرکوب کننده سیستم ایمنی است و ممکن است خطر بدخیمی را افزایش دهد. بدخیمی‌ها در میان افرادی که Ustekinumab را در کارآزمایی‌های بالینی دریافت کردند گزارش شد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در مدل های جوندگان، مهار IL-12/IL-23p40 خطر بدخیمی را افزایش می دهد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. ایمنی Ustekinumab در بیمارانی که سابقه بدخیمی دارند یا بدخیمی شناخته شده دارند ارزیابی نشده است. گزارش‌هایی پس از بازاریابی از ظهور سریع کارسینوم‌های سلول سنگفرشی پوستی متعدد در بیمارانی که Ustekinumab دریافت می‌کردند و دارای عوامل خطر قبلی برای ابتلا به سرطان پوست غیرملانومایی بودند، گزارش شده است. همه بیمارانی که Ustekinumab دریافت می کنند را از نظر ظاهر سرطان پوست غیر ملانومی تحت نظر بگیرید. بیماران بالای 60 سال، کسانی که سابقه پزشکی درمان طولانی مدت با سرکوب کننده سیستم ایمنی دارند و کسانی که سابقه درمان PUVA دارند را از نزدیک دنبال کنید [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.5 واکنش‌های حساسیت شدید واکنش‌های حساسیت مفرط جدی، از جمله آنافیلاکسی و آنژیوادم، با Ustekinumab در کارآزمایی‌های بالینی و پس از بازاریابی گزارش شده است. برخی از واکنش‌های حساسیت شدید در طول اولین دوز داخل وریدی Ustekinumab رخ داده است [به واکنش‌های جانبی (6.1، 6.2) مراجعه کنید. اگر یک واکنش حساسیت شدید یا بالینی قابل توجه رخ داد، فورا Ustekinumab را قطع کنید و درمان پزشکی مناسب را شروع کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.6 سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) دو مورد از سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES)، همچنین به عنوان سندرم لکوآنسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (RPLS) شناخته می شود، در کارآزمایی های بالینی گزارش شد. مواردی نیز در تجربه پس از بازاریابی در بیماران مبتلا به پسوریازیس، آرتریت پسوریاتیک و بیماری کرون گزارش شده است. تظاهرات بالینی شامل سردرد، تشنج، گیجی، اختلالات بینایی، و تغییرات تصویربرداری منطبق با PRES چند روز تا چند ماه پس از شروع استکینوماب بود. چند مورد تأخیر یک سال یا بیشتر را گزارش کردند. بیماران پس از قطع داروی ustekinumab با مراقبت های حمایتی بهبود یافتند. همه بیماران تحت درمان با Ustekinumab را از نظر علائم و نشانه های PRES تحت نظر بگیرید. در صورت مشکوک بودن به PRES، فوراً درمان مناسب را انجام دهید و Ustekinumab را قطع کنید.

5.7 ایمن‌سازی‌ها قبل از شروع درمان با Ustekinumab، بیماران باید همه واکسن‌های مناسب سن را طبق دستورالعمل‌های ایمن‌سازی فعلی دریافت کنند. بیماران تحت درمان با Ustekinumab باید از دریافت واکسن های زنده خودداری کنند. از تزریق واکسن BCG در طول درمان با Ustekinumab یا یک سال قبل از شروع درمان یا یک سال پس از قطع درمان خودداری کنید. به دلیل خطر بالقوه ریزش از تماس خانگی و انتقال به بیمار، هنگام تجویز واکسن های زنده به افراد تماس خانگی بیمارانی که Ustekinumab دریافت می کنند، احتیاط می شود. واکسیناسیون های غیر زنده دریافت شده در طول دوره Ustekinumab ممکن است پاسخ ایمنی کافی برای جلوگیری از بیماری را ایجاد نکند.

5.8 پنومونی غیر عفونی مواردی از پنومونی بینابینی، ذات الریه ائوزینوفیلیک، و پنومونی سازمان دهنده کریپتوژنیک در طی استفاده پس از تایید Ustekinumab گزارش شده است. تظاهرات بالینی شامل سرفه، تنگی نفس، و ارتشاح بینابینی به دنبال یک تا سه دوز بود. پیامدهای جدی شامل نارسایی تنفسی و بستری طولانی مدت در بیمارستان است. بیماران با قطع درمان و در موارد خاص تجویز کورتیکواستروئیدها بهبود یافتند. اگر تشخیص تایید شد، Ustekinumab را قطع کنید و درمان مناسب را آغاز کنید [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: عفونت ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] ] بدخیمی ها [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) ] واکنش های حساسیت شدید شدید [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) [نگاه کنید به هشدارهای پیشگیرانه 6 پنومونی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی عبارتند از: پسوریازیس و آرتریت پسوریاتیک (≥3%): نازوفارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سردرد و خستگی. (6.1) القای بیماری کرون (≥3%): استفراغ. (6.1) نگهداری (≥3%): نازوفارنژیت، اریتم محل تزریق، کاندیدیاز ولوواژینال/عفونت قارچی، برونشیت، خارش، عفونت مجاری ادراری و سینوزیت. (6.1) القای کولیت اولسراتیو (≥3%): نازوفارنژیت (6.1) نگهداری (≥3%): نازوفارنژیت، سردرد، درد شکم، آنفولانزا، تب، اسهال، سینوزیت، خستگی و تهوع. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Janssen Biotech, Inc. به شماره 1-800-526-7736 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. Adult Subjects with Plaque Psoriasis The safety data reflect exposure to Ustekinumab in 3117 adult subjects with plaque psoriasis, including 2414 exposed for at least 6 months, 1855 exposed for at least one year, 1653 exposed for at least two years, 1569 exposed for at least three years, 1482 exposed for at least four years and 838 exposed for at least five years. Table 9 summarizes the adverse reactions that occurred at a rate of at least 1% with higher rates in the Ustekinumab groups during the placebo-controlled period of Ps STUDY 1 and Ps STUDY 2 [see Clinical Studies (14.1) ] . Table 9: Adverse Reactions, Reported by ≥1% of Subjects with Plaque Psoriasis and at Higher Rates in the Ustekinumab Groups through Week 12 in Ps STUDY 1 and Ps STUDY 2 Ustekinumab Placebo 45 mg 90 mg Subjects treated 665 664 666 Nasopharyngitis 51 (8%) 56 (8%) 49 (7%) Upper respiratory tract infection 30 (5%) 36 (5%) 28 (4%) Headache 23 (3%) 33 (5%) 32 (5%) Fatigue 14 (2%) 18 (3%) 17 (3%) Back pain 8 (1%) 9 (1%) 14 (2%) Dizziness 8 (1%) 8 (1%) 14 (2%) Pharyngolaryngeal pain 7 (1%) 9 (1%) 12 (2%) Pruritus 9 (1%) 10 (2%) 9 (1%) Injection site erythema 3 (<1%) 6 (1%) 13 (2%) Myalgia 4 (1%) 7 (1%) 8 (1%) Depression 3 (<1%) 8 (1%) 4 (1%) Adverse reactions that occurred at rates less than 1% in the controlled period of Ps STUDIES 1 and 2 through week 12 included: cellulitis, herpes zoster, diverticulitis, and certain injection site reactions (pain, swelling, pruritus, induration, hemorrhage, bruising, and irritation). One case of PRES occurred during clinical trials in adult subjects with plaque psoriasis [see Warnings and Precautions (5.6) ] . Infections In the placebo-controlled period of clinical trials of subjects with plaque psoriasis (average follow-up of 12.6 weeks for subjects receiving placebo and 13.4 weeks for Ustekinumab-treated subjects), 27% of Ustekinumab-treated subjects reported infections (1.39 per patient-years of follow-up) compared with 24% of subjects receiving placebo (1.21 per patient-years of follow-up). Serious infections occurred in 0.3% of Ustekinumab-treated subjects (0.01 per patient-years of follow-up) and in 0.4% of subjects receiving placebo (0.02 per patient-years of follow-up) [see Warnings and Precautions (5.1) ] . In the controlled and non-controlled portions of clinical trials in subjects with plaque psoriasis (median follow-up of 3.2 years), representing 8998 patient-years of exposure, 72.3% of Ustekinumab-treated subjects reported infections (0.87 per patient-years of follow-up). Serious infections were reported in 2.8% of subjects (0.01 per patient-years of follow-up). Malignancies In the controlled and non-controlled portions of clinical trials in subjects with plaque psoriasis (median follow-up of 3.2 years, representing 8998 patient-years of exposure), 1.7% of Ustekinumab-treated subjects reported malignancies excluding non-melanoma skin cancers (0.60 per hundred patient-years of follow-up). Non-melanoma skin cancer was reported in 1.5% of Ustekinumab-treated subjects (0.52 per hundred patient-years of follow-up) [see Warnings and Precautions (5.4) ] . The most frequently observed malignancies other than non-melanoma skin cancer during the clinical trials were: prostate, melanoma, colorectal and breast. Malignancies other than non-melanoma skin cancer in Ustekinumab-treated subjects during the controlled and uncontrolled portions of trials were similar in type and number to what would be expected in the general U.S. population according to the 1969–2004 SEER database (adjusted for age, gender and race). Pediatric Subjects with Plaque Psoriasis The safety of Ustekinumab was assessed in two trials of pediatric subjects with moderate to severe plaque psoriasis. Ps STUDY 3 evaluated safety for up to 60 weeks in 110 pediatric subjects 12 to 17 years old. Ps STUDY 4 evaluated safety for up to 56 weeks in 44 pediatric subjects 6 to 11 years old. The safety profile in pediatric subjects was similar to the safety profile from trials in adults with plaque psoriasis. Psoriatic Arthritis The safety of Ustekinumab was assessed in 927 subjects in two randomized, double-blind, placebo-controlled trials in adults with active psoriatic arthritis (PsA). The overall safety profile of Ustekinumab in subjects with PsA was consistent with the safety profile seen in clinical trials in adult subjects with plaque psoriasis. A higher incidence of arthralgia, nausea, and dental infections was observed in Ustekinumab-treated subjects when compared with placebo-treated subjects (3% vs. 1% for arthralgia and 3% vs. 1% for nausea; 1% vs. 0.6% for dental infections) in the placebo-controlled portions of the PsA clinical trials. Adult Subjects with Crohn's Disease The safety of Ustekinumab was assessed in 1407 subjects with moderately to severely active Crohn's disease (Crohn's Disease Activity Index [CDAI] greater than or equal to 220 and less than or equal to 450) in three randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multicenter trials. These 1407 subjects included 40 subjects who received a prior investigational intravenous ustekinumab formulation but were not included in the efficacy analyses. In trials CD-1 and CD-2 there were 470 subjects who received Ustekinumab 6 mg/kg as a weight-based single intravenous induction dose and 466 who received placebo [see Dosage and Administration (2.3) ] . Subjects who were responders in either trial CD-1 or CD-2 were randomized to receive a subcutaneous maintenance regimen of either 90 mg Ustekinumab every 8 weeks, or placebo for 44 weeks in trial CD-3. Subjects in these 3 trials may have received other concomitant therapies including aminosalicylates, immunomodulatory agents [azathioprine (AZA), 6-mercaptopurine (6-MP), methotrexate (MTX)], oral corticosteroids (prednisone or budesonide), and/or antibiotics for their Crohn's disease [see Clinical Studies (14.4) ] . The overall safety profile of Ustekinumab was consistent with the safety profile seen in the clinical trials in adult subjects with plaque psoriasis and psoriatic arthritis. Common adverse reactions in trials CD-1 and CD-2 and in trial CD-3 are listed in Tables 10 and 11, respectively. Table 10: Common Adverse Reactions Through Week 8 in Trials CD-1 and CD-2 occurring in ≥3% of Ustekinumab-Treated Subjects and Higher Than Subjects Receiving Placebo Placebo N=466 Ustekinumab 6 mg/kg Single Intravenous Induction Dose N=470 Vomiting 3% 4% Other less common adverse reactions reported in subjects in trials CD-1 and CD-2 included asthenia (1% vs 0.4%), acne (1% vs 0.4%), and pruritus (2% vs 0.4%). Table 11: Common Adverse Reactions Through Week 44 in Trial CD-3 occurring in ≥3% of Ustekinumab-Treated Subjects and Higher Than Subjects Receiving Placebo Placebo N=133 Ustekinumab 90 mg Subcutaneous Maintenance Dose Every 8 Weeks N=131 Nasopharyngitis 8% 11% Injection site erythema 0 5% Vulvovaginal candidiasis/mycotic infection 1% 5% Bronchitis 3% 5% Pruritus 2% 4% Urinary tract infection 2% 4% Sinusitis 2% 3% Infections In subjects with Crohn's disease, serious or other clinically significant infections included anal abscess, gastroenteritis, and pneumonia. In addition, listeria meningitis and ophthalmic herpes zoster were reported in one subject each [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Malignancies With up to one year of treatment in the Crohn's disease clinical trials, 0.2% of Ustekinumab-treated subjects (0.36 events per hundred patient-years) and 0.2% of placebo-treated subjects (0.58 events per hundred patient-years) developed non-melanoma skin cancer. Malignancies other than non-melanoma skin cancers occurred in 0.2% of Ustekinumab-treated subjects (0.27 events per hundred patient-years) and in none of the placebo-treated subjects [see Warnings and Precautions (5.4) ] . Hypersensitivity Reactions Including Anaphylaxis In CD trials, two subjects reported hypersensitivity reactions following Ustekinumab administration. One subject experienced signs and symptoms consistent with anaphylaxis (tightness of the throat, shortness of breath, and flushing) after a single subcutaneous administration (0.1% of subjects receiving subcutaneous Ustekinumab). In addition, one subject experienced signs and symptoms consistent with or related to a hypersensitivity reaction (chest discomfort, flushing, urticaria, and increased body temperature) after the initial intravenous Ustekinumab dose (0.08% of subjects receiving intravenous Ustekinumab). These subjects were treated with oral antihistamines or corticosteroids and in both cases symptoms resolved within an hour [see Warnings and Precautions (5.5) ] . Pediatric Subjects with Crohn's Disease The safety of Ustekinumab has been studied in 101 pediatric subjects (2 to 17 years of age) with moderately to severely active Crohn's disease and 48 subjects received the recommended maintenance dosage [see Clinical Studies (14.5) ] . In general, adverse reactions reported in the clinical trial of pediatric subjects with Crohn's disease were similar to those reported in adult subjects with Crohn's disease in Studies CD-1, CD-2, and CD-3 [see Clinical Studies (14.4) ] . Other adverse reactions reported in at least 10% of pediatric subjects were upper respiratory tract infection (13% during induction and 17% during maintenance), COVID-19 (17% during maintenance), and headache (10% during maintenance). One pediatric subject discontinued treatment with Ustekinumab after developing anaphylactic shock within the first two minutes of initiation of the first intravenous infusion and was stabilized with medical intervention [see Warnings and Precautions (5.5) ]. Adult Subjects with Ulcerative Colitis The safety of Ustekinumab was evaluated in two randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trials (UC-1 [IV induction] and UC-2 [SC maintenance]) in 960 adult subjects with moderately to severely active ulcerative colitis [see Clinical Studies (14.6) ] . The overall safety profile of Ustekinumab in subjects with ulcerative colitis was consistent with the safety profile seen across all approved indications. Adverse reactions reported in at least 3% of Ustekinumab-treated subjects and at a higher rate than placebo were: Induction (UC-1): nasopharyngitis (7% vs 4%). Maintenance (UC-2): nasopharyngitis (24% vs 20%), headache (10% vs 4%), abdominal pain (7% vs 3%), influenza (6% vs 5%), fever (5% vs. 4%), diarrhea (4% vs 1%), sinusitis (4% vs 1%), fatigue (4% vs 2%), and nausea (3% vs 2%). Infections In subjects with ulcerative colitis, serious or other clinically significant infections included gastroenteritis and pneumonia. In addition, listeriosis and ophthalmic herpes zoster were reported in one subject each [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Malignancies With up to one year of treatment in the ulcerative colitis clinical trials, 0.4% of Ustekinumab-treated subjects (0.48 events per hundred patient-years) and 0.0% of subjects receiving placebo (0.00 events per hundred patient-years) developed non-melanoma skin cancer. Malignancies other than non-melanoma skin cancers occurred in 0.5% of Ustekinumab-treated subjects (0.64 events per hundred patient-years) and 0.2% of subjects receiving placebo (0.40 events per hundred patient-years) [see Warnings and Precautions (5.4) ] . Pediatric Subjects with Ulcerative Colitis The safety of Ustekinumab was assessed in 112 pediatric subjects (3 to 17 years of age) with moderately to severely active ulcerative colitis and 54 subjects received the recommended maintenance dosage [see Clinical Studies (14.7) ] . In general, adverse reactions reported in the clinical trial of pediatric subjects with ulcerative colitis were similar to those reported in adult subjects with ulcerative colitis in Studies UC-1 and UC-2 [see Clinical Studies (14.6) ] . One pediatric subject experienced worsening of preexisting peripheral neuropathy during treatment with Ustekinumab, resulting in hospitalization.

6.2 Postmarketing Experience The following adverse reactions have been reported during post-approval use of Ustekinumab. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to Ustekinumab exposure. Immune system disorders: Hypersensitivity reactions (e.g., anaphylaxis, angioedema, dyspnea, rash, urticaria), including a fatal case that presented with chest tightness and dyspnea during infusion of the first dose. Some cases of serious hypersensitivity reactions have been reported in patients with a history of alpha-gal syndrome, allergy to mammalian meat or meat products, or anti-alpha-gal IgE. In most of these cases the reactions occurred at the time of initial administration. Infections and infestations: Lower respiratory tract infection (including opportunistic fungal infections and tuberculosis). Neurological disorders: Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES) . Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders: Interstitial pneumonia, eosinophilic pneumonia, and cryptogenic organizing pneumonia. Skin reactions: Pustular psoriasis, erythrodermic psoriasis, hypersensitivity vasculitis.

8.1 Pregnancy Risk Summary Available data from the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)/MotherToBaby Ustekinumab Pregnancy Registry, published literature and pharmacovigilance in pregnant women have not identified a Ustekinumab-associated risk of major birth defects, miscarriage or other adverse maternal or fetal outcomes (see Data ) . There are risks to the mother and the fetus associated with inflammatory bowel disease (IBD) in pregnancy. In animal reproductive and developmental toxicity studies, no adverse developmental effects were observed in offspring after administration of ustekinumab to pregnant monkeys at exposures greater than 100 times the maximum recommended human dose (MRHD). All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage of clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Clinical Considerations Disease-associated Maternal and Embryo/Fetal Risk Published data suggest that the risk of adverse pregnancy outcomes in women with IBD is associated with increased disease activity. Adverse pregnancy outcomes include preterm delivery (before 37 weeks of gestation), low birth weight (less than 2500 g) infants, and small for gestational age at birth. Fetal/Neonatal Adverse Reactions Transport of endogenous IgG antibodies across the placenta increases as pregnancy progresses, and peaks during the third trimester. Therefore, Ustekinumab may be present in infants exposed in utero . The potential clinical impact of ustekinumab exposure in infants exposed in utero should be considered. Data Human Data An observational pregnancy registry conducted by (OTIS)/MotherToBaby in the U.S. and Canada (enrollment between 2013 and 2019) assessed the risk of major birth defects, pattern of major and minor anomalies in live-born infants, miscarriage, and adverse infant outcomes in women with Ustekinumab exposure. In the registry study, there were 101 participants and 107 pregnancies with exposure to Ustekinumab (88 prospective; 19 retrospective). Most participants had a primary indication of CD (65.4%) or psoriasis (30.8%). The pregnancy registry did not identify a Ustekinumab-associated risk of major birth defects, pattern of major or minor anomalies, increased risk of miscarriage or adverse infant outcomes. Methodological limitations of the registry include small sample size, lack of an internal comparison group, a mix of prospective and retrospective reports, and unmeasured confounders. The conclusions from the pregnancy registry were consistent with the published literature and pharmacovigilance. Animal Data Ustekinumab was tested in two embryo-fetal development toxicity studies in cynomolgus monkeys. No teratogenic or other adverse developmental effects were observed in fetuses from pregnant monkeys that were administered ustekinumab subcutaneously twice weekly or intravenously weekly during the period of organogenesis. Serum concentrations of ustekinumab in pregnant monkeys were greater than 100 times the serum concentration in patients treated subcutaneously with 90 mg of ustekinumab weekly for 4 weeks. In a combined embryo-fetal development and pre- and post-natal development toxicity study, pregnant cynomolgus monkeys were administered subcutaneous doses of ustekinumab twice weekly at exposures greater than 100 times the MRHD from the beginning of organogenesis to Day 33 after delivery. Neonatal deaths occurred in the offspring of one monkey administered ustekinumab at 22.5 mg/kg and one monkey dosed at 45 mg/kg. No ustekinumab-related-effects on functional, morphological, or immunological development were observed in the neonates from birth through six months of age.

8.2 Lactation Risk Summary Limited data from published literature suggests that ustekinumab is present in human breast milk. There are no available data on the effects of ustekinumab on milk production. The effects of local gastrointestinal exposure and limited systemic exposure in the breastfed infant to ustekinumab are unknown. No adverse effects on the breastfed infant causally related to ustekinumab have been identified in the published literature or postmarketing experience. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Ustekinumab and any potential adverse effects on the breastfed child from Ustekinumab or from the underlying maternal condition.

8.4 Pediatric Use Plaque Psoriasis The safety and effectiveness of Ustekinumab have been established for the treatment of moderate to severe plaque psoriasis in pediatric patients 6 years of age and older who are candidates for phototherapy or systemic therapy. Use of Ustekinumab in pediatric patients 12 to less than 17 years of age is supported by evidence from a multicenter, randomized, 60 week trial (Ps STUDY 3) that included a 12 week, double-blind, placebo-controlled, parallel group portion, in 110 pediatric subjects 12 years of age and older [see Adverse Reactions (6.1) and Clinical Studies (14.2) ] . Use of Ustekinumab in pediatric patients 6 to 11 years of age is supported by evidence from an open-label, single-arm, efficacy, safety, and pharmacokinetics trial (Ps STUDY 4) in 44 subjects [see Adverse Reactions (6.1) and Clinical Pharmacology (12.3) ] . The safety and effectiveness of Ustekinumab have not been established in pediatric patients less than 6 years of age with plaque psoriasis. Psoriatic Arthritis The safety and effectiveness of Ustekinumab have been established for treatment of psoriatic arthritis in pediatric patients 6 years of age and older. Use of Ustekinumab in these age groups is supported by evidence from adequate and well controlled trials of Ustekinumab in adult subjects with psoriasis and PsA, pharmacokinetic data from adult subjects with psoriasis, adult subjects with PsA and pediatric subjects with psoriasis, and safety data from two clinical trials in 44 pediatric subjects 6 to 11 years old with psoriasis and 110 pediatric subjects 12 years of age and older with psoriasis. The observed pre-dose (trough) concentrations are generally comparable between adult subjects with psoriasis, adult subjects with PsA and pediatric subjects with psoriasis, and the PK exposure is expected to be comparable between adult and pediatric subjects with PsA [see Adverse Reactions (6.1) , Clinical Pharmacology (12.3) , and Clinical Studies (14.1 , 14.2 , 14.3) ]. The safety and effectiveness of Ustekinumab have not been established in pediatric patients less than 6 years old with psoriatic arthritis. Crohn's Disease The safety and effectiveness of Ustekinumab have been established for the treatment of moderately to severely active Crohn's disease in pediatric patients aged 2 years and older. Use of Ustekinumab for this indication is supported by evidence from adequate and well-controlled studies in adults with additional safety, efficacy, and pharmacokinetic data from a 52-week study in 101 pediatric subjects aged 2 to 17 years of age. The adverse reaction profile in these pediatric subjects was similar to adverse reactions reported in the clinical trials of adults with Crohn's disease. Other adverse reactions reported in at least 10% of pediatric subjects were upper respiratory tract infection (13% during induction and 17% during maintenance), COVID-19 (17% during maintenance), and headache (10% during maintenance) [see Warnings and Precautions (5.1) , Adverse Reactions (6.1) , Clinical Pharmacology (12.3) , and Clinical Studies (14.4 , 14.5) ] . The safety and effectiveness of Ustekinumab for the treatment of moderately to severely active Crohn's disease have not been established in pediatric patients less than 2 years of age. Ulcerative Colitis The safety and effectiveness of Ustekinumab have been established for the treatment of moderately to severely active ulcerative colitis in pediatric patients aged 2 years and older. Use of Ustekinumab for this indication is supported by evidence from adequate and well-controlled studies in adult subjects with ulcerative colitis, pharmacokinetic and safety data from pediatric subjects with Crohn's disease aged 2 to 17 years of age, and additional safety, efficacy, and pharmacokinetic data from a 52-week study in 112 pediatric subjects with ulcerative colitis aged 3 to 17 years of age. The adverse reaction profile in the pediatric subjects with ulcerative colitis was similar to adverse reactions reported in the clinical trials of adults with ulcerative colitis. One pediatric subject experienced worsening of preexisting peripheral neuropathy during treatment with Ustekinumab, resulting in hospitalization [see Warnings and Precautions (5.1) , Adverse Reactions (6.1) , Clinical Pharmacology (12.3) , and Clinical Studies (14.6 , 14.7) ] . The safety and effectiveness of Ustekinumab for the treatment of moderately to severely active ulcerative colitis have not been established in pediatric patients less than 2 years of age.

8.5 Geriatric Use Of the 6709 subjects exposed to Ustekinumab, a total of 340 were 65 years of age or older (183 subjects with plaque psoriasis, 65 subjects with psoriatic arthritis, 58 subjects with Crohn's disease, and 34 subjects with ulcerative colitis), and 40 subjects were 75 years of age or older. Clinical trials of Ustekinumab did not include sufficient numbers of subjects 65 years of age and older to determine whether they respond differently from younger adult subjects.

12.1 Mechanism of Action Ustekinumab is a human IgG1қ monoclonal antibody that binds with specificity to the p40 protein subunit used by both the IL-12 and IL-23 cytokines. IL-12 and IL-23 are naturally occurring cytokines that are involved in inflammatory and immune responses, such as natural killer cell activation and CD4+ T-cell differentiation and activation. In in vitro models, ustekinumab was shown to disrupt IL-12 and IL-23 mediated signaling and cytokine cascades by disrupting the interaction of these cytokines with a shared cell-surface receptor chain, IL-12Rβ1. The cytokines IL-12 and IL-23 have been implicated as important contributors to the chronic inflammation that is a hallmark of Crohn's disease and ulcerative colitis. In animal models of colitis, genetic absence or antibody blockade of the p40 subunit of IL-12 and IL-23, the target of ustekinumab, was shown to be protective.

12.2 Pharmacodynamics Plaque Psoriasis In a small exploratory trial, a decrease was observed in the expression of mRNA of its molecular targets IL-12 and IL-23 in lesional skin biopsies measured at baseline and up to two weeks post-treatment in subjects with plaque psoriasis. Ulcerative Colitis In both trial UC-1 (induction) and trial UC-2 (maintenance), a positive relationship was observed between exposure and rates of clinical remission, clinical response, and endoscopic improvement. The response rate approached a plateau at the ustekinumab exposures associated with the recommended dosing regimen for maintenance treatment [see Clinical Studies (14.6) ] .

12.3 Pharmacokinetics Absorption In adult subjects with plaque psoriasis, the median time to reach the maximum serum concentration (T max ) was 13.5 days and 7 days, respectively, after a single subcutaneous administration of 45 mg (N=22) and 90 mg (N=24) of ustekinumab. In healthy subjects (N=30), the median T max value (8.5 days) following a single subcutaneous administration of 90 mg of ustekinumab was comparable to that observed in subjects with plaque psoriasis. Following multiple subcutaneous doses of Ustekinumab in adult subjects with plaque psoriasis, steady-state serum concentrations of ustekinumab were achieved by Week 28. The mean (±SD) steady-state trough serum ustekinumab concentrations were 0.69 ± 0.69 mcg/mL for subjects less than or equal to 100 kg receiving a 45 mg dose and 0.74 ± 0.78 mcg/mL for subjects greater than 100 kg receiving a 90 mg dose. There was no apparent accumulation in serum ustekinumab concentration over time when given subcutaneously every 12 weeks. Following the recommended intravenous induction dose, mean ±SD peak serum ustekinumab concentration was 125.2 ± 33.6 mcg/mL in subjects with Crohn's disease, and 129.1 ± 27.6 mcg/mL in subjects with ulcerative colitis. Starting at Week 8, the recommended subcutaneous maintenance dosing of 90 mg ustekinumab was administered every 8 weeks. Steady-state ustekinumab concentration was achieved by the start of the second maintenance dose. There was no apparent accumulation in ustekinumab concentration over time when given subcutaneously every 8 weeks. Mean ±SD steady-state trough concentration was 2.5 ± 2.1 mcg/mL in subjects with Crohn's disease, and 3.3 ± 2.3 mcg/mL in subjects with ulcerative colitis for 90 mg ustekinumab administered every 8 weeks. Distribution Population pharmacokinetic analyses showed that the volume of distribution of ustekinumab in the central compartment was 2.7 L (95% CI: 2.69, 2.78) in subjects with Crohn's disease and 3.0 L (95% CI: 2.96, 3.07) in subjects with ulcerative colitis. The total volume of distribution at steady-state was 4.6 L in subjects with Crohn's disease and 4.4 L in subjects with ulcerative colitis. Elimination The mean (±SD) half-life ranged from 14.9 ± 4.6 to 45.6 ± 80.2 days across all trials in subjects with plaque psoriasis following subcutaneous administration. Population pharmacokinetic analyses showed that the clearance of ustekinumab was 0.19 L/day (95% CI: 0.185, 0.197) in subjects with Crohn's disease and 0.19 L/day (95% CI: 0.179, 0.192) in subjects with ulcerative colitis with an estimated median terminal half-life of approximately 19 days for both IBD (Crohn's disease and ulcerative colitis) populations. These results indicate the pharmacokinetics of ustekinumab were similar between subjects with Crohn's disease and ulcerative colitis. Metabolism The metabolic pathway of ustekinumab has not been characterized. As a human IgG1κ monoclonal antibody, ustekinumab is expected to be degraded into small peptides and amino acids via catabolic pathways in the same manner as endogenous IgG. Specific Populations Weight When given the same dose, subjects with plaque psoriasis or psoriatic arthritis weighing more than 100 kg had lower median serum ustekinumab concentrations compared with those subjects weighing 100 kg or less. The median trough serum concentrations of ustekinumab in subjects of higher weight (greater than 100 kg) in the 90 mg group were comparable to those in subjects of lower weight (100 kg or less) in the 45 mg group. Age: Geriatric Population A population pharmacokinetic analysis (N=106/1937 subjects with plaque psoriasis greater than or equal to 65 years old) was performed to evaluate the effect of age on the pharmacokinetics of ustekinumab. There were no apparent changes in pharmacokinetic parameters (clearance and volume of distribution) in subjects older than 65 years old. Age: Pediatric Population Following multiple recommended doses of Ustekinumab in pediatric subjects 6 years of age and older with plaque psoriasis, steady-state serum concentrations of ustekinumab were achieved by Week 28. At Week 28, the mean ±SD steady-state trough serum ustekinumab concentrations were 0.36 ± 0.26 mcg/mL and 0.54 ± 0.43 mcg/mL, respectively, in pediatric subjects 6 to 11 years of age and pediatric subjects 12 years of age and older. Overall, the observed steady-state ustekinumab trough concentrations in pediatric subjects with plaque psoriasis were within the range of those observed for adult subjects with plaque psoriasis and adult subjects with PsA after administration of Ustekinumab. The pharmacokinetics of ustekinumab were studied in pediatric subjects with Crohn's disease aged 2 to 17 years and weighing 13 to 88 kg. There are no clinically significant differences in serum ustekinumab exposure expected between adult patients and pediatric patients with Crohn's disease who receive the recommended dosage [see Dosage and Administration (2.4) ] . The pharmacokinetics of ustekinumab were studied in pediatric subjects with ulcerative colitis aged 3 to 17 years and weighing 14 to 80 kg. There are no clinically significant differences in serum ustekinumab exposures expected between adult patients and pediatric patients aged 2 years and older with ulcerative colitis disease who receive the recommended dosage [see Dosage and Administration (2.6) ] . Drug Interaction Studies The effects of IL-12 or IL-23 on the regulation of CYP450 enzymes were evaluated in an in vitro study using human hepatocytes, which showed that IL-12 and/or IL-23 at levels of 10 ng/mL did not alter human CYP450 enzyme activities (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, or 3A4). No clinically significant changes in exposure of caffeine (CYP1A2 substrate), warfarin (CYP2C9 substrate), omeprazole (CYP2C19 substrate), dextromethorphan (CYP2D6 substrate), or midazolam (CYP3A substrate) were observed when used concomitantly with ustekinumab at the approved recommended dosage in subjects with Crohn's disease [see Drug Interactions (7.2) ] . Population pharmacokinetic analyses indicated that the clearance of ustekinumab was not impacted by concomitant MTX, NSAIDs, and oral corticosteroids, or prior exposure to a TNF blocker in subjects with psoriatic arthritis. In subjects with Crohn's disease and ulcerative colitis, population pharmacokinetic analyses did not indicate changes in ustekinumab clearance with concomitant use of corticosteroids or immunomodulators (AZA, 6-MP, or MTX); and serum ustekinumab concentrations were not impacted by concomitant use of these medications.

12.6 Immunogenicity The observed incidence of anti-drug antibodies is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Differences in assay methods preclude meaningful comparisons of the incidence of anti-drug antibodies in the studies described below with the incidence of anti-drug antibodies in other studies, including those of ustekinumab or other ustekinumab products. Approximately 6 to 12.4% of subjects treated with Ustekinumab in clinical trials in subjects with plaque psoriasis and psoriatic arthritis developed antibodies to ustekinumab, which were generally low-titer. In clinical trials in subjects with plaque psoriasis, antibodies to ustekinumab were associated with reduced or undetectable serum ustekinumab concentrations and reduced efficacy. In trials in subjects with plaque psoriasis, the majority of subjects who were positive for antibodies to ustekinumab had neutralizing antibodies. In clinical trials in adult subjects with Crohn's disease and ulcerative colitis, 2.9% and 4.6% of subjects, respectively, developed antibodies to ustekinumab when treated with Ustekinumab for approximately one year. No apparent association between the development of antibodies to ustekinumab and the development of injection site reactions was seen.

Absorption In adult subjects with plaque psoriasis, the median time to reach the maximum serum concentration (T max ) was 13.5 days and 7 days, respectively, after a single subcutaneous administration of 45 mg (N=22) and 90 mg (N=24) of ustekinumab. In healthy subjects (N=30), the median T max value (8.5 days) following a single subcutaneous administration of 90 mg of ustekinumab was comparable to that observed in subjects with plaque psoriasis. Following multiple subcutaneous doses of Ustekinumab in adult subjects with plaque psoriasis, steady-state serum concentrations of ustekinumab were achieved by Week 28. The mean (±SD) steady-state trough serum ustekinumab concentrations were 0.69 ± 0.69 mcg/mL for subjects less than or equal to 100 kg receiving a 45 mg dose and 0.74 ± 0.78 mcg/mL for subjects greater than 100 kg receiving a 90 mg dose. There was no apparent accumulation in serum ustekinumab concentration over time when given subcutaneously every 12 weeks. Following the recommended intravenous induction dose, mean ±SD peak serum ustekinumab concentration was 125.2 ± 33.6 mcg/mL in subjects with Crohn's disease, and 129.1 ± 27.6 mcg/mL in subjects with ulcerative colitis. Starting at Week 8, the recommended subcutaneous maintenance dosing of 90 mg ustekinumab was administered every 8 weeks. Steady-state ustekinumab concentration was achieved by the start of the second maintenance dose. There was no apparent accumulation in ustekinumab concentration over time when given subcutaneously every 8 weeks. Mean ±SD steady-state trough concentration was 2.5 ± 2.1 mcg/mL in subjects with Crohn's disease, and 3.3 ± 2.3 mcg/mL in subjects with ulcerative colitis for 90 mg ustekinumab administered every 8 weeks. Distribution Population pharmacokinetic analyses showed that the volume of distribution of ustekinumab in the central compartment was 2.7 L (95% CI: 2.69, 2.78) in subjects with Crohn's disease and 3.0 L (95% CI: 2.96, 3.07) in subjects with ulcerative colitis. The total volume of distribution at steady-state was 4.6 L in subjects with Crohn's disease and 4.4 L in subjects with ulcerative colitis. Elimination The mean (±SD) half-life ranged from 14.9 ± 4.6 to 45.6 ± 80.2 days across all trials in subjects with plaque psoriasis following subcutaneous administration. Population pharmacokinetic analyses showed that the clearance of ustekinumab was 0.19 L/day (95% CI: 0.185, 0.197) in subjects with Crohn's disease and 0.19 L/day (95% CI: 0.179, 0.192) in subjects with ulcerative colitis with an estimated median terminal half-life of approximately 19 days for both IBD (Crohn's disease and ulcerative colitis) populations. These results indicate the pharmacokinetics of ustekinumab were similar between subjects with Crohn's disease and ulcerative colitis. Metabolism The metabolic pathway of ustekinumab has not been characterized. As a human IgG1κ monoclonal antibody, ustekinumab is expected to be degraded into small peptides and amino acids via catabolic pathways in the same manner as endogenous IgG. Specific Populations Weight When given the same dose, subjects with plaque psoriasis or psoriatic arthritis weighing more than 100 kg had lower median serum ustekinumab concentrations compared with those subjects weighing 100 kg or less. The median trough serum concentrations of ustekinumab in subjects of higher weight (greater than 100 kg) in the 90 mg group were comparable to those in subjects of lower weight (100 kg or less) in the 45 mg group. Age: Geriatric Population A population pharmacokinetic analysis (N=106/1937 subjects with plaque psoriasis greater than or equal to 65 years old) was performed to evaluate the effect of age on the pharmacokinetics of ustekinumab. There were no apparent changes in pharmacokinetic parameters (clearance and volume of distribution) in subjects older than 65 years old. Age: Pediatric Population Following multiple recommended doses of Ustekinumab in pediatric subjects 6 years of age and older with plaque psoriasis, steady-state serum concentrations of ustekinumab were achieved by Week 28. At Week 28, the mean ±SD steady-state trough serum ustekinumab concentrations were 0.36 ± 0.26 mcg/mL and 0.54 ± 0.43 mcg/mL, respectively, in pediatric subjects 6 to 11 years of age and pediatric subjects 12 years of age and older. Overall, the observed steady-state ustekinumab trough concentrations in pediatric subjects with plaque psoriasis were within the range of those observed for adult subjects with plaque psoriasis and adult subjects with PsA after administration of Ustekinumab. The pharmacokinetics of ustekinumab were studied in pediatric subjects with Crohn's disease aged 2 to 17 years and weighing 13 to 88 kg. There are no clinically significant differences in serum ustekinumab exposure expected between adult patients and pediatric patients with Crohn's disease who receive the recommended dosage [see Dosage and Administration (2.4) ] . The pharmacokinetics of ustekinumab were studied in pediatric subjects with ulcerative colitis aged 3 to 17 years and weighing 14 to 80 kg. There are no clinically significant differences in serum ustekinumab exposures expected between adult patients and pediatric patients aged 2 years and older with ulcerative colitis disease who receive the recommended dosage [see Dosage and Administration (2.6) ] . Drug Interaction Studies The effects of IL-12 or IL-23 on the regulation of CYP450 enzymes were evaluated in an in vitro study using human hepatocytes, which showed that IL-12 and/or IL-23 at levels of 10 ng/mL did not alter human CYP450 enzyme activities (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, or 3A4). No clinically significant changes in exposure of caffeine (CYP1A2 substrate), warfarin (CYP2C9 substrate), omeprazole (CYP2C19 substrate), dextromethorphan (CYP2D6 substrate), or midazolam (CYP3A substrate) were observed when used concomitantly with ustekinumab at the approved recommended dosage in subjects with Crohn's disease [see Drug Interactions (7.2) ] . Population pharmacokinetic analyses indicated that the clearance of ustekinumab was not impacted by concomitant MTX, NSAIDs, and oral corticosteroids, or prior exposure to a TNF blocker in subjects with psoriatic arthritis. In subjects with Crohn's disease and ulcerative colitis, population pharmacokinetic analyses did not indicate changes in ustekinumab clearance with concomitant use of corticosteroids or immunomodulators (AZA, 6-MP, or MTX); and serum ustekinumab concentrations were not impacted by concomitant use of these medications.