Ustekinumab-Aauz

بیماران بزرگسال مبتلا به پسوریازیس پلاکی دوز زیر جلدی توصیه شده (2.1): محدوده وزنی (کیلوگرم) دوز کمتر یا مساوی 100 کیلوگرم. بیماران 6 سال و بالاتر مبتلا به پسوریازیس پلاکی دوز توصیه شده زیر جلدی (2.1): دوز بر اساس وزن در دوز اولیه، 4 هفته بعد و سپس هر 12 هفته پس از آن توصیه می شود. محدوده وزنی (کیلوگرم) دوز کمتر از 60 کیلوگرم 0.75 mg/kg 60 کیلوگرم تا 100 کیلوگرم 45 میلی گرم بیشتر از 100 کیلوگرم 90 میلی گرم آرتریت پسوریاتیک زیر جلدی بزرگسالان دوز توصیه شده ( 2.2 ):

• دوز توصیه شده 45 میلی گرم زیر جلدی در ابتدا و 4 هفته بعد و سپس 45 میلی گرم زیر جلدی هر 12 هفته است.
• برای بیماران مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید با وزن بیشتر از 100 کیلوگرم، دوز توصیه شده 90 میلی گرم زیر جلدی در ابتدا و 4 هفته بعد و سپس 90 میلی گرم زیر جلدی هر 12 هفته است. آرتریت پسوریاتیک کودکان 6 سال و بالاتر دوز زیر جلدی توصیه شده (2.2): دوز بر اساس وزن در دوز اولیه، 4 هفته بعد، سپس هر 12 هفته پس از آن توصیه می شود. محدوده وزنی (کیلوگرم) دوز کمتر از 60 کیلوگرم 0.75 میلی گرم بر کیلوگرم 60 کیلوگرم یا بیشتر 45 میلی گرم بیشتر از 100 کیلوگرم همراه با پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید 90 میلی گرم بیماری کرون و کولیت اولسراتیو: تزریق داخل وریدی اولیه بزرگسالان (توصیه می شود3). یک انفوزیون داخل وریدی منفرد با استفاده از دوز بر اساس وزن: محدوده وزنی (کیلوگرم) دوز توصیه شده تا 55 کیلوگرم 260 میلی گرم (2 ویال) بیشتر از 55 کیلوگرم تا 85 کیلوگرم 390 میلی گرم (3 ویال) بیشتر از 85 کیلوگرم 520 میلی گرم (4 ویال) بیماری کولسراتیو مایکروسافت تحت فشار و کولسراتیو تحت فشار دوز (2.3): یک دوز زیر جلدی 90 میلی گرم 8 هفته پس از دوز اولیه داخل وریدی، سپس هر 8 هفته پس از آن.

2.1 دوز توصیه شده در رژیم دوز زیر جلدی بزرگسالان پسوریازیس پلاکی

• برای بیماران با وزن 100 کیلوگرم یا کمتر، دوز توصیه شده 45 میلی گرم در ابتدا و 4 هفته بعد و سپس 45 میلی گرم هر 12 هفته است.
• برای بیماران با وزن بیش از 100 کیلوگرم، دوز توصیه شده 90 میلی گرم در ابتدا و 4 هفته بعد و پس از آن 90 میلی گرم هر 12 هفته است. در افراد با وزن بیش از 100 کیلوگرم، 45 میلی گرم نیز موثر بود. با این حال، 90 میلی گرم منجر به اثربخشی بیشتر در این افراد شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. رژیم دوز زیر جلدی کودکان OTULFI را به صورت زیر جلدی در هفته های 0 و 4 و سپس هر 12 هفته پس از آن تجویز کنید. دوز توصیه شده OTULFI برای کودکان 6 سال و بالاتر با پسوریازیس پلاکی بر اساس وزن بدن در زیر نشان داده شده است (جدول 1). جدول 1: دوز توصیه شده OTULFI برای تزریق زیر جلدی در کودکان 6 سال و بزرگتر مبتلا به پسوریازیس پلاکی برای بیماران کودکان با وزن کمتر از 60 کیلوگرم، حجم تجویز برای دوز توصیه شده (0.75 mg/kg) در جدول 2 نشان داده شده است. حجم مناسب را از ویال تک دوز خارج کنید. وزن بدن بیمار در زمان مصرف دوز توصیه شده کمتر از 60 کیلوگرم 0.75 mg/kg 60 کیلوگرم تا 100 کیلوگرم 45 میلی گرم بیشتر از 100 کیلوگرم 90 میلی گرم جدول 2: حجم تزریق ویال های تک دوز 45 mg/0.5 میلی لیتر OTULFI برای بیماران اطفال 6 سال و بالاتر با پسوریازیس پلاکی و کودکان 6 سال و بالاتر مبتلا به آرتریت پسوریاتیک* با وزن کمتر از 60 کیلوگرم وزن بدن (کیلوگرم) در زمان دوز (1.5 حجم 1.5 گرم) 0.12 16 12.0 0.13 17 12.8 0.14 18 13.5 0.15 19 14.3 0.16 20 15.0 0.17 21 15.8 0.17 22 16.5 0.18 23 17.3 0.19 24 18.0 0.20 25 18.8 0.21 26 19.5 0.22 27 20.3 0.22 28 21.0 0.23 29 224.8 21.8 23.3 0.26 32 24 0.27 33 24.8 0.27 34 25.5 0.28 35 26.3 0.29 36 27 0.3 37 27.8 0.31 38 28.5 0.39 0.39 0.39 0.33 41 30.8 0.34 42 31.5 0.35 43 32.3 0.36 44 33 0.37 45 33.8 0.37 46 34.5 0.38 47 35.3 0.34 0.39 46 50 37.5 0.42 51 38.3 0.42 52 39 0.43 53 39.8 0.44 54 40.5 0.45 55 41.3 0.46 56 42 0.46 57 42.8 0.47 58 43.5 0.48 59 44.3 0.49 * به 2.2 آرتریت پسوریاتیک مراجعه کنید. رژیم دوز زیر جلدی کودکان.

2.2 دوز توصیه شده در رژیم دوز زیر جلدی بزرگسالان آرتریت پسوریاتیک

• دوز توصیه شده 45 میلی گرم در ابتدا و 4 هفته بعد و به دنبال آن 45 میلی گرم هر 12 هفته است.
• برای بیماران مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید با وزن بیش از 100 کیلوگرم، دوز توصیه شده 90 میلی گرم در ابتدا و 4 هفته بعد و پس از آن 90 میلی گرم هر 12 هفته است. رژیم دوز زیر جلدی کودکان OTULFI را به صورت زیر جلدی در هفته های 0 و 4 و سپس هر 12 هفته پس از آن تجویز کنید. دوز توصیه شده OTULFI برای کودکان 6 سال و بالاتر مبتلا به آرتریت پسوریاتیک، بر اساس وزن بدن، در زیر نشان داده شده است (جدول 3). جدول 3: دوز توصیه شده OTULFI برای تزریق زیر جلدی در کودکان 6 سال و بزرگتر مبتلا به آرتریت پسوریاتیک * برای بیماران کودکان با وزن کمتر از 60 کیلوگرم، حجم تجویز برای دوز توصیه شده (0.75 mg/kg) در جدول 2 نشان داده شده است. حجم مناسب را از ویال تک دوز خارج کنید. وزن بدن بیمار در زمان مصرف دوز توصیه شده کمتر از 60 کیلوگرم * 0.75 میلی گرم بر کیلوگرم 60 کیلوگرم یا بیشتر 45 میلی گرم بیشتر از 100 کیلوگرم با پسوریازیس پلاکی متوسط تا شدید 90 میلی گرم 90 میلی گرم 2.3 دوز توصیه شده در بیماری کولوناز اولسرا و کولونازیس اولیه رژیم یک دوز انفوزیون داخل وریدی تک OTULFI با استفاده از رژیم دوز مبتنی بر وزن مشخص شده در جدول 4 [دستورالعمل رقیق کردن ویال OTULFI 130 میلی گرم برای انفوزیون داخل وریدی (2.5) را ببینید]. جدول 4: دوز اولیه داخل وریدی OTULFI وزن بدن بیمار در زمان دوز تعداد دوز 130 میلی گرم / 26 میلی لیتر (5 میلی گرم / میلی لیتر) ویال OTULFI 55 کیلوگرم یا کمتر 260 میلی گرم 2 بیش از 55 کیلوگرم تا 85 کیلوگرم 390 میلی گرم 3 بیشتر از 85 میلی گرم در مردان زیر 520 دوز نگهدارنده توصیه شده یک دوز زیر جلدی 90 میلی گرم است که 8 هفته پس از دوز اولیه داخل وریدی و سپس هر 8 بار تجویز می شود. هفته پس از آن

2.4 ملاحظات عمومی برای مدیریت

• OTULFI برای استفاده تحت هدایت و نظارت یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی در نظر گرفته شده است. OTULFI فقط باید برای بیمارانی تجویز شود که تحت نظارت دقیق قرار می گیرند و مرتباً با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی ملاقات خواهند کرد. دوز مناسب باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی با استفاده از وزن فعلی بیمار در زمان دوز تعیین شود. در بیماران اطفال، توصیه می شود که OTULFI توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تجویز شود. اگر ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی تشخیص دهد که مناسب است، بیمار ممکن است پس از آموزش مناسب در تکنیک تزریق زیر جلدی، خود تزریق کند یا یک مراقب ممکن است OTULFI را تزریق کند. به بیماران دستور دهید دستورالعمل‌های ارائه شده در دستورالعمل‌های استفاده را دنبال کنند [دستورالعمل‌های استفاده را ببینید].
• پوشش سوزن روی سرنگ از پیش پر شده با لاستیک طبیعی (مشتق شده از لاتکس) ساخته نشده است.
• توصیه می شود که هر تزریق در محل آناتومیک متفاوتی (مانند بازوها، نواحی گلوتئال، ران ها یا هر ربع شکم) نسبت به تزریق قبلی انجام شود و نه در مناطقی که پوست حساس، کبود، اریتماتوز یا سفت شده است. هنگام استفاده از ویال تک دوز، یک سرنگ 1 میلی لیتری با سوزن گیج 27، ½ اینچ توصیه می شود.
• قبل از تجویز، OTULFI را از نظر وجود ذرات و تغییر رنگ به صورت چشمی بررسی کنید. OTULFI یک محلول شفاف تا کمی مادی و بی رنگ تا کمی قهوه ای مایل به زرد است. در صورت تغییر رنگ یا کدر بودن یا وجود ذرات دیگر از OTULFI استفاده نکنید. OTULFI حاوی مواد نگهدارنده نیست. بنابراین، هر محصول استفاده نشده باقی مانده در ویال و/یا سرنگ را دور بریزید.

2.5 تهیه و تجویز ویال OTULFI 130 میلی گرم/26 میلی لیتر (5 میلی گرم در میلی لیتر) برای انفوزیون داخل وریدی (بیماری کرون و کولیت اولسراتیو) محلول OTULFI برای انفوزیون داخل وریدی باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی با استفاده از تکنیک آسپتیک رقیق، آماده و انفوزیون شود. 1. دوز و تعداد ویال های OTULFI مورد نیاز را بر اساس وزن بیمار محاسبه کنید (جدول 4). هر ویال 26 میلی لیتری OTULFI حاوی 130 میلی گرم ustekinumab-aauz است. 2. حجمی از تزریق کلرید سدیم 0.9% USP را از کیسه انفوزیون 250 میلی لیتری برابر با حجم OTULFI که باید اضافه شود دور بریزید (26 میلی لیتر کلرید سدیم را برای هر ویال OTULFI مورد نیاز دور بریزید، برای 2 ویال - 53 ویال را دور بریزید - 4 ویال را دور بریزید، 4 ویال را دور بریزید. 104 میلی لیتر). روش دیگر، یک کیسه تزریق 250 میلی لیتری حاوی 0.45٪ تزریق کلرید سدیم، USP ممکن است استفاده شود. 3. 26 میلی لیتر OTULFI را از هر ویال مورد نیاز خارج کرده و به کیسه انفوزیون 250 میلی لیتری اضافه کنید. حجم نهایی در کیسه تزریق باید 250 میلی لیتر باشد. به آرامی مخلوط کنید. 4. محلول رقیق شده را قبل از انفوزیون به صورت چشمی بررسی کنید. در صورت مشاهده ذرات مات، تغییر رنگ یا ذرات خارجی از استفاده نکنید. 5. محلول رقیق شده را در مدت حداقل یک ساعت دم کنید. پس از رقیق شدن، انفوزیون باید به طور کامل در عرض هشت ساعت پس از رقیق شدن در کیسه انفوزیون تزریق شود. 6. فقط از مجموعه های تزریق پلی پروپیلن (PP) یا پلی وینیل کلراید (PVC) با فیلتر درون خطی، استریل، غیر تب زا و با اتصال کم پروتئین (اندازه منافذ 0.2 میکرومتر) استفاده کنید. 7. OTULFI را همزمان در همان خط داخل وریدی با سایر داروها انفوزیون نکنید. 8. OTULFI حاوی مواد نگهدارنده نیست. هر ویال فقط برای یک بیمار یک بار مصرف است. محلول باقیمانده را دور بریزید. هر محصول دارویی استفاده نشده را مطابق با الزامات محلی دور بریزید. ذخیره سازی در صورت لزوم، محلول انفوزیون رقیق شده را می توان تا 7 ساعت در دمای اتاق تا 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) نگهداری کرد. زمان نگهداری در دمای اتاق پس از آماده شدن محلول رقیق شده آغاز می شود. انفوزیون باید ظرف 8 ساعت پس از رقیق شدن در کیسه انفوزیون کامل شود (زمان تجمعی پس از آماده سازی شامل زمان نگهداری و دوره انفوزیون). یخ نزنید. هر قسمت استفاده نشده از محلول تزریق را دور بریزید. از نور محافظت کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• عفونت ها: عفونت های جدی رخ داده است. از شروع OTULFI در طول هر عفونت فعال مهم بالینی خودداری کنید. اگر عفونت جدی یا عفونت بالینی مهم ایجاد شد، OTULFI را تا رفع عفونت قطع کنید. (5.1)
• خطر نظری برای عفونت‌های خاص: عفونت‌های جدی ناشی از واکسن‌های مایکوباکتریوم، سالمونلا و باسیلوس Calmette-Guerin (BCG) در بیمارانی که از نظر ژنتیکی کمبود IL-12/IL-23 دارند، گزارش شده است. آزمایش‌های تشخیصی این عفونت‌ها را طبق شرایط بالینی در نظر بگیرید. (5.2)
• سل (TB): بیماران را از نظر سل قبل از شروع درمان با OTULFI ارزیابی کنید. قبل از تجویز OTULFI درمان سل نهفته را آغاز کنید. (5.3)
• بدخیمی ها: محصولات Ustekinumab ممکن است خطر بدخیمی را افزایش دهند. ایمنی محصولات ustekinumab در بیماران با سابقه یا بدخیمی شناخته شده ارزیابی نشده است. (5.4)
• واکنش‌های حساسیت شدید: در صورت بروز واکنش‌های حساسیت شدید یا بالینی مهم دیگر، فوراً OTULFI را قطع کرده و درمان پزشکی مناسب را آغاز کنید. (5.5)
• سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES): در صورت مشکوک بودن به PRES، فورا درمان کنید و OTULFI را قطع کنید. (5.6)
• ایمن سازی: از مصرف واکسن های زنده در بیماران در طول درمان با OTULFI خودداری کنید. (5.7)
• پنومونی غیر عفونی: مواردی از پنومونی بینابینی، ذات الریه ائوزینوفیلیک و پنومونی سازماندهی کریپتوژنیک در طی استفاده پس از تایید محصولات ustekinumab گزارش شده است. در صورت تایید تشخیص، OTULFI را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید. (5.8)

5.1 عفونت ها محصولات Ustekinumab ممکن است خطر عفونت و فعال شدن مجدد عفونت های نهفته را افزایش دهند. عفونت های جدی باکتریایی، مایکوباکتریایی، قارچی و ویروسی در بیمارانی که محصولات اوستکینوماب دریافت می کردند مشاهده شد [به واکنش های جانبی (6.1، 6.3) مراجعه کنید]. عفونت‌های جدی که نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارند، یا عفونت‌های بالینی مهم که در کارآزمایی‌های بالینی گزارش شده‌اند شامل موارد زیر است:

• پسوریازیس پلاکی: دیورتیکولیت، سلولیت، پنومونی، آپاندیسیت، کوله سیستیت، سپسیس، استئومیلیت، عفونت های ویروسی، گاستروانتریت و عفونت های مجاری ادراری.
• آرتریت پسوریاتیک: کوله سیستیت.
• بیماری کرون: آبسه مقعد، گاستروانتریت، هرپس زوستر چشمی، ذات الریه و مننژیت لیستریا.
• کولیت اولسراتیو: گاستروانتریت، هرپس زوستر چشمی، پنومونی و لیستریوز. از شروع درمان با OTULFI در بیماران مبتلا به هر گونه عفونت فعال بالینی مهم تا زمانی که عفونت برطرف شود یا به اندازه کافی درمان نشود، خودداری کنید. قبل از شروع استفاده از OTULFI در بیماران مبتلا به عفونت مزمن یا سابقه عفونت مکرر، خطرات و مزایای درمان را در نظر بگیرید. به بیماران آموزش دهید که در صورت بروز علائم یا علائم حاکی از عفونت در حین درمان با OTULFI به دنبال مشاوره پزشکی باشند و OTULFI را برای عفونت های جدی یا بالینی مهم تا زمانی که عفونت برطرف شود یا به اندازه کافی درمان شود، قطع شود.

5.2 خطر نظری برای آسیب پذیری در برابر عفونت های خاص افراد دارای کمبود ژنتیکی در IL-12/IL-23 به ویژه در برابر عفونت های منتشر شده از مایکوباکتریوم ها (از جمله مایکوباکتری های غیر سلی و محیطی)، سالمونلا (از جمله سویه های غیر تیفی (Bacil-Gcclusinations) و Bacil-Gccluesmette) آسیب پذیر هستند. عفونت های جدی و پیامدهای کشنده در چنین بیمارانی گزارش شده است. مشخص نیست که آیا بیماران مبتلا به محاصره دارویی IL-12/IL-23 ناشی از درمان با محصولات ustekinumab ممکن است به این نوع عفونت ها حساس باشند یا خیر. آزمایش‌های تشخیصی مناسب (مانند کشت بافت، کشت مدفوع، طبق شرایط بالینی) را در نظر بگیرید.

5.3 ارزیابی قبل از درمان برای سل قبل از شروع درمان با OTULFI بیماران را از نظر عفونت سل ارزیابی کنید. از تجویز OTULFI به بیماران مبتلا به عفونت سل فعال خودداری کنید. قبل از تجویز OTULFI درمان سل نهفته را آغاز کنید. درمان ضد سل را قبل از شروع OTULFI در بیمارانی که سابقه سل نهفته یا فعال در گذشته دارند و دوره درمانی کافی در آنها تأیید نمی شود، در نظر بگیرید. بیماران دریافت کننده OTULFI را از نظر علائم و نشانه های سل فعال در طول درمان و پس از آن تحت نظر قرار دهید.

5.4 بدخیمی ها محصولات Ustekinumab سرکوب کننده سیستم ایمنی هستند و ممکن است خطر بدخیمی را افزایش دهند. بدخیمی‌ها در میان افراد دریافت‌کننده استکینوماب در کارآزمایی‌های بالینی گزارش شد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در مدل های جوندگان، مهار IL-12/IL-23p40 خطر بدخیمی را افزایش می دهد [به سم شناسی غیر بالینی (13) مراجعه کنید]. ایمنی محصولات ustekinumab در بیمارانی که سابقه بدخیمی دارند یا بدخیمی شناخته شده دارند ارزیابی نشده است. گزارش‌هایی پس از بازاریابی از ظهور سریع کارسینوم‌های سلول سنگفرشی پوستی متعدد در بیمارانی که محصولات اوستکینوماب دریافت می‌کردند و دارای عوامل خطر قبلی برای ابتلا به سرطان پوست غیرملانومایی بودند، گزارش شده است. همه بیماران دریافت کننده OTULFI را از نظر ظاهر سرطان پوست غیر ملانومی تحت نظر بگیرید. بیماران بالای 60 سال، کسانی که دارای سابقه پزشکی درمان طولانی مدت با سرکوب کننده سیستم ایمنی هستند و کسانی که سابقه درمان PUVA دارند را از نزدیک دنبال کنید [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.5 واکنش‌های حساسیت شدید واکنش‌های حساسیت مفرط جدی، از جمله آنافیلاکسی و آنژیوادم، در آزمایش‌های بالینی و پس از بازاریابی با فرآورده‌های اوستکینوماب گزارش شده است. برخی از واکنش‌های حساسیت شدید در طول اولین دوز داخل وریدی فرآورده‌های Ustekinumab رخ داده است [به واکنش‌های جانبی (6.1، 6.3) مراجعه کنید]. اگر واکنش حساسیت شدید یا بالینی قابل توجهی رخ داد، فوراً مصرف OTULFI را قطع کرده و درمان پزشکی مناسب را آغاز کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.6 سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) دو مورد از سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES)، همچنین به عنوان سندرم لکوآنسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (RPLS) شناخته می شود، در کارآزمایی های بالینی گزارش شد. مواردی نیز در تجربه پس از بازاریابی در بیماران مبتلا به پسوریازیس، آرتریت پسوریاتیک و بیماری کرون گزارش شده است. تظاهرات بالینی شامل سردرد، تشنج، گیجی، اختلالات بینایی، و تغییرات تصویربرداری مطابق با PRES چند روز تا چند ماه پس از شروع محصول ustekinumab بود. چند مورد تأخیر یک سال یا بیشتر را گزارش کردند. بیماران پس از ترک محصولات ustekinumab با مراقبت های حمایتی بهبود یافتند. همه بیماران تحت درمان با OTULFI را از نظر علائم و نشانه های PRES تحت نظر بگیرید. در صورت مشکوک بودن به PRES، درمان مناسب را به سرعت انجام دهید و OTULFI را قطع کنید.

5.7 ایمن‌سازی‌ها قبل از شروع درمان با OTULFI، بیماران باید تمام ایمن‌سازی‌های مناسب سن را طبق دستورالعمل‌های ایمن‌سازی فعلی دریافت کنند. بیماران تحت درمان با OTULFI باید از دریافت واکسن زنده خودداری کنند. از تزریق واکسن BCG در طول درمان با OTULFI یا یک سال قبل از شروع درمان یا یک سال پس از قطع درمان خودداری کنید. در هنگام تجویز واکسن‌های زنده در تماس‌های خانگی بیمارانی که OTULFI دریافت می‌کنند، به دلیل خطر احتمالی ریزش از تماس خانگی و انتقال به بیمار، احتیاط توصیه می‌شود. واکسیناسیون های غیر زنده دریافت شده در طول دوره OTULFI ممکن است پاسخ ایمنی کافی برای جلوگیری از بیماری را ایجاد نکند.

5.8 پنومونی غیر عفونی مواردی از پنومونی بینابینی، ذات الریه ائوزینوفیلیک و پنومونی سازماندهی کریپتوژنیک در طول استفاده پس از تایید محصولات ustekinumab گزارش شده است. تظاهرات بالینی شامل سرفه، تنگی نفس، و ارتشاح بینابینی به دنبال یک تا سه دوز بود. پیامدهای جدی شامل نارسایی تنفسی و بستری طولانی مدت در بیمارستان است. بیماران با قطع درمان و در موارد خاص تجویز کورتیکواستروئیدها بهبود یافتند. اگر تشخیص تایید شد، OTULFI را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید [به تجربه پس از بازاریابی (6.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• عفونت ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• بدخیمی ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• واکنش‌های حساسیت شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• پنومونی غیر عفونی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی عبارتند از:
• پسوریازیس و آرتریت پسوریاتیک (≥3%): نازوفارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سردرد و خستگی. (6.1)
• بیماری کرون، القاء (≥3%): استفراغ. (6.1)
• بیماری کرون، نگهداری (≥3%): نازوفارنژیت، اریتم محل تزریق، کاندیدیاز ولوواژینال/عفونت قارچی، برونشیت، خارش، عفونت مجاری ادراری و سینوزیت. (6.1)
• کولیت اولسراتیو، القایی (≥3%): نازوفارنژیت (6.1)
• کولیت اولسراتیو، نگهدارنده (≥3%): نازوفارنژیت، سردرد، درد شکم، آنفولانزا، تب، اسهال، سینوزیت، خستگی و حالت تهوع (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Fresenius Kabi USA، LLC در 1751517-87-01 تماس بگیرید. 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. افراد بالغ مبتلا به پسوریازیس پلاکی داده های ایمنی منعکس کننده قرار گرفتن در معرض اوستکینوماب در 3117 فرد بالغ مبتلا به پسوریازیس پلاکی است، از جمله 2414 نفر که حداقل به مدت 6 ماه در معرض قرار گرفتند، 1855 نفر حداقل یک سال در معرض قرار گرفتند، 1653 نفر برای حداقل دو سال، 1569 نفر که حداقل به مدت 4 سال در معرض قرار گرفتند، 1569 نفر که حداقل به مدت 4 سال در معرض قرار گرفتند. حداقل پنج سال جدول 5 واکنش های نامطلوبی را که با نرخ حداقل 1٪ با نرخ های بالاتر در گروه های ustekinumab در طول دوره کنترل شده با دارونما Ps STUDY 1 و Ps STUDY 2 رخ داده اند، خلاصه می کند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. جدول 5: عوارض جانبی گزارش شده توسط ≥1٪ از افراد مبتلا به پسوریازیس پلاکی و با نرخ های بالاتر در گروه های ustekinumab تا هفته 12 در Ps STUDY 1 و Ps STUDY 2 ustekinumab پلاسبو 45 میلی گرم 90 میلی گرم، افراد تحت درمان 665 665 664 666% 49 (7%) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 30 (5%) 36 (5%) 28 (4%) سردرد 23 (3%) 33 (5%) 32 (5%) خستگی 14 (2%) 18 (3%) 17 (3%) کمردرد 8 (1%) 9 (1%) 14 (2%) سرگیجه 8 (1%) 8 (1%) 14 (2%) درد حلق و حلق 7 (1%) 9 (1%) 12 (2%) خارش 9 (1%) 10 (2%) 9 (1%) اریتم محل تزریق 3 (<1%) 6 (1%) (1%) 6 (1%) 7 ژیال 1 (1%) افسردگی 3 (<1%) 8 (1%) 4 (1%) عوارض جانبی که با نرخ کمتر از 1% در دوره کنترل شده Ps STUDIES 1 و 2 تا هفته 12 رخ داده بودند شامل: سلولیت، هرپس زوستر، دیورتیکولیت و برخی واکنش‌های محل تزریق (درد، تورم، خارش، سفتی، خونریزی، کبودی، و تحریک). یک مورد PRES در طی کارآزمایی‌های بالینی در افراد بالغ مبتلا به پسوریازیس پلاکی رخ داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. عفونت ها در دوره کنترل شده با دارونما از کارآزمایی های بالینی افراد مبتلا به پسوریازیس پلاکی (میانگین پیگیری 12.6 هفته برای افراد دریافت کننده دارونما و 13.4 هفته برای افراد تحت درمان با استکینوماب)، 27 درصد از افراد تحت درمان با استکینوماب عفونت را گزارش کردند (1.39 به ازای هر بیمار-24 درصد از افراد دریافت کننده دارونما) بیمار-سالهای پیگیری). عفونت های جدی در 0.3% از افراد تحت درمان با ustekinumab (0.01 در هر سال پیگیری بیمار) و در 0.4% از افراد دریافت کننده دارونما (0.02 در هر بیمار-سال پیگیری) رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در بخش‌های کنترل‌شده و غیرکنترل‌شده کارآزمایی‌های بالینی در افراد مبتلا به پسوریازیس پلاکی (متوسط ​​پیگیری 3.2 سال)، که نشان‌دهنده 8998 سال تماس بیمار است، 72.3 درصد از افراد تحت درمان با ustekinumab عفونت را گزارش کردند (0.87 در هر سال پیگیری بیمار). عفونت های جدی در 2.8 درصد از افراد (0.01 در هر بیمار-سال پیگیری) گزارش شد. بدخیمی‌ها در بخش‌های کنترل‌شده و غیرکنترل‌شده کارآزمایی‌های بالینی در افراد مبتلا به پسوریازیس پلاکی (متوسط ​​پیگیری 3.2 سال، که نشان دهنده 8998 سال بیمار در معرض قرار گرفتن است)، 1.7٪ از افراد تحت درمان با ustekinumab بدخیمی‌ها را به استثنای سرطان‌های پوست غیر ملانوم در هر صد سال پیگیری (0.60 بیمار) گزارش کردند. سرطان پوست غیر ملانوما در 1.5 درصد از افراد تحت درمان با ustekinumab (0.52 در هر صد بیمار-سال پیگیری) گزارش شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. شایع ترین بدخیمی های مشاهده شده غیر از سرطان پوست غیر ملانوما در طول کارآزمایی های بالینی عبارت بودند از: پروستات، ملانوم، کولورکتال و پستان. بدخیمی‌های غیر از سرطان پوست غیر ملانوما در افراد تحت درمان با ustekinumab در طول بخش‌های کنترل‌شده و کنترل‌نشده کارآزمایی‌ها، از نظر نوع و تعداد مشابه با آنچه در جمعیت عمومی ایالات متحده انتظار می‌رفت، بر اساس پایگاه داده SEER (تعدیل شده برای سن، جنس و نژاد) بود. 1 کودکان مبتلا به پسوریازیس پلاکی ایمنی ustekinumab در دو کارآزمایی با افراد کودکان مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید مورد ارزیابی قرار گرفت. Ps STUDY 3 ایمنی را تا 60 هفته در 110 کودک 12 تا 17 ساله ارزیابی کرد. Ps STUDY 4 ایمنی را تا 56 هفته در 44 کودک 6 تا 11 ساله ارزیابی کرد. مشخصات ایمنی در افراد اطفال مشابه مشخصات ایمنی کارآزمایی‌ها در بزرگسالان مبتلا به پسوریازیس پلاکی بود. آرتریت پسوریاتیک ایمنی ustekinumab در 927 نفر در دو کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور، کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به آرتریت پسوریاتیک فعال (PsA) مورد ارزیابی قرار گرفت. نمایه ایمنی کلی اوستکینوماب در افراد مبتلا به PsA با مشخصات ایمنی مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی در افراد بالغ مبتلا به پسوریازیس پلاکی مطابقت داشت. بروز آرترالژی، حالت تهوع و عفونت های دندانی در افراد تحت درمان با استکینوماب در مقایسه با افراد تحت درمان با دارونما مشاهده شد (3٪ در مقابل 1٪ برای آرترالژی و 3٪ در مقابل 1٪ برای تهوع؛ 1٪ در مقابل). 0.6٪ برای عفونت های دندانی) در بخش های کنترل شده با دارونما از آزمایشات بالینی PsA. بیماری کرون ایمنی اوستکینوماب در 1407 فرد مبتلا به بیماری کرون متوسط ​​تا شدید فعال (شاخص فعالیت بیماری کرون [CDAI] بزرگتر یا مساوی 220 و کمتر یا مساوی 450) در سه گروه شاهد تصادفی، دوسوکور، پارابول‌سانتر و چند گرو سانترال مورد ارزیابی قرار گرفت. این 1407 نفر شامل 40 نفر بودند که فرمولاسیون آزمایشی ustekinumab داخل وریدی را دریافت کرده بودند اما در تجزیه و تحلیل اثربخشی لحاظ نشده بودند. در کارآزمایی‌های CD-1 و CD-2، 470 نفر بود که ustekinumab 6 میلی‌گرم/کیلوگرم را به‌عنوان دوز القایی داخل وریدی منفرد بر اساس وزن دریافت کردند و 466 نفر که دارونما دریافت کردند [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. آزمودنی‌هایی که در کارآزمایی CD-1 یا CD-2 پاسخ‌دهنده بودند، به‌طور تصادفی برای دریافت یک رژیم نگهدارنده زیر جلدی 90 میلی‌گرم اوستکینوماب هر 8 هفته یا دارونما برای 44 هفته در کارآزمایی CD-3 قرار گرفتند. افراد در این 3 کارآزمایی ممکن است درمان‌های همزمان دیگری از جمله آمینوسالیسیلات‌ها، عوامل تعدیل‌کننده ایمنی [آزاتیوپرین (AZA)، 6- مرکاپتوپورین (6-MP)، متوترکسات (MTX)]، کورتیکواستروئیدهای خوراکی (پردنیزون یا بودزونید)، و/یا آنتی‌بیوتیک‌های استودیوزین (C) را دریافت کرده باشند. 14.4)]. نمایه ایمنی کلی ustekinumab با مشخصات ایمنی مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی در افراد بالغ مبتلا به پسوریازیس پلاکی و آرتریت پسوریاتیک مطابقت داشت. عوارض جانبی رایج در کارآزمایی های CD-1 و CD-2 و در کارآزمایی CD-3 به ترتیب در جداول 6 و 7 ذکر شده است. جدول 6: عوارض جانبی رایج در هفته هشتم در کارآزمایی‌های CD-1 و CD-2 که در ≥3٪ از افراد تحت درمان با استکینوماب و بیشتر از افراد دریافت کننده دارونما دارونما N=466 ustekinumab 6 میلی‌گرم/کیلوگرم دوز القایی داخل وریدی تک دوز N=470 استفراغ 3٪ و 4٪ موارد کمتر شایع در افراد CD-1 به عنوان واکنش‌های غیر معمول در CD-1 گزارش شد. (1٪ در مقابل 0.4٪)، آکنه (1٪ در مقابل 0.4٪)، و خارش (2٪ در مقابل 0.4٪) 0.4 درصد. جدول 7: عوارض جانبی شایع در هفته 44 در کارآزمایی CD-3 که در ≥3٪ از افراد تحت درمان با استکینوماب و بیشتر از افراد دریافت کننده دارونما پلاسبو N=133 ustekinumab 90 میلی گرم دوز نگهدارنده زیر جلدی هر 8 هفته رخ می دهد. عفونت ادراری سینوزیت 8% 0 1% 3% 2% 2% 2% 11% 5% 5% 5% 4% 4% 3% عفونت در افراد مبتلا به بیماری کرون، عفونت‌های جدی یا سایر عفونت‌های بالینی مهم شامل آبسه مقعد، گاستروانتریت و پنومونی بود. علاوه بر این، مننژیت لیستریا و هرپس زوستر چشمی در هر یک از افراد گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بدخیمی ها با حداکثر یک سال درمان در کارآزمایی های بالینی بیماری کرون، 0.2٪ از افراد تحت درمان با ustekinumab (0.36 رویداد در هر صد سال بیمار) و 0.2٪ از افراد تحت درمان با دارونما (0.58 رویداد در هر صد بیمار-سال) به سرطان پوست غیر ملانومایی مبتلا شدند. بدخیمی های غیر از سرطان های پوست غیر ملانوما در 0.2% از افراد تحت درمان با ustekinumab (0.27 رویداد در هر صد بیمار-سال) و در هیچ یک از افراد تحت درمان با دارونما رخ داده است. واکنش‌های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی در کارآزمایی‌های CD، دو آزمودنی واکنش‌های حساسیت مفرط را پس از تجویز اوستکینوماب گزارش کردند. یک نفر پس از یک بار تزریق زیر جلدی، علائم و نشانه‌های منطبق با آنافیلاکسی (سفتی گلو، تنگی نفس و برافروختگی) را تجربه کرد (0.1٪ از افراد دریافت کننده ustekinumab زیر جلدی). علاوه بر این، یک آزمودنی علائم و نشانه‌هایی مطابق یا مرتبط با واکنش حساسیت مفرط (ناراحتی قفسه سینه، برافروختگی، کهیر و افزایش دمای بدن) را پس از دوز اولیه اوستکینوماب داخل وریدی (0.08٪ از افراد دریافت کننده اوستکینوماب داخل وریدی) تجربه کرد. این افراد با آنتی هیستامین های خوراکی یا کورتیکواستروئیدها درمان شدند و در هر دو مورد علائم در عرض یک ساعت برطرف شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. کولیت اولسراتیو ایمنی اوستکینوماب در دو کارآزمایی بالینی تصادفی شده، دوسوکور و کنترل شده با دارونما (UC-1 [القای IV] و UC-2 [نگهداری SC]) در 960 فرد بزرگسال مبتلا به کولیت اولسراتیو فعال متوسط ​​تا شدید ارزیابی شد [به مطالعات بالینی مراجعه کنید] (14.5). نمایه ایمنی کلی ustekinumab در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو با مشخصات ایمنی مشاهده شده در تمام موارد تایید شده مطابقت داشت. عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 3 درصد از افراد تحت درمان با استکینوماب و با نرخ بالاتر از دارونما عبارت بودند از:

• القاء (UC-1): نازوفارنژیت (7% در مقابل 4%).
• Maintenance (UC-2): nasopharyngitis (24% vs 20%), headache (10% vs 4%), abdominal pain (7% vs 3%), influenza (6% vs 5%), fever (5% vs. 4%), diarrhea (4% vs 1%), sinusitis (4% vs 1%), fatigue (4% vs 2%), and nausea (3% vs 2%). Infections In subjects with ulcerative colitis, serious or other clinically significant infections included gastroenteritis and pneumonia. In addition, listeriosis and ophthalmic herpes zoster were reported in one subject each [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] . Malignancies With up to one year of treatment in the ulcerative colitis clinical trials, 0.4% of ustekinumab- treated subjects (0.48 events per hundred patient-years) and 0.0% of subjects receiving placebo (0.00 events per hundred patient-years) developed non-melanoma skin cancer. Malignancies other than non-melanoma skin cancers occurred in 0.5% of ustekinumab-treated subjects (0.64 events per hundred patient-years) and 0.2% of subjects receiving placebo (0.40 events per hundred patient- years).

6.2 Immunogenicity The observed incidence of anti-drug antibodies is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Differences in assay methods preclude meaningful comparisons of the incidence of anti-drug antibodies in the studies described below with the incidence of anti-drug antibodies in other studies, including those of ustekinumab or of other ustekinumab products. Approximately 6 to 12.4% of subjects treated with ustekinumab in clinical trials in subjects with plaque psoriasis and psoriatic arthritis developed antibodies to ustekinumab, which were generally low-titer. In clinical trials in subjects with plaque psoriasis, antibodies to ustekinumab were associated with reduced or undetectable serum ustekinumab concentrations and reduced efficacy. In trials in subjects with plaque psoriasis, the majority of subjects who were positive for antibodies to ustekinumab had neutralizing antibodies. In clinical trials in subjects with Crohn’s disease and ulcerative colitis, 2.9% and 4.6% of subjects, respectively, developed antibodies to ustekinumab when treated with ustekinumab for approximately one year. No apparent association between the development of antibodies to ustekinumab and the development of injection site reactions was seen.

6.3 Postmarketing Experience The following adverse reactions have been reported during post-approval use of ustekinumab products. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to ustekinumab product exposure. Immune system disorders: Hypersensitivity reactions (e.g., anaphylaxis, angioedema, dyspnea, rash, urticaria), including a fatal case that presented with chest tightness and dyspnea during infusion of the first dose. Infections and infestations: Lower respiratory tract infection (including opportunistic fungal infections and tuberculosis). Neurological disorders: Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES). Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: Interstitial pneumonia, eosinophilic pneumonia and cryptogenic organizing pneumonia. Skin reactions : Pustular psoriasis, erythrodermic psoriasis, hypersensitivity vasculitis.

8.1 Pregnancy Risk Summary Available data from the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)/MotherToBaby Pregnancy Registry, published literature and pharmacovigilance in pregnant women have not identified a ustekinumab associated risk of major birth defects, miscarriage, or other adverse maternal or fetal outcomes ( see Data ). There are risks to the mother and the fetus associated with inflammatory bowel disease (IBD) in pregnancy . In animal reproductive and developmental toxicity studies, no adverse developmental effects were observed in offspring after administration of ustekinumab to pregnant monkeys at exposures greater than 100 times the maximum recommended human dose (MRHD). All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage of clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Clinical Considerations Disease-associated Maternal and Embryo/Fetal Risk Published data suggest that the risk of adverse pregnancy outcomes in women with IBD is associated with increased disease activity. Adverse pregnancy outcomes include preterm delivery (before 37 weeks of gestation), low birth weight (less than 2500 g) infants, and small for gestational age at birth. Fetal/Neonatal Adverse Reactions Transport of endogenous IgG antibodies across the placenta increases as pregnancy progresses, and peaks during the third trimester. Therefore, Ustekinumab products may be present in infants exposed in utero. The potential clinical impact of ustekinumab product exposure in infants exposed in utero should be considered. Data Human Data An observational pregnancy registry conducted by (OTIS)/MotherToBaby in the U.S. and Canada (enrollment between 2013 and 2019) assessed the risk of major birth defects, pattern of major and minor anomalies in live-born infants, miscarriage, and adverse infant outcomes in women with ustekinumab exposure. In the registry study, there were 101 participants and 107 pregnancies with exposure to ustekinumab (88 prospective; 19 retrospective). Most participants had a primary indication of CD (65.4%) or psoriasis (30.8%). The pregnancy registry did not identify a ustekinumab associated risk of major birth defects, pattern of major or minor anomalies, increased risk of miscarriage or adverse infant outcomes. Methodological limitations of the registry include small sample size, lack of an internal comparison group, a mix of prospective and retrospective reports, and unmeasured confounders. The conclusions from the pregnancy registry were consistent with the published literature and pharmacovigilance. Animal Data Ustekinumab was tested in two embryo-fetal development toxicity studies in cynomolgus monkeys. No teratogenic or other adverse developmental effects were observed in fetuses from pregnant monkeys that were administered ustekinumab subcutaneously twice weekly or intravenously weekly during the period of organogenesis. Serum concentrations of ustekinumab in pregnant monkeys were greater than 100 times the serum concentration in patients treated subcutaneously with 90 mg of ustekinumab weekly for 4 weeks. In a combined embryo-fetal development and pre- and post-natal development toxicity study, pregnant cynomolgus monkeys were administered subcutaneous doses of ustekinumab twice weekly at exposures greater than 100 times the MRHD from the beginning of organogenesis to Day 33 after delivery. Neonatal deaths occurred in the offspring of one monkey administered ustekinumab at 22.5 mg/kg and one monkey dosed at 45 mg/kg. No ustekinumab-related effects on functional, morphological, or immunological development were observed in the neonates from birth through six months of age.

8.2 Lactation Risk Summary Limited data from published literature suggests that ustekinumab is present in human breast milk. There are no available data on the effects of ustekinumab products on milk production. The effects of local gastrointestinal exposure and limited systemic exposure in the breastfed infant to ustekinumab products are unknown. No adverse effects on the breastfed infant causally related to ustekinumab products have been identified in the published literature or postmarketing experience. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for OTULFI and any potential adverse effects on the breastfed child from OTULFI or from the underlying maternal condition.

8.4 Pediatric Use Plaque Psoriasis The safety and effectiveness of OTULFI have been established for the treatment of moderate to severe plaque psoriasis in pediatric patients 6 years of age and older who are candidates for phototherapy or systemic therapy. Use of OTULFI in pediatric patients 12 to less than 17 years of age is supported by evidence from a multicenter, randomized, 60-week trial (Ps STUDY 3) of ustekinumab that included a 12-week, double-blind, placebo-controlled, parallel-group portion, in 110 pediatric subjects 12 years of age and older [see Adverse Reactions ( 6.1 ), Clinical Studies ( 14.2 )] . Use of OTULFI in pediatric patients 6 to 11 years of age is supported by evidence from an open-label, single-arm, efficacy, safety and pharmacokinetics trial (Ps STUDY 4) of ustekinumab in 44 subjects [see Adverse Reactions ( 6.1 ), Pharmacokinetics ( 12.3 )] . The safety and effectiveness of OTULFI have not been established in pediatric patients less than 6 years of age with plaque psoriasis. Psoriatic Arthritis The safety and effectiveness of OTULFI have been established for treatment of psoriatic arthritis in pediatric patients 6 years of age and older. Use of OTULFI in these age groups is supported by evidence from adequate and well controlled trials of ustekinumab in adult subjects with psoriasis and PsA, pharmacokinetic data from adult subjects with psoriasis, adult subjects with PsA and pediatric subjects with psoriasis, and safety data of ustekinumab from two clinical trials in 44 pediatric subjects 6 to 11 years old with psoriasis and 110 pediatric subjects 12 years of age and older with psoriasis. The observed pre-dose (trough) concentrations are generally comparable between adult subjects with psoriasis, adult subjects with PsA and pediatric subjects with psoriasis, and the PK exposure is expected to be comparable between adult and pediatric subjects with PsA [see Adverse Reactions ( 6.1 ), Clinical Pharmacology ( 12.3 ), and Clinical Studies ( 14.1 , 14.2 , 14.3 )]. The safety and effectiveness of OTULFI have not been established in pediatric patients less than 6 years old with psoriatic arthritis. Crohn's Disease and Ulcerative Colitis The safety and effectiveness of OTULFI have not been established in pediatric patients with Crohn's disease or ulcerative colitis.

8.5 Geriatric Use Of the 6709 subjects exposed to ustekinumab, a total of 340 were 65 years of age or older (183 subjects with plaque psoriasis, 65 subjects with psoriatic arthritis, 58 subjects with Crohn’s disease and 34 subjects with ulcerative colitis), and 40 subjects were 75 years of age or older. Clinical trials of ustekinumab did not include sufficient numbers of subjects 65 years of age and older to determine whether they respond differently from younger adult subjects.

12.1 Mechanism of Action Ustekinumab products are human IgG1қ monoclonal antibodies that bind with specificity to the p40 protein subunit used by both the IL-12 and IL-23 cytokines. IL-12 and IL-23 are naturally occurring cytokines that are involved in inflammatory and immune responses, such as natural killer cell activation and CD4+ T-cell differentiation and activation. In in vitro models, ustekinumab products were shown to disrupt IL-12 and IL-23 mediated signaling and cytokine cascades by disrupting the interaction of these cytokines with a shared cell-surface receptor chain, IL-12Rβ1. The cytokines IL-12 and IL-23 have been implicated as important contributors to the chronic inflammation that is a hallmark of Crohn's disease and ulcerative colitis. In animal models of colitis, genetic absence or antibody blockade of the p40 subunit of IL-12 and IL-23, the target of ustekinumab products was shown to be protective.

12.2 Pharmacodynamics Plaque Psoriasis In a small exploratory trial, a decrease was observed in the expression of mRNA of its molecular targets IL-12 and IL-23 in lesional skin biopsies measured at baseline and up to two weeks post-treatment in subjects with plaque psoriasis. Ulcerative Colitis In both trial UC-1 (induction) and trial UC-2 (maintenance), a positive relationship was observed between exposure and rates of clinical remission, clinical response, and endoscopic improvement. The response rate approached a plateau at the ustekinumab exposures associated with the recommended dosing regimen for maintenance treatment [see Clinical Studies ( 14.5 )] .

12.3 Pharmacokinetics Absorption In adult subjects with plaque psoriasis, the median time to reach the maximum serum concentration (T max ) was 13.5 days and 7 days, respectively, after a single subcutaneous administration of 45 mg (N=22) and 90 mg (N=24) of ustekinumab. In healthy subjects (N=30), the median T max value (8.5 days) following a single subcutaneous administration of 90 mg of ustekinumab was comparable to that observed in subjects with plaque psoriasis. Following multiple subcutaneous doses of ustekinumab in adult subjects with plaque psoriasis, steady- state serum concentrations of ustekinumab were achieved by Week 28. The mean (±SD) steady- state trough serum ustekinumab concentrations were 0.69 ± 0.69 mcg/mL for subjects less than or equal to 100 kg receiving a 45 mg dose and 0.74 ± 0.78 mcg/mL for subjects greater than 100 kg receiving a 90 mg dose. There was no apparent accumulation in serum ustekinumab concentration over time when given subcutaneously every 12 weeks. Following the recommended intravenous induction dose, mean ±SD peak serum ustekinumab concentration was 125.2 ± 33.6 mcg/mL in subjects with Crohn's disease, and 129.1 ± 27.6 mcg/mL in subjects with ulcerative colitis. Starting at Week 8, the recommended subcutaneous maintenance dosing of 90 mg ustekinumab was administered every 8 weeks. Steady state ustekinumab concentration was achieved by the start of the second maintenance dose. There was no apparent accumulation in ustekinumab concentration over time when given subcutaneously every 8 weeks. Mean ±SD steady-state trough concentration was 2.5 ± 2.1 mcg/mL in subjects with Crohn's disease, and 3.3 ± 2.3 mcg/mL in subjects with ulcerative colitis for 90 mg ustekinumab administered every 8 weeks. Distribution Population pharmacokinetic analyses showed that the volume of distribution of ustekinumab in the central compartment was 2.7 L (95% CI: 2.69, 2.78) in subjects with Crohn's disease and 3.0 L (95% CI: 2.96, 3.07) in subjects with ulcerative colitis. The total volume of distribution at steady- state was 4.6 L in subjects with Crohn's disease and 4.4 L in subjects with ulcerative colitis. Elimination The mean (±SD) half-life ranged from 14.9 ± 4.6 to 45.6 ± 80.2 days across all trials in subjects with plaque psoriasis following subcutaneous administration. Population pharmacokinetic analyses showed that the clearance of ustekinumab was 0.19 L/day (95% CI: 0.185, 0.197) in subjects with Crohn’s disease and 0.19 L/day (95% CI: 0.179, 0.192) in subjects with ulcerative colitis with an estimated median terminal half-life of approximately 19 days for both IBD (Crohn’s disease and ulcerative colitis) populations. These results indicate the pharmacokinetics of ustekinumab were similar between subjects with Crohn's disease and ulcerative colitis. Metabolism The metabolic pathway of ustekinumab products has not been characterized. As a human IgG1ϰ monoclonal antibody, ustekinumab products are expected to be degraded into small peptides and amino acids via catabolic pathways in the same manner as endogenous IgG. Specific Populations Weight When given the same dose, subjects with plaque psoriasis or psoriatic arthritis weighing more than 100 kg had lower median serum ustekinumab concentrations compared with those subjects weighing 100 kg or less. The median trough serum concentrations of ustekinumab in subjects of higher weight (greater than 100 kg) in the 90 mg group were comparable to those in subjects of lower weight (100 kg or less) in the 45 mg group. Age: Geriatric Population A population pharmacokinetic analysis (N=106/1937 subjects with plaque psoriasis greater than or equal to 65 years old) was performed to evaluate the effect of age on the pharmacokinetics of ustekinumab. There were no apparent changes in pharmacokinetic parameters (clearance and volume of distribution) in subjects older than 65 years old. Age: Pediatric Population Following multiple recommended doses of ustekinumab in pediatric subjects 6 years of age and older with plaque psoriasis, steady-state serum concentrations of ustekinumab were achieved by Week 28. At Week 28, the mean ±SD steady-state trough serum ustekinumab concentrations were 0.36 ± 0.26 mcg/mL and 0.54 ± 0.43 mcg/mL, respectively, in pediatric subjects 6 to 11 years of age and pediatric subjects 12 years of age and older. Overall, the observed steady state ustekinumab trough concentrations in pediatric subjects with plaque psoriasis were within the range of those observed for adult subjects with plaque psoriasis and adult subjects with PsA after administration of ustekinumab. Drug Interaction Studies The effects of IL-12 or IL-23 on the regulation of CYP450 enzymes were evaluated in an in vitro study using human hepatocytes, which showed that IL-12 and/or IL-23 at levels of 10 ng/mL did not alter human CYP450 enzyme activities (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, or 3A4). No clinically significant changes in exposure of caffeine (CYP1A2 substrate), warfarin (CYP2C9 substrate), omeprazole (CYP2C19 substrate), dextromethorphan (CYP2D6 substrate), or midazolam (CYP3A substrate) were observed when used concomitantly with ustekinumab at the approved recommended dosage in subjects with Crohn’s disease. [see Drug Interactions ( 7.2 )] . Population pharmacokinetic analyses indicated that the clearance of ustekinumab was not impacted by concomitant MTX, NSAIDs, and oral corticosteroids, or prior exposure to a TNF blocker in subjects with psoriatic arthritis. In subjects with Crohn's disease and ulcerative colitis, population pharmacokinetic analyses did not indicate changes in ustekinumab clearance with concomitant use of corticosteroids or immunomodulators (AZA, 6-MP, or MTX); and serum ustekinumab concentrations were not impacted by concomitant use of these medications.

Absorption In adult subjects with plaque psoriasis, the median time to reach the maximum serum concentration (T max ) was 13.5 days and 7 days, respectively, after a single subcutaneous administration of 45 mg (N=22) and 90 mg (N=24) of ustekinumab. In healthy subjects (N=30), the median T max value (8.5 days) following a single subcutaneous administration of 90 mg of ustekinumab was comparable to that observed in subjects with plaque psoriasis. Following multiple subcutaneous doses of ustekinumab in adult subjects with plaque psoriasis, steady- state serum concentrations of ustekinumab were achieved by Week 28. The mean (±SD) steady- state trough serum ustekinumab concentrations were 0.69 ± 0.69 mcg/mL for subjects less than or equal to 100 kg receiving a 45 mg dose and 0.74 ± 0.78 mcg/mL for subjects greater than 100 kg receiving a 90 mg dose. There was no apparent accumulation in serum ustekinumab concentration over time when given subcutaneously every 12 weeks. Following the recommended intravenous induction dose, mean ±SD peak serum ustekinumab concentration was 125.2 ± 33.6 mcg/mL in subjects with Crohn's disease, and 129.1 ± 27.6 mcg/mL in subjects with ulcerative colitis. Starting at Week 8, the recommended subcutaneous maintenance dosing of 90 mg ustekinumab was administered every 8 weeks. Steady state ustekinumab concentration was achieved by the start of the second maintenance dose. There was no apparent accumulation in ustekinumab concentration over time when given subcutaneously every 8 weeks. Mean ±SD steady-state trough concentration was 2.5 ± 2.1 mcg/mL in subjects with Crohn's disease, and 3.3 ± 2.3 mcg/mL in subjects with ulcerative colitis for 90 mg ustekinumab administered every 8 weeks. Distribution Population pharmacokinetic analyses showed that the volume of distribution of ustekinumab in the central compartment was 2.7 L (95% CI: 2.69, 2.78) in subjects with Crohn's disease and 3.0 L (95% CI: 2.96, 3.07) in subjects with ulcerative colitis. The total volume of distribution at steady- state was 4.6 L in subjects with Crohn's disease and 4.4 L in subjects with ulcerative colitis. Elimination The mean (±SD) half-life ranged from 14.9 ± 4.6 to 45.6 ± 80.2 days across all trials in subjects with plaque psoriasis following subcutaneous administration. Population pharmacokinetic analyses showed that the clearance of ustekinumab was 0.19 L/day (95% CI: 0.185, 0.197) in subjects with Crohn’s disease and 0.19 L/day (95% CI: 0.179, 0.192) in subjects with ulcerative colitis with an estimated median terminal half-life of approximately 19 days for both IBD (Crohn’s disease and ulcerative colitis) populations. These results indicate the pharmacokinetics of ustekinumab were similar between subjects with Crohn's disease and ulcerative colitis. Metabolism The metabolic pathway of ustekinumab products has not been characterized. As a human IgG1ϰ monoclonal antibody, ustekinumab products are expected to be degraded into small peptides and amino acids via catabolic pathways in the same manner as endogenous IgG. Specific Populations Weight When given the same dose, subjects with plaque psoriasis or psoriatic arthritis weighing more than 100 kg had lower median serum ustekinumab concentrations compared with those subjects weighing 100 kg or less. The median trough serum concentrations of ustekinumab in subjects of higher weight (greater than 100 kg) in the 90 mg group were comparable to those in subjects of lower weight (100 kg or less) in the 45 mg group. Age: Geriatric Population A population pharmacokinetic analysis (N=106/1937 subjects with plaque psoriasis greater than or equal to 65 years old) was performed to evaluate the effect of age on the pharmacokinetics of ustekinumab. There were no apparent changes in pharmacokinetic parameters (clearance and volume of distribution) in subjects older than 65 years old. Age: Pediatric Population Following multiple recommended doses of ustekinumab in pediatric subjects 6 years of age and older with plaque psoriasis, steady-state serum concentrations of ustekinumab were achieved by Week 28. At Week 28, the mean ±SD steady-state trough serum ustekinumab concentrations were 0.36 ± 0.26 mcg/mL and 0.54 ± 0.43 mcg/mL, respectively, in pediatric subjects 6 to 11 years of age and pediatric subjects 12 years of age and older. Overall, the observed steady state ustekinumab trough concentrations in pediatric subjects with plaque psoriasis were within the range of those observed for adult subjects with plaque psoriasis and adult subjects with PsA after administration of ustekinumab. Drug Interaction Studies The effects of IL-12 or IL-23 on the regulation of CYP450 enzymes were evaluated in an in vitro study using human hepatocytes, which showed that IL-12 and/or IL-23 at levels of 10 ng/mL did not alter human CYP450 enzyme activities (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, or 3A4). No clinically significant changes in exposure of caffeine (CYP1A2 substrate), warfarin (CYP2C9 substrate), omeprazole (CYP2C19 substrate), dextromethorphan (CYP2D6 substrate), or midazolam (CYP3A substrate) were observed when used concomitantly with ustekinumab at the approved recommended dosage in subjects with Crohn’s disease. [see Drug Interactions ( 7.2 )] . Population pharmacokinetic analyses indicated that the clearance of ustekinumab was not impacted by concomitant MTX, NSAIDs, and oral corticosteroids, or prior exposure to a TNF blocker in subjects with psoriatic arthritis. In subjects with Crohn's disease and ulcerative colitis, population pharmacokinetic analyses did not indicate changes in ustekinumab clearance with concomitant use of corticosteroids or immunomodulators (AZA, 6-MP, or MTX); and serum ustekinumab concentrations were not impacted by concomitant use of these medications.